Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональное состояние эндокринной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (вопросы патогенеза, клиники и лечения)

РГ6 од ~ 8 ОКТ 1936

На правах рукописи

БЫСТРОВСКИЙ Владимир Федорович

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ. (ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ И ЛЕЧЕНИЯ).

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

САНКТ - ПЕТЕРБУРГ

1996

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете.

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук, профессор В.И.Симаненков доктор медицинских наук, профессор Б. Б Бондаренко доктор медицинских наук, доцент С.М.Котова

Ведущее учреждение : Санкт - Петербургский государственный

медицинский университет им. И.П.Павлова

Защита состоится ¡996 г.

в "_" часов на заседании диссертационного совета Д.074.16.01 по

защите докторских диссертаций при Санкт - Петербургской Медицинской Академии последипломного образования (193015, Санкт - Петербург, ул. Салтыкова - Щедрина, 41)

Автореферат разослан " » ]996 г

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии.

ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Л.А.Сайкова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) обусловлена широким распространением этого заболевания как в России, так и во многих других странах мира. Наиболее значительные эпидемические вспышки систематически регистрируются на Дальнем Востоке, Среднем Поволжье, в Тульской, Ярославской и Калининской областях России . Широкое распространение ГЛПС имеет в КНР, КНДР, Южной Корее, Японии. Как известно, клиническое течение ГЛПС на Дальнем Востоке России отличается значительной тяжестью и наличием опасных для жизни осложнений. Летальность, по данным различных авторов, колеблется от 3.5% до 18% , а в азиатских очагах достигает 26% . Выделение вируса ГЛПС в 1976 году пока не привело к разработке этиотропной терапии, поэтому совершенствование лечения больных было связано с углублением знаний о патогенезе ГЛПС.

Нефрология и эндокринология имеют множество точек соприкосновения. В настоящее время не вызывает сомнения важная роль эндокринной системы в регуляции гемодинамики, водно-солевого гомеостаза в норме и в условиях патологии, при этом ряд авторов подчеркивают существенное значение эндокринных сдвигов в развитии ОПН.

При ГЛПС функциональное состояние эндокринной системы, несмотря на морфологические изменения со стороны эндокринных органов, обнаруживаемые на аутопсии, практически не изучено. До снх пор остаются предметом дискуссии наличие у больных недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы и вероятность их смерти от гипопитуитарной комы. Не выяснена роль эндокринных сдвигов в патогенезе гемодинамических, водно-электролитных и углеводных нарушений, а также в развитии ОПН. В этой связи очень

трудно решить вопрос о необходимости заместительной терапии глюкокортикоидными гормонами больных ГЛГТС.

ЦЕЛЬ исследования состояла в изучении функционального состояния эндокринной системы у больных ГЛПС.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить функциональное состояние гипофиза, надпочечников, щитовидной поджелудочной и половых желез у больных ГЛПС в зависимости от тяжести и периода болезни.

2. Определить участие эндокринной системы в развитии нарушений углеводного обмена при ГЛПС.

3. Установить роль эндокринных сдвигов в патогенезе водно-электролитных расстройств и ОПН.

4.Изучить влияние глгококортикоидных гормонов, нейролептаналгезии (НЛА) и экстракорпорального гемодиализа на течение болезни, функцию эндокринных органов, электролитный гомеостаз и уровень артериального давления.

5. Исследовать функциональное состояние эндокринной системы у перенесших ГЛПС в различные сроки от начала заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

1. Дана характеристика функционального состояния эндокринной системы, в зависимости от периода и тяжести ГЛПС, по содержанию АКТГ, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона, ангиотензина-11, тестостерона, тироксина, трийодтиронина, инсулина, С-пептида и глюкагона в плазме крови как в базальных условиях, так и при использовании тестов, позволяющих судить о функциональных резервах эндокринных желез.

2. Показана роль эндокринных сдвигов в патогенезе углеводных, водно-электролитных и гемодинамических нарушений у больных ГЛПС.

3. Изучено влияние глюкокортикоидных гормонов, нейролептаналгезии и экстракорпорального гемодиализа на уровень гормонов гипофиза, коры надпочечников, щитовидной, поджелудочной и половых желез, электролитный гомеостаз и экскреторную функцию почек.

4. Исследован объем жидкости основных секторов тела в зависимости от периода и тяжести ГЛПС.

5. Изучено функциональное состояние эндокринной системы у перенесших ГЛПС в различные сроки ог начала заболевания по содержанию АКТГ, СТГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона, ангиотензина-11, ТТГ, тироксина, трийодтиронина, инсулина, глюкагона, ФСГ, ЛГ и тестостерона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

1. Изучено функциональное состояние эндокринной системы в зависимости от периода и тяжести болезни и у перенесших ГЛПС в различные сроки от начала заболевания.

2. Установлено, что эндокринные сдвиги оказывают существенное влияние в развитии водно-электролитных, углеводных нарушений и ОПН у больных ГЛПС.

3. Наряду с определением гормонов плазмы крови предложено использовать косвенные показатели для оценки активности ГГН системы и прогноза тяжести течения ГЛПС.

4. Показано, что гипернатриемия является одной из причин смерти больных в полиурическин период болезни.

5. Дифференцированное назначение глюкокортикоидных гормонов, нейролептаналгезии и экстракорпорального гемодиализа позволило снизить летальность больных до 0,5%.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, выносимые на защиту:

1. При ГЛПС наблюдаются эндокринные сдвиги, имеющие важное патогенетическое значение. Активность ГГН и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) повышается за счет увеличения АКТГ, СТГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона и ренина в плазме крови. Содержание тиреотропного (ТТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в плазме крови сохраняется в пределах нормы.

2. У больных ГЛПС повышается содержание инсулина, С-пептида и глюкагона в плазме крови и снижается содержание тироксина, трийодтиронина и тестостерона в плазме крови.

3. Высокий уровень в плазме крови вазопрессина и повышенная активность ренина с первых дней заболевания уменьшают экскрецию воды и натрия с мочой, что создает предпосылки для развития ОПН. При этом более быстрое нарастание вазопрессина по сравнению с активацией РААС приводят к преимущественной задержке воды и развитию гипонатриемии. Артериальная гипертензия при ГЛПС совпадает по времени с высокой активностью РААС и ГНН системы.

4. В полиурический период болезни наблюдается гипо- или ареактивность почек к вазопрессину. Выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью при повышенной концентрации вазопрессина указывает на то, что при ГЛПС поражаются преимущественно дистальные канальцы и собирательные трубочки.

5. Выделение большого количества воды почками приводит к повышению натрия в плазме крови и выраженной жажде. При неадекватной компенсации потери воды может развиваться опасная для жизни гипернатриемия. При развитии гипернатриемии у больных, находящихся в коматозном состоянии, рекомендуется введение гипоосмотических растворов. При отсутствии эффекта необходимо

назначать или продолжать гемодиализ, несмотря на нарастание диутеза и развитие полиурин.

6.Нейролептаналгезия снижает активность ITH, РААС и выраженность признаков ОПН при ГЛПС. Нет необходимости назначать больным ГЛПС глюкокортикондные гормоны с заместительной целью. Основным показанием для назначения гормонов больным ГЛПС является коллапс.

7. У перенесших ГЛПС наблюдается пониженное содержание СТГ в плазме крови в течение 2-3 лет, концентрация гормонов щитовидной железы нормализуется в течение года, а уровень остальных через 3-6 месяцев после заболевания..

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены:

1. На конференции молодых ученых и специалистов СО АМН СССР " Теоретические и практические вопросы профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний Сибири и Дальнего Востока". Новосибирск, 1983.

2. На выездном заседании координационного Совета АМН СССР и МЗ РСФСР по научно-медицинским исследованиям в зоне БАМ. Комсомольск-на-Амуре, 1985.

3. На 2-й Всесоюзной конференции "Клиническая патофизиология потеки водно-солевого обмена"'. Иркутск, 1983.

4. На Дальневосточной зональной научно-практической конференции " Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом". Хабаровск, 1987.

5. На 3-й Всесоюзной конференции " Актуальные вопросы клинической патофизиологии почек и водно-солевого обмена" . Калуга, 1989.

6. На заседании Краевого обшества терапевтов. Хабаровск, 1989.

7. На годовой научной конференции Хабаровского государственного медицинского института. Хабаровск, 1994.

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр поликлинической терапии и семейной медицины, факультетской терапии, инфекционных болезней, биохимии, урологии и нефрологии, курса эндокринологии Хабаровского государственного ордена Трудового Красного Знамени медицинского института, лаборатории ГЛГ1С и клещевого энцефалита НИИЭМ г. Хабаровска 17 ноября 1995 года. По теме диссертации опубликовано 26 работ в центральной и местной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 305 страницах машинописного текста на русском языке, включает введение, обзор литературы и 8 глав, в которых анализируются результаты собственных исследований, выводы и практические рекомендации. Диссертация содержит 71 таблицу и 30 рисунков. Список цитированной литературы включает 244 источника на русском языке и 112 на иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Проведено обследование и лечение 163 больных ГЛПС ( 150 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 15 до 65 лет, при этом 89,5% пациентов были до 40 лет. Как и большинство авторов, мы выделяли три формы тяжести ГЛПС: тяжелую, средне-тяжелую и легкую. Среди обследованных больных тяжелая форма ГЛПС установлена у 51 (31,3%), средне-тяжелая - у 91 (55,8%) и легкая - у 21 (12,9%) больного.

Для анализа полученных данных и их сопоставимости определяли периоды заболевания. При этом исходили из классификации, принятой в нашей клинике. Согласно этой классификации выделяются 4 периода болезни: доолигурический, олигурический, полиурический (фаза нарастания диуреза и фаза выраженной полиурии), восстановленного

диуреза. 69,9% больных поступили в клинику в доолигурический и олигурический периоды болезни.

При исследовании влияния ряда методов лечения на содержание гормонов в плазме крови, водно-электролитный гомеостаз и выделительную функцию почек все больные были распределены на 4 группы в зависимости от характера проводимой терапии. В 1-ю группу вошли 65 пациентов, которым проводилась базисная терапия, включающая 400-1000 мл 0,9% раствора хлористого натрия, 2-4 мл 0,5% раствора дипиридамола, 2 000 000 ЕД пенициллина и 3 таблетки аскорутина в сутки. Для борьбы с коллапсом использовали реополиглюкин и вазопрессоры.

Больные 2-й группы (58 человек) получали базисную терапию и преднизолон по 60-90 мг в сутки со дня поступления в стационар до наступления полиурин. Общая продолжительность курса гормональной терапии составила в среднем 9 дней.

Больные 3-й группы (17 человек) кроме базисной терапии получали 0,1 мг фентанила и 5-10 мг дроперидола 2-3 раза в сутки. Препараты применяли внутримышечно от 2 до 6 дней (в среднем 4 дня). В 4-ю группу вошли 23 больных, которым, кроме консервативной терапии, проводили экстракорпоральный гемодиализ на аппарате ДИП-02 (мембрана-купрофан) в режиме умеренной гемофильтрации. При сравнении результатов исследования между группами больных учитывали возраст, пол и тяжесть ГЛПС.

Для изучения содержания гормонов в плазме крови у перенесших ГЛПС было обследовано 57 человек (48 мужчин и 9 женщин), которые перенесли тяжелую (45,6%) и средне-тяжелую (54,4%) форму ГЛПС давностью от 3 месяцев до 5 лет. Среди них 12 человек обследовались ежегодно в течение 4 лет. Все пациенты были распределены на две группы. В первую вошли 42 человека, которые прошли обследование в период от 3

месяцев до 1 года после заболевания. Во вторую были включены 30 пациентов, которым проведено обследование через 2-5 лет после ГЛПС.

Диагноз ГЛПС был подтвержден у 92% больных и у 100% перенесших это заболевание с помощью метода флюоресцирующих антител в лаборатории ГЛПС и клещевого энцефалита НИИЭМ г. Хабаровска.

Учитывая, что среди обследованных нами больных ГЛПС летальных исходов не было, мы проанализировали показатели, характеризующие водно-электролитный и углеводный гомеостаз, а также экскреторную функцию почек у 22 больных, умерших от ГЛПС в различные периоды болезни, и сопоставили полученные данные с аналогичными у выздоровевших.

Обследование больных и перенесших ГЛПС заключалось в тщательном изучении жалоб, анамнеза, данных объективного обследования, исследований показателей крови и мочи, характеризующих функцию почек в динамике болезни. Артериальное давление измеряли утром и вечером звуковым методом по Короткову.

Для оценки водно-электролитного состояния в различные периоды болезни измеряли объём общей и внеклеточной жидкости; определяли содержание натрия, калия, мочевины, глюкозы и креатинина в плазме крови; рассчитывали осмоляльность плазмы и долю в ней различных осмотически активных веществ. Исследовали суточную экскрецию натрия и калия с мочой.

Объём внеклеточной жидкости измеряли по разведению гипосульфита натрия, объём общей жидкости- по разведению антипирина и по их разнице рассчитывали объём внутриклеточного пространства. Электролиты в плазме крови и моче определяли методом пламенной фотометрии на аппарате ПЛФ-УНИИЗ. Уровень глюкозы в крови

определяли глкжозооксидазным методом. Для оценки степени эндогенной интоксикации, кроме мочевины и креатинина, определяли содержание средних молекул в плазме крови. Исследование проводили на СФ-26 при длине волны 254 нм.

Функциональное состояние гипофиза определяли по содержанию в плазме крови адренокортикотропного (АКТГ), тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и вазопрессина. Функцию коры надпочечников оценивали по содержанию в плазме крови кортизола, альдостерона и активности ренина плазмы (АРП). Для исследования стимулированной секреции гормонов ГГН системы в период восстановленного диуреза проводили инсулино-толерантный тест.

Для оценки функционального состояния щитовидной железы определяли трийодтиронин (ТЗ), тироксин (Т4) и ТТГ в плазме крови. Функциональное состояние эндокринной функции поджелудочной железы исследовали по уровню глюкозы, инсулина, С-пептида и глюкагона в плазме крови. Функцию половых желёз определяли по содержанию тестостерона, ЛГ и ФСГ в плазме крови.

Содержание гормонов в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов отечественных и зарубежных фирм. Забор крови для исследования всех гормонов производился одновременно утром натощак в горизонтальном положении больного. В контрольную группу были включены 38 практически здоровых людей соответствующего возраста и пола.

Исследования гормонов проводились на базе НИИ профилактической кардиологии ВКНЦ АМН СССР. Статистическая обработка полученных результатов проведена на ЭВМ ВЦ БГУ МИНСК

1978 с использованием пакета готовых программ Калифорнийского университета.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. В результате поведенного исследования установлено, что в доолигурический период ГЛПС увеличивается содержание АКТГ, СТГ, вазопрессина и кортизола в плазме крови, достигая максимума на 2-3 день заболевания. В олигурический период ГЛПС концентрация данных гормонов несколько уменьшается по сравнению с предыдущим периодом, но остается еще в 2-3 раза выше, чем в контрольной группе (табл. 1). В полиурический период болезни содержание кортизола остается повышенным, АКТГ нормализуется, а СТГ снижается ниже нормы. Пониженный уровень СТГ сохраняется и в период восстановленного диуреза. Содержание вазопрессина повышено в течение всего заболевания. У больных ГЛПС нарушается физиологическая обратная отрицательная зависимость между коргизолом и АКТГ.

Уровень альдостерона в плазме крови в отличие от других гормонов ГТН системы нарастает медленно и в доолигурический период болезни не отличается от нормы. Наибольшая концентрация альдостерона наблюдается в период олигурии (табл.1). Затем его содержание быстро снижается, и в полиурический период болезни уровень альдостерона в 2 раза ниже, чем в контроле. В период восстановленного диуреза его содержание нормализуется.

Активность ренина повышается с первых дней болезни и остается высокой в течение всего заболевания с максимальным подъемом в олигурический период болезни. Чем тяжелее протекает заболевание и ниже уровень артериального давления в доолигурический период болезни, тем выше активность ГГН системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

ТАБЛИЦА I. Содержание адренокортикотраггшш, соматотропинп, вазопрессина, кортизола и альдостсропа в плазме крови, в зависимости от периода геморрагической лихорадки с почечным синдромом ( Х±т).

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ПЕРИОДЫ ГЛПС

Олигурический Нарастания диуреза Полиуричсский Восстановленною диуреза

АКТГ 11=57 П=57 11=72 11=122 и=76

иг/мл 35,3+5,4 1 17±7,2* 80,2+6,3* 50,4±3,5 60,1 ±6,4

СТГ п=30 п=57 п-66 п=106 п=55

нг/мл 2,0±0,23 5,6+0,48* 2,6±2,2 0,92±0,05* 0,71 ±0,04*

Вазопрессин п=23 п=52 п=50 и=94 п=50

пмоль/л 6,3±0,5 13,0+1,Г 11,9±0,9* 16,2±1,2* 9,6+0,5*

Кортизол п=29 п—61 п=75 п=131 п=83

нмоль/л 425+33 936±5Г 650+36* 540±18* 440±22

Альдостерон п=27 п—61 п=64 п=107 п=72

нмоль/л 0,42+0,03 0,71 ±0,03* 0,64±0,02* 0,22±0,01* 0,40+0,02

Примечание: п - число больных, * - достоверное различие с контролем.

Таблица 2. Содержание тиреотропиого гормона, тироксина и трийодтиронина в плазме крови в зависимости от периода геморраг ической лихорадки с почечным синдромом ( Х±т).

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ПЕРИОДЬ ГЛ11С

Олигуричсский Нарастания диуреза Полиурический Восстановленного диуреза

ТТГ 11=20 11=22 Г1=11 11=42 п=18

пг/мл 1,98±0,12 1,80±0,07 2,3±0,07 2,24±0,08 1,88±0,66

Тироксин п=22 п=58 п=76 п=93 и=70

нмоль/л 124 ±6,4 89±4,3* 69+4,Г 88+4,0' 104±5,8

Трийодтиро- п=22 и=55 п=75 н х- [1=71

НИ11

нмоль/л 1,75+0,10 0,65+0,03* 0,38±0,02* 0,95±0,04* 1,20+0,06*

Примечание: и - число больных, * - достоверное различие с контролем.

Значительное повышение активности ГГН системы и РААС в наиболее опасные для жизни периоды болезни противоречит предположению о развитии у больных ГЛПС недостаточности ГГН системы. Более высокое содержание гормонов ГГН системы и РААС у больных с коллапсами указывает на приспособительный характер данных изменений, направленных на стабилизациюартериального давления. При этом у 70% больных в олигурический период болезни развивается артериатьная гипертеизия.

Уровень ТТГ в плазме крови в течение всего заболевания сохраняется в пределах нормы, а концентрация тироксина и трийодтиронина значительно снижается, что указывает на снижение у больных ГЛПС функции щитовидной железы (табл.2). Чем тяжелее протекает заболевание, тем ниже содержание данных гормонов в плазме крови. Корреляционный анализ показал, что при ГЛПС нарушается физиологическая обратная отрицательная зависимость между уровнем гормонов щитовидной железы и ТТГ. В то же время выявлена отрицательная зависимость между СТГ и гормонами щитовидной железы. Наиболее выраженное снижение ТЗ и Т4 на высоте уремической интоксикации, а также наличие отрицательной корреляции между уровнем мочевины и содержанием гормонов щитовидной железы в плазме крови не исключают возможность подавления тиреоидной функции уремическими токсинами.

У больных ГЛПС в течение всего заболевания значительно повышается содержание инсулина в плазме крови, причем наибольшая концентрация отмечена в олигурический период болезни (табл.3). Высокий уровень инсулина в течение болезни исключает наличие недостаточности бета-клеток при ГЛПС. Как известно, базальный уровень инсулина не может в полной мере отражать функциональное состояние бета-клеток

Таблица 3. Содержание инсулина, С - пептида и глкжагона в плазме крови, в зависимости от периода

геморрагической лихорадки с почечным синдромом ( Х±т).

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ПЕРИОДЫ ГЛГ1С

Олнгурический Нарастания диуреза Полиурический Восстановленного диуреза

Инсулин п=38 п=59 П=66 п=98 п=69

пмоль/л 97±9,2 250±28* 214+26* 236+19* 136 ±18

С - пептид : п=20 п=52 п=64 п=84 н=49

нмоль/л 0,64 ±0,07 10,4+0,83* 9,6±0,72* 5,4±0,34* 1,5+0,10*

Глкжагон п=19 п=22 п=16 п=20 п=15

пмоль/л 38,4±3,1 64,8+5,1 * 39,9±4.8 24,5±1,5* 20,4±2,4*

Примечание: п - число больных, * - достоверное различие с контролем.

поджелудочной железы из-за быстрого разрушения гормона под влиянием иксулиназ. В то же время С-пептид служит хорошим маркером активности бета-клеток. У больных ГЛПС уровень С-пептида в плазме крови повышается с первых дней болезни, достигая максимальной отметки в олигурический период (табл.3). В последующие периоды болезни концентрация С-пептида уменьшается, однако его уровень остается повышенным. Чем тяжелее протекает заболевание, тем выше содержание С-пептида в плазме крови. Индекс отношения С-пептид/инсулин в контрольной группе составляет 6,6, а у больных изменяется в течение болезни от 13,7 до 45. Значительное увеличение данного индекса свидетельству ет не только о высокой активности инсулярного аппарата, но и указывает на нарушение элиминации С-пептида из крови почками у больных ГЛПС.

Содержание глюкагона у больных ГЛПС повышается в доолигурический и олигурический периоды болезни. В дальнейшем его уровень снижается по сравнению с контролем (табл.3). Увеличение глюкагона в плазме крови вероятно обусловлено повышением активности альфа-клеток поджелудочной железы в ответ на снижение транспорта глюкозы в клетки. В меньшей степени увеличение глюкагона при ГЛПС мы связываем с уменьшением почечного метаболического клиренса гормонов.

Полученные данные позволяют предложить следующую схему основных звеньев патогенеза нарушений углеводного обмена при ГЛПС (рис.1). Значительная активация ГГН системы у больных ГЛПС препятствует поступлению глюкозы в клетки. Дефицит ее в тканях стимулирует неоглюкогенез и секрецию глюкагона, последний совместно с СГГ усиливает гликогенолиз. Повышается содержание глюкозы в крови, и следовательно, возрастает секреция инсулина. По мере снижения

Рис. 1

Схема патогенеза гипергликемии при ГЛПС

активности ГГН системы содержание глюкозы в крови нормализуется. В этой связи гипергликемия при ГЛПС может служить маркером активации ГГН системы.

Содержание тестостерона и ФСГ в плазме крови снижается с первых дней болезни, при этом чем тяжелее протекает заболевание, тем ниже уровень гормонов. В то же время концентрация ДГ, контролирующего продукцию тестостерона, имеет тенденцию к повышению (табл.4) . Корреляционный анализ, проведенный между содержанием АКТГ. кортизола, мочевины, средних молекул в плазме крови и уровнем тестостерона, не выявил связи между данными показателями. В то же время отмечена отрицательная зависимость между уровнем тестостерона и концентрацией СТГ в плазме крови. Учитывая, что аналогичная связь наблюдатась между СТГ и гормонами щитовидной железы, можно предположить, что в генезе развития гипофункции гонад и щитовидной железы имеется общий механизм, одним из элементов которого возможно является СТГ.

Исследование взаимосвязи гормонов с показателями водно-электролитного обмена у больных ГЛПС не выявило корреляции между содержанием вазопрессина и уровнем натрия в плазме крови в первые два периода болезни. Эти данные, а также значительный подъем уровня вазопресина в плазме крови на фоне гипонатриемии позволяют исключить натрий как причину повышенной секреции вазопрессина в доолигурический период ГЛПС. Вероятно, у больных имеет место неосмотическая стимуляция секреции вазопрессина, обусловленная гиповолемией и артериальной гилотензией, характерной для доолигурического периода ГЛПС. Кроме артериальной гипотонии, дополнительным стимулятором секреции вазопрессина может быть рвота, часто наблюдаемая при ГЛПС. Следовательно, высокий уровень

Таблица 4. Содержание фолликулостимулнрутошего, лютеинизирующего гормонов и тестостерона в плазме , в зависимости от периода геморрагической лихорадки с почечным синдромом ( X ±гп).

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА ПЕРИОДЬ ГЛПС

Олигурический Нарастания диуреза Полиурический Восстановленного диуреза

ФСГ п=14 п=21 п=2\ П=27 п=23

мМЕ/мл 3,6+0,20 3,0±0,28 2,1+0,12* 2,9±0,25 3,7 +0,3

лг п=14 п=21 п=21 п=27 п=25

мМЕ/мл 9,2 +0,77 12,8±1,0 9,1+0,83 11,9±0,9 10,0±0,6

Тестостерон п=20 п=52 п=63 н=74 п=55

нг/мл 1,36 ±0,08 0,63±0,04* 0,58±0,03* 0,76±0,02* 0,80±0,04*

ю о

Примечание: п - число больных, * - достоверное различие с контролем.

вазопрессина в плазме крови, при отсутствии существенных нарушений со стороны канальцевого аппарата почек в первые 10-12 дней болезни, увеличивая задержку вода в организме, приводит к развитию гипонатриемии.

Подъем уровня вазопрессина в полиурический период болезни совпадает с увеличением натрия в плазме крови. Наличие в это время положительной корреляции между данными показателями, а также отсутствие других известных в настоящее время факторов, которые могли бы стимулировать секрецию вазопрессина, указывают на ведущую роль осмореиепторов в повышении гормона в плазме в период полиурии.

Выраженная полиурия, наблюдаемая у больных ГЛПС, несмотря на высокое содержание вазопрессина в плазме крови, свидетельствует о развитии гипореактивности или ареактивности почек к вазопрессину. Нарушение водонепроницаемости дистальных канальцев и собирательных трубочек почек приводит к избыточной потере осмотически свободной воды, нарастанию натрия в плазме, повышению эффективного давления плазмы и выраженной жажде.

Стимуляция секреции альдостерона в первые два периода болезни обусловлена высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, а калий и АКТГ не оказывают существенного влияния. Снижение альдостерона, наблюдаемое в полиурический период ГЛПС, можно объяснить непосредственным депрессивным влиянием избытка натрия в плазме на клубочковую зону надпочечников. Нет достаточных оснований связывать низкий уровень альдостерона, с кровоизлиянием в надпочечники, так как в это время уровень кортизола повышен.

В олигурический период болезни между уровнем натрия в плазме и инсулин-калиевым коэффициентом отмечена положительная корреляция (Г = +К 0,90), показывающая на существенную роль инсулина в транспорте

калия в клетки в обмен на ионы натрия. Содержание калия в плазме крови повышается лишь у больных с тяжелой формой ГЛПС, при этом не выявлено достоверной связи между концентрацией катия и уровнем изучаемых гормонов.

Концентрация мочевины в плазме крови значительно увеличивается при средне - тяжелом и тяжелом течении болезни. Результаты корреляционного анализа не исключают депрессивное влияние уремических токсинов на функциональное состояние коры надпочечников и щитовидной железы.

В олигурический период болезни между уровнем натрия в плазме и суточным диурезом имеется положительная зависимость. В [¡олиурический период болезни связь между данными показателями отсутствует. В период восстановленного диуреза корреляция появляется вновь, но с отрицательным знаком. Отсутствие физиологической отрицательной зависимости между уровнем натрия в плазме и суточным диурезом в олигурический и полиурический периоды болезни показывает, что в это время на величину данных показателей оказывают влияние другие, более мощные факторы, к которым можно отнести нарушение водонепроницаемости канальцев.

Между уровнем вазопрессина, альдостерона, инсулина, ренина в плазме и объемом суточного диуреза в олигурический период ГЛПС имеется отрицательная корреляция. В полиурический период болезни зависимость между данными показателями исчезает. В период восстановленного диуреза появляется отрицательная зависимость между суточным диурезом и содержанием альдостерона в плазме, а между остальными гормонами и диурезом связь отсутствует. Непостоянство корреляций, а также небольшая теснота связи показывают, что величина диуреза при ГЛПС зависит от многих факторов. В пользу этого

свидетельствует также более высокий коэффициент множественной корреляции между вазопрессином, ренином и суточным диурезом.

У больных ГЛПС в олигурический период болезни увеличивается объем общей жидкости тела за счет увеличения внутриклеточного и внеклеточного пространства. В другие периоды болезни водные секторы существенно не отличаются от нормы.

В доолнгурический и олигурический периоды болезни уменьшается экскреция с мочой натрия и в меньшей степени калия. Между суточной экскрецией натрия с мочой и диурезом имеется положительная корреляция с высокой степенью тесноты связи, а между калием и диурезом зависимость отсутствует. Избирательная задержка натрия в организме противоречит предположению о механическом сдавлении почечных канальцев как причине олигурии у больных ГЛПС. В подиурический период болезни нарушается реабсорбция воды и электролитов, но реабсорбция воды ухудшается раньше и в большей степени, чем реабсорбция натрия и калия. В это время исчезает корреляционная зависимость между диурезом и суточной экскрецией натрия. В период восстановленного диуреза выделение электролитов нормализуется, а объем мочи остается увеличенным. Выделение большого количества мочи с низкой относительной плотностью при повышенной концентрации вазопрессина указывает на то, что при ГЛПС поражаются преимущественно дистальные канальцы и собирательные трубочки. Увеличение суточной экскреции электролитов с мочой в полиурический период при тяжелом течении болезни свидетельствует о вовлечении в патологический процесс и других отделов нефрона.

На основании изложенного материала нам представляется следующее участие эндокринной системы в патогенезе ГЛПС.

В доолигурический период болезни вследствие поражения вирусом сердечно-сосудистой системы снижается общее периферическое сопротивление сосудов (А.П.Заев, 1975), сократительная способность миокарда (Л.И.Ковальчук, 1972), и уровень артериального давления (Г.А.Азизбекян, 1959). Нарушение центральной гемодинамики, выраженный болевой синдром и рвота стимулируют активность ГГН системы. Высокая концентрация вазопрессина в плазме увеличивает реабсорбцию воды в почках. Возрастает объем циркулирующей плазмы крови (А.П.Заев, 1975), повышается относительная плотность мочи (Ш.И.Ратнер, 1962), снижается уровень натрия в плазме крови, понижается эффективное осмотическое давление плазмы, и осмотически свободная вода переходит в клеточное пространство. Это приводит к нормализации объема циркулирующей плазмы в олигурический период болезни (А.П.Заев, 1975). Гормоны ГГН системы, стимулируя процессы катаболизма, увеличивают образование мочевины и эндогенной осмотически свободной воды, которая при низком эффективном осмотическом давлении плазмы остается в клетках, усиливая отек внутренних органов. Нарастает объем обшей, внутриклеточной и внеклеточной жидкости.

Высокий уровень АКТГ, СТГ и кортизола в плазме крови приводит к повышению содержания глюкозы в крови и уменьшению ее в клетках. Увеличивается концентрация инсулина и глюкагона в плазме крови, активируются неоглюкогенез и гликогенолиз. Дефицит глюкозы в клетках приводит к нарушению аэробного и анаэробного окисления (А. Лабори,1970). В крови накапливаются недоокисленные продукты: пируват, лактат (Н.И.Анисимова и соавт., 1983), аминокислоты (В.Я.Мазурин, 1974), продукты перекисного окисления липидов (Ю.Г.Ковальский, 1985), средние молекулы и другие, нередко токсические вещества. Снижается

содержание гликогена в печени (Ш.И.Рагнер и соавт., 1968). Уменьшается активность щитовидной железы и гонад.

Артериальная гипотония и коллапсы различной степени тяжести, наблюдаемые в доолигурический период болезни, ухудшают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (И.И.Водянова, 1962). Снижение перфузионного давления и гипонатриемия. стимулируют ренин-ангиотензиновую систему, при этом нарастает сосудистый тонус. Кроме того, ангиотензин-11 и АКТГ, стимулируя секрецию альдостерона, увеличивают содержание натрия внутри клеток, что способствует повышению чувствительности сосудов к прессорным агентам. Увеличивается общее периферическое сопротивление сосудов, повышается сопротивление кровотоку в почках и снижается почечный кровоток (А.П.Заев, 1975). Высокая активность ГГН системы и РААС, а также гиперинсулинемия увеличивают реабсорбцию натрия и воды в почках. Развивается функциональная стадия ОПН, которая по мере нарастания нарушения почечной гемодинамики переходит в органическую.

Значительная активация натриймобилизующих систем приводит к нормализации, а затем и к повышению уровня артериального давления.

Как известно, предпосылкой к применению глюкокортикоидных гормонов при лечении больных ГЛПС послужило предположение о развитии при этом заболевании недостаточности ГТН системы, основанное на клинико-патологоанатомических данных и исследовании 17-КС в моче.

Анализ результатов показал, что назначение больным ГЛПС глюкокортикоидных гормонов вызывает снижение АКТГ, кортизола, тироксина, трийодтиронина и тестостерона в плазме крови и повышение концентрации глюкозы, инсулина и С-лептида. После отмены гормонов содержание АКТГ, кортизола, трийодтиронина, глюкозы и С-пептида приближается к уровню данных гормонов у больных, которым не

проводилась гормональная терапия. Однако депрессия тироксина и особенно тестостерона была более выражена и после отмены преднизолона. Гормональная терапия усиливает артериальный гипертензионный синдром, нормализует уровень натрия в плазме, при этом нарастает осмоляпьность плазмы. Преднизолон не влияет на уровень СТГ, вазопрессина, альдостерона, ренина, мочевины, креатинина и средних молекул в плазме крови. Высокая активность ГГН системы и РААС у больных ГЛПС, неблагоприятное влияние преднизолона на показатели углеводного обмена, функционачьное состояние щитовидной железы, гонад и уровень артериатьного давления показывают, что нет необходимости, прибегать к назначению глюкокортикоидных гормонов с заместительной целью.

Наличие болевого, диспептического и почечного синдромов послужило основанием для использования нейролептаналгезии(НЛА) в лечении больных ГЛПС. У получавших Ш1А улучшилось самочувствие, уменьшался болевой синдром, прекращалась рвота. Уровень АКТГ, СТГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона, ренина, глюкозы и С-пептида в плазме был ниже, чем у пациентов, лечившихся без фентанила и дроперидола. После отмены НЛА содержание гормонов в плазме между группами больных не различалась. У получавших НЛА олигурический период был короче, содержание креатинина, мочевины и уровень осмоляльности плазмы ниже, а артериальная гипертензия реже, чем у больных, в лечении которых не использовались данные препараты. НЛА не оказывала существенного влияния на содержание гормонов щитовидной железы и гонад. Уменьшение болевого синдрома и рвоты, снижение активности ГГН системы, РААС, глюкозы, инсулина и улучшение экскреторной функции почек позволяют рекомендовать НЛА для лечения больных ГЛПС.

Экстракорпоральный гемодиализ значительно снижает содержание вазопрессина, альдостерона, кортизола, тестостерона, тироксина, трийодтиронина в плазме крови и не влияет на уровень АКТГ, СТГ, ренина, инсулина и С-пептида. После гемодиализа нормализуется концентрация электролитов и снижается осмоляльность плазмы. При продолжающейся олиго-анурии уровень всех показателей, кроме гормонов щитовидной железы и гонад, как правило, возвращается к исходной отметке, а нередко превышает ее. Во время гемодиализа существенно снижается артериальное давление. Уменьшение гормонов в плазме крови в течении сеанса необходимо учитывать при назначении данного лечения, особенно больным со склонностью к гипотонии.

Исследование гормонального статуса после выписки больных из стационара показало, что у 80,7% перенесших ГЛПС в течение первого года сохраняется астенический синдром, у 85% наблюдается снижение тестостерона в плазме при нормальном или повышенном уровне ЛГ, причем у 18% снижена половая потенция, а у 22% имеются нарушения менструального цикла. Отсутствие данных нарушений в последующие годы указывает на преходящий характер данных отклонений. В то же время у 15% перенесших ГЛПС формируется стойкая ренин-зависимая артериальная гипертензия. В течение 2-5 лет у перенесших ГЛПС понижен базачьный уровень СТГ в плазме крови, концентрация остальных гормонов не отличается от нормы. Значительное увеличение гормонов гипофиза и коры надпочечников в ответ на инсулиновую стимуляцию свидетельствует об удовлетворительном состоянии ГГН системы у перенесших ГЛПС.

Таким образом, эндокринные сдвиги, наблюдаемые при ГЛПС, оказывают значительное влияние на артериальное давление, водно-электролитный гомеостаз, углеводный обмен и экскреторную функцию

почек. • Это дает основания для дальнейшего изучения возможности лечения больных ГЛПС с учетом полученных данных.

ВЫВОДЫ.

]. При ГЛПС наблюдаются эндокринные сдвиги, имеющие важное патогенетическое значение и требующие определенной коррекции. В первые два периода болезни повышается активность ГГН системы и РААС за счет АКТГ, СТГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона и ренина в плазме крови. В полиурический период ГЛПС уровень АКТГ и кортизола нормализуется, концентрация вазопрессина нарастает, а СТГ снижается. В период восстановленного диуреза содержание гормонов нормализуется, а уровень СТГ остается ниже, чем в контроле.

2. У больных ГЛПС повышается содержание инсулина, С-пептида, глюкагона, глюкозы и снижается концентрация Т-3, Т-4, и тестостерона при нормальном уровне ТТГ, ФСГ и ЛГ.

3. Активация ГГН системы и РААС способствуют стабилизации центральной гемодинамики, развитию артериальной гипертензии и ОПН.

4. В олигурический период болезни увеличивается обший объем жидкости тела за счет расширения внеклеточного и внутриклеточного пространства.

5. В полиурический период развивается гипореактивность почек к вазопрессину. Выделение большого количества осмотически свободной воды приводит к повышению натрия в плазме и жажде. При недостаточной водной компенсации может развиться опасная для жизни гипернатриемия.

6. У больных ГЛПС леченных глюкокортикоидными гормонами содержание АКТГ, кортизола, тироксина, трийодтиронина и тестостерона в

плазме крови ниже, чем у пациентов, не получавших данной терапии. При лечении гормонами увеличивается концентрация глюкозы, инсулина и С-пептида в плазме крови, а также нарастает артериальное давление.

7. Нейролептаналгезия уменьшает у больных ГЛПС болевой синдром, тошноту и рвоту, уровень в плазме крови АКТГ, СТГ, вазопрессина, кортизола и РААС, нормализует уровень глюкозы в крови и улучшает экскреторную функцию почек.

8. Экстракорпоральный гемодиализ снижает в плазме крови концентрацию вазопрессина, альдостерона, кортизола, тестостерона, Т-3, Т-4 в плазме крови и не влияет на уровень АКТГ, СТГ, ренина, инсулина и С-пептида.

9. У 80,7% перенесших ГЛПС в течение первого года сохраняется астенический синдром, у 85% наблюдаются гормональные сдвиги, характерные для первичной гипофункции гонад, у 18% снижена половая потенция, у 22% имеются нарушения менструального цикла. У 15% перенесших ГЛПС формируется ренин-зависимая артериальная гипертензия.

10. У перенесших ГЛПС в течение 2-5 лет понижен базальный уровень СТГ в плазме крови. Концентрация гормонов щитовидной железы нормализуется в течение года, а уровень остальных гормонов - через 3-5 месяцев после заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ГЛПС в процессе лечения целесообразно контролировать активность ГГН системы по уровню гормонов в плазме крови. В первые два периода болезни в качестве косвенных показателей, отражающих активность ГГН системы, рекомендуем использовать уровень

глюкозы и натрия в плазме крови. Чем выше содержание глюкозы и ниже уровень натрия в плазме, тем выше активность ГГН системы.

2. Ухудшение показателей углеводного обмена, функционального состояния щитовидной железы и гонад, нарастание артериального давления на фоне приема глюкокортикоидных гормонов, а также отсутствие недостаточности ГГН системы и РААС показывает, что нет необходимости назначать глюкокортикоидные гормоны больным ГЛГТС с заместительной целью.

3. Положительное влияние фентанила и дроперидола на самочувствие больных, активность ГГН системы и РААС, нормализация показателей углеводного и улучшение экскреторной функции почек позволяют рекомендовать нейролептаналгезню для лечения больных ГЛПС. В качестве объективного критерия эффективности проводимой нейролептаналгезии может служить нормализация уровня глюкозы в крови.

4. Пониженное эффективное давление плазмы крови и увеличенный объем внутриклеточной жидкости делают нежелательным назначение в первые два периода ГЛПС 5% раствора глюкозы.

5. Наличие гипернатриемии в полиурический период, особенно у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии является показанием для введения 5% раствора глюкозы. При отсутствии эффекта необходимо продолжить или назначить гемодиатиз несмотря на быстрое нарастание диуреза и полиурию.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Состояние ренин-альдостероновой системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Терапевтический архив. - 1979. - № 3. - С. 73-76

2. Роль атьдостерона в нарушении содержания электролитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //В кн. : Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Хабаровск, 1979. - С. 52-55.

3. Некоторые аспекты острой почечной недостаточности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //В кн. : Вопросы патогенеза и активная терапия в современной клинике. Хабаровск, 1980. -С. 47-50 (Соавт.: Сиротин Б.З., Могила Т.В., Обухова Г.Г.).

4. Нейро-эндокринные нарушения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Тез. докл. Всесоюзной конференции "Вирусы и вирусные инфекции". М., 1981. -С. 183 (Соавт.: Клебанов Ю.А.).

5. Гемодинамические аспекты острой почечной недостаточности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Урология и нефрология, 1982. - № 1. -С. 47-50. (Соавт.: Сиротин Б.З., Заев А.П.).

6. Нейролептаналгезия в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Советская медицина, 1982. - № 12. -С. 106-108 (Соавт.: Сиротин Б.З., Сиротина З.А.).

7. Неотложные состояния и неотложная помощь больным геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Тез. докл. 5-го Всесоюзного съезда терапевтов. М., 1982. -С. 93-95 (Соавт.: Сиротин Б.З., Клебанов Ю.А.).

8. Некоторые вопросы патогенеза и последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //В кн. : Теоретические и практические вопросы профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1983. -С. 195-196 (Соавт.: Бандурко Л.П., Могила Т.В., Обухова Г.Г.).

9. К патогенезу артериальной гипертензии у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //В кн. : Актуальные проблемы кардиологической службы в Сибири и на Дальнем Востоке. Хабаровск, 1983. -С. 92-94. (Соавт.: Давидович И.М.).

10. Роль ренин-альдостероновой системы в генезе артериальной гипертензии у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Тез. докл. Всесоюзной конференции "Клиническая патофизиология почек и водно-солевого обмена". Иркутск, 1983. -С. 24-25. (Соавт.: Сиротин Б.З.).

11. Роль альдостерона в водно-электролитных нарушениях у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //В кн. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Хабаровск, 1983. -С. 4-8 (Соавт.: Сиротин Б.З., Сперанская Н.В.).

12. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Клиническая медицина. - 1984. - № 5. -С. 97-99.

13. Острая почечная недостаточность и ренин-ангиотензин-альдостероновая система. //Клиническая медицина. - 1985. - № 4. - С. 1316.

14. Содержание соматотропного и тиреотропного гормонов в плазме крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и лиц, перенесших это заболевание. //Клиническая медицина. -1986. - № 11. -С. 59-62.

15. Принципы патогенетического лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //Тез. докл. 3-го Всесоюзного съезда нефрологов. Том 2. Киев, 1986. -С. 105 (Соавт.: Сиротин Б.З., Клебанов Ю.А.).

16. Содержание средних молекул у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //В кн. : Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и другие арбовирусные инфекции. Хабаровск, 1985. -С. 44-46.

17. Лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //Советская медицина. - 1987. - № 6. -С. 91-93. (Соавт.: Сиротин Б.З., Клебанов Ю.А., Могила Т.В.).

18. Патогенез водно-электролитных нарушений у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и пути их коррекции. //В кн. : Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Хабаровск, 1987.-С. 55-56.

19. Состояние эндокринной системы и ее роль в патогенезе и клинике геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //В кн. : Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Хабаровск, 1987. -С. 56-58.

20. Уровень глюкозы в крови и его регуляция у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Клиническая медицина. - 1987. - № 9. - С. 98-101.

21. Генез циклических колебаний вазопрессина и альдостерона у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Тез. докл. Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы клинической патофизиологии почек и водно-солевого обмена". Калуга, 1989. -С. 24.

22. О патогенезе водно-электролитных нарушений при острой почечной недостаточности у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Клиническая медицина. - 1989. -№ 2. -С. 44-48.

'23. Влияние гемодиализа, на уровень вазопрессина и ренин-альдостероновую систему у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Урология и нефрология. - 1990. - № 1. -С. 7-10. (Соавт.: Петричко М.И., Клебанов Ю.А.).

24. Влияние гдюкокортикоидных гормонов на состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и эндокринную функцию поджелудочной железы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. //Клиническая медицина. - 1990, -№ 7. -С. 86-89.

25. К характеристике эндемических очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //Вопросы вирусологии. - 1990. -№ 1. -С. 42-45. (Соавт.: Ленинская Е.В., Ткаченко Е.А., РыдьцеваЕ.В.).

26. Эндокринологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом. //Годовая итоговая научная конференция: Тезисы. - Хабаровск, декабрь 1994. -С. 74.