Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Прогностическое значение концентрации фибриногена в остром периоде ишемического инсульта

На правах рукописи

ЛЯНГ Ольга Викторовна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ФИБРИНОГЕНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.03.10 — клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 2 НОЯ 2012

Москва - 2012

005055330

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Кочетов Анатолий Глебович

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

член-корр. РАМН, профессор Скворцова Вероника Игоревна

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Савина Марина Ивановна

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики

доктор биологических наук, профессор Добровольский Анатолий Борисович

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России, ведущий научный сотрудник лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального разветия Российской Федерации

Защита состоится «.«?.„.» ......20года в на заседании

Диссертационного Совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «.

2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Нарушения мозгового кровообращения на сегодняшний день широко распространены и занимают ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения в России [Гусев Е.И., 2010]. Среди различных форм нарушений мозгового кровообращения наибольшую распространенность имеет ишемический инсульт, около 85% [Скворцова В.И., Стаховская JI.B., 2011]. Дизрегуляция системы гемостаза является одним из центральных, универсальных звеньев патофизиологии ишемических нарушений мозгового кровообращения, независимо от причин и механизмов их развития [Лихачев С.А., 2008]. Повышенная концентрация фибриногена, одного из факторов свертывания крови, отражает не только функционирование системы гемостаза, но и остроту воспалительного ответа, ассоциирована с выраженностью атеросклероза, субклиническим поражением сосудов [Hermida R.C., 2003]. Было выявлено, что концентрация фибриногена более 4 г/л является предиктором повторных тромботических осложнений, а концентрация менее 2 г/л - фактором риска геморрагических осложнений при ишемическом инсульте [Афанасьев Б.Г., 2000]. Последние исследования показали, что фактором риска внутримозговых кровоизлияний может являться и повышенная концентрация фибриногена [Sturgeon J.D., 2008]. Парадоксальное повышение концентрации фибриногена, являющегося фактором риска тромботических осложнений, у больных с внутримозговыми кровоизлияниями свидетельствует о важной роли повышенной концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта, в том числе и геморрагической трансформации [Скворцова В.И., Кочетов А.Г., 2009]. Назначение больным антитромботической, в том числе тромболитической терапии, которая в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта, проводится по клиническим показаниям и не учитывает состояние системы гемостаза в прогнозе возможных осложнений [Скворцова В.И., 2011]. Принимая во внимание биологическую роль фибриногена, от которого зависит количество образующегося фибрина [Воробьев А.И., 2011], лабораторно обоснованная антитромботическая терапия может повышать вероятность хорошего функционального восстановления и снижать риск летального исхода и геморрагических осложнений, в частности, геморрагической трансформации при тромболизисе. С учетом вышеизложенного, особую актуальность приобретает определение пороговых концентраций фибриногена в прогнозе осложнений и функционального восстановления у больных в остром периоде ишемического инсульта.

3

Цель исследования

Определение пороговых значений концентрации фибриногена в прогнозе осложнений и функционального восстановления у больных в остром периоде ишемического инсульта.

Задачи исследования:

1. Определить прогностическую значимость концентрации фибриногена в динамике наблюдения по осложнениям ишемического инсульта у больных с проведением и без проведения тромболитической терапии;

2. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных без проведения тромболитической терапии;

3. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных с проведением тромболитической терапии;

4. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом;

5. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом с проведением и без проведения тромболитической терапии.

Научная новизна

Впервые у больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта (ИИ) выявлено, что наиболее значимая прогностическая ценность концентрации фибриногена (ФГ) наблюдается у больных без тромболитической терапии на 4 сутки от начала развития заболевания, а у больных с проведенной тромболитической терапией (ТЛТ) - исходно при поступлении. Впервые проведена многофакторная оценка значимости скрининговых коагулологических тестов в прогнозе летального исхода (ЛИ) и геморрагической трансформации (ГТ) и обоснована актуальность исследования концентрации ФГ.

Выявлено 4 диапазона концентрации ФГ у больных без ТЛТ в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной ГТ, функционального неврологического восстановления. Продемонстрирована и обоснована взаимосвязь объема очага поражения, сопутствующих заболеваний, течения заболевания и указанных осложнений с концентрацией ФГ. На основании полученных данных предложена шкала пороговых значений концентрации ФГ, отражающая результаты исследования.

Определены 3 пороговых значения концентрации ФГ у больных с ТЛТ в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной ГТ, функционального неврологического восстановления. В работе впервые изучена и оценена концентрация ФГ в качестве лабораторного критерия безопасности и эффективности тромболитической терапии.

Впервые установлена взаимосвязь с концентрацией ФГ и прогностическая значимость исходного концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса ренина, эндотелина-1 и натрийуретического пептида С-типа (ЫТ-рго-СЫР) в развитии ГТ у больных без ТЛТ и предложено обоснование их взаимосвязи с концентрацией ФГ.

Показано, что концентрация ФГ является одним из ключевых и независимых элементов в механизмах прямой и обратной связи между фибринолитическими и антифибринолитическими процессами на примере изучения у больных с проведением ТЛТ концентрации ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) и Б-димера, силы и направленности их взаимосвязи между собой и концентрацией ФГ.

Практическая значимость

Концентрация ФГ предложена как один из лабораторных критериев оценки эффективности и безопасности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом. Также, в комплексе с определением концентрации ФГ, предложено дополнительное исследование ИАП-1 и О-димера, что повышает прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

Рекомендовано больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ определение концентрации ФГ на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических маркёров развития ГТ при поступлении в стационар предложено определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, эндотелина-1 иМТ-рго-СЫР.

Предложено использовать концентрацию ФГ в качестве критерия риска ГТ при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Концентрация ФГ обладает наибольшей значимостью по сравненшо со скрининговыми коагулологическими тестами в прогнозе развития осложнений у больных с ишемическим инсультом.

2. Диапазоны риска геморрагической трансформации и функционального исхода формируются возрастающими пороговыми значениями концентрации ФГ.

3. У больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии концентрация ФГ наиболее значима на 4 сутки наблюдения, что совпадает с завершением периода формирования очага поражения, и взаимосвязана с объемом очага поражения, возрастом, наличием сопутствующих заболеваний, течением и функциональными исходами ишемического инсульта.

4. Концентрация ФГ на 4 сутки наблюдения взаимосвязана с исходным балансом маркёров регуляции сосудистого тонуса, сопряженного, в свою очередь, с развитием геморрагической трансформации.

5. У больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии наиболее значима исходная концентрация ФГ перед проведением тромболитической терапии и взаимосвязана с эффективностью и безопасностью тромболитической терапии.

6. Исходная концентрация ФГ у больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии является одним из ключевых и независимых элементов в механизмах прямой и обратной связи между фибринолитическими и антифибринолитическими процессами.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в лечебной работе и внедрены в практику нейрореанимационных и неврологических отделений ГКБ № 20 и ГКБ № 31 г. Москвы.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава и факультете усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (11.11.2011г).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 1 схему, 23 рисунка и 36 таблиц. Работа изложена на 178 страницах машинописного текста. Список литературы включает 178 источников, из которых 76 отечественных и 102 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы Характеристика больных и методы исследования. Дизайн исследования в соответствии с поставленными целями и задачами был выбран простой слепой параллельный, структура - продольная проспективная. Общее количество пациентов, включённых в исследование, составило 402 человека. Количество пациентов в группах с проведением и без проведения ТЛТ составило соответственно 181 (45%) и 221 (55%) человек. Средний возраст пациентов составил 64,0±12,4 года, количество мужчин 252 (62,3%), женщин 150 (37,7%), длительность госпитализации - 20,8±4,7 дня (табл. 1).

В исследование включали больных с ИИ, подтверждённым методами нейровизуализации, последовательно поступавших в отделение реанимации и интенсивной терапии для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения ГКБ №31. При отборе больных использовались критерии включения и исключения в соответствии с методическими рекомендациями по ведению больных с ИИ и проведению ТЛТ [Скворцова В.И., 2007].

На основании данных клинической картины, результатов КТ, ультразвуковых методов исследования (УЗИ) устанавливали патогенетический вариант инсульта в соответствии с критериями TOAST (1993) -атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, другой известной этиологии, неизвестной этиологии.

В качестве критериев стратификации в каждой группе бьши выбраны следующие осложнения ИИ: ГТ без ЛИ, ГТ и ЛИ, ЛИ без ГТ, отсутствие ГТ и ЛИ, симптомность и вид ГТ, функциональные исходы по шкале Рэнкина и индексу Бартел, а также в группе больных с ТЛТ - динамика NIHSS через сутки после проведения ТЛТ (табл. 2).

Общая группа, п (%) Без ТЛТ, п(%) С ТЛТ, п(%) Р

Всего 402(100%) 221 (100%) 181(100%)

Пол Муж 252 (62,3%) 136 (61,5%) 116(64,1%) 0,599

Жен 150 (37,7%) 85 (38,5%) 65 (35,9%)

Возраст, лет 64,0± 12,4 64,5±13,1 63,3±11,5 0,628

Локализация Левое полушарие 180 (44,8%) 92(41,6%) 89 (49,2%) 0,130

поражения Правое полушарие 173 (43,0%) 98 (44,3%) 76 (42,0%) 0,558

Мозжечок 33 (8,2%) 23 (10,4%) 9 (5,0%) 0,076

Ствол 16 (4,0%) 8 (3,6%) 7 (3,9%) 0,897

Сопутствующие Артериальная гипертония 341 (84,8%) 198 (89,6%) 131 (72,4%) <0,001

заболевания Ишемическая болезнь сердца 217 (54,0%) 127 (57,5%) 77 (42,5%) 0.003

Гиперлипидемия 148 (36,8%) 92(41,6%) 45 (24,9%) <0,001

Мерцательная аритмия 124 (30,8%) 58 (26,2%) 68 (37,6%) 0,015

Инсульт в анамнезе 58 (30,1%) 31 (26,7%) 27 (35,9%) 0,047

Инфаркт в анамнезе 95 (23,6%) 42 (19,0%) 54 (29,8%) 0,011

Сахарный диабет 60(14,9%) 38(17,2%) 14 (7,7%) 0,005

Сердечная недостаточность 49(12,2%) 19 (8,6%) 32(17,7%) 0,006

Пиелонефрит 51 (12,7%) 51 (23,1%) 0 (0%) <0,001

Хр.вен.недостаточность 18 (4,5%) 18(8,1%) 0 (0%) <0,001

Хр.поч.недостаточность 8 (2,0%) 8 (3,6%) 0 (0%) 0,010

Балл по ЫШЗБ 12,8±7,3 12,3±9,4 13,1±5,6 0,606

12 (7;18) 8(5;19) 13 (8;18)

Тяжесть инсульта Тяжелая степень (>14 баллов по ЫШББ) 180 (44,8%) 114(51,6%) 45 (24,9%) <0,001

Средней тяжести(7-14 баллов по ЫШвв) 81 (20,1%) 38(17,2%) 51 (28,2%) 0,008

Легкая степень(<7баллов по ШШБ) 141(35,1%) 69(31,2%) 85 (47,0%) 0,001

Объем очага, куб.см 45,1±64,0 48,4±67,3 23,9±30,0 0,308

13,0 (3,7;71,3) 13,3 (3,7;75,0) 7,5 (3,3;36,2)

Патогенетический Атеротромботический 102 (25,4%) 50 (22,6%) 50 (27,6%) 0,249

вариант инсульта Кардиоэмболический 105 (26,1%) 36(16,3%) 59 (32,6%) <0,001

Лакунарный 85 (21,1%) 71 (32,1%) 24(13,3%) <0,001

Другой известной этиологии 2 (0,5%) 2 (0,9%) 0 (0%) 0,200

Неизвестной этиологии 108 (26,9%) 62(28,1%) 48 (26,5%) 0,731

Геморрагическая трансформация очага поражения наблюдалась у 102 человек (25,4%). Число больных с ГТ в группе без ТЛТ составило 56 (25,3%) человек, в группе с ТЛТ - 52 (28,7%) человека, р=0,986. Летальный исход регистрировался в общей группе с частотой 17,2% (69 человек), соответственно по группам без ТЛТ и с ТЛТ -43 (19,5%) и 30 (16,6%) человек, р=0,178.

Степень выраженности неврологической симптоматики оценивали по шкале инсульта NIH [Brott Т., 1989] при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии, а затем на 1-е, 2-е, 7-е, и 21-е сутки. По шкале NIH в первые 48 часов были выделены три варианта течения инсульта: прогредиентное с прогрессирующим ухудшением состояния больного и увеличением балла, регредиентное с улучшением (регрессом) состояния больного и снижением балла, без изменений с отсутствием динамики состояния больного и балла по шкале NIH [De Graba T.J.,1999],

Эффективность тромболитической терапии оценивалась по шкалам NIH и Рэнкина, а также индексу Бартел [Hacke, W., 2008].

Таблица 2. Схема обследования больных с ишемическим инсультом

U

В

К в а

& о 1 1 1 и й X <j

С т-Н с* tf) ■f vi «о f- гч

Сбор анамнеза X

Клиническое обследование X X

МРТ, УЗИ X

КТ* X X X

Коагулограмма X X X X X X X X

NIHSS X X X X X

Шкала Рэнкина X

Индекс Бартел X

Регистрация исходов: X

ЛИ, ГТ с ЛИ, ГТ без ЛИ, без ЛИ и ГТ

* - проводилась на 1-е сутки больным после ТЛТ и на 3-5 сутки у больных без ТЛТ

Схема лечения. Всем пациентам проводилась максимально унифицированная базисная терапия в соответствии с Методическими рекомендациями 2010 года. Пациентам в группе с ТЛТ был проведен системный тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (й-РА). Проведение ТЛТ препаратом П-РА осуществлялось по стандартной схеме, в соответствии с инструкцией по применению препарата и рекомендациями Американской Ассоциации по проблеме инсульта.

Лабораторные исследования. Всем пациентам, помимо стандартных лабораторных исследований крови и мочи, определяли показатели системы гемостаза в плазме с 3,8% трёхзамещённым цитратом натрия. Для оценки

9

коагуляционного звена исследовалась активность факторов протромбинового комплекса по Квику с параллельным расчетом международного нормализованного отношения, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность факторов внутреннего пути образования протромбиназы по Квику, концентрация ФГ. Исследования проводились на коагулометре CL-4 (Германия) реактивами фирмы «Ренам» (Россия). Из показателей антикоагулянтного звена изучались активность антитромбина III и активность системы протеина С. Исследования проводились реактивами фирмы «Ренам» на коагулометре CL-4 (протеин С) и фотометрическом анализаторе StatFax 3300 (антитромбин III). Уровень тромбинемии оценивался визуально с помощью качественного этанолового теста и по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов орто-фенантролиновым методом реактивами фирмы «Технология-Стандарт». Фибринолитическое звено исследовалось методом Хагеман-зависимого фибринолиза по З.С. Баркагану и К.М. Бишевскому реактивами фирмы «Технология-Стандарт» на водяной бане Sky Line TW-2.

Статистический анализ. Статистический план для настоящего исследования был разработан в соответствии с принципами надлежащей статистической практики при проведении клинических исследований [Банержи А., 2007]. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0, Microsoft Excel 2010 и Microsoft Access 2010. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (±SD) и/или 95% доверительного интервала (через дефис), или в виде медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей (через точку с запятой) при ненормальном распределении. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна-Уитни для количественных данных с распределением отличным от нормального. Качественные и порядковые переменные сравнивались с помощью теста (кси-квадрат) или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна-Уитни. Значение вероятности (р) менее 0,05 (двухсторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность. Анализ рисков проводился методом «латинского квадрата» с расчётом отношения шансов (ОШ) и дополнительных рисков. Точность количественных тестовых переменных оценивалась рабочей характеристической кривой. Выбор точек деления подтверждался оценкой достоверности

10

расхождения концентрационных кривых Каплана-Мейера по преваленсу стратификационного признака. Ассоциации между переменными выявлялись с помощью коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена, а также совокупных коэффициентов корреляции и многофакторного анализа корреляционной матрицы. Значимость переменных в моделях их влияния на бинарные страты исследовалась методом пошагового логистического регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Динамика концентрации фибриногена в остром периоде ишемического инсульта. Динамика концентрации ФГ по группам оценивалась в абсолютных значениях и процентном изменении от исходного значения 3 методами: общепринятым расчётом достоверности отличий (р), коэффициенту критической разницы (ККР, %) и ККР, выраженному в абсолютных значениях от референтного диапазона (АКР). ККР рассчитывался для точной оценки значимости различия между значениями двух последовательных измерений аналита у одного и того же пациента согласно ГОСТ Р 53022.3-2008 и составил 41%. АКР при ККР 41% составила 82 мг/дл. АКР для концентрации ФГ ниже референтных пределов, рассчитанная с учётом разницы между клинически значимой концентрацией по риску геморрагических осложнений (100 мг/дл) и нижним пределом референтного интервала (200 мг/дл), составила 41 мг/дл.

Диапазон значимой АКР для больных с ИИ без проведения ТЛТ составил 314,6-478,6 мг/дл, при проведении ТЛТ - 254,4-418,4 мг/дл (рис. 1). Диапазон АКР для больных без проведения ТЛТ перекрывает почти все значения концентрации ФГ по точкам наблюдения больных с ТЛТ, кроме точки после проведения ТЛТ. Но диапазон АКР для больных с проведением ТЛТ перекрывает только исходную точку концентрации ФГ больных без проведения ТЛТ. Самая высокая концентрация ФГ достигается на 3 сутки наблюдения незначимо для больных с проведением ТЛТ и на 4 сутки, значимо, - для больных без проведения ТЛТ. В указанный период у больных с ишемическим инсультом, которым не проводилась ТЛТ, происходит окончательное формирование зоны инфаркта с развитием серии взаимосвязанных патобиохимических воспалительных изменений «ишемического каскада» [Скворцова В.И., 2008].

тлт

Время наблюдения Рисунок 1. Динамика концентрации ФГ в остром периоде ИИ.

По-видимому, в представленном случае концентрация ФГ, как белка острой фазы воспаления, последовательно повышается по мере и степени развития воспалительных реакций.

Нарастание концентрации ФГ после ТЛТ может быть обусловлено компенсаторной активацией синтеза ФГ в целях восстановления пристеночного сосудистого фибринового слоя в ответ на его резкую убыль в результате проведения системной ТЛТ. То есть, восстановление функциональной целостности сосудов происходит в течение 3 суток после ТЛТ. Именно в указанный период у больных с ИИ после ТЛТ отмечается наибольшее количество таких осложнений, как геморрагическая трансформация и смерть. Схожесть кривых динамики подтверждает общность патогенетических процессов, регулирующих концентрацию ФГ в обеих группах, вне зависимости от инициирующих факторов, и обособленность группы с проведением ТЛТ, связанную с более строгими критериями отбора и особенностью терапии.

С целью выявления прогностически значимых (ГТ и/или ЛИ) точек наблюдения был применён бинарный пошаговый логистический регрессионный анализ. У больных без проведения ТЛТ подтвердилась значимость определения концентрации ФГ на 4 сутки наблюдения: Ехр(В)=0,997 (0,995-0,999), р=0,014. У больных с проведением ТЛТ значимой оказалась исходная (до проведения ТЛТ) концентрация ФГ: Ехр(В)=0,996 (0,992-0,999), р=0,007.

2. Пороговые концентрации фибриногена в прогнозе летального исхода и развития геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии. Оценка влияния концентрации ФГ на прогноз развития ЛИ и ГТ у больных с ИИ на 4 день наблюдения относительно скрининговых коагулологических тестов методом бинарной пошаговой логистической регрессии показала его достоверно более высокую значимость (р=0,008).

Достоверно различалась концентрация ФГ у пациентов подгруппы летальности с подгруппами всех случаев ГТ и без осложнений (рис. 2).

летальность ГТ без осложнений

Рисунок 2. Концентрация ФГ по группам осложнений у больных с ИИ.

Пороговые значения концентрации ФГ в прогнозе ЛИ по характеристической кривой составили 435,9 и 560,2 мг/дл с чувствительностью 44,4% по обеим точкам и специфичностью 72,3% и 91,5% соответственно. Прогностическая кривая проходила над диагональю информативного квадрата с площадью под кривой 0,777±0,064 (0,651-0,903, р=0,006). Кривые Каплана-Мейера кумулятивной доли пациентов по летальности относительно концентрации ФГ подтвердили достоверность (критерий LogRank (Mantel-Cox) 0,017) разделения групп, и наибольшее расхождение кривых приходилось на точку 560,2 мг/дл.

Сложности расчета пороговых значений концентрации ФГ в прогнозе ГТ заключались в противоположной направленности характеристической кривой и кривых кумулятивной доли пациентов по наличию ГТ. Сопоставление наиболее

удаленных точек и точек пересечения между характеристической кривой и диагональю информативного квадрата с одной стороны и кривых кумулятивной доли пациентов с другой стороны, позволило выбрать две пороговые концентрации ФГ: 350 мг/дл и 430 мг/дл (рис. 3).

Рисунок 3. Пороговые концентрации ФГ в прогнозе ГТ у больных с ИИ: I -характеристическая кривая, 11 - кривые Каплана-Мейера (черная линия - больные с ГТ).

Именно в этом диапазоне отмечено достоверно наибольшее количество случаев ГТ, ОШ 2,98 (1,24-7,16; р=0,013). Наибольшую часть данных случаев составила ГТ без ЛИ, ОШ 2,53 (1,0-6,4; р=0,042). Меньшую и недостоверную часть - с летальным исходом: ОШ 1,63 (0,41-6,48; р=0,362). При повышении концентрации ФГ более 430 мг/дл отмечено увеличение частоты ГТ с ЛИ и отсутствие ЛИ без ГТ: ОШ 1,5 (0,15-15,3; р=0,564). Вышеизложенное, а также выраженное увеличение частоты ЛИ без ГТ при концентрации ФГ более 560 мг/дл определили преобладание кумулятивной доли пациентов без ГТ, но с ЛИ по кривым Каплана-Мейера и обратную информативность характеристической кривой выше концентрации 430 мг/дл. Для концентрации ФГ ниже 350 мг/дл были характерны отсутствие летальных исходов (100% выживаемость) и ОШ вероятности отсутствия ГТ 1,94 (0,76-4,93; р=0,118). Выявленные 4 уровня концентрации ФГ характеризовались: 200-350 мг/дл умеренным шансом выживаемости, 351-430 мг/дл высоким риском асимптомной ГТ без ЛИ, 431-560 риском симптомной ГТ с ЛИ, более 560 мг/дл высоким риском летального исхода.

И

1 - специфичность

Фибриноген, мг/дл

Результаты многофакторного моделирования диапазонов концентрации ФГ, исходов ИИ, тендерных различий, возраста и наличия сопутствующих заболеваний показали, что концентрация ФГ 351-430 мг/дл и наличие артериальной гипертонии (АГ) у больных с ИИ с вероятностью 74,8% ассоциированы с развитием ГТ: отношение шансов составляет 2,98 (1,24-7,16; р=0,013). Склонность к ГТ больше у мужчин (ОШ 1,36: 0,56-3,31 р>0,05) с выше представленными параметрами в возрастной категории 55-70 лет и объемом очага поражения 6-40 куб.см. ГТ с ЛИ более вероятна при концентрации ФГ 431560 мг/дл, наличии очага поражения объемом 15-130 куб.см, АГ и ишемической болезни сердца (ИБС): отношение шансов составляет 1,5 (0,15-15,3; р=0,564). Повышение концентрации ФГ более 560 мг/дл, возраста более 60 лет, наличие ИБС и сахарного диабета с вероятностью 95,1% повышают риск ЛИ у больных с ИИ (ОШ 40,7: 3,89-424,8 р=0,001). Склонность к ЛИ больше у женщин с выше представленными параметрами в возрастной категории более 80 лет (ОШ 127,5: 11,9-1361,3 р<0,001) и объемом очага поражения свыше 120 куб.см. С той же вероятностью 95,1% наблюдается вероятность 1,94 (0,76-4,93) отсутствия осложнений при объеме очага поражения до 50 куб.см. в диапазоне концентраций ФГ 200-350 мг/дл. В указанной группе более высокая вероятность выживания отмечается у женщин возрастной категории до 68 лет (ОШ 8,48: 1,0270,3 р=0,021).

Бинарный логистический регрессионный анализ не показал, что концентрация ФГ на 4 сутки наблюдения у больных без ТЛТ является значимой переменной по динамике шкал функционального клинического неврологического восстановления Рэнкина и Бартел. Однако оценка шансов с использованием таблиц сопряженности по диапазонам концентрации ФГ выявила достоверные различия по группам функционального восстановления. Отношение шансов хорошего функционального восстановления по шкале Рэнкина при концентрации ФГ 200-350 мг/дл составило 2,8 (1,1-7,5, р<0,001), риски отсутствия улучшения по шкале Рэнкина, определенные отношением шансов составили, соответственно, при концентрации ФГ 350-430 мг/дл - 2,8 (1,1-7,2, р=0,004), при концентрации ФГ 430-560 мг/дл - 3,8 (1,6-9,0, р=0,001). Отношение шансов хорошего функционального восстановления по индексу Бартел при концентрации ФГ 200350 мг/дл составило 6,1 (2,4-16,0, р<0,001), риски отсутствия улучшения по индексу Бартел, определенные отношением шансов составили, соответственно, при концентрации ФГ 350-430 мг/дл - более 75 (р<0,004), при концентрации ФГ 430-560 мг/дл - 2,3 (1,0-5,3, р=0,015).

Распределение концентрации фибриногена по группам антикоагулянтной и антиагрегантной терапии и исходам ИИ не выявило принципиальных достоверных отличий от ранее рассчитанных пороговых значений. Полученные данные свидетельствовали о том, что при назначении и коррекции антитромботической терапии, концентрация фибриногена учитывалась только как тромбофилический фактор, что, с учётом полученных в исследовании данных о риске геморрагической трансформации и отсутствии достоверной выживаемости, как основного критерия эффективности антитромботической терапии, способствовало, возможно, утяжелению состояния больных.

Таким образом, при концентрации фибриногена менее 350 мг/дл определяется наименьшая частота сопутствующих заболеваний, высокий шанс хорошего функционального восстановления и объем очага поражения до 50 куб.см. Частота ГТ и ЛИ при том же объеме очага поражения сопряжена с повышением концентрации фибриногена, риском плохого функционального восстановления, увеличением частоты сопутствующих заболеваний, что необходимо учитывать при назначении и коррекции антитромботической терапии. Увеличение объема очага поражения более 50 куб.см. сопровождается повышением концентрации фибриногена, что подтверждает диагностическую значимость фибриногена как маркера некроза тканей и прогностическую как предиктора летального исхода.

Ранним механизмом предупреждения кровопотери, возникающей при повреждении сосудистой стенки за счет деструкционного воздействия продуктов острофазного воспалительного ответа и оксидантного стресса, является вазоконстрикция. Целью дополнительного исследования явилось изучение баланса исходных концентраций гуморальных маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, эндотелина-1, натрийуретического пептида С-типа, - и концентрации ФГ на 4 сутки наблюдения в прогнозе очаговых осложнений ИИ.

В исследование было включено 62 пациента, случайным образом отобранных из выборки больных с ИИ без проведения ТЛТ. Количество мужчин составило 25 (40,3%) человек, женщин - 37 (59,7%) человек. Средний возраст пациентов составил 72,0±Ю,6 лет, объем очага поражения - 19,4 (4,3; 120,9) куб.см, балл по Ы1Н - 10 (6; 21). Концентрацию ренина, эндотелина-1 и ЫТ-ргоСЫР определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ВютесНса и микропланшетного спектрофотометра АЭУБ ЕхреПРЫэ.

По всем группам осложнений ИИ наблюдалось повышение концентрации ренина и эндотелина-1 не менее чем в 2 раза относительно медиан референсных пределов и снижение не менее чем в 2 раза концентрации ЫТ-ргоСЫР и достоверное отличие концентрации ренина и эндотелина-1 между подгруппами без осложнений (БО) и ГТ и ЛИ (табл. 3).

Таблица 3. Концентрация маркеров регуляции сосудистого тонуса по очаговым

осложнениям ишемического инсульта у больных без проведения тромболизиса

Ренин, пг/мл Эндотелии-1, фмоль/л ЫТ-ргоСЫР, пмоль/л

Референтные пределы 25,4 (4,4-46,1) 0,26 (0,03 -0,49) 2,88(1,86-3,89)

БО (п=38) 51,7 (32,5; 78,3) 0,50 (0,39; 0,66) 1,33 (0,60; 2,41)

ГТ без ЛИ (п=5) 96,7 (58,8; 135,3) 0,61 (0,39; 0,74) 0,78 (0,64; 1,61)

ГТ и ЛИ (п=13) 113,5 (75,4; 221,4) 0,97 (0,59; 1,05) 1,39 (1,06; 2,72)

ЛИ без ГТ (п=7) 84,6(47,5; 131,3) 0,53 (0,46; 1,14) 0,91 (0,84; 1,34)

р (БО / ГТ и ЛИ) < 0,001 0,039 0,357

Пошаговый регрессионный логистический анализ показал, что в группе больных без осложнений наибольшую значимость имеет концентрация ренина (ехр(В) 1,027 (1,002-1,053), р=0,033), в группе ГТ и ЛИ - концентрация КГ-ргоСЫР (ехр(В) 1,053 (1,001-1,218), р=0,049), в группе ЛИ без ГТ - концентрация эндотелина-1 (ехр(В) 0,977 (0,939-0,999), р=0,041). Также, на основании матрицы корреляционных взаимосвязей, были выявлены в группе ГТ и ЛИ прямые сильные ассоциации повышения концентрации ФГ (£=0,689) с концентрацией всех маркёров регуляции сосудистого тонуса (ренин £=0,721, эндотелии-1 £=0,450, ЫТ-ргоСЫР £=0,646), и в группе без осложнений - снижение концентрации ФГ (£=-0,435) со снижением концентрации ЫТ-ргоСЫР (£=-0,539) и повышением концентрации эндотелина-1 (£=0,795). По симптомности ГТ выявлена обратная ассоциация концентрации ФГ (£=-0,610) и эндотелина-1 (£=0,851) при асимптомной ГТ и прямые ассоциации ФГ (£=0,476), ренина (£=0,827) и ЫТ-ргоСЫР (£=0,517) при симптомной ГТ.

Таким образом, повышение концентрации ФГ на 4 сутки наблюдения у больных без ТЛТ сопряжено с развитием ГТ, и прежде всего, с наличием симптомной ГТ. Также можно предположить, что ГТ без ЛИ сопряжена с активацией механизмов вазоспазма, как первого этапа компенсаторной реакции на кровопотерю. ГТ с ЛИ сопряжена с дизрегуляцией сосудистого тонуса и прогрессированием ГТ, сопровождающейся компенсаторной значительной активацией коагулянтного звена гемостаза и повышением концентрации ФГ.

3. Пороговые концентрации фибриногена в оценке безопасности и эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом. Оценка влияния исходной концентрации ФГ на прогноз развития ЛИ и ГТ у больных с ИИ перед проведением ТЛТ относительно скрининговых коагулологических тестов показала его достоверно более высокую значимость (р=0,007).

Пороговые значения, рассчитанные по характеристическим кривым для прогноза ЛИ и ГТ, составили, соответственно, 423 мг/дл и 385 мг/дл. Вероятность ЛИ повышалась более чем в 2,5 раза при исходной концентрации ФГ равной или больше 423 мг/дл: отношение шансов по развитию ЛИ составило 2,64 (1,16-6,0, р=0,028). Отношение шансов по развитию ГТ при исходной концентрации ФГ равной или больше 385 мг/дл составило 1,76 (0,91-3,41, р=0,096). По-видимому, отсутствие достоверных различий по концентрации ФГ при детальной группировке пациентов с наличием и отсутствием ГТ и ЛИ объясняется тесной взаимосвязью ГТ и ЛИ: отношение шансов ЛИ при наличии ГТ составило 9,03 (4,35-18,76).

Важное клиническое значение в оценке безопасности проведения ТЛТ играет симптомность ГТ. Общее количество пациентов с симптомной ГТ, оцененной через сутки после проведения ТЛТ, составило 8 человек (4,4% от общего количества пациентов и 15,4% от количества пациентов с ГТ), из них 1 пациент без ЛИ. Исходная концентрация ФГ при наличии и отсутствии симптомной ГТ составила по средним значениям 508,8±137,6 мг/дл и 435,6±158,3 (р=0,178), по медиане 396,0 (370,0;640,0) мг/дл и 384,8 (329,5;509,9) мг/дл (р=0,574). Отсутствие достоверных различий, скорее всего, связано с малой выборкой больных с симптомной ГТ.

Результаты исследования позволяют предположить устойчивую тенденцию к повышению концентрации ФГ при развитии симптомной ГТ, сопровождающейся более тяжёлым типом ГТ — паренхиматозными гематомами (ПГ), что компенсаторно, в зависимости от объёма кровопотери, может приводить к повышению синтеза ФГ как фактора свёртывания. В проведённом исследовании все случаи ПГ приходились именно на симптомную ГТ с равным распределением ПГ 1 и 2 типа - по 4 человека, и не выявлено случаев геморрагического инфаркта (ГИ). Доля паренхиматозных гематом в группе асимптомной ГТ составила 25%, с равным распределением по типу. Оставшиеся 75% случаев асимптомной ГТ представляли собой ГИ, из них 1 типа 51,8% и 2 типа 23,2%. Концентрация ФГ при группировке по типу ГТ достоверно не

18

различалась, однако выявлена тенденция к более высоким значениям при наличии 2 типа ГИ или ПГ (табл. 4).

Таблица 4. Концентрация ФГ по типу ГТ при проведении ТЛТ у больных с ИИ

ГИ 1 типа ГИ 2 типа ПГ 1 типа ПГ 2 типа

Концентрация 385,5 460,0 309,5 448,0

ФГ, мг/дл (340,0;504,5) (366,0;746,0) (280,0;396,0) (377,5;545,0)

р: ГИ 1 типа - 0,187 0,101 0,531

р: ГИ 2 типа - - 0,088 0,757

р: ПГ 1 типа - - - 0,161

Пороговое значение концентрации ФГ в прогнозе отсутствия ГТ и ЛИ составило 330 мг/дл, вероятность отсутствия ГТ и ЛИ повышалась более чем в 2,5 раза при исходной концентрации ФГ равной или меньше 330 мг/дл: ОШ 2,83 (1,42-5,62, р=0,003) (рис. 4).

I II

1 - специфичность ФГ, мг/дл

Рисунок 4. Оценка исходной концентрация ФГ в прогнозе отсутствия ГТ и ЛИ у больных с ИИ при проведении ТЛТ: I - характеристическая кривая, II - кривые Каплана-Мейера (толстая линия — больные с ГТ)

Бинарный логистический регрессионный анализ показал, что исходная концентрация ФГ является значимой переменной в прогнозе эффективности ТЛТ по динамике шкап функционального клинического неврологического восстановления Рэнкина и Бартел. Оценка концентрации ФГ в прогнозе эффекта по шкале N111 не выявила его значимости.

При исходной концентрации ФГ равной или меньше 330 мг/дл вероятность улучшения по шкале Рэнкина повышалась в 2,2 (0,8-5,8, р=0,015) раза, хорошего функционального восстановления по индексу Бартел — в 2,6 (1,0-6,7, р=0,002) раза, улучшения по индексу Бартел - в 3,3 (1,3-8,7, р<0,001) раза. В диапазоне концентрации ФГ более 423 мг/дл выявлены риски отсутствия хорошего исхода по шкале Рэнкина, ОШ 2,2 (0,9-5,5, р=0,019), и индексу Бартел, ОШ 7,0 (95%ДИ 2,8-17,5, р<0,001). В том же диапазоне концентрации ФГ риск отсутствия улучшения по ОШ составил по шкале Рэнкина 3,0 (1,2-7,4, р=0,001), и индексу Бартел - 5,4 (2,2-13,7, р<0,001). По индексу Бартел также выявлен риск отсутствия улучшения в диапазоне концентрации ФГ 385-423 мг/дл: ОШ 4,5 (2,38,5, р=0,005).

В связи с тем, что существует ряд метаболитов, влияющих на активность процессов фибринолиза, а активация фибринолиза является основой ТЛТ, было проведено дополнительное исследование, включающее в себя определение концентрации ИАП-1, Э-димера и их взаимосвязи с концентрацией ФГ у больных в группе с ТЛТ. Исследования проводились до назначения терапии и в динамике на 2, 3, 5 и 7-е сутки. Выбор показателей был обусловлен их биологической ролью. Так, ИАП-1 препятствует активации фибринолиза, а процессы лизиса фибрина, являющегося основой тромба, сопровождаются образованием Э-димера.

В исследование было включено 26 пациентов, случайным образом отобранных из обследованной выборки больных с ИИ и проведением ТЛТ. Количество мужчин составило 21 (80,8%) человек, женщин - 5 (19,2%) человек. Средний возраст пациентов составил 57 (52,8; 60,8) лет, объем очага поражения (Уоч) - 2,4 (0,5; 15,0) куб.см, балл по МШв - 8,5 (7; 14,8). Стратификация проводилась по течению ишемического инсульта: регредиентное течение наблюдалось у 18 (69,2%) больных, прогредиентное - у 8 (30,8%) больных. Концентрацию ингибитора активатора плазминогена 1 типа и Б-димера определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ТесЬпос1опе и микропланшетного спектрофотометра АБУБ ЕхреПР1иБ.

У больных с регредиентным течением исходно наблюдалась концентрация ИАП-1 выше референсных значений, и в течение 0-4 часов после ТЛТ происходило выраженное достоверное (р<0,001) снижение почти в 10 раз уровня ИАП-1. У больных с прогредиентным течением исходно наблюдалась достоверно более низкая в 2,7 раза концентрация ИАП-1, чем у больных с регредиентным

20

течением (р=0,026), и в течение 0-4 часов после ТЛТ также достоверно (р<0,001) снижалась более чем в 20 раз от исходных значений.

В суточной динамике концентрация ИАП-1 у больных с регредиентным течением ко 2-суткам наблюдения находилась в референтном интервале и была недостоверно ниже от исходных значений в 3 раза, и значительно не изменялась в последующие сутки наблюдения (рис. 5).

2 сутки

3 сутки

5 сутки

Рисунок 5. Динамика концентрации ИАП-1 и О-димера у больных с ИИ и ТЛТ (белым цветом - ИАП-1, серым - О-димер, нештрихованные столбцы - регредиентное течение, штрихованные - прогредиентное течение).

У больных с прогредиентным течением ко 2-суткам наблюдалось повышение уровня ИАП-1 как относительно референтных пределов, так и недостоверное в 2 раза от исходных значений, а по сравнению с больными группы регредиентного течения была достоверно выше в 2,3 раза (р=0,018), но в последующие сутки наблюдения достоверных различий не выявлено, и концентрация ИАП-1 в обеих группах находилась в референтном диапазоне, кроме парадоксального недостоверного пика концентрации ИАП-1 на 7 сутки у больных с прогредиентным течением.

Концентрация О-димера у больных с регредиентным течением исходно была в 2,3 раза достоверно выше (р=0,049), чем у больных с прогредиентным течением. В течение 0-4 часов после ТЛТ происходило выраженное увеличение уровня О-димера в обеих группах в 18 и 28 раз (р<0,001), при этом достоверность различий между группами (р=0,01) сохранялась, хотя и уменьшилась до 1,5 раза. На 2-е и последующие сутки концентрация О-димера была на уровне исходных

значений с тенденцией к более высоким концентрациям у больных с регредиентным течением.

Оценка взаимосвязи между маркерами фибринолиза и фибриногеном методом корреляционного анализа показала достоверную сильную прямую взаимосвязь между исходными концентрациями фибриногена и ИАП-1 (г=0,620, р<0,001), достоверную средней силы прямую взаимосвязь между исходными концентрациями фибриногена и О-димера (г=0,568, р<0,001), а также недостоверную слабую обратную взаимосвязь между исходными концентрациями ИАП-1 и Б-димера (г= -0,233, р=0,423). Совокупный коэффициент корреляции между концентрацией ФГ, ИАП-1 и Э-димера был высоко достоверным (р<0,001) и составил 0,938, частный коэффициент корреляции между концентрациями ФГ и ИАП-1 при неизменности концентрации Э-димера 0,940, между концентрациями ФГ и О-димера при неизменности концентрации ИАП-1 0,934, однако же между концентрациями ИАП-1 и Э-димера при неизменности концентрации ФГ наблюдалась не только усиление связи, но и обратная направленность: -0,906.

Таким образом, результаты исследования позволяют предположить, что именно концентрация ФГ является ключевым и независимым элементом в механизмах прямой и обратной связи между концентрациями ИАП-1 и Б-димера, и факторы, приводящие к изменению концентрации ФГ, явным образом меняют силу и направленность взаимосвязи данных метаболитов.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ишемическим инсультом концентрация фибриногена обладает наибольшей значимостью в прогнозе осложнений по сравнению со скрининговыми коагулологическими тестами. При отсутствии ТЛТ наиболее значимая концентрация фибриногена отмечается на 4 сутки наблюдения. Индекс точности прогностической модели составил 90,2%, р=0,014. При проведении ТЛТ наиболее значимой является исходная концентрация фибриногена. Индекс точности прогностической модели составил 91,7%, р=0,007.

2. Концентрация фибриногена на 4 сутки наблюдения у пациентов с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ в диапазоне 200-350 мг/дл характеризуется умеренным шансом выживаемости и отсутствия ГТ, 351-430 мг/дл — высоким риском асимптомной ГТ без ЛИ, 431-560 мг/дл - риском симптомной ГТ и ЛИ, уровень более 560 мг/дл - высоким риском ЛИ.

3. Концентрация фибриногена более 431 мг/дл на 4 сутки наблюдения у больных с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ в диапазоне наличия симптомной ГТ и ЛИ ассоциируется с исходными, при поступлении больных в стационар, высокими концентрациями регуляторов сосудистого тонуса — ренина, эндотелина-1 и ЫТ-рго-СЫР. Асимптомная ГТ характеризуется обратной ассоциацией концентрации фибриногена на 4 сутки наблюдения и исходной концентрацией эндотелина-1.

4. У больных с ишемическим инсультом и проведением ТЛТ исходная концентрация фибриногена в диапазоне от 200 до 330 мг/дл характеризуется наименьшей частотой ГТ и ЛИ и отсутствием симптомной ГТ; 330-385 мг/дл -наличием асимптомной ГТ с геморрагическим инфарктом 1 типа без ЛИ; 385423 мг/дл — повышением риска асимптомной ГТ с геморрагическим инфарктом 2 типа, симптомной ГТ, повышением частоты ЛИ. Исходный уровень фибриногена более 423 мг/дл сопряжен с высокой частотой симптомной ГТ и ЛИ.

5. Вероятность хорошего функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом при отсутствии ТЛТ достоверно повышается с концентрацией фибриногена менее 350 мг/дл на 4 сутки наблюдения в 6,1 раза по индексу Бартел (2,4-16,0, р<0,001), при проведении ТЛТ снижается риск плохого функционального восстановления у больных с исходной концентрацией фибриногена менее 330 мг/дл в 3,3 раза по индексу Бартел (1,6-8,7, р<0,001).

6. Исходная концентрация фибриногена у больных с ишемическим инсультом и проведением ТЛТ прямо коррелирует с концентрацией ИАП-1 и Б-димсра, а также ассоциирована с направленностью и силой взаимосвязи ИАП-1 и Б-димера между собой при оценке совокупной корреляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации фибриногена рекомендуется больным с ишемическим инсультом при поступлении в стационар в качестве одного из критериев назначения ТЛТ для предварительной оценки её безопасности и эффективности. Дополнительное исследование концентрации ИАП-1 и Б-димера позволяет повысить прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

2. Больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ рекомендуется определение концентрации фибриногена на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических

маркёров развития ГТ при поступлении в стационар больных указанной категории рекомендуется определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса — ренина, как системного вазоконстриктора, эндотелина-1, как локального вазоконстриктора и NT-pro-CNP, как маркера локальной вазодилятации.

3. Концентрацию фибриногена рекомендуется использовать в качестве критерия риска ГТ при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Карпова (Лянг), О.В. Концентрация фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта / А.Г. Кочетов, H.A. Шаманов, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». Москва. - 2009. - С.56.

2. Карпова (Лянг), О.В. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / H.A. Шамалов, В.И. Скворцова, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - вып.2. - №4. — С.21-28.

3. Карпова (Лянг), О.В. Взаимосвязь концентрации фибриногена с наличием сопутствующих заболеваний и размером очага поражения по исходам ишемического инсульта / А.Г. Кочетов, H.A. Шамалов, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. -2010.-С.61.

4. Карпова (Лянг), О.В. Прогностическое значение концентрации фибриногена у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии / А.Г. Кочетов, О.В. Карпова (Лянг), A.A. Архипкин и др. И Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2010. - вып.2. - №12. - С.46-51.

5. Карпова (Лянг), О.В. Связь факторов регуляции сосудистого тонуса с развитием геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом / H.A. Шамалов, А.Г. Кочетов, О.В. Карпова (Лянг) и др. //

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. —2011. — вып.2. — №4. -С.12-17.

6. Лянг, О.В. Баланс концентрации маркеров регуляции сосудистого тонуса и фибриногена по исходам ишемического инсульта / А.Г.Кочетов, О.В. Лянг, A.A. Архипкин и др. // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение», Иркутск. - 2011. - С. 88-89.

7. Лянг, О.В. Особенности динамики и баланса показателей функционирования системы гемостаза по результатам тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, H.A. Шамалов и др. // Сборник материалов всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва. - 2011. - Приложение №9. - С.52-54.

8. Лянг, О.В. Концентрация фибриногена в прогнозе функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии / О.В. Лянг, А.Г. Кочетов, H.A. Шамалов и др. // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, Нижний Новгород. -2012.- С.111.

9. Лянг, О.В. Баланс маркеров регуляции сосудистого тонуса и фибриногена в прогнозе развития геморрагической трансформации и летального исхода в остром периоде ишемического инсульта / О.В. Лянг, А.Г. Кочетов, A.A. Архипкин и др. // Клиническая медицина. - 2012. - №8. -С.55-60.

10. Лянг, О.В. Концентрация фибриногена в оценке безопасности и эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом / О.В. Лянг, А.Г. Кочетов, H.A. Шамалов и др. // Терапевтический архив. - 2012. - №10. - С.42-47.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NT-proCNP — N-терминальный фрагмент натрийуретического пептида С-

fr - векторное влияние переменной в факторном комплексе

rt-PA — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена

АГ - артериальная гипертония

АКР - абсолютная критическая разница

БО - без осложнений

ВМК - внутримозговое кровоизлияние

ГИ - геморрагический инфаркт

ГТ — геморрагическая трансформация

ИАП - ингибитор активатора плазминогена

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ККР - коэффициент критической разницы

КТ - компьютерная томография

ЛИ - летальный исход

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОШ - отношение шансов

ПГ — паренхиматозная гематома

ТЛТ — тромболитическая терапия

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФГ - фибриноген

Подписано в печать: 30.10.2012 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз Заказ № 650 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495)363-78-90, www.reglet.ru

Актуальность. Нарушения мозгового кровообращения на сегодняшний день широко распространены и занимают ведущее место среди причин смертности и инвалидизации населения в России и за рубежом. В развитых странах заболеваемость инсультом составляет 2,9 на 1000 населения, удваиваясь после 55 лет с каждым десятилетием жизни; острые нарушения мозгового кровообращения вызывают 27-30% всех летальных исходов, из них около 85% имеют ишемическое происхождение. В России частота различных форм цереброваскулярной патологии составляет около 20% среди лиц трудоспособного возраста, ежегодно в стране возникает около 450 000 случаев заболевания [24].

Среди различных форм нарушений мозгового кровообращения наибольшую распространенность имеет ишемический инсульт. По данным международных мультицентровых исследований соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет в среднем 5,0-5,5 к 1 (т.е. 80-85 и 15-20% соответственно). Смешанные инсульты составляют 10% всех < инсультов [59].

Церебральный ишемический инсульт является в настоящее время одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом неблагоприятных клинических и функциональных исходов заболевания [24]. Исход ишемического инсульта зависит от многих факторов: тяжести состояния пациента при поступлении, типа инсульта, локализации и объёма очага поражения, возраста, наличия сопутствующих заболеваний [21]. В различных исследованиях было показано, что ценность в прогнозе исходов ишемического инсульта имеют не только клинические, но и некоторые биохимические показатели, такие как глюкоза, С-реактивный белок, гомоцистеин, фибриноген [103, 117,125,148].

Как известно, фибриноген участвует в реакциях коагуляционного каскада, будучи фактором свертывания крови, и именно от концентрации фибриногена напрямую зависит количество образовавшегося фибрина [106]. Фибриноген также является неспецифическим острофазным воспалительным белком [9]. Повышенная концентрация фибриногена отражает остроту воспаления и дизрегуляцию гемостатического баланса, ассоциирована с выраженностью атеросклероза, субклиническим поражением сосудов [9, 107, 116]. Дизрегуляция системы гемостаза является одним из центральных, универсальных звеньев патофизиологии ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). Независимо от причин и механизмов их развития, в ее основе лежат повышение свертывающих и депрессия противосвертывающих свойств крови, уменьшение атромбогенного резерва сосудистой стенки, существенное ухудшение гемореологических свойств, а также нарушение реактивности клеток крови и эндотелия [42].

Некроз ткани мозга, вызванный гипоксическим воздействием при ишемическом инсульте, сопровождается выраженной воспалительной

V ' < " 1 реакцией [21]. Биологический смысл повышения концентрации фибриногена как белка острой фазы воспаления при ишемическом повреждении мозга заключается в образовании фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью [87]. Для фибриногена, как и для большинства белков острой фазы, характерны постепенное нарастание концентрации в течение первых двух суток от начала заболевания, инициировавшего острый воспалительный ответ, и ассоциация его концентрации с активностью и стадией воспалительного процесса [73].

В исследованиях, посвященных концентрации фибриногена, как фактора свертывания, было выявлено, что высокая концентрация фибриногена более 4 г/л является предиктором повторных тромботических осложнений, а низкая менее 2 г/л - фактором риска геморрагических осложнений при ишемическом инсульте [4].

Последние исследования показали, что фактором риска внутримозговых кровоизлияний может являться и повышенная концентрация фибриногена [162]. Парадоксальное повышение концентрации фибриногена, являющегося фактором риска тромботических осложнений, у больных с внутримозговыми кровоизлияниями позволяет предположить важную роль повышенной концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта, в том числе и геморрагической трансформации [36, 160].

Назначение больным тромболитической терапии, которая в настоящее время является наиболее безопасным и эффективным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития симптоматики [177], проводится по клиническим показаниям и не учитывает состояние системы гемостаза в прогнозе возможных осложнений и функционального восстановления [19, 62]. Принимая во внимание биологическую роль фибриногена, лабораторно обоснованная антитромботическая терапия может повышать вероятность хорошего функционального восстановления и снижать риск летального исхода и геморрагических осложнений, в частности, геморрагической трансформации (ГТ) при тромболизисе.

С учетом вышеизложенного, была сформулирована цель исследования: определение пороговых значений концентрации фибриногена в прогнозе осложнений и функционального восстановления у больных в остром периоде ишемического инсульта.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи: 1. Определить прогностическую значимость концентрации фибриногена в динамике наблюдения по осложнениям ишемического инсульта у больных с проведением и без проведения тромболитической терапии;

2. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных без проведения тромболитической терапии;

3. Выявить и оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта у больных с проведением тромболитической терапии;

4. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом;

5. Оценить пороговые значения концентрации фибриногена в прогнозе функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом с проведением и без проведения тромболитической терапии.

Научная новизна работы:

Впервые у больных в остром периоде церебрального ишемического» инсульта выявлено, что наиболее значимая прогностическая ценность концентрации фибриногена наблюдается у больных без тромболитической терапии на 4 сутки от начала развития заболевания, а у больных с проведенной тромболитической терапией - исходно при поступлении. Впервые проведена многофакторная оценка значимости скрининговых коагулологических тестов в прогнозе летального исхода и геморрагической трансформации и обоснована актуальность исследования концентрации фибриногена.

Выявлено 4 диапазона концентрации фибриногена у больных без тромболитической терапии в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной геморрагической трансформации, функционального неврологического восстановления. Продемонстрирована и обоснована взаимосвязь объема очага поражения, сопутствующих заболеваний, течения заболевания и указанных осложнений с концентрацией фибриногена. На основании полученных данных предложена шкала пороговых значений концентрации фибриногена, отражающая результаты исследования.

Определено 3 пороговых значения концентрации фибриногена у больных с тромболитической терапией в прогнозе летального исхода, развития симптомной и асимптомной геморрагической трансформации, функционального неврологического восстановления. В работе впервые изучена и оценена концентрация фибриногена в качестве лабораторного критерия безопасности и эффективности тромболитической терапии.

Впервые установлена взаимосвязь с концентрацией фибриногена и прогностическая значимость исходного концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса ренина, эндотелина-1 и натрийуретического пептида С-типа (МТ-рго-СКР) в развитии геморрагической трансформации у больных без тромболитической терапии и предложено обоснование их взаимосвязи с концентрацией фибриногена.

Показано, что концентрация фибриногена является одним из ключевых и независимых элементов , в механизмах прямой и обратной связи между V фибринолитическими и антифибринолитическими процессами на примере изучения у больных с проведением тромболитической терапии концентрации ИАП-1 и Б-димера, силы и направленности их взаимосвязи между собой и концентрацией фибриногена.

Практическая значимость:

Концентрация фибриногена предложена как один из лабораторных критериев оценки эффективности и безопасности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом. Также, в комплексе с определением концентрации фибриногена предложено дополнительное исследование ИАП-1 и Э-димера, что повышает прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

Рекомендовано больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ определение концентрации фибриногена на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических маркёров развития ГТ при поступлении в стационар предложено определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, эндотелина-1 и ]ЧТ-рго-СКР.

Предложено использовать концентрацию фибриногена в качестве критерия риска геморрагической трансформации при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Концентрация фибриногена обладает наибольшей значимостью по сравнению со скрининговыми коагулологическими тестами в прогнозе развития осложнений у больных с ишемическим инсультом.

2. Диапазоны риска геморрагической трансформации и функционального исхода формируются возрастающими пороговыми значениями концентрации фибриногена.

3. У больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии концентрация фибриногена наиболее значима на 4 сутки наблюдения, что совпадает с завершением периода формирования очага поражения, и взаимосвязана с объемом очага поражения, возрастом, наличием сопутствующих заболеваний, течением и функциональными исходами ишемического инсульта.

4. Концентрация фибриногена на 4 сутки наблюдения взаимосвязана с исходным балансом маркёров регуляции сосудистого тонуса, сопряженного, в свою очередь, с развитием геморрагической трансформации.

5. У больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии концентрация фибриногена наиболее значима при определении перед проведением тромболитической терапии и взаимосвязана с эффективностью и безопасностью тромболитической терапии.

6. Исходная концентрация фибриногена у больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии является одним из ключевых и независимых элементов в механизмах прямой и обратной связи между фибринолитическими и антифибринолитическими процессами.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в лечебной работе и внедрены в практику нейрореанимационных и неврологических отделений ГКБ № 20 и ГКБ № 31 г. Москвы.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и факультете усовершенствования врачей.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры

• I ■ I , 1 фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ (11.11.2011г).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ишемическим инсультом концентрация фибриногена обладает наибольшей значимостью в прогнозе осложнений по сравнению со скрининговыми коагулологическими тестами. При отсутствии тромболитической терапии наиболее значимая концентрация фибриногена отмечается на 4 сутки наблюдения. Индекс точности прогностической модели составил 90,2%, р=0,014. При проведении тромболитической терапии наиболее значимой является исходная концентрация фибриногена. Индекс точности прогностической модели составил 91,7%, р=0,007.

2. Концентрация фибриногена на 4 сутки наблюдения у пациентов с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии в диапазоне 200-350 мг/дл характеризуется умеренным шансом выживаемости и отсутствия геморрагической трансформации, 351-430 мг/дл - высоким риском асимптомной геморрагической трансформации без летального исхода, 431-560 мг/дл - риском симптомной геморрагической трансформации и летального исхода, уровень более 560 мг/дл - высоким риском летального исхода.

3. Концентрация фибриногена более 431 мг/дл на 4 сутки наблюдения у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии в диапазоне наличия симптомной геморрагической трансформации и летального исхода ассоциируется с исходными, при поступлении больных в стационар, высокими концентрациями регуляторов сосудистого тонуса -ренина, эндотелина-1 и натрийуретического пептида С-типа. Асимптомная геморрагическая трансформация характеризуется обратной ассоциацией концентрации фибриногена на 4 сутки наблюдения с исходной концентрацией эндотелина-1.

4. У больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии исходная концентрация фибриногена в диапазоне от 200 до 330 мг/дл характеризуется наименьшей частотой геморрагической трансформации и летального исхода и отсутствием симптомной геморрагической трансформации; 330-385 мг/дл - наличием асимптомной геморрагической трансформации с геморрагическим инфарктом 1 типа без летального исхода; 385-423 мг/дл - повышением риска асимптомной геморрагической трансформации с геморрагическим инфарктом 2 типа, симптомной геморрагической трансформации, повышением частоты летального исхода. Исходный уровень фибриногена более 423 мг/дл сопряжен с высокой частотой симптомной геморрагической трансформации и летального исхода.

5. Вероятность хорошего функционального восстановления у больных с ишемическим инсультом при отсутствии тромболитической терапии достоверно повышается с концентрацией фибриногена менее 350 мг/дл на 4 сутки наблюдения в 6,1 раза по индексу Бартел (95%ДИ 2,4-16,0 р<0,001), при проведении тромболитической терапии снижается риск плохого функционального восстановления у больных с исходной концентрацией фибриногена менее 330 мг/дл в 3,3 раза по индексу Бартел (95%ДИ 1,6-8,7 р<0,001).

6. Исходная концентрация фибриногена у больных с ишемическим инсультом и проведением тромболитической терапии прямо коррелирует с концентрацией ИАП-1 и Б-д и мера, а также ассоциирована с направленностью и силой взаимосвязи между собой ИАП-1 и Б-димера при оценке совокупной корреляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Определение концентрации фибриногена рекомендуется больным с ишемическим инсультом при поступлении в стационар в качестве одного из критериев назначения ТЛТ для предварительной оценки её безопасности и эффективности. Дополнительное исследование концентрации ИАП-1 и Б-димера позволяет повысить прогностическую значимость предварительной оценки эффективности ТЛТ.

2. Больным с ишемическим инсультом без проведения ТЛТ рекомендуется определение концентрации фибриногена на 3-4 сутки от начала заболевания в качестве лабораторного критерия прогноза дальнейшего течения инсульта и функционального восстановления при наличии ГТ. В качестве прогностических маркёров развития ГТ при поступлении в стационар больных указанной категории рекомендуется определение концентрационного баланса маркёров регуляции сосудистого тонуса - ренина, как системного вазоконстриктора, эндотелина-1, как локального вазоконстриктора и КТ-рго-СЫР, как маркера локальной вазодилятации.

3. Концентрацию фибриногена рекомендуется использовать в качестве критерия риска ГТ при назначении и коррекции антиагрегантной и антикоагулянтной терапии больным с ишемическим инсультом.