Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Фибриноген низкого молекулярного веса у больных атеротромбозом различных локализаций

на правах рукописи

□03169441

Доронина Анна Моисеевна

ФИБРИНОГЕН НИЗКОГО МОЛЕКУЛЯРНОГО ВЕСА У БОЛЬНЫХ АТЕРОТРОМБОЗОМ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

14.00 05-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 й МАЛ 2003

Москва 2008

003169441

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава

Научный руководитель-

лауреат государственной премии РФ,

заслуженный деятель наук РФ,

доктор медицинских наук профессор Бокарев Игорь Николаевич

Официальные оппоненты

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Моисеев Валентин Сергеевич

доктор медицинских наук,

профессор Кириченко Андрей Аполлонович

Ведущее учреждение ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится /У££/(Р/&«Р 2008 т ь Атасов на заседании диссертационного совета Д 208 040 05 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени ИМ Сеченова Росздрава 119991, Москва, ул Трубецкая, д 8, строение 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им И М.Сеченова

(Адрес.117998, Москва, Нахимовский проспект, 49 ) Автореферат разослан £ ХС&гР 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Водчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы:

Атеротромбоз является одним из важнейших факторов, приводящих к гибели больных в современном мире

Атеросклеротическое повреждение артерий в организме всегда бывает распространенным, и при наличии ишемии одного из органов сердца, мозга, конечностей - cíe дует ожидать скорого поражения и иного органа в организме этого больного Главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, в подавляющем большинстве случаев протекающий с очень слабой клинической симптоматикой или совсем с отсутствием симптомов, а наслаивающийся на него тромбоз, который приводит к острой ишемии жизненно важных органов и часто заканчивающийся летально [ Davies М J. et al 1989; Falk Е. et al 1985;]

По данным ВОЗ [The World Health Report 2001], в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%) Около 34 млн человек в мире страдают шиемитеской болезнью сердца (ИБС), инсульт перенесли более 30,9 млн человек

Не менее актуальной проблемой является понимание механизма возникновения сосудистых поражений и их тромботических осложнений, развивающихся при сахарном диабете По данным Комиссии Экспертов ВОЗ, сахарным диабетом страдает около 100 млн человек, причем рост заболеваемости ежегодно составляет 6-10% , а каждые 10-15 лет удваивается и к 2025г может достигнуть 300 млн чел [Соколов Е И 1995,] Риск развития сердечно сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, включая инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, в 4 раза выше, чем у лиц без СД [Gaicia М J etal 1974; Fazzini Р F et .al. 1993;. Fuller J H et al. 1993;] В основе макрососудистых осложнений при сахарном диабете лежит развитие атеросклероза Атеросклеротические изменения сосудов у данных больных отличаются большей распространенностью и развитием уже в молодом возрасте [Балаболкин М И 1994,] Риск развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом возрастает в 2 раза, по сравнению с лицами диабет не имеющими [Баранов В Г 1977, Naka М et al 1992,] Выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда у лиц страдающих СД значительно снижается, а смертность от инфаркта миокарда при нали-

чип СД увеличивается на 50%, по сравнению с лицами не страдающими нарушениями углеводного обмена [Kannel W В et al 1979, Panzram G 1977, Fuller J H 1993, Slamler J 1993,] Поражение крупных артерий другой локализации при сахарном диабете типа 2 также развивается чаще, чем при отсутствии данной болезни Тромбоз сосудов головного мозга встречается в 2 раза [Бокарев И Н с со соавт 1989,] чаще, а гангрена нижних конечностей в 20 раз превышает ее частоту по сравнению с теми у кого СД отсутствует [Мазоввцкий А Г Беликов В К 1987, Rieber G Е andBoykoEJ 1995,]

В настоящее время известно, что одной из причин развития атерот-ромбоза является отложение тромботических масс на атеросклеротической бляшке вследствие активации процессов свертывания крови Кроме того, в образовании атеротромбоза особая роль также отводится избыточному образованию свободных радикалов, которые вносят свой вклад в прогрессирование данного поражения сосудов При СД имеет место избыточная продукция свободных радикалов, обусловленная хронической 1и-пергликемией, вследствие которой происходит избыточное нсферментатив-ное гликирование белков, сопровождающееся аутоокислением глюкозы [Mullarkey C.J et al 1990] Избыточная генерация свободных радикалов ответственна за развитие дисфункции эидотелия, модификации липопротеи-дов, гипервязкости и гиперкоагуляции [Guigliano D et al 1997, Jones RH, Hathersol J.S, 1993]

В последние годы получены данные, что уровень фибриногена крови является наиболее значимым фактором риска развития атеротромбоза [Ernst, Е et al 1988, Folsom AR et al 1991] В многочисленных исследованиях была выявлена связь между уровнем фибриногена в плазме крови и частотой развития острых ишемий миокарда [Kannel W В, et al 1987], и головного мозга [Minno G Di and Mancim M 1990] Также была выявлена четкая связь между повышением уровня фибриногена и сосудистыми осложнениями у лиц, страдающих сахарным диабетом [Lipmski В, Lipmska I, 2000,].

В 1966г Mosseson MW и Sherry S обнаружили, что молекулы фибриногена человека по своей структуре не однородны Эта неоднородность проявлялась в различиях, как молекулярного веса, так и в растворимости фибриногеновых молекул В 1969г Sherman L А с соавт в экспериментальных моделях на животных показали, что катаболитическим производным фибриногена высокого молекулярного веса (ФВМВ) (340 кДа), является фибрино1ен низкого молекулярного веса (ФНМВ) (280 кДа)

В 2000г В Lipmski, исследовал молекулярное строение фибриновых сгустков, полученных при свертывании фибриногена в присутствии тром-

бииа, а так же ионов кальция и ионов магния, используя метод электрофореза в SDS полиакриламидном геле Автор обнаружил, структура фибриногена может быть различной Фибрин, который формируется только в присутствии тромбин - кальциевой смеси, состоит из интактных А - альфа, В-бета и гамма - цепей, что говорило о его происхождении из ФВМВ Фибрин, сформированный при добавлении к тромбин кальциевой смеси ионов магния, демонстрировал практически полное отсутствие А - альфа цепи, включая фибринопептид А, в то время как В бета и гамма цепи оставались иитактными В результате этих наблюдений было сделано заключение о том, что ФНМВ содержит только фибринопешид В, а его удаление под действием тромбина во время свертывания, приводит к формированию новой молекулы называемой дес-В фибрином, которая отличается по своим физико-химическим свойствам от ФВМВ

Фибриноген является одним из белков наиболее чувствительных к воздействию СР [В Lipmski et al 2001] Воздейстьне свободных радикалов на молекулу фибриногена приводит к формированию фибринового агрегата, чрезвычайно устойчивого к протеолнтическому расщеплению [Lipmski, В, et.al 2001] Особенно активен гидроксильный радикал (ГР) ГР разрушает дисульфидные связи в молекуле фибриногена и других белках, и приводит к обнажению гидрофобных областей В дальнейшем, взаимодействие этих гидрофобных областей в измененных молекулах между собой, приводит к образованию больших нерастворимых агрегатов Впоследствии они подвергаются действию лейкоцитарных протеаз, в результате чего образуется следующие разновидности фибриногена - макромолекулярный белковый комплекс (МБК) и фибриноген низкого молекулярного веса (ФНМВ), а так же продукт неполной деградации фибриногена, состоящий преимущественно из А- альфа цепей полимера, который откладывается в артериальной стенке в виде так называемого фибринолодобного вещества (Ф11В)[В Lipmski 2002г,] А-альфа цепь молекулы фибриногена является наиболее длинной и находится на внешней оболочке молекулы На своем карбоксильном конце она содержит домены для связывания с плазминогеном, фибронектином, гепарином, а также имеет аминокислотную последовательность для связывания с тромбоцитами и другими клеточными элементами Эта цепь первой подвергается протеолнтическому расщеплению плазмином [Z S Laiallo, A.Z Budzynski, В Lipmski et E Kowalski 1964] А -альфа цепь молекулы фибриногена первая подвергается окислению [Belisario M А, Di Domeniko, et al 1997], приводящему к нарушению активации плазминогена тканевым активатором, связанным с молекулой фибриногена [Shacter, Е, Williams, J A et al 1995] Учитывая вышеизложенные факты, было сделано предполо-

жение о возможности увеличении ФНМВ при состояниях, сопровождающихся повышенным образованием СР, а так же о нарушенном расщеплении фибриногена, сформированного из ФНМВ, плазмином вследствие отсутствия в его молекуле А- альфа цепи [В иртзЬ 2001 ] В результате этого создаются предпосылки для персистенции фибрина в тромбе и для дальнейшего прогрессирования тромбоза

В связи с тем, что борьба с агеротромбозом все еще недостаточно эффективна, представляется важным изучить значение ФНМВ, а так же оценить состояние ферментативного фибринолюа, у больных, имеющих клинические проявления атеротромбоза при отсутствии и наличии сахарного диабета тип 2

Цель исследования - изучение роли ФНМВ и состояния ферментативного фибринолиза у больных атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей в зависимости от отсутствия или наличия у пациентов сахарного диабета типа 2

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи

1. Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей

2 Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозом различных локализаций и имеющих СД тип 2

3. Изучить взаимосвязь между уровнем ФНМВ и показателями ферментативного фибринолиза общей фибринолитнческой активностью, активностью активатора плазминогена, активностью плазшшогена и плазмина у лиц, страдающих атеротромбозом различной локализации, а также у больных сахарным диабетом тип 2 и имеющих клинические проявления атеротромбоза различной локализации.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем фибриногена низкого молекулярного веса и активное гью фибринолиза у лиц с атеротромбозом, а также у лиц имеющих сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2

Научная новизна.

В ходе проведенной работы впервые были изучены и сопоставлены показатели фибриногенов низкого молекулярного веса у больных с атеротромбо-

зом, а так же у больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2 Результаты исследования показали, что повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса совпадает с увеличением частоты артериальных тромбозов различной локализации Выявленные изменения в плазменном звене гемокоагуляции являются неблагоприятным признаком, говорящем о прогрессе атеротромбоза, и должны учитываться для оценки риска развития повторных эпизодов агерогромбозов

Практическая значимость.

Полученные в работе данные достоверно указывают на возможность возникновения и течения артериальных тромбозов у больных с поражением артерий сердца, головного мозга, нижних конечностей В зависимости от уровня фибриногена низкого молекулярного веса в плазме крови больного человека имеются определенные различия в тяжести течения атеротромбоза Сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2 у одного и того же пациента является неблагоприятным фактором, выражающимся в увеличении уровня ФНМВ при сниженном фибринолизе, что может приводить к более тяжелому течению заболевания и развитию его макрососудистых осложнений у данного контингента больных

Положения выносимые па защиту.

1 Повышенный уровень ФНМВ является прогностически неблагоприятным фактором развили и прогрсссирования атеротромбоза

2 Повышение уровня ФНМВ достоверно сочетается со снижением активности ферментативного фибринолиза, что может способствовать развитии атеротромбоза различной локализации

3 У больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2, имеет место дос товерное повышение уровня ФНМВ и угнетение ФФ, что способствует и определяет тяжесть острой артериальной ишемии различной локализации

4 Степень повышения уровня ФНМВ не имеет четкой корреляции с показателями общей фибринолитической активностью крови, активностью плазмина, активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминоге-на

Апробация работы

Официальная апробация диссертации проведена 7 декабря 2006года на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ММАим ИМ Сеченова

Внедрение в практику

Результаты работы докладывались на конференции Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им ААШмидта-Б А Кудряшова в июне 2007г ,а так жена заседании Межрегиональной Обющественной организации специалисгоа по изучению тромбозов, гемор-рагийи патологии сосудов им А А Шмидта-Б А Кудряшова Результаты исследования используются в педагогическом процессе и внедрены в практику на кафедре госпитальной терапии №1 ММА им И М Сеченова

Публикации

По теме диссертации опубликованы 5 научных работ Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 102 листах машинописного текста и состоит из введения, и 4 глав (в которых представлены обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, библиографического указагеля литературы, включающего 13 отечественных и 161 иностранных источников Работа иллюстрирована 20 таблицами и 10 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Все пациенты, включенные в исследование, находились на стационарном лечении в отделениях Московской Городской Клинической больницы №20, базе кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета Московской Медицинской Академии им И М Сеченова

В исследование включались больные, страдавшие атеротромбозом и имевшие в анамнезе эпизоды атеротромбозов различной локализации (сосудов головного мозга, коронарных артерий, сосудов нижних конечностей) как страдавшие сахарным диабетом тип 2 так и не имевшие нарушения углеводного обмена, а так же пациенты, страдавшие сахарным диабетом тип 2, но не имевшие в анамнезе эпизодов атеротромбозов

В ходе работы было обследовано 140 пациентов Обследование пациентов включало опрос, осмотр, а так же следующие лабораторные и инструментальные методы ЭКГ, рентгенография грудной клетки, ЭХОКГ, хол-теровское монигорирование, УЗИ брюшной полости и сосудов нижних конечностей, МРТ, определение глюкозы крови и теста толерантности к глюкозе Все пациенты были разделены на следующие группы пациентов

Первую группу, в которую вошли 30 человек [14 мужчин (46%) и 16 женщин (54%), в возрасте от 52 до 85 лет, средний возраст 70 4+9 3], составили пациенты, страдающие атеротромбозом и имевшие в анамнезе эпизоды артериальных тромбозов различной локализации коронарных артерии сердца (постинфарктный кардиосклероз), артерий ног (атеротромбоз сосудов нижних конечностей), артерий головного мозга (нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу)

21 больной (67,7%) имел единственный эпизод атеротромбоза в вышеуказанных локализациях, 9 пациентов (32,2%) имели несколько эпизодов артериальных тромбозов различной локализации

Во вторую группу были включены 49 человек (30 женщин (61%) и 19 мужчин (39%) в возрасте от 40 до 80 лет, средний возраст которых составил 64,7 ± 10,9 лет) Они имели артериальные тромбозы различной локализации и страдали сахарным диабетом тип 2 средне - тяжелого и тяжелого течения, с субкомпенсированным и декомпепсированным углеводным обменом Продолжительность сахарного диабета составляла от 2 до 35 лет, средняя продочжительность этого заболевания была равна 13,8+8.7. 37 пациентов (75,5%) имели единственный эпизод атеротромбоза любой из вышеуказанных локализации 12 больных (24,5%) демонстрировали эпизоды артериальных тромбозов нескольких локализаций

В третью группу были включены 34 человека (19 женщин (58%) и 14 (42%) мужчин в возрасте от 43 до 77 лет, средний возраст составил 58 4+8 9 лет), страдающие сахарным диабетом тип 2 средне-тяжелого и тяжелого течения с субкомпенсированным и декомпенсированным углеводным обменом, у которых на момент исследования и в анамнезе не было выявлено эпизодов артериальных тромбозов Продолжительность СД тип 2 у них была в пределах от 1 до 15 лет, а средняя длительность заболевания составила 5 5+3 8лст

Контрольную группу составили 27 практически здоровых лиц Среди них были 15 женщин (55%) и 12 мужчин (45%), в возрасте от 38 до 68 лет (средний возраст 51,6±11,4), которые на страдали СД, и у которых результаты врачебных и лабораторных исследований никакой патологии не выявили

Группы обследовашшх были сопоставимы по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям Статистически значимой разницы в процентном соотношении мужчин и женщин, а также в отношении среднего возраста пациентов в группах не выявлено По степени тяжести течения СД, уровню гликемии достоверных различий в изучаемых группах выявлено не было

Никто из обследованных больных постоянной антикоагулянтной терапии не получал Количество больных получавших аспирин в обследованных группах было сопоставимо и составило в 1 группе 25 человек (83%), во 2 группе 31 человек (63%)

Количество лиц, куривших табак, так же было сопоставимо в обследуемых группах В первой группе курили 57% -8 человек, во второй группе 63%-12 человек Среди включенных в исследование женщин процент курящих был несколько ниже и составил в первой группе 43% -7 человек и во второй группе 53% -16 человек

Сопутствующие заболевания у обследуемых пациентов были следующими' артериальная гипертония 1-Ш степени, язвенная болезнь 12-перстной кишки в стадии ремиссии, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии, хронический бронхит в стадии ремиссии, распространенный остеохондроз позвоночника

Пациенгы с ате- Пациенты с ачс- Пациенты с СД

ротромбозом ротромбозом и тип 2 без ате-

(1 группа) СД тип 2(2 группа) ротромбоза(3 группа)

Артериальная 47 31 31

гипертензия

Язвенная болезнь 2 3

12-перстной

кишки

Хронический 7 б

пиелонефрит

Хронический 10 12 7

бронхит

Остеохондроз 2 5 3

позвоночника

Ишемическая болезнь сердца у обследованных нами больных имела различную степень выраженности

Стабильной стенокардией (1-1У функциональные классы по Канадской классификации) в первой группе обследованных страдало 23 человека (74%) из них 1 человек (3%) имел стенокардию I ФК, 16 человек (53%) -II ФК, 3 человека (10%) - III ФК, 2 человека (7%)-1У ФК Во второй группе 34 человека (69%) из них 4 человека (8%) имели стенокардию I ФК, 18 человек (37%)-ИФК, 10 человек (20%) -III ФК и 2 человека (4%)-1УФК Статистически значимой разницы в распределении пациентов по функциональным

классам стенокардии в обследованных группах больных выявлено не было Количество больных 2-ой группы, т е имевших стенокардию напряжения и перенесших острую артериальную ишемию (инфаркт миокарда, ишемиче-ский инсульт, ишемию нижних конечностей) и страдавших СД тин 2 было несколько большим, чем в группе пациентов с тромбозами, не страдавших СД тип 2 (1 группа) В тоже время во 2 группе отмечался большее число лиц со стенокардией более высокого функционального класса (во второй группе 24% больных страдали стенокардии напряжения III и IV ф к, а в I группе -17%)

Наличие эпизодов артериальных тромбозов оценивалось по следующим признакам

-Диагностика ИБС устанавливалась на основании данных клинической картины, показателей ЭКГ, ЭХОКГ, Холтеровского мониторирования Наличие перенесенных ИМ, то есть тромбоза коронарных артерий, под-зверждалось изменениями ЭКГ- признаками постинфарктного кардиосклероза, наличием патологических зубцов Q, а так же ЭХОКГ- признаками перенесенной ишемии (наличии зон гипокинезии и акинезии миокарда)

-Наличие ИБМ и атеротромбоза артерий головного мозга устанавливалось на основании данных анамнеза, говоривших о перенесенном инсульте, а так же показателями методов неировизуализации компьютерной томографии и магнитно резонансной томографии, подтверждающими ишемиче-схий инсульт Для исключения инсультов головного мозга, имевших кар-диоэмболическую природу, больные, страдавшие мерцательной аритмией, в исследование не включались

-Наличие атеротромбоза артерий нижних конечностей оценивалось по данным клинической картины, указывающей на эпизоды преходящей ишемии нижних конечностей (синдром «перемежающейся хромоты», данные осмотра - снижению или отсутствию пульсации на a a dorsalis pedis и tibialis posterior, наличию шума при аускультации в проекции бедренной артерии, а так же на основании данных ультразвуковой донлерографии, выявивших нарушение артериальной проходимости

При выполнении исследования всем пациентам проводилось определение фибриногена низкого молекулярного веса по методу, предложенному В Li-pmski [В Lipmski, I Lipmska 2000] При получетш плазмы крови, в которой производилось определение фибриногена, использовалась ЭДТА в качестве консерванта

Сущность метода заключается в определении концентраций фибриногена плазмы с помощью тромбин-кальциевой смеси При этом одно определение

проводилось с добавлением хлорида магния, а второе без этого добавления Разница результатов полученных в ходе этого позволяет выяснить количество ФНМВ Методика выполнялась на механическом полуавтоматическом коагулометре Trombostat 1, производитель Benk Electronics, Германия

Определение фибринолитической активности плазмы проводилось по методу фибриновых пластин по Т Astnip, S Mullertz, 1952, модификации И Н Бокарева, В Н Буторова В основе метода лежит образование зон лизиса на стандартных фибриновых пластинах при нанесении на них исследуемой пробы Если последняя (плазма, или ее эуглобулиновая фракция) обладает фибринолитической активностью, то она образует вокруг себя зону лизиса, площадь которой будет пропорциональна ее активности

В данной работе использовались непрогретые и прогретые фибрино-вые пластины, образованные в чашках Петри в результате свертывания фибриногена тромбином Для определения общей фибринолитической активности, включающей суммарную активность плазмина и активатора плазминогена, использовались непрогретые пластины, содержащие илазми-ноген, который в качестве примеси присутствует в препаратах самого фибриногена и реагирует с активатором плазминогена исследуемой пробы при нанесении ее на пластину При прогревании пластин до 85 °С в течении 1 часа плазминоген разрушается, в результате чего выключается действие активатора плазминогена и определяется только плазминовая активность плазмы

Для определения активности ингибиторов фибринолиза использовалась эуглобулиновая фракция плазмы, в которой отсутствуют антиплазми-ны и ингибиторы активации плазминогена. Эуглобулиновую фракцию плазмы получали добавлением к исследуемой плазме суспензии каолина и уксусной кислоты, с последующей инкубацией при температуре 37 С и центрифугированием Известно, что при внесении в плазму и ее эуглобулиновую фракцию стрептокиназы происходит активация плазминогена При этом лизис фибрина обуславливается самим плазмином, а так же и плазми-ном, образовавшимся из плазминогена Присутствующие в плазме анти-плазмипы и ингибиторы активации плазминогена препятствуют полному проявлению фибринолитической активности плазмина По разнице зон лизиса фибрина производимых эуглобулиновой фракцией, активированной стрептокиназой, и плазмой, активированной стрептокиназой, можно определить активность ингибиторов фибринолиза

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программного пакета "Statistika 6 0" фирмы StatSoft, Inc, США со стандартными статистическими показателями Все

значения средних величин представлены в виде М ± а, то есть величины и их среднеквадратичное отклонение Для определения достоверности разницы средних величин использовался парный коэффициент Стьюдента ) Однофакгорный дисперсионный анализ применялся для выявления оценки степени влияния факторов Также проводился линейный корреляционный анализ по Пирсону и ранговый корреляционный анализ по Спирмену

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка уровня фибриногена низкого молекулярного веса в обследованных группах пациентов.

В ходе исследования у пациентов были получены следующие данные В 1-ой группе лиц, имевших в анамнезе эпизоды атеротромбоза, среднее значение общего фибриногена было в пределах 4,2±0,66 г/л, а содержание фибриногена низкого молекулярного веса составило 17,8% от общего фибриногена Среднее значение равнялось 0,75±0,15 г/л Во 2-ой группе больных, имевших эпизоды атеротромбоза в сочетании с сахарным диабетом тип 2, среднее значение общего фибриногена было 4,17±0,58 г/л, а уровень ФНМВ составил 21,6% от общего фибриногена и его среднее значении было равно 0,9±0,191/л

Уровень общего фибриногена у пациентов с сахарным диабетом тип 2 без эпизодов тромбоза артерий составил 3,81 АО,40 г/л, а содержание ФНМВ составило 21,3% от общего фибриногена и среднее значение было 0,81±0,22г/л

В контрольной группе здоровых лиц среднее значение общего фибриногена составило 2,95±0,68г/л, а содержание ФНМВ составило 14,9% от общего фибриногена - и равнялось 0,44±0,13г/л

Показатели среднего значения общего фибриногена и фибриногена низкого молекулярного веса представлены в таблице VI

Значения фибриногена низкого молекулярного веса в первой группе (0,75x0,15г/л) и во второй группе (0,9±0,19г/л) были достоверно выше значений ФНМВ в контрольной группе здоровых лиц (0,44±0,13г/л) (р < 0,001) В группе пациентов, страдавших сахарным диабетом тип 2, но не имевших эпизодов атеротромбоза, также было отмечено достоверное повышение уровня ФНМВ, которое составило 0,81±0,22г/л, по сравнению с показателями в контрольной группе здоровых лиц 0,44±0,13г/л (р < 0,001)

Таблица №1 Содержание фибриногена и фибриногена низкого молекулярного веса у пациентов с атеротромбозами при отсутствии или наличии СД тип 2.

Группы Общий ФНМВ %ФНМВ р (различие ме-

сравнения фибрно- абсолют- от ОФ жду контроль-

ген г/л ное значение г/л ной группой и обследованными пациентами)

Пациенты с тром-

бозами артерий (1 4,2±0,66 0,75±0,15 17 8 р< 0,001

группа)

Пациенты с тром-

бозами артерий и 4,17±0,5 0,9±0,19 21,6 р< 0,001

СД тип 2 (2 груп- 8

па)

Пациенты СД тип

2, без тромбозов 3,81±0,4 0,81±0,22 21,3 р< 0,001

артерий (3 груша)

Контрольная

группа 2,95±0,6 0,44±0,13 14.9

(здоровые) 8

При сравнении среднего значения уровня ФНМВ в 1-ой и 2-ой группах больных более высокие показатели (0,9±0Д9 г/л) определялись у пациентов 2-ой группы, то есть у лиц, страдавших СД тип 2 и одновременно имевших эпизоды атеротромбоза, по сравнению с аналогичными показателями лиц 1 -ой группы (0,75±0,15 г/л) Однако статистической достоверности разница значений не достигала Данные представлены в таблице №2

Таблица №2 Показатели фибриногена низкого молекулярного веса у пациентов, страдающих атеротромбозами, и лиц, имевших а геро тромбоз в сочетании с сахарным диабетом тип 2.

Группы сравнения Р

Показатель Пациенты, тромбозами артерий (1 группа) Пациенты с тромбозами артерий и СД тип 2 (2 группа)

ФНМВ 0,75±0,15 0,9±0,19 >0,05

У пациентов, страдавших СД тип 2 н имевших эпизоды атеротромбоза, уровень фибриногена низкого молекулярного веса был более высокий, по сравнению с больными, имевшими Сахарный диабет тип 2 без артериальных тромбозов (0,9±0,19 г/л и 0,81±0,22, соответствии«)) Однако статистически значимой разницы между данными группами выявлено не было (р=0,059) Данные представлены в таблице №3

Таблица Л»3 Показатели фибриногена низки о молекулярного веса у пациентов, страдающих атеротромбозом и сахарным диабетом тип 2 и у больных сахарным диабетом тип 2, но не имевших проявлений ате-ротромбозов.

Группы сравнения Р

Показатель Пациенгы с атерот-ромбозами и СД тип 2 Пациенты с СД тип 2, не имевшие проявлений атеротромбозов

ФНМВ 0,9*0,19 0,81±0,22 >0,05

У исследуемых больных наряду с повышением уровня общего фибриногена отмечалось увеличение процентного соотношения уровня ФНМВ от показателей общего фибриногена в первой, второй и третьей группах от17,8 % до 21 6%, и 21 3% соответственно, по сравнению с контрольной группой, где доля ФНМВ составила 14,9 % (р <0,005). Результаты представлены в таблице №4

Таблица Ли 4 Содержание фибриногена низкого молекулярного веса в группах обследуемых пациентов.

Пациенты с атеротромбозом Пациенты с атеротромбозом и СД тип 2 Пациенты с, СД тип 2, не имевшие атеротромбозов Здоровые лица

Доля ФНМВ 17,8 21,6% 21,3% 14,9%

Уровень фибриногена низкого молекулярного веса в группах обследованных больных увеличивался при атеротромбозе по сравнению с показателями здоровых лиц на 70%, при сахарном диабете тип 2 и проявлениях ате-ротромбоза на 104%, при СД тип 2 на 84% см табл №5 Одновременно в 1-ой группе пациентов отмечалось повышение уровня общего фибриногена на 44%, во второй г на 43%,а в третей - на 31%

Таблица №5 Повышение уровня общего фибриногена и Фибриногена низкого молекулярного веса у пациентов в обследованных группах.

Группы Сравнения Повышение уровня фибриногена % Повышение уровня ФНМВ %

Пациенты с атеротромбо-зами 44 70

Пациенты с атеротромбо-зами иСДтип2 43 104

Пациенты СД тип 2, без признаков атеротромбозов 31 84

При сравнении показателей уровня ФНМВ в группах обследованных пациентов с атеротромбозом единственной локализации или атерогромбозом нескольких локализаций статистически достоверной разницы получено не было

В группе лиц, имевших только проявления атеротромбоза (1 группа), среднее значите ФНМВ у пациентов, имевших одну локализацию клинических проявлений тромбоза (21 человек), составило 0,74 ±0,15 г/л, а у пациентов, имевших несколько локализаций клинических проявлений атеротромбоза (9 человек) составило 0,79±0,17тг/л (р> 0,05) В то же время уровень ФНМВ при наличии нескольких клиштческих проявлений атеротромбозов был выше, хотя это и не быто статистически достоверным

Подобная картина наблюдалась во второй группе обследованных людей У больных, страдающих атеротромбозом в сочетании с сахарным диабетом, среднее значение ФНМВ у пациентов, имевших однократный эпизод выраженной артериальной ишемии (27 человек), составило 0,88±0,2 г/л. У лиц, перенесших несколько эпизодов острой артериальной ишемии (22 человека), была выявлена тенденция к повышению уровня ФНМВ Данный показатель был более высоким и составил 0,93±0,18 г/л Однако разница между ними не достигла статистической достоверности (р> 0,05) Данные представлены в таблице № 6

Таблица №6 Показатели фибриногена низкого молекулярного веса с различным количеством эпизодов острой артериальной ишемии.

Группы сравнения

Пациенты с острой артериальной ишемией Пациенты с тромбозами артерий и сахарным диабетом тип 2

Единственная локализация артериальной ишемии Несколько локализаций артериальной ишемии Единственная локализация артериальной ишемии Несколько локализаций артериальной ишемии

Значение ФНМВ 0,74 ±0,15 г/л 0,79±0,17тг/л 0,88±0,2 г/л 0,93±0,18

Р р> 0,05 р> 0,05

Разница в показателях уровня ФНМВ в группе пациентов, страдавших стабильной стенокардией (1-1V ф к) и в группах, не имевших стенокардии, не досгигала статистической достоверности У больных ИБС была отмечена лишь тенденция к повышению средних показателей фибршкнена низкого молекулярного веса у лиц, страдающих стабильной стенокардией У пациентов 1 группы, страдавших стенокардией напряжения (22 человека), значение ФНМВ составило 0,78±0Д2 г/л, а у пациентов не имевших стенокардии (8 человек) 0,69±0,23г/л (р=0,17) У пациентов 2 группы, страдавших стенокардией (30 человек), среднее значение ФНМВ составило 0,95±0,18 г/л, а у пациентов не имевших стенокардии (19 человек) 0,84±0,2г/л (р=0,056) Данные представлены в таблице №7

Таблица №7 Показатели ФНМВ у больных атеротромбозом коронарных артерий. Зависимость показателя от наличии стабильной стенокардии (1-1У ФК).

Группы сравнения

Пациенты с атеротромбозом коронарных артерий Пациенты с атеротромбозом коронарных артерий и сахарным диабетом тип 2

Есть стенокардия Нет стенокардии Есть стенокардия Нет стенокардии

Значение ФНМВ 0,78±0,12 г/л 0,69±0,23г/л 0,954:0,18 г/л 0,84±0,2г/л

Р р> 0,05 р> 0,05

Полученные нами результаты не позволили говорить о наличии каких либо различий у пациентов , имеющих клинические проявления стенокардии и их не имеющих Мы полагаем, что целенаправленное подразделение пациентов, в зависимости от класса стенокардии могло бы дать и иные результаты К сожалению, количество обследованных больных не позволяет сформировать группы, в которых можно было бы произвести данное сравнение

Показатели ферментативного фибринолиза у больных атеротромбозом

У всех пациентов изучали показатели общей фибринолитической активности плазмы (ОФА), активность плазмина(П), плазминогена (Пг), активатора плашиногена (АПг) и активность ингибиторов фибpинoлизJ (ИФ) При анализе показателей системы фибринолиза у обследуемых пациентов отмечалось тенденция к общему снижение фибринолитической активности в исследуемых группах больных, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц

Среднее значения ОФА в группе пациентов с атеротромбозом (1 группа) составило 30,9±2,8 мм2, а в группе пациентов с атеротромбозом и страдавших сахарным диабетом тип 2 (2 группа) - 31,8±0,5 мм2 Значение ОФА в группе пациентов страдавших СД тип 2 было 33,3±3,2 мм2 ,а в контрольной группе здоровых лиц - 40,0±6,8 мм2 Наиболее низкое значение ОФА значения определялись у пациентов 1 группы Данные представлены в таблице №8

При сравнении средних значений ОФЛ пациентов 1-ой группы (30,9±2,8 мм2) и 2-ой группы (31,8±0,5 мм2) пе было получено статистически достоверной разницы (р > 0 05) Сопоставление среднего значения ОФА у пациентов 2-ой группы и третей группы (лица с СД тип 2 без тромбозов артерий) выявил тенденцию к понижению значения ОФА в группе пациентов с СД тип 2 в сочетании с эпизодами атеротромбоза (33,3±3,2 мм2 и 31,8±0,5 мм2 соответственно), однако, разность значений не достигала статистической достоверности (р > 0,05)

При определении активности плазмина и активатора плазминогена в группах обследованных больных были получены следующие данные Значения активности П в группе пациентов с атеротромбозом, (1 группа) составило 7,96±1,75 мм2, а в группе пациентов имевших проявления атеротромбоза в сочетании с СД тип 2 (2 группа) 7,85±2,07мм2 Значение активности плазмина в группе пациентов, страдавших сахарным диабетом тип 2 без проявлений атеротромбоза, составило 8,7=1-1,8 мм2 В контрольной 1руппе здоровых лиц уровень активности плазмина был наибольшим и составил 13,2±3,2 мм2 Данные представлены в табл Х°8

Значения уровня активности плазмина в группе пациентов с атеротромбозом, (7,96±1,75 мм2) и в группе пациентов, имевших проявления атеротромбоза на фоне СД тип 2 (7,85±2,07мм2), были достоверно ниже значений активности плазмина в контрольной группе здоровых лиц (13,2±3,2 мм2)(р <0,001).

Было отмечено достоверное снижение активности плазмина в группе пациентов с сахарньм диабетом тип 2 без клинических проявлении атеротромбоза (8,7±1,8 мм2), по сравнению с контрольной группой здоровых лиц 13,2±3,2 мм2 (р <0,001)

Средние значения активности плазмина в группе лиц с артериальными тромбозами (1 группа) и в группе пациентов с тромбозами артерий и на фоне СД тип 2 (2 группа) составили 7,9±1,7мм и 7,8±2,07мм соответственно Разница между данными значениями была статистически недостоверна (р> 0,05) Статистически достоверной разницы также не было получено при анализе средних значений активности плазмина в группе пациентов с атеротромбозом и СД тип 2 (2группа), и группой лиц, страдающих сахарным диабетом типа 2 без признаков атеротромбоза (р > 0,05) Значения активности активатора плазминогена в группе пациентов с атеротромбозом составило 22,93±2,4 мм2, а в группе пациентов с атеротромбозом в сочетании с СД тип 2 равнялось - 23,97±4,2 мм2 Значение активности активатора плазминогена в группе пациентов, страдавших сахарным диабетом тип 2 без признаков агеротромбоза было 25,1±3,76мм2 а в контроль-

ной группе здоровых лиц оно составило -27,8±5,7мм2 Данные представлены в табл №8

Значения уровня АПг в 1-ой группе (22,93±2,4 мм ) и 2-ой группе (23,97±4,2 мм2) пациентов были достоверно ниже значений активности АПг в контрольной группе здоровых лиц (27,8±5,7 мм2) (р <0,001) Также отмечалось снижение активности АПг в группе больных с СД тип 2 (25,1±3,76 мм2) по сравнению с показателями контрольной группы здоровых лиц (27,8±5,7 мм2) (р <0,05)

Разница между средними значениями активности АПг в группе пациентов с тромбозами артерий (1 группа) и в группе пациентов с тромбозами артерий, сочетавшимися СД тип 2 (2 группа) была статистически не достоверна (р> 0,05) При сравнении значений активности АПг в группе пациентов с тромбозами артерий, сочетавшихся с сахарным диабетом тип 2, (2 группа), и группы лиц, страдающих СД тип 2, различия так же не достигали статистической достоверности (р > 0,05)

Значения активности плазминогена в группе пациентов с атеротромбозом (1 группа) составило 8,3±1,5 мм2, а в группе больных с атеротромбозом, страдавших СД тип 2 (2 группа) 7,46±2,07 мм2 Значение активности плазминогена в группе лиц, страдавших СД тип 2, составило 8,1±1,6 мм2, а в контрольной группе здоровых лиц - 7,8±1,7мм2 Данные представлены в табл №8

Разница значении уровня Пг в 1-ой группе и 2-ой группе обследованных не достигала статистической достоверности, по сравнению со значениями активности Пг у контрольной группы практически здоровых лиц (р>0,05) Так же не было выявлено статистически достоверных различий в значениях активности плазминогена в группе пациентов с сахарным диабетом тип 2, по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (р >0,05)

Значения активности ингибиторов ферментативного фибршюлиза (ИФ) в группе пациентов с атеротромбозом (1 группа) составило 112,3±5,3 мм2, а в группе пациентов с атеротромбозом, страдавших СД тип 2 (2 группа) 121,75±8,71 мм1 Среднее значение активности ИФ в группе больных страдавших сахарным диабетом тип 2 составило 118±7,1 мм2 а в контрольной группе здоровых лиц - 92,1±9,8 мм2 Данные представлены в табл №8

Среднее значения активности ИФ в группах пациентов, имевших атеротромбоз, страдавших или не болеющих сахарным диабетом тип 2 ,были достоверно выше значений активности ингибиторов ферментативного фибринолиза, по сравнению с ко!Ггрольной группой здоровых лиц (р <0,001) Также отмечалось достоверное повышение показателей активно-

сти ингибиторов ферментативного фибринолиза в группе больных с сахарным диабетом тип 2 'по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (р <0,05)

Средние значения показателей активности ИФ в группе больных с тромбозами артерий (1 группа) и в группе пациентов с тромбозами артерий и СД тип 2 (2 группа) составили 112,3±5,3 мм2 и 121,75±8,71мм2 соответственно Разница между данными значениями была статистически достоверна (р< 0,05) При сравнении же вышеуказанных показателей группы пациентов с тромбозами артерий и сахарным диабетом типа 2 (2 группа) и группы больных с СД тип 2, выявленные различия не достигали статистической достоверности (р > 0,05)

Таблица №8 Показатели фибринолиза в группах пациентов с атерот-ромбозом и сахарным диабетом.

Группы сравнения Р

(по сравне-

По- Пациенты Пациенты с Пациенты с Контроль- нию с кон-

каза- с атеро- атеротромбозом СД тип 2 не ная груп- трольной-

тель тромбозом и СД тип 2 имевшие атсротромбоз па группой)

ОФА 30,93±2,89 31,83±5,08 33,35±3,2 40,0±6,8 <0 01

П 7,96±1,75 7,85±2,07 8,7±1,8 13,2±3,2 <0.01

АПГ 22,93±2,4 23,97±4,2* 25,1±3,76* 27,8±5,7 <0 01

Пг 8,3±1,5 7,46±2,07 8,1±1,6 7,8±1,7 >0.05

ИФ 112,3±5,3 121,75±8,71 118±7,1 92,1±9,8 <0 01

* р<0.05

Таблица № 9 Активность показателей ферментатившн о фибриполиза в группах пациентов с атеротромбазом и пациентов страдающих атерот-ромбозом сочетавшимся с сахарным диабетом тип 2

Группы сравнения Р

Показатель Пациенты с атеротромбозом Пациенты с атерот-ромбозом и СД тип 2

ОФА 30,93±2,89 31,83±5,08 р>0 05

П 7,96±1,75 7,85±2,07 р>0 05

АПг 22,93±2,4 23,97±4,2* р>0 05

Пг 8,3±1,5 7,46±2,07 р>0 05

ИФ 112,3±5,3 121,75±8,71 р<0 01

Корреляционной зависимости между уровнем фибриногена низкого молекулярного веса и исследуемыми показателями ферментативного фибрино-лиза, такими как общая фибринолитическая активность, активность активатора плазминогена, активность плазминогена, активность плазмина и активность ингибиторов фибринолиза выявлено не было Данные представлены в таблице №10

Таблица №10 Зависимость уровня фибриногена низкого молекулярного веса от показателей ферментативного фибринолиза в группе пациентов с атеротромбозами артерий (1 группа)

Коэффициент корреляции Спирмена г Р

Общая фибринолитическая активность 0,08 >0,05

Активность плазмина 0,19 >0,05

Активность плазминогена 0,04 >0,05

Активность активатора плазминогена -0,05 >0,05

Активность ингибиторов фибринолиза 0,04 >0,05

Корреляционный анализ выявил выраженную отрицательную корреляционную зависимость между показателями активности ингибиторов фибринолиза и общей фибринолитической активпостыо (г=-0,55 р = 0,001), в первой группе обследованных пациентов Он так же позволил отметить выраженную отрицательную корреляционную связь между показателями активности

ингибиторов фибринолиза и показателями активности активатора плазми-ногена (г=-0,6 р= 0,001)

У больных атеротромбозом в сочетании с СД тин 2 корреляционный анализ выявил резко выраженную отрицательную корреляционную связь между показателями активности ингибиторов фибринолиза и показателями общей фибринолитической активности (г= -0,7 р=0,001),а так же между показателями активности ингибиторов фибринолиза и показателями активности плазмина (г=-0,49 р=0,001), и между показателями активности ингибиторов фибринолиза и активностью активатора плазминогена (г= -0,62 р= 0,001).

Полученные нами данные говорят о наличии повышенной опасности формирования тромбов- прогрессирования атеротромбоза у тех лиц , которые имеют в крови увеличение уровня фибриногена низкого молекулярного веса Как уже упоминалось особенности строения ФНМВ а именно отсутствие в его молекуле А альфа цепи, на которой находятся домены для связывания с плазмииогеноч, делают его фибриновую сеть более устойчивой к фибри-нолитическому расщеплению То, что нами были получены факты, говорящие об увеличении ФНМВ у больных сахарным диабетом, фактически подтверждают результаты работ В 1лртэк1 Повышение уровня ФНМВ, совпадающие с нарушением фибринолитической активности крови, что у больных с артериальными тромбозами и ранее отмечалось, позволяет лучше понять увеличение случаев артериальных тромбозов у этих лиц Все это заставляет еще раз направить дальнейшие исследования в сторону предотвращения тромбозов, учитывая при этом показатели уровня ФНМВ

Выводы:

1 Уровень фибриногена низкого молекулярного веса увеличивается при наличие атеротромбоза в условиях нормального углеводного обмена так и в сочетании с сахарным диабетом тип 2

2. Повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса отмечается при сахарном диабете типа 2 не зависимо от наличия клинических проявлений атеротромбоза

3. При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом отмечается наиболее высокий уровень фибриногена низкого молекулярного веса

4. Снижение активности ферментативного фибринолиза происходит у больных при наличии атеротромбоза как в условиях нормального углеводного обмена, так и при наличии сахарного диабета тип 2

5 При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2 происходит угнетения фибринолиза за счет повышения активности ингибиторов фибринолиза

6. У больных сахарным диабетом тип 2имеет место повышение активности ингибиторов фибринолиза

7. Увеличение уровня фибриногена низкого молекулярного веса не коррелирует с показателями общей фибринолитической активности, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогепа и активностью плазмина

8. Активность ингибиторов фибринолиза не коррелирует с уровнем фибриногена низкого молекулярного веса

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате проведенного исследования выявлена зависимость между величиной уровня фибриногена низкого молекулярного веса и наличием клинических проявлений атеротромбоза Выявлена прямая связь между активностью ингибиторов фибринолиза и существованием клинических проявлений атеротромбоза при сахарном диабете тип 2 На основании полученных данных

1 При повышении уровня фибриногена низкого молекулярного веса у всех пациентов, как имеющих нормальный углеводный обмен, так и страдающих сахарным диабетом тип 2 рекомендуется обязательное проведение протн-вотромботической терапии

2 Усиление активности активаторов плазминогена у больных с сахарным диабетом для предотвращения возникновения клинических проявлений атеротромбозов рекомендуется проведение мероприятий направленных на усиление активности плазминогена (дозированная физическая нагрузка, прием никотиновой кислоты и т д)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТЛЦИИ:

1 Ьфтзк] В , Доронина А М Бокарев И Н Модификация структуры молекулы фибриногена обусловленная воздействием свободных радикалов Влияние на развише тромбозов «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов» Приложение №2 Москва 2003, стр 59

2 Доронина А М В 1лр1шк1 Бокарев И Н «Фибриноген низкого молекулярного веса и ферментативный фибринолиз у больных сахарным диабетом

2 типа» Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов Приложение № 3 Москва 2005, стр 29-30

3 Доронина А М В ЬфикЬ Бокарев И Н Фибриноген низкою молекулярного веса и ферментативный фибринолиз у ботьных с атеротромбозами различных локализаций «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов» Приложение № 3 Москва 2005, стр 30-31

4 Доронина А М Б Липинскии, Бокарев И Н Фибриногены и их роль в атерогенезе при сахарном диабете «Клиническая медицина», №7, Москва 2007, с 52-55

5 Доронина А М, Бокарев И Н Фибриногены и их роль в клиническои практике «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов» Приложение № 6 Москва 2007, стр 40-44

Список используемых сокращений.

АПг - активатор плазминогена ГР - гидроксильный радикал

ДВС-Диссеменированное внутрисосудистое свертывание

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИФ- ингибиторы фибринолиза

ЛНП - липопротеины низкой плотности

МБК - макромолекулярный белковый комплекс

ОФА - общая фибринолитическая активность

П - плазмин

Пг - плазминоген

СД - сахарный диабет

СР-свободные радикалы

ФВМВ - фибриноген высокого молекулярного веса ФНМВ - фибриноген низкого молекулярного веса ФПВ- фибриноподобное вещество ФФ- ферментативный фибринолиз

Подписано в печать ">8 04 2008 г Формат 60x84 1/16, Уел Печ Лист 1,5 Тираж 100 экз Заказ № 562 Отпечатано в типографии «ДЦ «Каретный Двор»» 101000, Москва, ул Покровка, д 12, стр 1 Тел (495) 921-01-40 Факс (495)921-01-40 _www dllapnnt ru_

Атеротромбоз является одной из актуальных проблем современной медицины, осложняющее течение ряда заболеваний и являющееся одним из важнейших факторов, приводящих к гибели больных.

Атеросклеротическое повреждение артерий в организме всегда бывает распространенным, при наличии ишемии одного из органов сердца, мозга, конечностей - следует ожидать скорого поражения и другого органа из приведеннойгруппы. Главной опасностью для жизни человека является, не сам атеросклероз, в подавляющем большинстве случаев протекающий с очень слабой клинической симптоматикой или совсем с отсутствием симптомов, а наслаивающийся на него тромбоз, который приводит к острой ишемии жизненно важных органов и часто заканчивающийся летально [36,44,51].

По данным ВОЗ [The World Health Report 2001], в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 53% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%). Около 34 млн. человек в мире страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), инсульт перенесли более 30,9 млн. человек.

Не менее актуальной проблемой является понимание механизма возникновения сосудистых поражений и их тромботических осложнений, развивающихся при сахарном диабете. По данным Комиссии Экспертов ВОЗ, сахарным диабетом страдает около 100 млн. человек, причем рост заболеваемости ежегодно составляет 6-10% , а каждые 10-15 лет удваивается и к 2025г может достигнуть 300 млн. чел. [12]. Примерно 80-90% больных сахарным диабетом приходится на долю диабета тип 2. [13]. Частота смертности среди больных диабетом в зависимости от пола и возраста пациентов почти в 4 раза превышает таковую в общей популяции [13,45,49,54,123,125].

Наиболее частой причиной смерти больных сахарным диабетом считается поражения артерий сердца [66,75,78,107], мозга и нижних ко-нечностей[128]. В основе макрососудистых осложнений при сахарном диабете является развитие атеросклероза. Атеросклеротические изменения сосудов у данных больных отличаются большей распространенностью и развитием в более молодом возрасте [1,8]. Риск развития ишемической болезни сердца при данной нозологии возрастает в 2 раза [2,117]. Выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда значительно снижается: смертность от инфаркта миокарда увеличивается на 50% по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом [49,71, 123,145,126,145]. У данной группы пациентов увеличивается и риск развития безболевой ишемии миокарда [45,75,78,107, 117,121,138,163]. Поражение крупных артерий другой локализации при сахарном диабете типа 2 также развивается чаще, чем при отсутствии данной болезни. Тромбоз сосудов головного мозга встречается в 2 раза [6] чаще, а гангрена нижних конечностей в 20 раз [8, 128].

В настоящее время известно, что одной из причин развития атерот-ромбоза является отложение тромботических масс на атеросклеротической бляшке вследствие нарушения процессов свертывания крови.

Кроме того, в образовании атеротромбоза особая роль также отводится избыточному образованию свободных радикалов, которые вносят свой вклад в прогрессирование данного поражения сосудов. В многочисленных исследованиях in vitro и на экспериментальных моделях животных были получены убедительные доказательства того, что реактивные формы кислорода не только вызывают перекисное окисление липидов, но и стимулируют рост гладкомышечных клеток и запускают экспрессию провоспали-тельных веществ, причем все эти факторы вносят определенный вклад в развитие и прогрессирование атеросклероза [155]. Избыточная генерация свободных радикалов ответственна за развитие дисфункции эндотелия, модификации липопротеидов, гипервязкости и гиперкоагуляции [57,67].

Фибриноген считается одним из наиболее значимых факторов риска развития атеротромбоза. Он также является одним из наиболее чувствительных белков к повреждающему действию свободных радикалов. [93]

В. Ыртзк! проводил исследования направленные на изучение изменений фибриногена при воздействии на него свободных радикалов. В: ходе данных работ были обнаружены модификации» молекулы фибриногена приводящие к формированию макромолекулярного белкового комплекса (МБК) и фибриногена низкого молекулярного веса (ФНМВ). Особенностями МБК и ФНМВ являлась их устойчивость к протеолитическому расщеплению ферментами плазминовой системы [82], что приводит к активации процессов внутрисосудистого свертывания крови. В. 1лртз1а с соавт. также выявил повышение уровня ФНМВ у больных с СД в более значимой форме, чем у пациентов, не страдавших сахарным диабетом. [88]

Исходя из вышесказанного, нам представлялось важным изучить значение фибриногена, измененного воздействием свободных радикалов, у больных, имеющих нарушение артериальной проходимости, страдающих и не страдающих сахарным диабетом типа 2, а также оценить состояние ферментативного фибринолиза у данной группы пациентов.

Цель исследования - изучение роли ФНМВ и состояния ферментативного фибринолиза у больных атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей в зависимости от отсутствия или наличия у пациентов сахарного диабета типа 2.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозами сосудов сердца, головного мозга, нижних конечностей

2. Изучить показатели ФНМВ у лиц, страдающих атеротромбозом различных локализаций и имеющих СД тип 2

3. Изучить взаимосвязь между уровнем ФНМВ и показателями ферментативного фибринолиза: общей фибринолитической активностью, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогена и плазмина у лиц, страдающих атеротромбозом различной локализации, а также у больных сахарным диабетом тип 2 и имеющих клинические проявления атеротромбоза различной локализации.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем фибриногена низкого молекулярного веса и активностью фибринолиза у лиц с атеротромбозом, а также у лиц имеющих сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2.

Научная новизна.

В ходе проведенной работы впервые были изучены и сопоставлены показатели фибриногенов низкого молекулярного веса у больных с атеротромбозом, а так же у больных атеротромбозом, сочетающимся с СД тип 2. Результаты исследования показали, что повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса совпадает с увеличением частоты артериальных тромбозов различной локализации. Выявленные изменения в плазменном звене гемокоагуляции являются неблагоприятным признаком, говорящем о прогрессе атеротромбоза, и должны учитываться для оценки риска развития повторных эпизодов атеротромбозов.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные достоверно указывают на возможность возникновения и течения артериальных тромбозов у больных с поражением артерий сердца, головного мозга, нижних конечностей. В зависимости от уровня фибриногена низкого молекулярного веса в плазме крови больного человека имеются определенные различия в тяжести течения атеротромбоза. Сочетание атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2 у одного и того же пациента является неблагоприятным фактором, выражающимся в увеличении уровня ФНМВ при сниженном фибринолизе, что может приводить к более тяжелому течению заболевания и развитию его макрососудистых осложнений у данного контингента больных.

Внедрение в практику

Результаты работы докладывались на конференции Всероссийской ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова в июне 2007г.,а так жена заседании Межрегиональной Обющественной организации специалистоа по изучению тромбозов, геморрагийи патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова. Результаты исследования используются в педагогическом процессе и внедрены в практику на кафедре госпитальной терапии №1 ММА им. И.М.Сеченова. Апробация работы

Официальная апробация диссертации проведена 7 декабря 2006года на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные положения диссертации отражены в 5 печатных публикациях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указания литературных источников, содержания работы, 20 таблиц, 10 рисунков. Библиография содержит 174источник (13 работы отечественных и 161 зарубежных авторов).

Выводы:

1. Уровень фибриногена, низкого молекулярного веса увеличивается при наличие атеротромбоза в условиях нормального углеводного обмена так и в сочетании с сахарным диабетом тип 2.

2. Повышение уровня фибриногена низкого молекулярного веса отмечается, при сахарном диабете типа 2 не зависимо от наличия клинических проявлений атеротромбоза.

3. При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом отмечается наиболее высокий уровень фибриногена низкого молекулярного веса.

4. Снижение активности; ферментативного фибринолиза происходит у больных при наличии атеротромбоза как в условиях нормального углеводного обмена, так и при наличии сахарного диабета тип 2.

5. При сочетании атеротромбоза с сахарным диабетом тип 2.происходит угнетения фибринолиза за счет повышения активности, ингибиторов фибринолиза.

6., У больных сахарным диабетом; тип 2имеет место повышение активности ингибиторов фибринолиза

7. Увеличение уровня фибриногена низкого молекулярного веса не коррелирует с показателями общей фибринолитической активности, активностью активатора плазминогена, активностью плазминогена и активностью плазмина.

8. Активность ингибиторов фибринолиза не коррелирует с уровнем фибриногена низкого молекулярного веса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате проведенного исследования выявлена зависимость между величиной уровня фибриногена низкого молекулярного веса и наличием клинических проявлений атеротромбоза. Выявлена прямая связь между активностью ингибиторов фибринолиза и существованием клинических проявлений атеротромбоза при сахарном диабете тип 2. На основании полученных данных:

1. При повышении уровня фибриногена низкого молекулярного веса у всех пациентов, как имеющих нормальный углеводный обмен, так и страдающих сахарным диабетом тип 2. рекомендуется обязательное проведение противотромботической терапии.

2. Усиление активности активаторов плазминогена у больных с сахарным диабетом для предотвращения возникновения клинических проявлений атеротромбозов рекомендуется проведение мероприятий направленных на усиление активности плазминогена (дозированная физическая нагрузка, прием никотиновой кислоты и т.д.)

84