Автореферат и диссертация по медицине (14.00.32) на тему:Функциональная активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон и секреция вазопрессина при экстремальных воздействиях

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ИНСТИТУТ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ

На правах рукописи

УДК 615.357: [612.46+612.434.14:766.014.431.07

РОГАНОВ

Алексей Степанович

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СИСТЕМЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОН И СЕКРЕЦИЯ ВАЗОПРЕССИНА ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

14.00.32 — авиационная, космическая и морская медицина 03.00.04 — биохимия

Авторефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 1990

Ра;бота выполнена в Государственном научно-исследовательском институте по стандартизации и контролю лекарственных средств Минздрава СССР.

Научный руководитель: доктор 'медицинских наук, профессор Р. А. Тигранян

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук М. В. Чудновская

-кандидат медицинских наук Б. В. Моруков

Ведущая организация — Центр подготовки космонавтов им. Ю. А. Гагарина.

Защита состоится « »...., 1990 г. в нас. на заседании специализированного совета Д-074.31.01 при Институте медико-биологических проблем Минздрава СССР.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИМБП МЗ СССР.

Автореферат разослан « ¥ » . . 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

В. П, Катунцев

Общая характеристика' работы

Актуальность проблемы. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААСЗ и нейрогипофизарный гормон вазопрессин - эндокринные системы, регулирующие водно-солевой обмен и артериальное давление, играют важную роль в адаптации организма к различным стрессогеннын воздействиям [Vigas, 1980]. Поэтому в настоящее время широко исследуются изменения уровней этих гормонов при различных моделях стресса [Tigranian et al., 1980 ; Grigorlev et al., 1988 ; Michajlovskij et al.,1988]. Однако до сих пор остается открытым вопрос о механизмах и физиологической роли изменения секреции ренина, альдостерона и вазопрессина при некоторых экстремальных воздействиях. Так, пока получены противоречивые данные о характере функционирования РААС при вестибулярной стрессе у лиц, отличающихся разной чувствительностью к этому.виду воздействия. Результаты одних исследований говорят об увеличении активности ренина плазмы я концентрации альдостерона в крови при вестибулярном воздействии у лиц с низкой вестибуловегетатив-ной устойчивостью [Grígoriev et al.,1988], в то время как другая группа исследователей пришла к выводу, что увеличение секреции альдостерона при моделировании болезни движения характерно только для высокоустойчивых испытателей ЕStalla et al., 1983].

Несмотря на то, что сейчас хорошо известно, что вестибулярное воздействие, как правило, сопровождается значительным увеличением концентрации вазопрессина в крови [Eversmann et al., 1978; Григорьев и соавт., 198S], не ясен вопрос о связи чувствительности организма к этому виду нагрузки и интенсивности секреции вазопрессина [Fox et al., 19873 и о физиологической роли столь форсированного выброса гормона в систе'.шкй кровоток при развитии вестибуловегетативного синдрома С ВВС).

Актуальность этому исследованию придает то, что изучение изменений, возникающих в гормональных системах организма при ВВС, а так-гэ при применении фармакологических средств, обладающих прсфнлакти-

ческим действием по отношении к болезни движения, направлено, прежде всего, на разработку единой концепции патогенеза ВВС, на которой могло бы базироваться создание эффективных методов его профилактики и лечения [Шашков и соавт., 1988].

Недостаточно изученными представляются сейчас механизмы регуляции водно-солевого обмена при одновременном и длительном воздействии таких экстремальных условий, как низкие температуры окружающей среды и интенсивные физические нагрузки. Известно, что при холодовых воздействиях происходят значительные изменения водно-солевого обмена [Слепушкин и Степной, 1980;•Мостовой, 1982], однако исследования, посвященные этой проблеме, или ограничивались кратковременным воздействием, или не рассматривали гормональный уровень регуляции, хотя проблема адаптации организма к действию низких температур, с учетом широкого освоения территорий Крайнего Севера, является одной из важных задач практического здравоохранения. Поэтому представляется актуальным исследование состояния элетролитного обмена на ионном и гормональном уровнях у участников трансарктического лыжного перехода СССР - Северный полюс - Канада.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение физиологической роли системы РААС и вазопрессина при воздействии на организм различных экстремальных условий: 13 Экспериментальная модель болезни движения - проведение стандартных вестибулярных проб Спрерывистая кумуляция ускорений Кориолиса - ПКУК [ Брянов, 1963 ]) ; 2) Длительный трансарктический лыжный переход; 3) Исследовалось также влияние лекарственных веществ, обладающих профилактическим действием по отношению к болезни движения, на состояние изученных гормональных систем.

6 связи с этим задачами исследования явились : 1. Изучение динамики изменения содержания в крови ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина и активности ренина плазмы САРГО при мо-

делирозании болезни движения.

2. Исследование содержания в крови указанных гормонов при применении лекарственных средств различных фармакологических групп, обладающих профилактическим действием по отношение к болезни движения, в том числе и при ее экспериментальном моделировании на фоне действия этих лекарственных препаратов.

3. Исследование уровня в крови вазопрессина, ангиотензина II, АРП, активности ангиотензинконвертируодего фермента, содержания в крови и моче электролитов и альдостерона у участников длительного трансарктического лыжного перехода.

Научная новизна работы определяется следующим: 1) не имеет аналогов определение всего спектра компонентов РААС (АРП, концентрация ангиотензина II и альдостерона в крови) при экспериментальном моделировании болезни движения и определение концентрации вазопрессина в крови при двукратном вестибулярном стрессе; 2) впервые изучено влияние лекарственных препаратов различных фармакологических групп (всего 7 наименований),' обладающих профилактическим эффектом по отношении к болезни двигения, на функционирование РААС и уровень вазопрессина в крови, в том числе и при моделировании ВВС; 3) впервые проведено определение.концентрации в крови всех компонентов РААС и вазопрессина, а также, содержания натрия и калия в крови и моче, ос-молярности крови и мочи и уровня экскреции альдостерона во время длительного (90-суточного) лыжного перехода в экстремальных условиях Крайнего Севера.

Практическая значимость работы связана с исследованием гормональных механизмов возникновения и профилактики болезни движения. В ходе работы изучено изменение функциональной активности РААС и концентрации вазопрессина в крови при моделировании ВВС у практически здоровых мужчин-добровольцев, что представляет несомненный интерес с точки зрения проводимых з настоящее время исследований, связанных с

изучением нейроэндокринных аспектов патогенеза болезни двикекия [Шишков и соавт.,1038].

В то ге время, в результате использования ряда лекарственных препаратов, обладавцих протекторным действиеи при ВВС, получены данные, которые вносят определенный вклад в расшифровку 1''».у?лизыов действия фармакологических средств профилактики и терапии бзлезнв движения.

Практически значимость представляют такге результаты маршрутного обследования участников трансарктического лыжного перехода. Эт:, данные позволяет судить о конкретной характере сдвигов водно-солевого метаболизма при воздействии на организм длительных холодов!/.: и физических нагрузок, осЗ участии гормональных систем в адаптаци:. организм к данным экстремальным условиям.

Результаты данного исследования, с учетом значительных изменений электролитного обмена в условиях воздействия низких тяг-тератур, могут быть использованы при разработке профилактических способствующих адаптации человека к экстремальна: услов;:/:-" '.ргсткк:: ■ и Антарктики.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При развитии ВВС происходят значительна? кзазиоцгг ?хтп*ноег . ренин-ангиотензикоаоЕ системы и уровня вазопреезинг в к:.о<?.! " лиц исходно низкой вэстибу^овегетативноС устойчивостью.

2. Лекарственные препараты, обладаюте вестнб/лопрс;. - .-..: г: ствиеы, не изменяет динамики секреции ренина ¡: г^злпросс:'."г. г-^лв.г -смой при моделировании болезни движения.

3. Вестибудопротекторные лекарственные срг-.ст^а вэт- т'етт базальныэ уровни активности ренин-ангиотекзнко.г.:' с:тстг: • " •■"г,опр: сина в кро2.*:, кки увеличивают активность систс-г; реш.г-^1".. г-гкз:. С налорфкк, скополакнн).

4. На различньз: этапах длительного траксагг.т::чзггэг~ ого п'-

рехода наблюдаются существенные изменения функциональней активности РААС, концентрации вазопрессина и электролитов в крови у участников данного перехода.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в научно-исследовательскую работу Института биофизики МЗ СССР и Института медико-биологических проблем МЗ СССР.

Апробация диссертационного материала. Материалы диссертации доложены на : конференциях молодых ученых и специалистов ГосНИИ по стандартизации и контролю лекарственных средств МЗ СССР 1986 и 1987 годов;'межрайонной конференции "Актуальные проблемы фармакологии, фармации и фармакотерапии" СМосква, 1987 г.}; VI Всесоюзном съезде фармакологов СТашкент, 1988 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ!

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов, их обсуждения и выводов. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, включает 19 таблиц и 3 рисунка. Список цитированной литературы состоит из 346 источников.

. Содержание работы

Материалы и методы исследования

¡(атериалом для исследований служили венозная кровь и суточная моча. Кровь забирали из локтевой вены утром, натощак, в положении лежа Сза исключением эксперимента с вестибулярными воздействиями). Суточная моча собиралась с 8 ч утра предыдущего дня до 8 ч утра дня отбора крози. Плазму и сыворотку крови получали центрифугированием при температура +2°...+4°С ; образцы крови и мочи хранили до анализа при температуре -40°... -60°С.

Исследования проводили в следующих экспериментах : 1) Изучение механизмов действия лекарственных препаратов, взаи-

модействующих с опиатныии рецепторами.

2) Влияние вестибулярных воздействий Сэкспериментальная модель болезни двигения).

3) Лыеный переход СССР - Северный полюс - Канада.

Влияние препаратов, взаимодействующих с опиатными рецепторами.

Изучение данных препаратов вызвано открытой недавно ьЬфектив-ностьв некоторых лекарственных средств, действующа на опиоидные рецепторы, при профилактике ВВС СШашков и соавт.,1988]. В исследовании принимали участие И здоровых мугчин-добровольцев в возрасте от 26 до 40 лет. Исследовались препараты даларгин (синтетический аналог лей-энкефалина) и агонист-антагонист опиатных рецепторов налорфкк. Даларгин в дозе от 3 до 6 ыг (в зависимости от массы обследуемые) и налор-фин в дозе 5 мг вводили внутривенно. Отбор крови проводили до введения препаратов (фон) и через 30 и 60 мин после их инфузии. Взятие крови и введение лекарственных средств осуществляли с помогши специальных катетеров типа braunula фирмы Braun Melsungen (ФРГ}, вводимы:: в локтевую вену заранее.

Влияние вестибулярных воздействий.

Исследование проводили с участием нуЕЧин-доброЕольцев в i-.orpc.c-те от 27 до 47 лет с исходно низкой вестибуловегетативиой устойчивостью (контрольное время переносимости пробы ПКУК о? 1 до 5 ;:и:). Моделирование ве-сткбулоЕегетгтиЕного синдроиа С экспера^экта.'я-.цоа модели болезни двигения) осуществляли путем кумулятивного вк^ейстюг кориолксовых и прецессионных ускорений (проба с пр2рыЕ::ото:! 'олгуля-цией ускорений Кориолпса - ПКУК ЕБрянов, 1963]) при ьрааонл: ^спег ешх на кресле ВУ-4ы со скоростью 30 об/юш. Исследование вгтачало ко более 15 туров вращения, однако если в процессе воздейсть: я ".эрнолг-совых ускорений возникали выраженные вестнбулоБегетативняэ иеакцпп С сильная тоанота, рвота, коллапс), то пробу ПКУК досроч;г' г»г • .«.салт Исследования на переносимость пробы ПКУК проводили с ¡ппоплало:! не

менее 10-14 дней, чтобы не развивалось привыкание.

В качестве средств профилактики вестибуловегетативного синдрома использовали различные лекарственные препараты. С этой целью применяли скополамин СО,6 мг), пипольфен (25 мг), стугерон С50 мг),эфедрин (25 кг) и сиднокарб СЮ мг). В качестве плацебо использовалась лактоза СО,5 г). Все лекарственные препараты применяли перорально за за 1,5 ч до пробы ПКУК с использованием метода двойного слепого контроля.

Во избежание эмоциональных реакций, связанных с внутривенными манипуляциями, взятие крови во всех вариантах экспериментов по влиянию. вестибулярных воздействий осуществляли с помощью катетера типа braunula , вводимого в локтевую вену на весь срок (обычно 5-7 ч) наблюдения. Взятие крови' проводили за 1-2 дня до эксперимента - I фон, на кресле перед пробой'ПКУК (на фоне действия лекарственных средств) - II фон, на кресле сразу после завершения вращения и далее через 1 ч и 3 ч после его окончания.

В специальной серии исследований с двукратным применением пробы ПКУК схема взятия крови была следующей: I и II фон (см. выше), сразу после первой пробы ПКУК, непосредственно перед второй пробой ПКУК (спустя примерно 1 ч после окончания первой пробы ПКУК), сразу после второй пробы ПКУК и спустя 1 ч и 2 ч после окончания этой пробы.

При исследовании лекарственных средств взятие крови производили по следующей схеме: I фон (см. выше), II фон - до применения препаратов, далее спустя 1ч, 2 ч и 3 ч после приема препарата.

Как правило, в каждом испытании принимало участие 6 мужчин-добровольцев, но при исследовании однократного воздействия пробы ПКУК, в том числе и на фоне применения плацебо, их число было увеличено до 14.

Взятие венозной крови в экспериментах с воздействием вестибулярного стресса всегда проводили в положении сидя.

Лыжный переход СССР - Северный полюс - Канада.

Исследование проводили с участием 13 мужчин в возрасте от 29 до 31 года, выполнивших 90-суточный трансарктический лыжный переход протяженностью около 1800 км по маршруту СССР - Северный полюс - Канада. Участники экспедиции передвигались на лыжах с рюкзаками массоГ; 40-50 кг, средний дневной переход составлял около 25 км. Режим передвижения был следующим : 50 мин - ходьба, 10 мин - отдых; всего в течение дня совершалось 8-10 таких переходов. После 4-5 переходов лыжникам предоставлялся одночасовой отдых, во время которого они принимали пищу. Спали участники перехода в спальных мешках в неотапливаемой капроновой палатке.

Взятие венозной крови в этом эксперименте производилось врачом экспедиции с помощью специальных вакутайнеров фирмы BecLon-Dickinson ССША). Пробы крови отбирали за 18 суток СМосква) и 11 суток СДиксон) до начала перехода, на 12-е, 29-е, 55-е и 74-е сутки перехода к на 3-й сутки после его завершения (Оттава). Суточную мочу собирали в те же сроки Скроме 29-х суток). Сыворотку и плазму крови получали с помощью специальной походной центрифуги. Отобранные проб:: крови и мочи замораживали и хранили при температуре окружающее среды С-30°...-47°С). После завершения лыжного перехода пробы транспортировали в замороженном состоянии в сухом льду.

Содержание гормонов в крови ц моче и уровень АРП определял;: катодом радиоиммунологического анализа с использованием коыиорчееккг наборов реактивов фирм CEA-S0RIN (Франция-Италия) - альдостсрок к ренин, Blihlmann Laboratories (Швейцария)- ангиотензин II и ьазопресси.-:.

Активность ангиотензинконвертирующего энзмса определял;: радиометрическим методом с использованием коммерческого набора реактивов фирмы Ventrex (США).

Подсчет радиоактивности производили на автокгтичоско-: гакма-счетчике RIA-GAMMA 1271 фирмы LKB (Швеция) к жидкостной сшштпл-ляционном счетчике LS-5801 фирмы Beckman (США).

Концентрации натрия и калия в сыворотке крови и моче определяли методом пламенной фотометрии на пламенном фотометре FLM-3 фирмы Radiometer СДания), осмотическуп концентрации крови и мочи - методом криоскопии на осмометре Osmette 2007 фирмы Precision systems (США).

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, критерия Стьюдента для попарно связанных вариант [Урбах, 1975] и парного критерия Вилкоксона [Гублер и Генкин, 1973].

Результаты исследования и их обсуждение

1. Влияние препаратов, взаимодействующих с опиатными рецепторами.

Введение налорфина сопровождалось значительной активацией системы ренин-ангиотензин-альдостерон Стабл.1).

Таблица 1.

Активность ренина плазмы САРГО, концентрация ангиотензина II и

альдостерона в крови при действии налорфина.

CM ± т)

Показатель До введения После введения

препарата 3U мин ÖU мин

АРП, нг/шт/ч 0,83+0,13 1,68+0,40 1,53+0,18*

Ангиотензин II, пг/мл. 4,05+0,73 6,13+1,03 5,63+1,02

Альдостерон, пг/мл 78,9+4,7 101,7+11,0 109,6+9,3*

Примечание. Звездочкой обозначена достоверность изменений по

сравнению с исходными величинами.

Введение же даларгина не вызвало изменений концентрации в крови ангиотензина II и активности ренина плазмы, а содержание альдостерона при этом выявило лишь тенденцию к повышению через 30 мин после ин-фузии препарата.

Увеличение функциональной активности РААС агонистом-антагонис-том наркотических анальгетиков типа морфина, которым является налор-

фин, вызвано, по-видимому, именно его агонистическими особенностями. Подтверждает эту точку зрения, во-первых, то, что при введении морфина наблюдался аналогичный эффект [Bailey et al.,1975; Pettinger et al.,1975; Ikonomov et al.,19841, и, во-вторых, то, что налоксон, обладающий только избирательной антагонистической активностью в отношении морфиноподобных анальгетиков, никак не влиял ни на активность ренина плазмы, ни на концентрацию альдостерона в крови [Lightman, 1981].

Из возможных объяснений влияния налорфина на функциональную активность РААС наиболее вероятны следующие предположения. Известно, что морфин и подобные ему препараты могут влиять на сосудистую стенку, результатом чего является развитие ортостатической гипотонии [Исламов, 1978; Бабаян и соавт., 1983]. Возможность того, что введение налорфина могло вызвать ортостатическув гипотонию, подтверждается данными о высокой чувствительности АРП к ортостатической нагрузке [Harrison et al., 1985] и тем, что в проведенном эксперименте было обнаружено более значительное увеличение АРП у одного испытателя, у которого неожиданно развился коллапс.

С другой стороны, из литературных данных следует, что увеличение АРП и концентрации альдойтерона в крови при введении морфиноподобных лекарственных веществ может быть связано с почечными эффектами данных гормонов, а именно с их влиянием на экскрецию натрия и калия, потери которых возможны при применении данных ' препаратов [Bailey et al.,1975; Ikonomov et al.,1984J.

Что касается отсутствия влияния даларгина на функциональную активность РААС, то это его отличие от центрально действующего анальгетика налорфина может основываться на преобладании в механизме действия даларгина периферических эффектов, что было показано в проведенных недавно гормональных исследованиях [Шашков и соавт.,1938].

2. Влияние вестибулярных воздействий.

При воздействии пробы ПКУК наблюдалось увеличение АРП спустя 3 ч

после окончания вестибулярного воздействия Срис.1). Аналогичное увеличение АРП было отмечено и при воздействии пробы ПКУК на фоне приема плацебо.

Механизм активации системы ренин-ангиотензин после воздействия вестибулярного стресса недостаточно ясен. Можно предположить, что стимуляция секреции ренина вызвана повышенным высвобождением кате-холаминов, что наблпдается при моделировании болезни движения [Kohl, 1985; Tigranian et al.,19891. Таким образом, это явление вторично, зависит от секреции катехоламинов, является продолжением общей стрес-сорной реакции и поэтому проявляется спустя некоторое время после окончания сильного раздражения вестибулярного аппарата. Вторым возможным объяснением увеличения активности ренин-ангиотензиновой системы может служить то,- что в симптомокомплекс болезни движения входит понижение артериального давления вплоть до коллапса. Естественно, что организм будет пытаться устранить гипотонии, и повышение концентрации в крови такого вазоконстриктора, как ангиотензин II, может компенсировать понижение сосудистого тонуса, вызванное- развитием синдрома укачивания. Косвенно это предположение подтверждает и тот факт, что лица с артериальной- гипотонией укачиваются значительно быстрее, чем нормотоники СЛукомская и Никольская, 1971].

Воздействие вестибулярного стресса не привело к существенным изменениям средних для всех испытателей значений концентраций альдо-стерона в крови Срис 1). Литературные данные даст противоречивое представление о динамике секреции альдостерона при развитии синдрома укачивания. Так, одни исследователи сообщают о возрастании концентрации альдостерона после воздействия вестибулярного стресса как у среднечувствительных, так и у высокочувствительных к этому воздействие людей СGrigoriev et al.,19881. Явно противоречат этому результаты, которые были получены другой группой исследователей, констатировавших, что секреция альдостерона у высокочувствительных испытателей

- АНГШГЕНЗИН II

АЛКЮСТЕРСН

ФОН

О чае

I час 3 час

5РЕ.ЧЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Гкс.1. Влияние пройы ГОО"К на РААС (в % К фону).

Примечание. Здесь к в {кс.2-6 крестя кои обозначена достотерюсгь изменения по сравнению с II фоном.

У, 188 146 168

О- АРП

-<

I

!

¡1

- АНГИОТООЙН

^ - «ЫЦЭСТЕРОН

«ОН ПОСЛЕ ПЕГИ ПОСЛЕ I час г час 1ПНУК ЛИКУЙ ИПКУК

. ВРЕЧЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Рис.Г. Во9д**СТ»и» д»укратио* пробы ПКУК на РААС (в < К фону)

не изменяется после моделирования. болезни двигеиия, у среднечувстви-телышх увелпчопсэ ссдсргания этого горюна в крови незначительно, а у нечувствнтелыглх к этому виду нагрузки лпдей уровень альдостерона в крови с>т;естве.шо возрастает [ЗДаПа. о*. и!.,1983). Индивидуальный анализ наиях данных, который был построен на распределении добровольцев пс следуьгдо группам : 1) реагировавшие кг вестибулярный стресс сильным увеличением Сболее 20% по сравнении с II фоном) уровня альдостерона; 2) со слабо вкрахенными изменениями секреции зтого гормона Сотклонения ес превышали 20%); 3) реагировавшие значительным снижением концентрации альдостерона,. привел к следутсшм результатам :" сразу после заворыепзя пробы ПКУК соотношение этих категорий участников составляло соответственно - 84 : 2 ; спустя 1 ч после воздействия -6:6:2; через 3 ч - 2 : Э : 2 Содин показатель не был определен). При использовании плацебо с последувцик воздействием вестибулярного стресса получав следуйте данные : сразу после пробы ПКУК - 8 : 4:2; чэров 1 - 7 : 4 : 2 Содин показатель кэ бил определен); спустя 3 ч - 1; : 7 : 4-, Следует подчеркнуть, --гго те испытатели, которые сразу повлз ггресь; ПКУК показали суц^ст^нкое увеличение уровня альдостерона в крови,- точно так ге реаг.:рс.залч-: срасу писле воздействия пробы ПКУК на фоне. действия плацебо. Из данного анализа мохно сделать слсдусщпа выводы : 1) реакция сскрецил аяьдостэрона зависит от индивидуальных особенностей испытателей, высокочувствительных к вестибулярному стрессу; 2) в этой группе преобладает, хотя и незначительно, люде, реагируйте* увеличением секреции альдостерона сразу после воодглствия вестибулярного стресса; 3) в -а „^с 3 ч после окончания прозы ПКУК это увеличение нивелируется.

Тагс:х образом, если увеличение АРП после моделирования болезни движения является характерным для всей группы высокочувствительна: к вестибулярное/ стрессу испытателей, то возрастание концентрации альдостерона в крови сразу после этого воздействия определяется в

основном индивидуальными особенностями испытателей и, скорее всего, особенностями их водно-солевого обмена.

Проведение экспериментов с воздействием двух проб ПКУК в целой . подтвердило этот вывод (рис.2). То, что в данном эксперименте происходило увеличение АРП и ангиотензина II уже спустя 1 ч после вестибулярного стресса, можно объяснить,по-видимому, подготовкой к повторному аналогичному испытанно, что, несомненно, несет на себе некоторую эмоциональную нагрузку, а также тем, что контингент участников эксперимента изменился. Необходимо также отметить, что изменение АРП, вызванное первой пробой ПКУК, не имело существенных отличий от повторной пробы, проводимой в этой эксперименте.

Моделирование болезни движения приводило к резкому увеличению секреции вазопрессина как при однократном, так и при двукратном воздействии пробы ПКУК (рис.3 и 4), причем спустя 1 ч после прекращения ~ вращения уровни вазопрессина ухе возвращались к исходным значениям. В литературе ухе упоминалось об увеличении концентрации АДГ в крови при вестибулярной стрессе [ЕуегБтапп е1 а1.,19783, однако вопрос о причинах и физиологической роли столь интенсивного выброса вазопрессина остается открытым. По-видимому, форсированная секреция вазопрессина мохет быть вызвана ощущением тошноты или рвотой, так как эти симптомы ; являются чаще всего неотъемлемыми признаками Спо крайней мере тошнота) развития синдрома укачивания [Комендантов, 1963]. Подтверждает это и то, что столь резкое возрастание концентрации вазопрессина Св ходе нашего исследования у испытателей неоднократно регистрировались увеличения уровня гормона более чем в 50 раз) трудно объяснить как осмотическими, так и гемодинамическими стимулами. Например, у некоторых добровольцев не происходило существенного снижения артериального давления. В то же время хорошо известно,что даже при.преходящей тошноте, в том числе и на фоне осмолярного подавления секреции вазопрессина (водная нагрузка), происходит интенсивный выброс гормона в системный

пг/ми

о-

шк

35 29

5

ПКУК ♦ ПЛАЦЕБО

■п II 1 г!

ВРЕМЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ

ФОН ' о час I час 3. ч:ю Рис.3. Концентрация вазопрессиня в кров* при воздействии пробы ГЛОТ.

пг/мл

55

зе

-о-

ПКУК

I

НОТ ♦ ПЛАЦЕБО

А.

1к_[к

«Ж ПОСЛЕ ГЕРВД ПОСЛЕ I чес 2 час 1ПКУК ИПКУК НПКУК

ВРЕКЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Рис.4. Содержание вазопреесина в крови при двукратном воздействии пробы ПКУК.

♦

5

кровоток [Robertson, 1977; Rowe et al., 19791.

Резкое повышение уровня вазопресскна в крог,- ютло пркьоетс и к ч наблюдаемому при вестибулярной стрессе увеличении секреил: /ЛГГГ, Tai: как в нашем исследовании была замечена корреляционная зах^с-^ ость пр~ сравнении процента прироста этих гормонов Сданкыэ по АКТГ получены А. Г. Мелконяном), а влияние вазопресскна на секреции АКТГ cirpcr.o известно [Gwinup et г!.. 1937; Yasuda et al., 19821.

При npaueuetKi: повторной пробы ПКУК откечаетсс менее- ^..снсив-ное возрастание концентрации вазопрессина, что говорит о определенны;: адаптивных реакций к этому виду нагрузки.

Исслодовак;:з кеханизыов действия лекарстве шик средс-rz, обладающих профилактические эффектом по отношению к болезни покг.-зало, что эти препараты, за исключением скопола!л:ь;г, не существенно функциональной активности системы рекиц-гнгиоте:гл^:. Ско-поламин повышал секрецию ренина и ангиотензина II С рис. 5). Ьсс вес-тибулопротскторцыс препарата ко изменяли баэалькьй урово;-ц. си.рзцик-вазопрессиаа к кс сзххалв - его высокую концентрата поело ££.га^буяяр-иого стрсссг, ис чего следует, что увеличение со::рецик nzzzziizzсина, возможно, лишь cvparaoT уже наступившие в оргаа.:з;:е царушс-ния его фукг.циП, ¡¡¿пример, рассогласованность соцссрньп: ,, от-вотственюа: за пространственную ориестацию, но сака не профилактический до:;ствием, предотвращающим их раз:

Сндкокгрб и г.цпольфен снижали уровень ал-^остерон- i ..^эвг С рис. 6), что вносит дополнительный вклад в кзуч:н::с .• за-

стои« этих препаратов.

Все ксследу&»й®' препараты (за исключением стугерока. нялн существенно дхкаинкя секреции ренина, ангиагеизвка II х. ur^to-сторона, найявдгокаа при вестибулярном воздейст^и. Исхо^. гаянш

о повыщеник вестибулярной устойчивости при пр^и-и^гли: lc.'.____..¿аннк^

лекарственна? препаратов по сравнению с шгацеб« COhsacoz l с—¿v. , 1S1-1;

X 188 148

m

«ОН I чяс 2 час ' 3- час

Ряс.5. tan«? сжопогамяна ня РААС (в % К фону).

пг/нл

198 . J

145

163

S»

lit

вон

D-

АРП

3 - АНГИОТЕНЗИН II

- АЛЬДОСТЕРОН

ВРЕМЯ

оаждовшш

[] - СЯПНОКАРБ

гапсльфгн

I час 2 час 3 час

_ ВРЕМЯ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Рас .6. Содервак*е uviocrepona в гроетс при приеме сядногарйа ■ гжпольфеич.

Tigranian et al. ,1999], можно предположить, что их эффективность связана или с повышением базаяьного уровня секреции ренина перед воздей- " ствиеи вестибулярного стресса (налорфин, скополамин), или с отсутствием влияния на повышенную активность системы ренин-ангиотензин, наблюдаемую при ВВС Спипольфен, сиднокарб, эфедрин).

3. Трансарктический лыжный переход.

На первом этапе перехода С12-е сутки), который можно считать периодом адаптации к низким температурам и большим физическим нагрузкам, происходила активация РААС Срис.7,табл.2). По всей видимости, это было вызвано уменьшением содержания натрия и одновременным увеличением концентрации калия в крови, так как оба этих фактора играют доминирующую роль в регуляции секреции ренина и альдостерона. Если наблюдаемое в этот период понижение выведения натрия с мочой можно объяснить его относительно низким содержанием в крови и увеличением его реабсорбции в дистальном отделе нефрона вследствие повышения уровня альдостерона, то неизмененный Сстатистически недостоверное уменьшение) уровень выве-' дения калия при наличии его высокой концентрации в крови говорит о возможности существования какого-то калийсберегающего механизма, действующего в период адаптации организма к низким температурам и большим физическим нагрузкам. Это подтверждают и полученные ранее аналогичные данные при проведении 17-суточного лыжного перехода в условиях Крайнего Севера, где спустя 11 дней после старта также было обнаружено увеличение содержания калия в крови при повышенном уровне секреции альдостерона С Крылов и Тигранян,1986].

На втором и третьем этапах перехода С29-е и 53-е сутки) происходила стабилизация уровней калия и натрия в крови, при этом концентрация каЛия значительно уменьшилась, но ' еще заметно превышала предстартовый уровень, а содержание натрия повысилось и практически достигло уровня допоходных величин.' Интересно отметить, что между вторым и третьим этапами перехода нет никаких различий ни в осмолярности

500

300

100

Диксон I

II

III

1У

Оттава'

АРП

- АНГИОТЕНЗИН II

- АЛЬДОСТЕРОН

_ ЭТАПЫ ПЕРЕХОДА

Рис.7. Показатели РААС во время трансарктического лыжного перехода.

Примечание. Крестиком обозначена достоверность изменений по сравнении с уровняет в Диксоне.

I

-Таблица 2.

Содержание вазопрессина, натрия, калия и оснолдрность крови у участников трансарктического лшшого перехода (Ы ±т )

-----—--

Показатель Дико он _Этапы перехода__Оттава

I П Ш и

Вазопрессин пг/мл ' 3,24*0,79 18,90*6,87* 32,50*7,17* 26,49*7,69* 5,74*1,21 2,73*0,49

Осыоляр- ность, ыОсц/кг 276,9*1,7 269,0* 1,2* 274,8*1,8 274,5-1,0 278,0*1,1 272,7*1,4 1 8 1.

Натрий, шоль/л 140,6*0,6 137,6*1,1* 139,6*0,8 139,4*0,7 140,3*0,7 139,2*0,8

Калий. шоль/л 4,14*0,04 5,12*0,07* 4,65*0,08* 4,65*0,09* 4,86*0,07* 4,77*0,09е

Примечание. Звездочкой обозначена достоверность изменений по сравнению с уровнями. в Диксоне.

плазмы крови, ни в содержании натрия и калия в крови, что говорит о том, что водно-солевой обмен находился в устойчивом и сбалансированном состоянии. Некоторые изменения в показателях активности РААС, происшедшие на третьем этапе перехода, были, по-видимому, направлены на стабилизации сложившегося водно-солевого равновесия, так как экскреция натрия и калия не отличалась от предстартовых значений.

На четвертом этапе перехода С74-е сутки), который характеризовался повышением температуры окружающего воздуха, наступлением полярного дня, менее интенсивными физическими нагрузками, произошло выраженное увеличение функциональной активности ренин-ангиотензиновой системы. Это увеличение могло быть вызвано изменившимися условиями перехода, но в то ze время надо отметить,что на этом этапе произошло также резкое снижение уровня вазопрессина, который обладает ингибирующим действием на секрецию ренина [Hesse and Nielsen, 1976 ; Morton et al., 1982], причем этот эффект не зависит от концентраций калия и натрия в крови,что подчеркивает не ионную природу стимулов секреции ренина, так как на этом этапе не происходило существенного снигения уровня электролитов в-крови. Уровень re альдостерока в крови изменился значительно слабее. Вообще во время'перехода наблюдалось последовательное уиеньшенне соотношения альдостерон/ренлн, что говорит о снигении роли ангиотензина II в регуляции секреции- альдостерона.

После завершения перехода произошло снигениэ функциональной активности РААС, однако изменения содержания калия к натрия в крови были незначительные;,что говорит о том, что такое изменение функции РААС било вызвано н-з иошоак стимулами, а скорее уменьшением влияния симпатической нервно" система, через которую центральная нервная систе-tn регулирует секрецию ренина.

На протяжении первых трех этапов перехода, характеризующихся очень низкими токпературакч и большими флзпческивя нагрузками, наблюдалось значительное повышение уровня вазопрессина Стабл.2), при-

чем, если судить по значениям осмолярности крови в эти периоды, стимул секреции вазопрессина был явно не осмотическим. По современным представлениям повышение концентрации вазопрессина часто отражает наличие скорее физического, а не эмоционального стресса CMlchajlovskij et al.,1988], поэтому увеличение уровня антидиуретического гормона можно связать с приспособлением к сильным физическим нагрузкам. С другой стороны, если кратковременное холодовое воздействие, как правило, вызывает уменьшение секреции вазопрессина [Мостовой , 1982; Селятицкая и соавт.,1983], то, по-видимому, длительное пребывание в условиях низких температур приводит к обратному явлении.

Возможно также, что под действием постоянно высокой концентрации гормона произошло развитие "снижавшей регуляции" рецепторов вазопрессина, и повышенные уровни гормона привели либо к уменьшении числа рецепторов, либо к снижению их сродства к гормону [Roy et. al.,1981], и физиологические эффекты вазопрессина могли проявляться неадекватно его высоким уровням.

Результаты определения активности ангиотензинконвертируюцего энзима показали снижение этого показателя на первом, втором и четвертом этапах перехода. Эти данные еще раз подтверждают предположение, о том, что секреция ренина и величина активности конвертирующего фермента контролируется разными факторами ÎHorky et al., 1971]. Возможно, что особенно выраженное снижение активности этого энзима, наблюдаемое на первом этапе перехода, вызвано снижением концентрации натрия в крови, так как известно влияние недостатка натрия в крови на уровень конвертирующего фермента в крови [Кочен и Рой, 19873..

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в работе материалы показывают, что лица с низкой вестибуловегетативной устойчивостью характеризуются увеличением активности ренин-ангиотензиновой системы и уровня вазопрессина в крови при • моделировании болезни движения.■

Исследование влияния лекарственных препаратов, обладающих вести-булопротекторныи действием, позволяет сделать вывод о том, что эти препараты не изменяет секреции ренина и вазопрессина, наблюдаемой при моделировании болезни движения, хотя некоторые из них (налорфин, ско-поламин) увеличивают базальный уровень секреции ренина.

Обследование участников длительного трансарктического лыжного перехода показало, что значительные изменения уровня показателей РААС, вазопрессина, ангиотензинконвертируюцего энзима, электролитов в крови наблюдаются как в начальном периоде адаптации к экстремальным условиям Арктики, так и при различных изменениях в процессе перехода (изменения температуры окружающей среды, продолжительности светового дня, темпа перехода и др.)

ВЫВОДЫ

1. Кизкоустсйчивые к вестибулярному стрессу обследуемые характеризуются активацией ренин-ангиотензиновой системы, происходящей спустя 1 ч и более после завершения пробы ПКУК. Характер секреции альдоетерона у ксшзтателеЯ' этой группы зависит от гаг индивидуальные особенностей, по з зтоа группе преобладают лица (стало 60%), реа-гирувдю увеличенной уровня альдоетерона в крезп сразу после вестибулярного всздейст?л:г:. Пр:: прнг/.енягаи повторного гестибулярного есздсЗ-степ.1 дппгглткг показателе". РЛДС г,э обпгрухета существенных различ::;! при сравкиккп с первым ЕоздеЯсткпек.,

2. НкзкоуетсСчквнз :: ресткбуляркому стрессу гепытатояп характеризуется реэпкк ;с2р2стан:гги уровня зезспрэссхна г. крови, наступзпщ?!;? . срезу после оаверхззия вестибулярного 2сздсГ.стзня> причем спустя 1 ч концентрация Еазстрессггпг. есззрацается :: исходным величинам. Применение дзукраткого г,естабу.~.:рлсгз возде£ст2пя привело к более сильному поЕыаенк2 уровня еееспросскпа псслэ первого зоздейет:::::: по сравнении

со вторш.:.

3. Лекгрстггилг? препарата, обладасплз профилактически* дейст-

виеи по отношении к Еьстибуловегетативному синдрому (скополаыин -0,6 иг, эфедрин - 25 иг, пипольфен - 25 иг, свднокарб - 10 иг, стуге-рон - 50 иг), не изиенявт базальный уровень секреции вазопрессина, и их приеи перед пробой ПКУК не снижает его высокую концентрацию сразу после вестибулярного стресса.

4. Приеи препаратов, обладающих вестибулопротекторным действием, приводил либо к увеличению функциональной активности системы ренин-ангиотензин (налорфин, скополамин),либо существенно не изиенял ее (эфедрин, пипольфен, сиднокарб, стугерон).

5. Все перечисленные вестибулопротекторные лекарственные средства (за исключением стугерона) не изменяли динамики секреции ренина, ангиотензина II и альдостерона, наблюдаемой при вестибулярном воздействии.

6. Начальный период длительного лыжного перехода-в условиях ниэ-ких температур и больших физических нагрузок сопровождался увеличением функциональной активности РААС, что, по-видимому, является следствием отмеченного снижения концентрации натрия и увеличения содержания калия в крови.

7. Во время лыжного перехода выявилось резкое возрастание уровня вазопрессина при неизмененной осмолярности крови, что указывает на неосмотическую природу стимулов секреции антидиуретического гормона при одновременном воздействии низких температур и больших физических нагрузок.

8. На последнем этапе перехода наблюдалось возрастание активности ренина плазмы и концентрации ангиотензина II при постоянных уровнях калия и натрия! в крови , причем это происходило на фоне увеличения температуры окружающей среды и уменьшения физических нагрузок.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При оценке действия лекарственных средств, применяемых для профилактики и терапии болезни движения, необходимо учитывать их воз-

можное влияние гтя. секреции ренина и вазопрессина.

2. Исследование показателей активности РААС и уровня вазопрессина в крови необходимо использовать при разработке профилактических средств, способствуппшх адаптации человека к экстремальны)/ условиям Арктики !! Антарктики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гормональный статус человека при введении сиднокарба // Актуальные проблрь&г фармакологии, фармации к фармакотерапии. Материалы конференции. - Москва, 1933 - С. 42-43. (В соавт. с А. Г. Мелконяном).

2. Влияние стугерона на изменения гормонального статуса человека при моделировании болезни двигения. - Там же, 1988, С.43-45. СВ соавт. с А. Г. Мелконяном, Т. Н. Шумилиной, Т. И. Черниховской).

3. Влияние сиднокарба на показатели водно-солевого обмена в кровн. - Тан ге, 1988, С. 62-63.

4. Изучение влияния лекарственных препаратов, взаимодействует« с опиап'ьыи рецепторами, на систему ренин-ангкстэкзин-альдостерон. -Там ге, 19£Г!, СЗ-6-'.

5. т! функциональная активность системы ренин-ангиотен-зин-альдостерон. - Там ге, 1988, С. 64-65.

6. Влияние скополглика на функциональную активность системы ренкн-а:т^ото:г-:.:1-алиДостзрси к сокрешг: некоторых гоомоноз. - Таи ге, 1939.-С. 65-57. СВ сг-авт. с А. Г. Мелконяном, Т. Н. Шумилиной, Т. И. Черниховской).

7. 1Ьме2-:<:Н::е гормонального спектра ::рог,п у ^олсве::а пос.тэ приема зе-эдрппг. :: гт'-лсльГ-- Тац гэ; 1РСЗ, С. 21-25. СВ соавт. с Т.Н. ЧepIIИxcгc!;c',)

8. Влияние эфедрина пглольфэна ка содержание гормонов, регу-лирувздх угяггодой» с,; пр*: вестибуллрис с?,;-: • э. - Там гл. 1533, С.83-Ё'.". С1' соиг-т. с Т."орнпховсксй, А. Г. Мэл*.:скя::с::, ?. Н. Пумилпной).

Р. .'«?'"?!?ение гормонального статуса человека при вестибулярных воздействиях. - Гам ±98С, С. 93-94. С В соавт. с Т. Н. Шумилиной, А. Г. !;с?л;:о1!:л:о:', Т.'!. Чер!-:::::озс::сй).

1С. '1 ;р'".:-сгог::чгкоррекция гормональна: ггвмпгн:::! у человека ппт- э^сп'б'/л.трных воздействиях // С!зр;.:акслог:'..': и научно-технический прогресс. Тезисы докладов VI Всесосзпсгс със^^о. ^армакологез. -Ташкент, 2РЕ2. - С. 370. СВ соавт. с Р. 7вг?:ш.«г.и>«:, Н й-.КзлктоГ., А. Г.К-г-лг:—•:. Г.Н.^-..иье: сЛ, Т. Н. Пу1гг::;г:с").