Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Фертильность, беременность и гинекологический рак

На правах рукописи

/ а

БАХИДЗЕ Елена Внлльевна

ФЕРТИЛЫЮСТЬ, БЕРЕМЕННОСТЬ И ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ РАК

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в ГУН Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения РФ (директор — чл.-корр РАМН, профессор К.ПХансон)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор СЛ.Максимов, доктор медицинских наук, профессор О.Ф.Чепик

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Р.И. Вагнер доктор медицинских наук, профессор В.Л. Винокуров доктор медицинских наук, профессор О.Н. Волков

Ведущее научное учреждение: ГОУВПО Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия имени И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится «_»_2002 г.

в «_» часов на заседании Специализированного совета (208.052.01) в ГУН

НИИ онкологии им. проф. (189648, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

Автореферат разослан «_»_2002 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор,

академик РАЕН В. В. Худолей

Рхгя и

Актуальность темы. Тенденции заболеваемости гинекологическим раком, колеблющиеся в отдельных географических регионах, в целом свидетельствуют о росте количества вновь заболевших раком матки и яичников (IARC, Cancer Incidence..., 1997).

По данным популяционного ракового регистра в течение последних 20 лет гинекологический рак устойчиво занимает второе место в структуре всех онкологических заболеваний у женщин Санкт-Петербурга. Ситуация усугубляется тем, что с 1970 по 1990 гг. наивысший среднегодовой темп прироста заболеваемости раком гениталий произошел среди женщин в возрасте от 20 до 30 лет. При этом число больных моложе 30 лет увеличилось более чем в 2 раза за 10 лет. (Мерабишвили В.М., 1996).

Рост заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых методов профилактики, диагностики и лечения рака, несмотря на все усилия, предпринимаемые в этой области. Действительно, нет недостатка в исследованиях, посвященных проблеме профилактики, скрининга, ранней диагностики и лечения рака органов женской репродуктивной системы (Серебров

A.И., 1968; Бохман Я.В., 1972, 1976, 1989, Новикова Л.А., 1979; Семиглазов В.Ф., 1983; Нечаева И.Д.,1984; Чарквиани Л.И., 1987; Ашрафян Л.А., 1987; Винокуров В.Л., 1990; Козаченко В.П., 1995; Новикова Е.Г., 1995). Тем не менее, несмотря на достижения новых медицинских технологий, положительных тенденций, свидетельствующих о более ранней диагностике злокачественных новообразований, не отмечается, что определяет настоятельную необходимость проведения специальных скрининговых программ (Старинский В.В. и др., 2001).

По мнению ученых Международного Агенства по изучению рака (МАИР), тенденции роста онкологической заболеваемости связаны с изменением экологической ситуации и образа жизни (IARC, 1997). Окружающая среда и образ жизни женщины, с одной стороны, влияют на ее репродуктивную функцию, изменяя фертильность, а с другой стороны прогресс и рост новых репродуктивных технологий, вмешиваясь в этот процесс, может создавать новые факторы риска.

Рост заболеваемости раком гениталий среди женщин репродуктивного возраста, отмечаемый в последние годы, определяет актуальность всестороннего исследования влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на риск, патогенез и клиническое течение гинекологического рака.

Большой вклад в исследование факторов риска рака органов женской репродуктивной системы внес Я.В.Бохман (1972, 1976, 1980, 1982, 1989). Работами

B.М.Дильмана (1968, 1974, 1983) иЯ.В.Бохмана (1972, 1979, 1989) было установлено, что у больных раком эндометрия (РЭ) имеются эндокринно-метаболические нарушения в

репродуктивном и энергетическом гомеостатах, проявляющиеся еще задолго до выявления рака ановуляцией, первичньм и вторичным бесплодием, ожирением, гипергликемией, снижением толерантности к глюкозе. На основе изучения факторов риска первично-множественного рака Я.В.Бохманом и Е.П.Рыбиным (2001) была разработана концепция синдромов гормонозависимых, вирусзависимых и радиоиндуцированных полинеоплазий органов репродуктивной системы.

Несмотря на всестороннее изучение факторов риска гинекологического рака, проводившееся во многих научных центрах мира в течение второй половины XX века, данные относительно роли факторов, связанных с фертильностью и беременностью противоречивы, что затрудняет выработку конкретных рекомендаций по формированию групп риска при скрининге, а также по планированию семьи с онкологических позиций.

На этом фоне разработка новых методов органосохраняющего лечения гинекологического рака невозможна без связи с вопросами роли фертилыюсти и беременности в развитии рака гениталий. Более того, стремительное появление новых репродуктивных технологий диктует необходимость исследования онкологических аспектов этой проблемы.

Исследование особенностей патогенеза, диагностики и лечения гинекологического рака у женщин репродуктивного возраста должно учитывать возможность уникального сочетания рака и беременности. Сочетание рака и беременности - отдельная проблема онкогинекологии. Публикации по ней, начавшиеся с середины XX века (Mankin Z.W., 1940; Barber H.R.K., Brunschvig А., 1963; Мс Gowan L„ 1967; Verhagen A., 1974; Querleu D., 1978; Бохман Я.В. и соавт., 1981), в последние годы приобретают все более дискуссионный характер (Бохман Я.В., и соавт., 1995, 1996; Sorosky J.I, et al., 1995; Tewari KL et al., 1997, Nguen C. et al., 2000) в связи с различными точками зрения на подходы к лечению таких больных. Это особенно касается сочетания злокачественных опухолей яичников и беременности, из-за малочисленности наблюдений (Chung А., Birnbaum S.J., 1973; Di Saia et al., 1993; Domini D. et al, 1999). Накопление клинического опыта позволило продолжить исследование проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности.

В последние двадцать лет наблюдается быстрое развитие репродуктивных технологий, на этом фоне участились случаи рака органов репродуктивной системы после применения методов экстракорпорального оплодотворения (Bristow R.E., Karlan B.Y., 1996; Parazzini F., et al., 1997; Venn A. et al., 1999). Причины такого явления остаются неизвестными. В этой связи исследование влияния низкой или высокой фертильности на патогенез гинекологического рака приобретает особую актуальность. Полученные в

результате подобного исследования данные будут способствовать выработке практических рекомендаций по выявлению групп высокого риска гинекологического рака Создание новых технологий сберегательного и органосохраняющего лечения рака органов репродуктивной системы у женщин стало возможным лишь на основе разработки концепции начального рака, одного из перспективных направлений клинической онкологии последних лет (Шуваева Н.И. и соавт., 1987; Козаченко В.П., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1996; Новикова Е.Г. и савт., 2000). С этой целью были идентифицированы микроинвазивный рак шейки матки (Чарквиани Л.И. и соавт.,1988; Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991; Andersen Е. et al., 1993; Morris M. et aL, 1993; National Institutes ..., 1997; Новикова Е.Г. и соавт., 2000; Schorge J.O. et al., 2000), минимальный рак молочной железы (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992) и минимальный рак эндометрия (Максимов С.Я., 1994). Что касается злокачественных опухолей яичников, то, несмотря на давно предложенные методы органосохраняющего лечения ранних форм этой локализации рака (Антошечкина В.Т.,1986; Di Saia P.J., 1989; Mangioni С. et aL, 1991; Zanetta G. et al., 1997), до сих пор не выработано единых подходов к такому лечению. Это связано с отсутствием четких критериев начального рака яичников (РЯ), разработка которых может способствовать индивидуализации показаний к органосохраняющему лечению т.н. «ранних форм» РЯ (Бахидзе Е.В. и соавт., 1999).

Постановка проблемы: фертильность, беременность и гинекологический рак, -связана с отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, позволяющих всесторонне подойти к решению этих сложных вопросов. Новый подход позволил с функциональной точки зрения исследовать вопросы патогенеза, клинического течения, прогноза и лечения основных локализаций гинекологического рака.

Приведенные соображения определили цель и задачи настоящего исследования.

Целью настоящей работы являлось исследование влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на риск, особенности патогенеза, клиническое течение и прогноз гинекологического рака, а также разработка новых подходов к оптимизации органосохраняющего лечения начального гинекологического рака, сохранению и восстановлению фертильности.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи: 1. Исследовать влияние факторов фертильности и беременности на риск, патогенез, клиническое течение и прогноз при основных локализациях гинекологического рака: рака шейки матки (РШМ), рака эндометрия (РЭ), рака яичников (РЯ).

2. Определить факторы прогноза так называемых «ранних форм» рака яичников и на этой основе разработать концепцию начального рака яичников.

3. Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения минимального рака эндометрия, начального рака яичников по показателям выживаемости, безрецидивного периода.

4. Оценить влияние восстановления фертильности после органосохраняющего лечения рака эндометрия и яичников на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

5. Разработать на основе проведенного исследования рекомендации по планированию фертильности и коррекции бесплодия с целью профилактики гинекологического рака.

6. Обосновать оптимальные схемы лечения больных гинекологическим раком в сочетании с беременностью

Научная новизна полученных результатов. В работе впервые:

из Осуществлен новый подход к рассмотрению проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности в связи с вопросами факторов риска и патогенеза гинекологического рака, органосохраняющего лечения и восстановления фертильности после такого лечения. Такой подход позволил с функциональной точки зрения подойти к проблеме патогенеза, клинического течения, прогноза и лечения основных локализаций гинекологического рака.

ш На большом клиническом материале установлена взаимосвязь между некоторыми особенностями репродуктивной функции и факторами риска, патогенеза и прогноза основных локализаций гинекологического рака:

• высокой фертильностью и плоскоклеточным гистологическим типом РШМ,

• высокой частотой бесплодия у больных эндометриоидной аденокарциномой эндометрия в репродуктивном возрасте и больных светлоклеточной карциномой эндометрия в постменопаузальном возрасте,

• значительно более высоким риском РЯ среди больных, страдающих бесплодием по сравнению с больными, подвергавшимися лечению бесплодия,

• значительно более высокой частотой бесплодия в анамнезе у больных начальным РЯ по сравнению с больными распространенными формами РЯ

• значительно более молодым возрастом больных РЭ и РЯ при бесплодии в анамнезе

• значительно более молодым возрастом больных начальным РЯ по сравнению с возрастом больных распространенным РЯ

• между частотой сочетания отдельных локализаций и гистологических типов злокачественных опухолей и беременности и факторами риска, связанными с высокой или низкой фертильностью.

из Исследовано влияние беременности на клиническое течение РЯ в

зависимости от гистологического типа опухоли и стадии заболевания еш Представлены отдаленные результаты самостоятельной гормонотерапии РЭ с

анализом причин неудач и способов их преодоления ш Обоснована концепция начального РЯ

о Предложены способы фертильность сохраняющего лечения РЭ и РЯ.

Научно-практическая значимость.

Обоснование взаимосвязи между некоторыми особенностями репродуктивной функции и факторами риска, патогенеза и прогноза основных локализаций гинекологического рака позволило внедрить результаты исследования в программы селективного скрининга гинекологического рака, планирования лечения при сочетании с беременностью, прогнозирования результатов радикального и органосохраняющего лечения, а также разработать программы планирования фертильности с целью профилактики гинекологического рака.

Влияние высокой фертильности на риск и клиническое течение РШМ у молодых женщин должно учитываться при планировании беременности. Это особенно важно учитывать при разработке профилактических мероприятий среди инфицированных вирусом папилломы человека (НРУ).

Высокая частота бесплодия среди молодых больных РЭ и РЯ, доходящая до 90% при РЭ и до 40% при начальном РЯ, позволяет считать бесплодие основным факторов патогенеза этих опухолей. Это означает, что женщины, обращающиеся в центры планирования семьи с целью лечения бесплодия должны подвергаться углубленному обследованию на предмет раннего выявления гинекологического рака. Коррекция

бесплодия у таких больных при условии онкологического контроля может служить профилактикой РЭ и РЯ.

Исследование проблемы сочетания злокачественных опухолей и беременности стало возможным в результате накопления уникального по объему наблюдений материала, собираемого с конца 60-х годов. Результаты исследования влияния беременности на клиническое течение РШМ и злокачественных опухолей яичников позволили установить, что сочетание гинекологического рака с беременностью требует индивидуального подхода в зависимости от локализации гинекологического рака, стадии заболевания, гистологической структуры опухоли, триместра беременности.

Достижением в разработке органосохраняющего лечения РЭ следует считать: доказательство возможности полного регресса опухоли под влиянием гормонотерапии, обоснование критериев отбора больных для проведения такого лечения, разработку оптимальных схем лечения и мониторинга больных, необходимым компонентом которого должно быть восстановление фертильности, доношенная беременность и роды.

Разработка концепции начального РЯ позволила определить возможности и пределы органосохраняющего лечения эпителиального РЯ. В результате этого исследования определены критерии начального рака яичников, позволяющие проводить отбор больных для органосохраняющего лечения.

Обоснована возможность сохранения фертильности у больных не только 1а, но и 1Ь стадии при высоко дифференцированных серозных, муцинозных и эндометриоидных карциномах. При этом в отличие от 1а стадии, выполняется, не одностороння, а двусторонняя сальпингоофорэкгомия. Сохранение матки при такой операции у больной репродуктивного возраста позволяет сохранить фертильность в случае применения донорской яйцеклетки и современных достижений репродуктивной медицины.

Разработаны и предложены для применения в практическом здравоохранении новые способы лечения и сохранения фертильности у больных РЭ и РЯ. Получен патент № 2173541 «Способ лечения ранних форм злокачественных опухолей яичников».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Фертильность среди других факторов риска гинекологического рака является фактором, определяющим особенности патогенеза, клинического течения и прогноза гинекологического рака.

2. Относительный риск РЯ среди женщин, подвергавшихся лечению от бесплодия с применением методов стимуляции овуляции и ЭКО, по отношению к женщинам с бесплодием не повышен.

3. Сочетание с беременностью является неблагоприятным фактором прогноза РШМ.

4. 25-летний опыт самостоятельной гормонотерапии РЭ позволил подтвердить возможность достижения полного регресса опухоли только гормонотерапией без операции, но при этом следует учитывать высокую частоту рецидивов, что не исключает своевременного хирургического компонента лечения и определяет необходимость длительного пожизненного наблюдения за больными.

5. У больных репродуктивного возраста 1Ь стадии РЯ (при высоко дифференцированных муцинозных, серозных, и эндометриоидных карциномах) возможно выполнение операции в объеме двусторонней сальпингоофорэктомии, оментэктомии при сохранении матки, что не увеличивает риск рецидива заболевания и позволяет сохранить фертильность в случае применения донорской яйцеклетки.

Внедрение результатов исследования.

Исследование факторов риска гинекологического рака по методу случай-контроль внедрено в ГУН Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.

Новые подходы к органосохраняющему лечению рака яичников и рака эндометрия, разработанные на основе определения критериев начального рака яичников и минимальной карциномы эндометрия внедрены в практику работы онкогинекологического отделения ГУН Научно-исследовательского института онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 7-ом съезде Европейской ассоциации онкологов-гинекологов (ЕЭОО, Венеция - 1991); на Российском симпозиуме с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака» (Новгород - 1994); 5-ой международной конференции акушеров-гинекологов стран Балтийского моря и 94-ом съезде гинекологов южной части Швеции

(Мальмо- 1995); на научном совещании в Хельсинки (1996); на 1 съезде онкологов стран СНГ (Москва. - 1996); на международном симпозиуме, посвященном 50-летию со дня организации онкологического диспансера Санкт-Петербурга «Актуальные вопросы онкологии» (Санкт-Петербург, 1996); на научной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (Киев-Николаев. - 1997); на международном симпозиуме под эгидой ЕЗвО, посвященном 100-летию операции Вертгейма (Вена - 1998); на Российском съезде онкологов «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы» (Москва. - 1999); на 7-ом конгрессе акушеров-гинекологов стран Балтийского моря и Европейской ассоциации перинатальной медицины (Санкт-Петербург - 1999); на V Всероссийском съезде онкологов (Казань. - 2000); на научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников» (Великий Новгород - 2001); на 12-ом съезде Европейской ассоциации онкологов-гинекологов (ЕБОО, Венеция - 2001); на 2-ом всемирном конгрессе «Дискуссия по вопросам акушерства, гинекологии и бесплодия» (Париж -2001); на Всероссийском симпозиуме с международным участием «Новые информационные технологии в онкологической статистике» (Санкт-Петербург - 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 научные работы, в том числе 15 статей в отечественных и зарубежных журналах, среди них 8 - в журнале «Вопросы онкологии», 6 глав в сборниках научных трудов, методические рекомендации и пособие для врачей.

В

Структура диссертации. Работа состоит из введения, глав, заключения,

выводов и списка литературы, включающего / 'г источников. Работа изложена на страницах, иллюстрирована % таблицами, рисунками,

фотографиями.

Материалы и методы исследования.

С целью изучения влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на риск, особенности патогенеза, клиническое течение и прогноз гинекологического рака был привлечен обширный клинический материал НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, база данных Центра планирования семьи (г. Пушкин), данные популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга, а также результаты многолетнего проспективного исследования факторов риска рака органов репродуктивной системы женщин, проводившегося в онкогинекологическом отделении ГУН НИИ онкологии им. проф.

Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения РФ, среди здоровой популяции женщин и групп риска.

Клиническим материалом настоящего исследования послужили данные о 1672 первичных больных РШМ, 1559 первичных больных РЭ, о 559 первичных больных РЯ, обследованных и леченных в онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1960 г. по 1995 год включительно.

Для исследования влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на патогенез, клиническое течение и прогноз РШМ были изучены показатели, характеризующие репродуктивную функцию и особенности клинического течения заболевания у 556 больных РШМ 1-1П стадий в возрасте от 16 до 70 лет (средний возраст -45,4 + 9,92), подвергавшихся хирургическому или комбинированному лечению в онкопшекологическом отделении НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова. Стадирование РШМ осуществлялось по системе FIGO последнего пересмотра (1994). Сбор данных для статистического анализа проводился по специально разработанной анкете, включавшей 50 параметров, в том числе: особенности менструальной и репродуктивной функции, результаты клинического исследования больных, морфологические особенности опухоли и отдаленные результаты лечения. Влияние беременности на клиническое течение и прогноз РШМ изучалось в двух группах больных: группа 1 - 476 больных РШМ, у которых диагноз был поставлен непосредственно во время беременности или через 1-12 месяцев после родов или аборта; группа 2 - 640 больных РШМ в возрасте до 45 лет, отобранных двойным слепым методом, обследованных и леченых в НИИ онкологии им.проф.НН.Петрова в тот же период времени. В ряде случаев проводился пересмотр гистологических препаратов из архива патологоанатомической лаборатории НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова. Опухоли шейки матки исследовались при использовании препаратов, окрашенных гематоксилин-эозином, в ряде случаев -муцикармином. Помимо этого использовалась ШИК-реакция для выявления секреции слизи клетками эндоцервикса.

Исследование влияния факторов, связанных с фертильностью и беременностью на патогенез, клиническое течение и прогноз РЭ было изучено на материале клинико-морфологических данных о 1559 первичных больных РЭ I-Ш стадии, получавших гормонотерапию, хирургическое или комбинированное лечение в онкопшекологическом отделении НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1968 по 1995 годы в возрасте от 14 -74 лет (средний возраст - 58,5 + 1,28 лет). Сбор данных для статистического анализа проводился по специально разработанной анкете, включавшей 36 параметров, в том

числе: особенности менструальной и репродуктивной функций, результаты клинического исследования больных, морфологические особенности опухоли (гистологический тип, дифференцировка, глубина инвазии в миометрий, лимфогистиоцитарная инфильтрация, уровень секреции и др.), морфологическое описание состояния яичников, характеристика проведенного лечения. Обнаружение отсутствия беременностей в анамнезе при половой жизни в течение года без применения контрацепции считали бесплодием.

С целью изучение роли факторов, связанных с репродуктивной функцией на патогенез РЭ, у 29 первичных больных РЭ проведено исследование состояния энергетического, репродуктивного (совместно с А.С.Вишневским) и иммунного гомеостатов, у 112 больных изучено содержание ДНК методом проточной цитометрии (совместно с И.Е.Мешковой), у 21 больной - содержание эстрогенов и нерасплетенной ДНК в нормальном и малигнизированном эндометрии (совместно с Л.М.Берштейном).

Изучение возможности оптимизации органосохраняющего лечения РЭ проведено на основе анализа результатов 25-летнего мониторинга 47 больных РЭ, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии в НИИ онкологии им.проф.НН.Петрова с 1973 по 1998 гг. Средний возраст больных составил 28,5 ± 3,91 лет (19 - 38 лет). Микропрепараты биопсийного и операционного материала, полученного от этих больных, были пересмотрены в соответствии с последней международной гистологической классификацией ВОЗ (1994). При пересмотре были определены следующие гистологические типы РЭ: эндометриоидная аденокарцинома - у 31 больной, аденоакантома - у 13, аденосквамозный рак - у 3. При гистероскопии или гистерографии во всех наблюдениях были отмечены минимальные формы рака эндометрия (локализованные в верхней трети тела матки и не превышающие 2 см). У 41 из 47 больных по результатам эндокринных исследований имелась ановуляция и гиперэстрогения, они страдали первичным или вторичным бесплодием. 4 больных имели в анамнезе по одной беременности, закончившейся искусственным прерыванием, 6 больных рожали. После завершения клинического обследования начиналась гормонотерапия. 34 больные получали оксипрогсстерона капронат (ОПК по 500 мг в/м ежедневно) или медроксипрогестерона ацетат (МПА, Депо-Провера по 400 мг в/м через день). 13 больных получали комбинированную терапию. Вначале она включала сочетание эстрадиола бензоата + ОПК. Впоследствии эстрадиола бензоат был заменен на тамоксифен по 40 мг перорально ежедневно - 3 месяца, затем по 20 мг - 4- 6 месяцев. Индивидуальная чувствительность опухоли к гормонотерапии проверялась с помощью цитологического исследования аспирата эндометрия каждые две недели и штриховой прицельной биопсией

через три месяца после начала лечения. Первый этап лечения заканчивался через 3 мес. (курсовая доза ОПК или МПА - 25-30 г), когда проводили повторную биопсию эндометрия. Если при этом обнаруживались элементы карциномы эндометрия, то выполняли экстирпацию матки с придатками. При отсутствии элементов опухоли продолжали гормонотерапию в течение 6-9 мес. (Депо Провера 400 мг в/м 2 раза в неделю или ОПК 500 мг в/м 2 раза в неделю + тамоксифен 20 мг перорально ежедневно). При этом курсовые дозы ОПК к моменту окончания гормонотерапии варьировали от 40 до 90 г, что позволило оценить влияние длительности и курсовой дозы гормонотерапии на ближайшие и отдаленные результаты лечения. После окончания второго этапа снова проводилась биопсия эндометрия. Для правильной оценки полного регресса и при обнаружении элементов карциномы выполняли экстирпацию матки с придатками. На третьем этапе лечения создавали монофазный цикл, который индуцировали назначением эстроген-гестагенных контрацептивных препаратов (нон-овлон, овидон) в циклическом режиме в течение 3 мес., на четвертом этапе с целью восстановления овуляции назначали кломифен-цитрат и гонадотропины в течение 3 циклов. Гормоночувствительность РЭ определяли по морфологическим (повышение структурной дифференцировки, появление или повышение секреции, снижение митотической активности) и гистохимическим (снижение активности щелочной фосфатазы, повышение активности кислой фосфатазы, моноаминоксидазы и 17-ß- сукцинатдегидрогеназы) критериям. Анализировали также результаты самостоятельной гормонотерапии 36 больных РЭ, взятые из литературных источников базы данных Medline с 1960 по 2001 гг., при помощи предметного медицинского указателя MeSH, обеспечивающего полноту поиска.

Материалом для разработки критериев начального рака яичников послужили клинико-морфологические данные о 182 больных эпителиальным раком яичников I стадии, получавших хирургическое и комбинированное лечение в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова с 1980 по 1995 гг. Средний возраст составил 49,1+1,1 лет. Стадирование осуществлялось в соответствии с классификацией FIGO (1987). Больные распределились следующим образом: 1а стадия - 113, lb стадия - 9, 1с стадия - 60 больных. При сборе клинического материала использовалась анкета, учитывающая 47 признаков, с целью оценки их влияния на отдалённые результаты эпителиального рака яичников. На основании анализа этих признаков были выделены четыре группы прогностических факторов, возможно влияющих на течение и исход заболевания: 1) факторы, характеризующие организм больной: возраст, наследственная отягощённость, сопутствующая соматическая патология, предшествующие заболевания

женских половых органов, состояние менструальной и репродуктивной функций, 2) факторы, характеризующие особенности опухолевого процесса: стадия, длительность симптомов заболевания, макроскопическая характеристика опухоли (локализация, размер, форма роста и состояние капсулы опухоли; наличие асцита; результаты мазков-отпечатков на наличие опухолевых клеток); локализация метастазов и частота рецидивирования опухоли в малом тазу; 3) факторы, характеризующие адекватность проведенного лечения: объём хирургического вмешательства, адъювантцая химиотерапия; 4) морфологические факторы: гистологическая структура и дифференцировка опухоли, ангиоматоз и клеточность стромы, наличие митозов, патологических митозов и их форм. Во всех случаях проводили пересмотр гистологических препаратов. Морфологическое исследование опухолей яичников проводили в лаборатории патоморфологии НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова в соответствии с морфологической классификацией опухолей яичников, разработанной ВОЗ (Scully R.E., et al., 1994). При выделении среди групп эпителиальных опухолей яичников высокодифференцированных опухолей низкой степени злокачественности, ранее обозначаемые, как пограничные, мы использовали критерии, разработанные E.R. Fisher и соавт. (1955): 1) двустороннее поражение яичников более типично для злокачественных, чем доброкачественных опухолей; 2) наличие микроскопических чисто эпителиальных сосочковых разрастаний; 3) многорядность эпителиальной выстилки сосочков; 4) эпителиальный плеоморфизм и ядерная атипия; 5) митотическая активность. Для постановки диагноза опухоли низкой степени злокачественности достаточно наличия двух признаков. При этом инвазия может не выявляться. Проводили оценку функции и пролиферативной активности эпителиальных клеток четырёх гистотипов: серозного, муцинозного, эндометриоидного и светлоклеточного (мезонефроидного). Определение патологических митозов производили по классификации И. А. Алова (1975).

Для оценки всех возможных вариантов щадящего лечения, бб РЯ больных были включены без ограничения возраста (от 16 до 78 лет). Только хирургическое лечение было проведено 28 (15,3 %) больным, комбинированное (операция + адъювантная химиотерапия) - 154 (84,7 %). Из 182 больных у 25 (13,7 %) выполнена односторонняя салбпингоофорэктомия, у 13 (7,1 %) - двусторонняя салбпингоофорэктомия, у 106 (58,3 %) — надвлагалищная ампутация матки с придатками, у 38 (20,9 %) - экстирпация матки с придатками. Во всех случаях проводили нижнесрединную лапаротомию, что позволяло провести полноценную ревизию брюшной полости и резекцию большого сальника. Ревизия брюшной полости включала в себя осмотр и пальпацию нижней поверхности диафрагмы, печени, желудка, латеральных каналов, сальника, парааортальных

лимфатических узлов. Производили забор материала для цитологического (мазки-отпечатки) или гистологического исследования брюшины малого таза и диафрагмы, печени, забрюшинных лимфатических узлов; морфологическое (цито—, гистологическое) исследование конгрлатерального яичника при 1а стадии (рассечение или резекция яичника).

Помимо этого, для изучения факторов риска РИМ, РЭ и РЯ, связанных с особенностями репродуктивной функции были привлечены результаты исследования, проведенного по методу «случай-контроль», в которое вошли данные о 1666 больных гинекологическими локализациями рака ( рак шейки матки - 302, рак эндометрия - 481, рак яичников - 204), обследованных в КИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и 4447 здоровых жительниц Санкт-Петербурга. При этом был подсчитан относительный и популяционный риск РЯ в зависимости от ряда факторов, связанных с репродуктивным и энергетическим гомеостатом.

С этой же целью были привлечены результаты эпидемиологического исследования, проводившегося в двух популяциях женщин: в Ташкенте и в Санкт-Петербурге, выбранных нами в связи с социальными различиями по отношению к фертильности. В каждом регионе были обследованы по 5000 женщин в возрасте от 55 до 60 лет. Во время проведения цитологического скрининга у них собирали репродуктивный анамнез по специально разработанной анкете. Полученные данные были сопоставлены со стандартными показателями заболеваемости органов репродуктивной системы в этих двух регионах.

С целью изучения влияния лечения бесплодия методом ЭКО на риск гинекологического рака мы провели исследование 366 женщин, подвергавшихся лечению бесплодия в Центре планирования семьи г. Пушкина с 1994 по 1998 гг. При этом была использована база данных Центра.

При обследовании женщин из групп риска и больных гинекологическими локализациями рака применяли методы ультразвуковой диагностики (трансабдоминальной и трансвагинальной эхографии) на аппаратах ультразвуковой диагностики «Logic-400» (США), SSD 680, и «Алока Ко, ЛТД» (Япония), цитологическое исследование экто- и эндоцервикса, эндометрия.

Для ряда факторов проводился расчет показателей относительного риска и популяционного риска согласно способу, принятому при эпидемиологических исследованиях по методу «случай-контроль» (Mantel V., Haensel W., 1959).

При определении изучаемых факторов на прогноз у больных раком матки и яичников использовалась оценка 5-летней общей и безрецидивной выживаемости по методу Kaplan-Meyer. Кроме того, при оценке совместного влияния нескольких признаков, выживаемость рассчитывалась по методу временной регрессии Кокса, позволяющей выбрать параметры, оказывающие наибольшее влияние на выживаемость и оценить их значимость.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики (Урбах В.Ю. 1975, Hastings N.A.J., Peacock J.B., 1980): t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера, //-критерий Пирсона. Использовались также методы линейного корреляционного анализа - критерии Пирсона (г), Спирмена (rs), Кендала (х), коэффициент взаимной сопряженности признаков (С), однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), точный критерий Фишера (ТМФ). Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows Release 4.3 Copyright Stat Soft, Inc. 1993).

Результаты исследований и их обсуждение.

Влияние фертильности на риск, патогенез, клиническое течение и прогноз основных лоакализаций гинекологического рака

Проведенные исследования, как и данные других авторов, подтверждают, что факторы риска РШМ совпадают с факторами риска HPV-инфекции и других заболеваниями, передающимися половым путем (Rotkin I.D., 1973, La Vecchia et al., 1986; Muñoz N. et al., 1995), что позволило назвать РШМ венерическим заболеванием (Kessler I.I., 1976). Многие эпидемиологические исследования обнаружили, что HPV-инфекция -главный фактор риска плоскоклеточной интраэпителиалыюй неоплазии (CIN или SIL) и инвазивного РШМ. Согласно современным представлениям, РШМ - заболевание генетического аппарата клетки, в которое вовлечены вирусные и клеточные гены с обязательной интеграцией вирусного генома в клеточный (Киселев Ф.Л. и др., 1996).

Среди факторов, повышающих риск РШМ можно выделить факторы, связанные с фертильностью и не связанные с таковой (табл. 1). Приведенные данные показывают: больше половины факторов риска РШМ имеют отношение к фертильности. Однако достоверное повышение РШМ обнаружено только при раннем начале половой жизни, ранних первых родах, большом количестве беременностей, родов и абортов и при применении гормональных контрацептивов.

Таблица 1.

Факторы риска РШМ, не связанные и связанные с фертильностью (метод случай-

контроль).

№ п/п Факторы риска не связанные с фертильностью RR Факторы риска связанные с фертильностью RR

1 HPV -инфицированность женщины 11,2 Раннее менархе (до 13 лет 1,5

2 HPV -инфицированность партнера 4,6 Раннее начало половой жизни (до 17-18 лет) 3,2

3 Большое количество половых партнеров у женщины (>2) (>3) (*5) 1,8 3,1 8,7 Ранние первые роды (до 18 лет) 4,6

4 Большое количество половых партнеров у мужа 8 Количество беременностей >6 1,7

5 Низкая половая гигиена (душ реже 2 р./ мес.) 2,7 Количество родов >3 2,0

6 Неграмотность 6,0 Аборты >3 1,4

7 Низкий социально-экономический уровень 2,8 Применение гормональных контрацептивов (5-9 лет) 2,4

8 Курение табака 2,4 Ранняя менопауза (до 45 лет) 1,4

Поздняя менопауза (после 50 лет) 1,2

Проведенный анализ собственных данных может косвенно свидетельствовать о существовании довольно длительного периода между заражением HPV и опухолевой трансформацией эпителия шейки матки, а также четкие возрастные этапы этой неопластической трансформации. Так, средний возраст больных слабой или умеренной дисплазией на 5 лет меньше, чем средний возраст больных тяжелой дисплазией или карциномой in situ и на 13 лет меньше, чем средний возраст больных инвазивной плоскоклеточной карциномой шейки матки. Возрастной интервал между карциномой in situ и инвазивным плоскоклеточным раком также составляет в среднем 8 лет.

CIN I-II CIN III, In situ инв.пл.рак инв.ж.рак

Рис 1

Средний возраст больных при различной степени тяжести неопластической трансформации шейки матки.

Согласно современным представлениям, увеличение среднего возраста женщин, по мере усиления тяжести неопластической трансформации эпителия шейки матки, может отражать последовательность событий, происходящих в генетическом аппарате клетки на этапах опухолевого роста (Киселев Ф.Л. и др., 1996). Этот период связан с процессом перехода эписомальной формы ДНК в интегративную по мере роста опухоли. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что период, необходимый для перехода из эписомальной формы ДНК в интегративную приблизительно равен 10-13 лет. Действительно, риск РШМ среди HPV-инфицированных женщин, по данным исследований МАИР (International Agency, 1997), составляет от 2,3 до 16, 7, а частота обнаружения HPV среди больных РШМ, по данным того же агенства составляет 95%. Следовательно, существуют факторы риска, ускоряющие развитие рака на фоне HPV-носительства.

Фактором, ускоряющим этот процесс, может быть большое количество беременностей (табл. 2). Так, 72,6% исследованных нами больных инвазивным РШМ имели в анамнезе более трех беременностей, а 17,7 % больных имели более девяти беременностей, количество беременностей у некоторых из них доходило до 45. При этом, большее количество беременностей, рассчитанное за период половой жизни, ассоциировалось с более молодым возрастом больных (до 35 лет, табл. 3), и, несмотря на высокий процент фоновых и воспалительных заболеваний (41%), частота бесплодия среди больных РШМ не превышала 0,7%, а частота отсутствия родов - 3,7%.

Логично предположить, что снижение иммунитета в период беременности может повысить чувствительность женщины к HPV. Подтверждением этому предположению

могут быть данные о более высокой частоте (в 2,3 раза) HPV-инфекции у беременных женщин по сравнению с таковой среди не беременных (Schneider А. et al., 1987). При этом количество вирусной ДНК у беременных женщин в среднем было в 10 раз выше того же количества у не беременных. В нашем исследовании косвенным показателем инфицированности половых пугей служит частота фоновых и воспалительных заболеваний половых органов (табл. 3).

Таблица 2

Количество беременностей у больных РШМ и РЭ, леченных в НИИ онкологии им. проф. Н.НПетрова

Число больных N (%) Количество беременностей

0 1 2 >3 Всего

РШМ 18(3,7) 39 (8,0) 76 (15,7) 353 (72,6) 486 (100)

РЭ 357 (22,9) 683 (43,8) 341 (21,9) 178 (11,4) 1559 (100)

Таблица 3.

Сопоставление факторов, характеризующих особенности репродуктивной функции с возрастом больных.

Возраст (лет) Число больных Среднее число родов Среднее число абортов Среднее число беременностей Длительность половой жизни Фоновые заболевания половых органов Воспалительные заболевания половых органов

<35 99 1,4±0,08 2,4+0,29 0,4+0,03 44 (44,1%) 7 (7,1%)

36-38 191 1,8±0,08 4,5+0,37 0,3+0,02 71 (37,2%) 6(3,1%)

>48 214 2,0±0,09 3,1±0,26 0,2±0,02 65 (30,2%) 7 (3,3%)

Количество фоновых и воспалительных заболеваний шейки матки и наружных половых органов, выявленных клинически или отмеченных в анамнезе, было максимальным у больных моложе 35 лет и минимальным у больных старше 48 лет, независимо от гистологического типа опухоли.

Сопоставление количества беременностей в анамнезе больных с гистологическим типом РШМ обнаружило достоверно большее их количество среди больных

плоскоклеточным РШМ по сравнению с железистым (Б тест = 9,09, %2 = 7, р<0,05). Наоборот, при аденокарциноме шейки матки, а еще более при аденоакантоме наблюдалась сниженная генеративная функция (рис. 2), что сближает эти гистотипы опухолей шейки матки с аденокарциномой и аденоакантомой эндометрия.

0,80,7-

х

X °'5"

л

с; 0,4-

о

«3 0,3-

^ 0,20,100 1 2 >3

число беременностей Рис.2

Сравнение числа беременностей в анамнезе больных с гистологическим типом РШМ

При клинико-морфологических сопоставлениях обнаружено, что у одной трети больных РШМ в возрасте до 35 лет встречаются опухоли, диаметр которых превышает 2 см. а глубина инвазии -1 см, тогда как опухоли небольших размеров (до 1см) встречались лишь у 6% больных. Соответственно и частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы таза среди больных, подвергнутых комбинированному лечению, оказалась выше в группе больных репродуктивного возраста.

При многофакторном анализе данных оказалось, что прогностическую роль играют такие факторы, характеризующие организм как возраст, состояние менструальной функции и наличие злокачественных опухолей у близких родственников. Негативное влияние большого количества беременностей в анамнезе на прогноз РШМ проявлялось только в группе больных до 35 лет. Объяснение этому явлению, с учетом полученных результатов исследования, может быть в том, что частые, следующие друг за другом беременности за короткий репродуктивный период жизни у женщин до 35 лет неблагоприятно сказываются на иммунной системе, приводя к быстрому прогрессированию опухоли. Распределение же беременностей в течение всего репродуктивного периода жизни не обладает таким негативным влиянием на прогноз.

□ плоскоклет. Рак В адено карцинома □аденоакактома

В противоположность больным РШМ, риск РЭ ассоциируется не с экзогенными (вирусы, курение, половая гигиена и т.д), а с эндогенными факторами (ожирение, сахарный диабет и т.д.). Как и при РШМ, большинство факторов риска РЭ связано с репродуктивной функцией, однако направленность риска при этом диаметрально противоположна (табл. 4).

Таблица 4.

Факторы риска РЭ, не связанные и связанные с фертильностью (метод случай-контроль).

№ п/п Факторы риска не связанные с фертильностью ЯЯ Факторы риска связанные с фертильностью ЯК.

1 Ожирение 4,8 Раннее менархе (до 12 лет 2,6

2 Сахарный диабет 5,1 Длительное отсутствие половой жизни 4,4

3 Эстрогенный тип кольпоцитологической реакции в постменопаузе 3,4 Первичное бесплодие 3,2

4 Гиперпластические процессы эндометрия в прошлом 2,9 Отсутствие родов 2,8

5 Миома матки в пре- или постменопаузе 2,9 Поздняя менопауза (после 50 лет) 3,6

6 Синдром четырех аденокарцином у кровных родственников 3,1 Роды крупным плодом 2,6

7 Синхронные неоплазии: рак молочных желез 9,0

Короткий репродуктивный период, характерный для больных РШМ, заполнен большим количеством беременностей, родов или абортов, а длительный репродуктивный период (в связи с ранним менархе и поздней менопаузой), характерный для больных РЭ, заполнен большим количеством менструальных циклов, не завершившихся беременностью и родами.

У большинства больных РЭ отмечается снижение генеративной функции. Из общего числа исследованных 1559 больных РЭ у 357 (22,9%) не было родов, а у 683 (43,8%) - только одни роды (табл. 2). Среди не рожавших больных у 223 (62,5%) в анамнезе было указание на бесплодие. При этом только у 46 (20,6%) из них отмечались хронические воспалительные процессы придатков матки, тогда как в 177 остальных случаях (у 79,4%) можно было предположить первичное бесплодие.

Проведенные исследования показали, что бесплодие не только является фактором риска РЭ, но и определяет некоторые патогенетические особенности заболевания. Это, прежде всего, относительно молодой возраст больных: практически все случаи рака эндометрия у женщин в возрасте до 30 лет (92,3%), возникают на фоне бесплодия (рис. 3). Высокая частота бесплодия среди больных РЭ репродуктивного возраста позволяет предположить общность патогенеза бесплодия и РЭ у таких больных. С другой стороны, значительное различие в частоте бесплодия между возрастными группами подчеркивает различие в патогенезе РЭ у больных репродуктивного и постменопаузального возрастов. По мнению Я.В.Бохмана (1980), нормальная генеративная функция если не предупреждает, то, во всяком случае, несколько отдаляет развитие рака тела матки. Это положение относится не только к тем больным, у которых рак развился на фоне гиперпластических процессов эндометрия, а особенности организма характеризуются сочетанием нарушений овуляции и обмена жиров и углеводов.

Анализ результатов гистологического исследования операционного материала показал, что наиболее часто встречающимся гистотипом опухоли у больных РЭ, является аденокарцинома (89,1%,). Значительно реже встречается аденоакантома (4,7%), еще реже - аденосквамозная, серозно-папиллярная и светлоклеточная карцинома (2,3%, 2,3% и 1,1%, соответственно). Сопоставление частоты различных гистотипов РЭ с возрастом больных показало, что у больных до 30 лет встречаются только аденокарцинома и аденоакантома эндометрия. Светлоклеточные (мезонефроидные) карциномы эндометрия совсем не встречаются у женщин в возрасте моложе 50 лет. Сопоставление частоты гистологических типов РЭ с частотой бесплодия обнаружило, что распределение этих частот не случайно, а имеет достоверную корреляцию по критерию Спирмена (г5—2,25, р=0,02). Причем такой редкий гистологический тип как светлоклеточный в 2,5 раза, а аденоакантома в 1,8 раза чаще отмечен у больных РЭ, страдавших бесплодием по сравнению с больными, в анамнезе которых отсутствовало указание на бесплодие (2,2% и 0,9%; 7,6% и 4,3%, соответственно, р<0,05).

Серозно-папиллярный рак, наоборот, в 5 раз чаще встречался у больных с нормальной репродуктивной функцией ( р<0,05). Таким образом, обнаружено достоверное увеличение количества светлоклеточных карцином и аденоакантом и снижение количества серозно-папиллярных карцином у больных РЭ с бесплодием в анамнезе.

.........37,3...... ...............*........................... ...............................................................

> * 1

Л 7С 3

V ЯЦ

' * ш

V в 1

11 8,7 В 5

ии

Вораспые фуглы

Вдо 30 пет 92,3

И 30-39 пет 70,3

040-49 лет 22.4

050-59 лет 11

■ 60-69 лет 8.7

В70-79гет 8.5

Рисунок 3.

Частота бесплодия в различных возрастных группах.

Согласно концепции Я.В.Бохмана, первый (гормонозависимый) патогенетический вариант РЭ часто развивается на фоне сниженной репродуктивной функции и бесплодия, которое является одним из одиннадцати факторов, определяющих патогенез данного типа РЭ. Вторым наиболее важным признаком гормонозависимого типа РЭ является ожирение, так как именно сочетание нарушений репродуктивного и энергетического гомеостатов определяют патогенез гормонозависимых опухолей. Сочетание бесплодия и ожирения может определяться общими эндокринно-обменными нарушениями, примером чего служит синдром Штейна-Левенталя. С другой стороны, высокая частота бесплодия у больных репродуктивного возраста старше 30 лет (до 70,3%), не всегда сочетающаяся с ожирением (частота ожирения в этой возрастной группе составляет, по нашим данным, составляет 58,3%) может указывать на то, что бесплодие у части больных РЭ не связано с нарушениями энергетического гомеостата. При сопоставлении частоты бесплодия с частотой ожирения нами не выявлено более частого их сочетания у больных РЭ по сравнению с частотой встречаемости каждого признака в отдельности. Не выявлено и какой-либо разницы сочетания бесплодия с диабетом по сравнению с частотой встречаемости каждого признака в отдельности.

Патогенез снижения репродуктивной функции у больных РЭ связан с ановуляцией, признаком, свойственным большинству больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия. Роль ановуляции как фактора патогенеза в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия была доказана работами Я.В.Бохмана

(1972, 1979, 1980), а в эксперименте подтверждена исследованиями В.М.Дильмана (1974) и В.Н.Анисимова (1971). Согласно концепции ановуляторного синдрома, назависимо от причин развития ановуляции, в яичниках развивается персистенция или атрезия фолликулов, в результате чего не наступает овуляция и «выпадает» лютеиновая фаза цикла. Как следствие этого возникает повышенная секреция эстрогенов персистирующим фолликулом (фолликулами) при резко сниженной секреции прогестерона. В условиях сниженного антиэстрогенного влияния прогестерона, который в норме вызывает секреторную трансформацию эндометрия, некроз и отторжение его функционального слоя, развивается гиперплазия слизистой тела матки. При этом может не возникать повышения эстрогенов в крови, однако продолжительность их действия приводит к изменениям в «тканях-мишенях», соответствующих повышенному эстрогенному фону.

Действие эстрогенов на клетки мишени может быть двояко. Во-первых, эстрогены, являясь регуляторами клеточного цикла как гормоны, стимулирующие митоз, способны увеличивать пул пролиферирующих клеток (Дильман В.М., 1983, Pike М.С., 1987, Henderson R.E. et al., 1993). Во-вторых, предполагается генотоксическое действие эстрогенов (Liehr J.G., 1994, Но S.M., Roy D., 1994). Исследования, проведенные нами совместно с Л.М.Берштейном (Берштейн Л.М. и соавт., 1996), обнаружили положительную корреляцию между уровнем эстрадиола в крови и его содержанием в нормальном, но не опухолевом эндометрии, которое соответствовало постменопаузальному возрасту больных. При этом содержание эстрадиола в опухоли бьшо значительно выше, чем в нормальном эндометрии и не коррелировало с его уровнем в крови.

Показателем скорости деления клеток может служить количество расплетенной ДНК. Флюоромегрический анализ процента расплетенной ДНК по методу Birnboim and Jevcak (Berstein L.M., et at, 1996) обнаружил, что процент нерасплетенной ДНК в малигнизированном эндометрии негативно коррелировал с уровнем рецепторов эстрадиола и позитивно - с уровнем рецепторов прогестерона. При этом содержание нерасплетенной ДНК в нормальном и малигнизированном эндометрии было практически одинаковым. Обнаруженная корреляция может объяснять механизм защитного действия прогестерона при полном цикле репродукции (беременность, роды, лактация) на предзлокачественную клетку эндометрия. Косвенным подтверждением этому могут также служить данные, полученные нами при сравнении анеуплоидии в эндометрии, исследованной совместно с И.Е.Мешковой методом проточной цитометрии, с показателями репродуктивной функции. Обращает внимание значительное увеличение

частоты отсутствия беременностей и родов в анамнезе при анеуплоидном содержании ДНК в сравнении с диплоидным (21% и 24%, соответственно при анеуплоидном и 8% и 12 - при диплоидном, р < 0,05).

Среди основных факторов риска, отмеченных для рака яичников, большинство факторов определяются репродуктивной функцией женщин (табл.5).

Таблица 5.

Факторы риска РЯ, не связанные и связанные с фертилыюстью (метод случай-контроль).

№ п/п Факторы риска не связанные с фертильностью RR Факторы риска связанные с фертильностью RR

1 Семейный анамнез 2,7 Раннее менархе (до 12 лет 5,3

2 Миома матки в пре- или постменопаузе 3,2 Позднее менархе (после 16 лет) 2,5

3 Синхронные неоплазии: рак эндометрия рак молочных желез 5,3 3,7 Раннее начало половой жизни (до 16 лет) 2,5

4 Эстрогенный тип кольпоцитологической реакции в постменопаузе 2Д Первичное бесплодие 4,1

5 Отсутствие родов 2,4

Поздняя менопауза (после 50 лет) 2,4

Ранняя менопауза (до 45 лет) 2,6

В последние годы все шире обсуждается вопрос о роли препаратов, стимулирующих беременность для увеличения риска РЯ. В 1980 г. был опубликован первый случай РЯ у женщины, подвергнутой лечению бесплодия с применением препаратов, стимулирующих овуляцию. С тех пор в литературе описано около 40 случаев возникновения РЯ в процессе или после процедуры ЭКО (Боярский К.Ю.,1995, Bristow M.D., Karlan B.Y., 1996). Большинство описаний касается серозных карцином с низким потенциалом злокачественности, хотя имеются указания на случаи муцинозных и эндометриоидных карцином

Однако, риск РЯ среди женщин, подвергавшихся лечению от бесплодия, по отношению к общей популяции женщин по данным собственных и статистических исследований с применением метода случай-контроль не повышен (табл. 6). Если

сопоставить риск РЯ для женщин, подвергавшихся лечению бесплодия и не рожавших по отношению ко всем леченным, получаются показатели сходные с риском при бесплодии, что указывает более вероятную связь самого фактора бесплодия или отсутствия родов с риском РЯ.

Таблица 6.

Сопоставление риска РЯ при бесплодии, лечении бесплодия методом ЭКО и различных результатах этого лечения (собственные данные)

Группы женщин Собственные данные Суммарные данные литературы

Риск РЯ для всех, страдающих бесплодием женщин по сравнению с отсутствием бесплодия 4,1 1,6-6,5

Для подвергашихся лечению бесплодия по сравнению с общей популяцией 0,5 0,7-0,8

Дня подвергашихся лечению бесплодия по сравнению с отсутствием бесплодия 0,8 1,6-3,1

Для подвергавшихся лечению бесплодия по сравнению с отсутствием лечения 0,4 2,3

Для не рожавших после лечения бесплодия по отношению ко всем леченным 3,3 0,8-27,0

Для рожавших после лечения бесплодия по отношению ко всем леченным 0 0,6-1,4

Тем не менее, следует учитывать, что длительность наблюдения за пациентками, подвергавшимися лечению бесплодия с применением метода экстракорпорального оплодотворения, не превышает 6 лет, что слишком мало, чтобы делать обоснованные выводы о влиянии стимуляции овуляции при ЭКО на риск РЯ или других локализаций гинекологического рака. В нашей клинике наблюдалась одна больная, которая в течение 10-ти лет лечилась от" бесплодия с применением препаратов, стимулирующих овуляцию. У этой больной на фоне беременности, наступившей только через 10 лет от начала стимуляции яичников, был диагностирован РЯ.

Данные литературы свидетельствуют, что безуспешная длительная (более 11 циклов ЭКО) стимуляция овуляции приводит к значительному возрастанию риска РЯ - до 27 (Bristow M.D., Karlan B.Y., 1996, Whittemore et al. ,1992). По мнению ряда исследователей (Rössing М.А., 1994, Shapiro S., 1995) это связано с тем, что в данную выборку заведомо попадают женщины с нарушенной овуляцией и, следовательно, в их яичниках уже существуют условия для развития рака. В таком случае стимуляция овуляции выступает не как мутагенный, а как митогенный фактор(Вп51оду M.D., Karlan

В.У., 1996). Поэтому женщины длительно и безуспешно подвергающиеся лечению бесплодия должны наблюдаться как женщины группы риска развития РЯ.

Неоднозначность влияния факторов, связанных с фертильностью на риск РЯ (раннее и позднее менархе, ранняя и поздняя менопауза, раннее начало половой жизни и отсутствие родов) могут объясняться неоднородностью злокачественных опухолей яичников, включающих в себя заболевания с различной гистологической структурой, имеющие свои особенности патогенеза (табл. 5).

Изучение влияния особенностей предшествовавшей заболеванию репродуктивной функции на некоторые факторы патогенеза эпителиального РЯ обнаружило, что, средний возраст больных начальными формами оказался почти на 10 лет меньше, чем средний возраст больных распространенными формами РЯ (49,1±1,1 и 58,5+2,5 лет, соответственно). При этом, исходя из выше приведенных данных, можно заключить, что риск РЯ у женщин репродуктивного возраста повышается при отсутствии беременностей и более связан с развитием начальных форм заболевания, имеющих свои особенности патогенеза. Это подтверждается литературными данными о высокой частоте (42%) бесплодия у больных пограничными (т.н. опухоли с низким злокачественным потенциалом) эпителиальными опухолями яичников, пик заболеваемости которыми приходится на возраст 40 лет (Вп$1о\у 1УШ, Каг1ап В.У., 1996). Таким образом, пик частоты возникновения пограничной опухоли (низкой степени злокачественности) на 20 лет ниже злокачественных и соответствует репродуктивному периоду женщин.

При распределении по стадиям среди исследованных нами 559 первичных больных РЯ наибольшая частота бесплодия в анамнезе отмечена у больных начальными формами РЯ - 38,1%, в то время как у больных 1П-1У стадиями РЯ частота первичного бесплодия составила 13,5% (рис. 4).

При сопоставлении показателей генеративной функции (количество беременностей, родов, абортов) с гистологическим типом опухоли мы обнаружили, что наименьшее количество беременностей наблюдалось при светлоклеточном (мезонефроидном) раке яичников, а наибольшая способность к зачатию выявлена в группе больных с муцинозным раком.

Рис. 4

Частота бесплодия у больных разными формами РЯ

Серозный гисготип РЯ ассоциировался с большим количеством беременностей в анамнезе (4 и более), не завершенных родами на фоне самого короткого по сравнению с другими гистотипами репродуктивного периода. В группе больных муцинозным РЯ средняя фертильность в пересчете на 10 лет репродуктивного периода составила 1,10+0,14, что оказалось значительно выше, чем при других гистотипах. Это подтверждает данные об отсутствии защитного эффекта высокой рождаемости для муцинозной аденокарциномы (Bristow R.E., Karlan B.Y., 1996).

Бесплодие в анамнезе больных РЯ оказывало положительное влияние на прогноз заболевания. Процент проживших 5 и более лет оказался выше (%'=5,08; р=0,078; rs=0,18; р=0,024) среди больных с бесплодием в сравнении с женщинами с нормальной генеративной функцией. Такое же влияние на прогноз оказывало отсутствие родов в анамнезе. Отдалённые результаты лечения больных, рожавших один и более раз, существенно отличались и уступали выживаемости не рожавших (х2=10,26; р=0,037; rs= -0,20; р=0,013).

Гинекологический рак и беременность

Сочетание РШМ и беременности - наиболее частое из всех возможных сочетаний беременности и злокачественных опухолей. Частота сочетания с беременностью среди больных РШМ значительно варьирует, по данным разных клиник, и колеблется от 0,04% до 4,1% (Tarlowska, 1970; Baltzer J. et al.,1990). Частота РШМ среди беременных, составляет в среднем 1 случай на 2200 беременных. Преинвазивная карцинома in situ встречается значительно чаще: около 1 случая на 770 беременных

(Moore J.L. et al., 1992). Это не означает, что РШМ связан с беременностью, хотя высокий риск РШМ связан с большим количеством беременностей и родов.

Сочетание экзогенных факторов риска с различными эндогенными факторами организма определяют патогенетические особенности РШМ, которые влияют на прогноз заболевания, а, следовательно, закономерна постановка вопроса о влиянии беременности на клиническое течение и прогноз РШМ. Этот вопрос ставится с момента первых публикаций по проблеме РШМ и беременность, но до сих пор существуют значительные противоречия при оценке возможного влияния беременности на клиническое течение и прогноз РШМ.

Проведенные исследования, прежде всего, обнаружили, что несмотря на достижения в исследовании этиопатогенеза РШМ, доказавших роль HPV инфекции, диагностика РШМ оставляет желать лучшего. Это особенно явно проявляется при сопоставлении распределения больных РШМ по стадиям заболевания: доля больных с распространенным процессом в группе «РШМ в сочетании с беременностью» составляет 21,5%.

Важными прогностическими факторами являются размер и инвазия опухоли. У 2/3 больных РШМ, оперированных во время беременности, опухоли превышали в диаметре 2 см и глубину инвазии 1 см, тогда как в контрольной группе большие размеры и глубокая инвазия встречались лишь у 1/3 больных (р < 0,05).

Наиболее важным прогностическим фактором РШМ, определяющим стадию заболевания, является наличие или отсутствие метастазов в лимфатические узлы таза. Метастазы РШМ в лимфатических узлах таза обнаруживались у беременных больных почти в три раза чаще, чем в контрольной группе (%2 = 6.98, р<0,01, табл. 7).

Значительное увеличение частоты лимфогенного метастазирования РШМ у беременных, связано, по нашим представлениям, с преобладанием у таких больных глубокой инвазии опухоли даже при I стадии заболевания. Исследования, проведенные совместно с АХ.Косниковым, показали, что частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов прямо пропорционально зависит от глубины инвазии опухоли. Частота их обнаружения составляет: 10,9% - у больных с инвазией менее 1 см, 34,8% - у больных с глубиной инвазии более 1 см и 52,9% - у больных с глубиной инвазии более 2 см. При глубокой инвазии опухоли происходит проникновение раковых эмболов в лимфатические сосуды стромы, а вслед за этим быстрое метастазирование. Этому способствует происходящее при беременности, особенно во П и Ш триместрах, расширение лимфатических и кровеносных сосудов.

Таблица 7.

Частота лимфогенного метастазирования у оперированных больных РШМ Т-1Ь стадии в сочетании с беременностью и контрольной группе

Группы больных Всего больных Количество больных РШМ с метастазами в лимфатические узлы таза Количество больных РШМ без метастазов в лимфатические узлы таза

N % N %

Больные РШМ в сочетании с беременностью 202 70 х 34,7 х 132 65,3

Больные РШМ контрольной группы 340 42 12,4 298 87,6

Всего больных 542 112 20,7 430 79,3

Примечание: " — р<0,01, по сравнению с аналогичными данными контрольной группы

Подтверждение такого предположения можно обнаружить при исследовании распределения по стадиям заболевания в зависимости от триместра беременности. При сочетании с беременностью почти в 1,5 раза чаще диагностировалась Ш стадия заболевания по сравнению с контрольной группой. Особенно часто III стадия заболевания устанавливалась во П-Ш триместрах беременности - 13,7, р < 0,01) и после родов, что может указывать на быстрое прогрессирование опухоли во время беременности.

Выявленная ускоренная прогрессия РШМ во время беременности отразилась и на результатах лечения. 5-летние результаты лечения среди всех больных РШМ в сочетании с беременностью были на 20% хуже по сравнению с контрольной группой. Наиболее низкие результаты лечения были отмечены у больных во II и III триместрах беременности и после родов (табл. 8). Не все исследователи проблемы «РШМ и беременность» имеют единую точку зрения на влияние беременности на прогноз РШМ. По мнению Creasroan W.T. et al. (1970), Lee R.B. et al. (1981), Safar P. et aL (2000) клиническое течение и прогноз РШМ не отличается у беременных и не беременных женщин при одной и той же стадии и размерах опухоли. Zcmlickis D. et aL (1991), отметившие увеличение доли «запущенных» опухолей у беременных больных РШМ, также не обнаружили отличия в прогнозе между беременными и не беременными пациентками при одной и той же стадии заболевания. По нашему представлению наибольшее влияние на прогноз РШМ оказывает стадия

заболевания, поэтому влияние беременности на прогноз РШМ правильнее исследовать не внутри каждой стадии, а исходя из сравнения распределения по стадиям, которое свидетельствует о негативном влиянии беременности на прогноз РШМ.

Таблица 8.

5-летняя безрецидивная выживаемость больных РШМ, диагностированным в различный период беременности в зависимости от стадии заболевания

Период беременности Всего больных N 5-летняя выживаемость по стадиям РШМ (%)

Все стадии I II Ш

I триместр 62 66,6 88,9 67,7 21,0 х

II-III триместры 38 36,8 75 37,5 х* 14,3 х

После родов 134 50,7 77,8 48,4 ™ 17,6х

После аборта 242 64,5 88,7 67,5 21,4

Все больные РШМ с беременностью 476 58,4 х 86,5 52,1х 20,4

Контрольная группа 640 78,8 89,7 73,1 49,5

Примечание: х- различие достоверно с аналогичным показателем контрольной группы (р < 0,05)

и - различие достоверно с аналогичным показателем контрольной группы и I триместром беременности (р < 0,05)

Планирование лечения РШМ в сочетании с беременностью должно строится на основе стадии заболевания с учетом срока беременности (табл. 9).

Исходя из собственных наблюдений и данных литературы, можно считать допустимым консервативное ведение преинвазивной карциномы шейки матки во время беременности, особенно, если она диагностирутся во II или III триместрах. В I триместре рекомендуется прерывание и конизация шейки матки через 1,5 месяца после аборта. При условии динамического визуального, кольпоскопического и цитологического контроля, в случае желания женщины сохранить беременность, лечение преинвазивного рака шейки матки может быть проведено после родов.

Планирование лечения РШМ в сочетании с беременностью

Таблица 9

Стадия РЮО ТИМ Период беременности Объем операции Комбинированное лечение Сочетанное лучевое лечение

Предоперационная лучевая терапия Послеоперационная лучевая терапия

0 Т^ИоМо I триместр Конусовидная эксцизия шейки матки после прерывания беременности

0 Т^оМо II, III триместры Динамическое кольпоскопическое, цитологическое наблюдение в течение всей беременности. Лечение (см. выше) через 6 недель после родов

1а 1 'Г^ИоМо I триместр Простая гистерэктомия, либо при желании женщины сохранить фертильность диагностическая эксцизия влагалищной части шейки матки после прерывания беременности

1а 1 Т^ИоМо II, III триместры Простая гистерэктомия"

1а2 ТмЫоМо I, II, Ш триместры Операция Вертгейма-Мейгса*

1Ы ТгыИоМо I, И,Ш триместры Операция Вертгейма-Мейгса"

1Ъ2 ТмКоМо I, II, III триместры Операция Вертгейма-Мейгса" +

На Т ПаИоМо 1,П,111 триместры Операция Вертгейма-Мейгса + +

11Ь Т иьНоМо I, II, III триместры Операция Вертгейма-Мейгса при технической возможности * + + +о

Ш-1У Т ныуЫ о-1М0-1 I, II, Ш триместры - + 0

Примечание:х — в III триместре выполняется после кесарева сечения;хх- при невозможности операции

При диагностике инвазивного РШМ в 1-11 триместрах мы рекомендуем проводить лечение аналогичное лечению при отсутствии беременности с учетом стадии заболевания. Выжидательная тактика возможна только во III триместре, при желании больной сохранить беременность.

Рак яичников - вторая по частоте гинекологическая локализация злокачественных опухолей, сочетающихся с беременностью. По нашим данным, сочетание «рак яичников и беременность» встречается в 1,4% среди всех возможных сочетаний злокачественных опухолей и беременности. Злокачественные опухоли яичников достаточно редкая патология среди беременных женщин. Частота выявления злокачественных опухолей среди беременных женщин небольшая и составляет в среднем 1 случай на 30000 беременных.

На фоне отсутствия специфических симптомов заболевания большая часть больных опухолями яичников в сочетании беременностью попадают в гинекологические стационары в связи с осложнениями, возникшими в связи с не вынашиванием беременности или перекрутом ножки кисты. Плановая госпитализация беременных женщин в специализированные стационары по поводу злокачественных опухолей яичников - редкое явление. В НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова с 1960 по 2002 гт. были оперированы 52 больные опухолями яичников в сочетании с беременностью: у 40 больных были обнаружены доброкачественные опухоли, у 12 - злокачественные. Такое распределение подтверждает данные литературы о более частом сочетании с беременностью доброкачественных опухолей яичников

Средний возраст больных составил 24,9+5,2 лет, что значительно моложе, чем средний возраст больных опухолями яичников без сочетания с беременностью. Распределение больных по гистологическому типу опухоли яичников представлено в таблице 10. Как видно из таблицы, значительно чаще с беременностью сочетались доброкачественные эпителиальные опухоли (76,9%). Злокачественные опухоли, к счастью, редко сочетались с беременностью (23,1%), среди которых преобладали герминогенные опухоли.

Такое распределение соответствует частоте описаний в литературе случаев РЯ в сочетании с беременностью. Как известно, наиболее частыми злокачественными опухолями яичников являются эпителиальные опухоли. Их частота, по данным разных авторов, составляет 60-90%, 15% составляют герминогенные опухоли, 7% - опухоли стромы полового тяжа (ОпБкЬе Е.М. е1 а1., 1996). Между тем, среди описаний сочетаний злокачественных опухолей яичников и беременности чаще всего встречаются случаи

герминогенных опухолей и опухолей стромы полового тяжа (Phillips С., Kaur G., 1965; Smith А.Н., Word S., 1966, Assodourian L.A., Taylor H.B., 1969; Albrektsen G et al., 1997; Tewari К et al., 1997). До 17% дисгермином диагностируется во время беременности (Grischke Е.М. et al., 1996).

Таблица 10

Распределение больных опухолями яичников в сочетании с беременностью, находившихся на лечении в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова (1960-2002), в зависимости от гистологического типа опухоли

Гистологический тип опухоли Доброкачественные опухоли N (%) Злокачественные опухоли N (%) Всего N (%)

Герминогенные 8(20) 7(58,3) 15 (28,8)

Стромы полового тяжа 1 (2,5) 1 (8,3) 15 (3,8)

Эпителиальные 28 (70) 4(33,3) 32(61,5)

Опухолевидные образования 3 (7,5) - 3 (5,8)

Всего 40 (76,9) 12(23,1) 52 (100)

Некоторые авторы связывают относительно высокую частоту сочетаний дисгермином с беременностью с возрастными особенностями распределения различных злокачественных опухолей яичников (Moore J.L., Martin J.N., 1992). Действительно, у женщин репродуктивного возраста (до 34 лет) значительно чаще встречаются герминогенные опухоли (Whittemore AS., 1993; Lawrence W.D., Papas P., 1996). Низкая частота сочетания беременности с эпителиальными опухолями, напротив, скорее всего, связана с защитным эффектом беременности на риск РЯ. Как было показано выше, у женщин, рожавших более четырех раз риск заболеть наиболее частой из злокачественных опухолей яичников - эпителиальным РЯ снижается в два раза по сравнению с не рожавшими женщинами. Из эпителиальных опухолей яичников чаще всего с беременностью сочетаются пограничные опухоли или т.н. «низкой степени злокачественности» (Burke T.W., Gershenson D.M. 1994). Скорее всего, это объясняется связью с репродуктивным возрастом. Так, по нашим данным, средний возраст больных начальными формами почти на 10 лет меньше, чем средний возраст больных распространенными формами РЯ.

Распределение больных злокачественными опухолями яичников в сочетании с беременностью в зависимости от стадии заболевания подтверждает это предположение:

большинство больных (9 из 12), оперированных на фоне беременности, имели I стадию заболевания и были оперированы в I триместре беременности, после родов или аборта. Среди четырех больных злокачественными опухолями яичников, оперированных в I триместре, у двух были герминогенные опухоли яичников (1 - дисгерминома, 1 — хориокарцинома), у двух - эпителиальные (серозные). Во П триместре беременности была первый раз оперирована больная гранулезоклеточной опухолью яичника. Две больные дисгерминомой и одна больная эпителиальным раком яичников были оперированы в П1 триместре беременности. После родов были оперированы две больные дисгеминомой, а после аборта одна больная дисгерминомой и одна больная эпителиальной карциномой.

Из шести больных дисгерминомой яичника (средний возраст - 24,2 года) - две находились в послеродовом периоде, одна - после аборта, одна - в I триместре беременности и две - в Ш триместре беременности. У одной из двух больных, поступивших на обследование в НИИ онкологии им.проф.Н.НПетрова в III триместре беременности, был обнаружен рецидив дисгерминомы на фоне беременности после органосохраняющего лечения, выполненного ранее.

Как показали проведенные исследования, клиническое течение герминогенных опухолей яичников не зависит от триместра беременное™: дисгерминомы во всех триместрах были выявлены при 1-ой стадии, в то время как хориокарцинома, выявленная и леченная уже в I триместре беременности, в связи с высокой злокачественностью опухоли быстро прогрессировала. Следовательно, не беременность влияет на клиническое течение герминогенных опухолей, а степень злокачественности самой опухоли

Из четырех больных злокачественными эпителиальными опухолями яичников, у трех, оперированных в I триместре беременности, диагностированы ранние стадии рака, тогда как у 1 больной, оперированной в III триместре, диагностирована 4 стадия РЯ. Причем у последней больной в I триместре беременности определялась I стадия заболевания. Вполне вероятно, что клиническое течение эпителиального РЯ в сочетании с беременностью, в отличие от герминогенных опухолей ускоряется на фоне беременности. Однако, в связи с малым числом наблюдений, делать окончательные выводы по этому вопросу преждевременно, требуются дальнейшие наблюдения. Учитывая небольшое число наблюдений, в том числе и в литературе, сложно делать выводы относительно прогноза эпителиального РЯ на фоне беременности. Тем не менее, исследование проблемы «начального рака яичников», проведенные нами, и клинические наблюдения сочетания высокодифференцированной серозной карциномы яичника 1а стадии с беременностью позволяют предположить возможность выполнения органосохраняющего

лечения у таких больных с целью сохранения не только фертильности, но и имеющейся беременности.

Органосохраняющее лечение и восстановление фертильности при основных локализациях гинекологического рака.

Приведенные результаты мониторинга 47 больных РЭ, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии в рамках программы органосохраняющего лечения, свидетельствуют о высокой частоте рецидивов среди больных, явившихся показанием для радикальной операции.

Наиболее опасный в плане частоты рецидивов РЭ, согласно нашим данным, период 3-4 года от начала лечения, когда количество рецидивов и выполненных в связи с ними радикальных операций было максимальным (рис. 5).

45

период наблюдения Рис. 5

Динамика выполнения радикальных операций у больных РЭ, подвергавшихся органосохраняющему лечению.

В этот период было оперировано 13 из 22 (60%) больных с рецидивами заболевания (табл. 11), после 4-х летнего периода наблюдения частота рецидивов значительно падает. Следовательно, период до 4 лет от начала лечения, наиболее опасный в плане рецидива заболевания, что требует особенно тщательного мониторинга больных (не реже одного раза в 3 мес.).

После 4-х лет наблюдения частота рецидивов значительно падает, а, следовательно, интервал мониторинга можно увеличить до 6 мес., однако возможность поздних рецидива заболевания и возникновения первично-множественных опухолей обязывает наблюдать за такими больными в течение всей жизни.

—*—опер. —Ш—не опер.

Таблица 11.

Причины выполнения радикальных операций у больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии по поводу РЭ.

Причины выполнения Период наблюдения (число оперированных больных) Всего больных

радикальных I II III 1У 1-2 3-4 5- 11-

операций этап этап этап этап года года 10 го

3 3-6 6-9 12 лет лет

мес. мес. мес. мес.

Неполный регресс 5 6 12

Рецидив 6 13х 3 22

Сопутствующая 1 1 1 3

гинекологическая

патология

Всего 6 6 6 13х 4 1 36х

Примечание: х - одна больная отказалась от операции и умерла от метастазов РЭ

У 31 из 36 (86,1%) больных с полным регрессом опухоли в период до 2,5 лет от начала гормонотерапии наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Все пять больных, родившие после лечения доношенных детей, забеременели именно в этот период наблюдения. Четыре пациентки наблюдаются до настоящего времени без рецидива заболевания. Несмотря на то, что частота рецидивов после 4-х лет наблюдения падает, беременности в этот период не наступали: чаще имела место стойкая аменорея.

Обнаруженные закономерности указывают на связь восстановления репродуктивной функции после гормонотерапии РЭ с эффективностью лечения. При сравнении влияния восстановления репродукции после лечения на эффект гормонотерапии выявляется четкая закономерность: из восьми не оперированных до сегодняшнего дня больных трое родили здоровых детей (38%) Наряду с этим, из 11 больных, оперированных по поводу позднего рецидива, только у одной были нормальные роды (около 9%). Следовательно, восстановление фертильности после самостоятельной гормонотерапии улучшает результаты лечения.

Ранее было отмечено, что частота метастазирования в яичники выше у больных РЭ молодого возраста, достигая 14,3% (Максимов С.Я., 1994). Этот феномен тогда не был никак объяснен. Мы, анализируя возможные причины такого явления, обратили внимание на то, что частота обнаружения различных гистотипов РЭ имеет возрастные закономерности: частота аденоакантом максимальна в возрастной группе до 40 лет и резко падает у женщин старших возрастных групп.

Очаговая плоскоклеточная дифференцировка - обычная особенность рака эндометрия и рака яичников. Обнаружена связь этого явления с накоплением мутантного бета-катенина в клетках рака эндометрия и яичников (Saegusa М Okayasu I., 2001), что может указывать на общность патогенеза РЭ и РЯ, а также бьггь причиной высокой частоты поражения яичников при очаговой плоскоклеточной дифференцировке РЭ. Нельзя исключить, что аденоакантомы эндометрия и яичников, в силу их общей патогенетической связи с накоплением в клетках опухоли мутантного бета-катенина, могут возникать синхронно как первично-множественные опухоли. По-видимому, подобные мутации чаще наблюдаются у молодых женщин, в связи с чем, нельзя исключить, что они носят наследственный или эмбриональный характер. Этим можно объяснить высокую частоту обнаружения метастазов РЭ в яичники у женщин молодого возраста, даже при наличии небольшой первичной опухоли эндометрия. Это предположение заслуживает дальнейшего экспериментального и клинического подтверждения, а пока можно заключить, что сложность дифференциальной диагностики аденоакантомы и аденосквамозного рака, а также высокая частота метастазов аденосквамозного рака в яичники, по нашим данным, ставит под сомнение возможность самостоятельной гормонотерапии аденоакантом. Учитывая возможность микрометастазов РЭ в яичники, которые можно не обнаружить при ультразвуковом исследовании, необходимо включить в программу мониторинга больных при проведении самостоятельной гормонотерапии исследование на маркер СА-125.

Ранее считалось, что аденоакантомы чувствительны к гормонотерапии, их относили к высоко дифференцированной форме РЭ, благоприятной в плане самостоятельной гормонотерапии. (БохманЯВ. и соавт., 1982, 1992). Действительно, при исследовании чувствительности различных гистологических типов к прогестагенам в случаях аденоакантомы была обнаружена высокая чувствительность к гормонотерапии по морфологическим и гистохимическим критериям (значительное повышение активности моноаминоксидазы, кислой фосфатазы, 17-¡i- сукцинатдегидрогеназы). Следовательно, чувствительность к прогестагенам и эффективность гормонотерапии не одно и то же.

Согласно современным представлениям, понятие «раковый фенотип» -способность трансформированных клеток к формированию метастазов (Molecular aspects..., 1998). Методом гибридизации обнаружены «метастатические» и «антиметастатические» гены (nm23, КАТ 1, SOD 2, р53 и др.). Мутация PTEN-гена и микросателлитная нестабильность (MSI) - наиболее частая генетическая мутация при РЭ (Lotta Е., Chapman W.B., 2002). PTEN-ген негативно регулирует рост и жизнь клетки, апоптоз (Longy М., 2001). Мутация PTEN-гена обнаружена и в нормальном эндометрии

при экспозиции эстрогенов, у 18-55% больных предраком и у 26-80% больных раком эндометрия. Метастатический потенциал опухолевых клеток определяется их фенотипическими особенностями: повышенной способностью к пролиферации и утратой способности к апоптозу (Фильченков A.A., Стойка P.C., 1999). Прогестагены изменяют фенотипическую способность опухолевых клеток РЭ, вызывая в них секреторную трансформацию, а затем апоптоз и отторжение, при этом может сохраняться трансформированный онкогеном генотип опухолевых клеток (Kerr J.F.R. et al., 1972). Генетическая нестабильность и вариабельность опухолевых клеток приводит к эволюции клонов клеток внутри опухоли, что неизбежно приводит к появлению резистентных клонов. По-видимому, этот механизм лежит в основе явления неполного регресса и рецидивирования чувствительных к прогестагенам гистологических типов РЭ (табл. 12).

Таблица 12.

Сопоставление эффекта гормонотерапии с гистологическим типом РЭ (суммарные данные литературы - 36 больных и собственных исследований - 47

Гистотип Полный Резистент- Рецидив Всего

регресс ность или N (%)"* N

N (%)х отсутствие

полного

регресса

N (%Г

Аденокарцинома Gl 45 11 18 56

80,4% 19,6% 40,0%

Аденокарцинома G2 3 5 2 8

37,5% 62,5% 66,7%

Аденоакантома 11 8 7 19

57,9% 42,1% 63,6%

Всего 59 24 27 83

71,1% 28,9% 45,8%

Примечание: %* - по отношению к общему количеству больных с данным гистотипом

%хх - по отношению к общему количеству больных с полным регрессом

Высокий процент рецидивов после самостоятельной гормонотерапии РЭ можно объяснить следующим:

1. прогестинотерапия приводит к апоптозу и отторжению только чувствительные к действию гормонов опухолевые клоны, но генетическая нестабильность и вариабельность опухолевых клеток приводит к эволюции

клонов клеток внутри опухоли, что неизбежно приводит к появлению резистентных клонов 2. появляющиеся новые клоны менее дифференцированы и более агрессивны, чем первые.

С целью повышения уровня рецепторов прогестерона у больных, включенных в программу самостоятельной гормонотерапии, на первых этапах был применен препарат эстрадиола-бензоат, который позже был заменен на тамоксифен. В группе больных, получавших ОПК (МПА) + эстрадиол у двух из трех больных наблюдается стойкая ремиссия, одна - оперирована по поводу сопутствующей гинекологической патологии. Все три больные, оперированные по поводу сопутствующей гинекологической патологии (миомы матки и эндометриоза), обнаруженной в сроки от 5 до 18 лет после гормонотерапии, получали комбинацию прогестагенов с эстрадиолом или тамоксифеном.

Сравнение эффективности различных схем самостоятельной гормонотерапии показало, что сочетание прогестагенов с тамоксифеном не увеличивало частоту полных ремиссий; все больные, получавшие тамоксифен, были оперированы в связи с рецидивом заболевания или сопутствующей гинекологической патологией. Причем у двух из пяти больных были обнаружены метастазы в яичниках. Связь этого явления с видом гормонотерапии вполне вероятна (коэффициент корреляции Пирсона г= -0,998), хотя в связи с малочисленностью группы судить о достоверности сложно.

Таким образом доказана возможность излечения РЭ только гормонотерапией. Но при этом следует учитывать высокий риск рецидива заболевания, своевременное хирургическое лечение которого дает стопроцентное излечение.

Совершенствование технологии сберегательного и органосохраняющего лечения гинекологического рака возможно лишь при условии разработки новых научно обоснованных подходов к диагностике «начальных» форм заболевания. Назрела клиническая необходимость в обосновании диагноза: начальный рак яичников, который предусматривал бы весь комплекс клинико-морфологических факторов, влияющих не только на выживаемость больной, но и на сохранение менструальной и репродуктивной функций.

В результате проведенного исследования было установлено, что начальный РЯ может быть идентифицирован при следующих условиях:

1. Обязательное адекватное хирургическое стадирование с цитологическим исследованием мазков-отпечатков или гистологическим исследованием поверхности брюшины малого таза и диафрагмы, печени, забрюшинных лимфатических узлов.

2. Обязательное морфологическое (цито-, гистологическое) исследование контрлатерального яичника при 1а стадии (рассечение или резекция яичника). На основе проведенного анализа оказалось возможным выделить основные клинико-морфологические критерии начального рака яичников:

1. I а, ГЬ стадии,

2. кисгозный характер опухоли размером не более 20 см.

3. серозный, муцинозный, эндометриоидный гистотипы,

4. высокая степень дифференцировки опухоли,

5. низкая митотическая активность эпителиальных клеток: не более 5 митозов на 10 полей зрения,

6. отсутствие патологических митозов,

7. преобладание клеточного компонента над стромальным,

Из 182 больных у 25 (13,7 %) выполнена односторонняя салытангоофорэктомия, у 13 (7,1 %) - двусторонняя сальпингоофорэктомия, у 106 (58,3 %) - надвлагалищная ампутация матки с придатками, у 38 (20,9 %) - экстирпация матки с придатками. Рассматривая безрецидивную выживаемость в зависимости от методов лечения, мы не выявили преимущества радикального комбинированного метода лечения перед органосохраняющим при начальном РЯ в случае поражения одного яичника (1а стадия, табл. 13). Выполнение двусторонней сальпингоофорэктоми с сохранением матки также не ухудшало результаты лечения в сравнении с тотальной гистерэктомией или надвлагалищной ампутацией матки с придатками. Более того, худшие результаты выживаемости получены после проведения более радикального лечения, а послеоперационная адъювантная химиотерапия у больных начальным РЯ не улучшала показатели 5-летней выживаемости.

Органосохраняющее лечение было проведено 38 больным, в том числе 22 пациенткам, находившимся в репродуктивном возрасте. После органосохраняющего лечения РЯ у 11 больных (50%) репродуктивного возраста наступила беременность: у 9 из 22 больных (41 %) наблюдалась одна беременность, у 3 (14 %) - две беременности, у 1 (5 %) - три беременности. У 7 из 11 (64%) пациенток беременность закончилась нормальными родами, остальным 4-ем пациенткам было произведено искусственное прерывание беременности по желанию самих больных при сроках от 5 до 11 недель.

Из 25 больных, подвергнутых органосохраняющим операциям по поводу начального РЯ, у одной пациентки возник рецидив через 11 лет после лечения эндометриоидной аденокарциномы 1а стадии. Интересно отметить, что у этой пациентки

после органосохраняющего лечения было две беременности, которые по ее желанию были прерваны. Ни у одной из семи рожавших после органосохраняющего лечения пациенток не наблюдали рецидива РЯ.

Таблица 13.

Безрецидивная выживаемость больных злокачественными эпителиальными опухолями яичников I стадии в зависимости от стадии и методов лечения

Метод лечения Кол-во больных Из них прожили 5 и более лет N (%)

1а 1Ъ 1с

Органосохраняющее хирургическое 11 8/8 (100,0) 0/0 (0,0) 3/3 (100,0)

Органосохраняющее комбинированное 25 20/21 (95,2) 0/0 (0,0) 3/4 (75,0)

Радикальное хирургическое 12 11/11 (100,0) о/о (0,0) 1/1 (100,0)

Радикальное комбинированное 104 43/56 (76,8) 9/9" (100,0) 28/39 (72,0)

Всего 152 82/96 (85,4) 9/9" (100,0) 35/47 (74,0)

Примечание: х - 4-ем из 9-ти выполнены двусторонние сальпингоофорэктомии сохранением матки.

Вместе с тем, ни у одной пациентки не было обнаружено рецидива после беременности, закончившейся родами. Возможность возникновения поздних рецидивов через 5 -10 лет после первичного лечения РЯ I стадии диктует необходимость длительного наблюдения за больной. Мониторинг должен включать обязательное ультразвуковое исследование с использованием вагинального датчика и определение опухолевых маркеров (СА-125), а также, желательно, цветного допплеровского картирования, что дает возможность визуализации ранних физиологических изменений, таких как ангиогенез, которые предшествуют морфологическим изменениям в структуре яичников. Интервалы между исследованиями должны быть не более трех месяцев в течение первых трех лет, с увеличением до шести месяцев, в течение последующих лет.

Выводы

1. Проведенное исследование показало, что риск, клиническое течение и прогноз рака шейки, тела матки и яичников тесно связаны с репродуктивной функцией. Высокая или низкая фертильность является характеристикой патогенетических особенностей гинекологического рака, определяющая частоту возможного сочетания с беременностью и влияющая на течение и прогноз заболевания.

2. Факторы, связанные с высокой фертильностью являются факторами риска РШМ. Относительный риск РШМ увеличивается при раннем начале половой жизни (ОР=3,2), ранних первых родах (ОР=7,4), большом количестве беременностей (родов или абортов, ОР=2,0 и ОР=1,7). Не исключено, что высокая фертильность может ускорять опухолевую трансформацию эпителия шейки матки, инфицированного вирусом папилломы человека (большее количество беременностей, рассчитанное за период половой жизни, ассоциировалось с высокой частотой выявления инвазивного плоскоклегочного РШМ у женщин до 35 лет по сравнению с женщинами старше 48 лет: 0,4 и 0,2, соответственно, р < 0,05). Установлено значительно большее число беременностей в анамнезе у больных плоскоклеточной карциномой шейки матки в сравнении с другими гистологическими типами РШМ (Бтест = 9,09, р < 0,05).

3. Сочетание РШМ с беременностью является неблагоприятным фактором для исхода лечения. Подтверждением этому может быть обнаруженное нами значительное увеличение частоты лимфогенного метастазирования РШМ у беременных, связанное с преобладанием у таких больных глубокой инвазии опухоли при I стадии заболевания. Метастазы РШМ в лимфатических узлах таза обнаруживались у беременных больных почти в три раза чаще, чем в контрольной группе (34,7% и 12,4%, соответственно, р < 0,01).

4. Низкая фертильность является фактором риска РЭ. Практически все случаи рака эндометрия у женщин в возрасте до 30 лет (92,3%), возникают на фоне бесплодия. Высокая частота бесплодия у больных репродуктивного возраста ассоциируется с развитием эндометриоидных карцином, а у женщин постменопаузального возраста - светлоклеточных (мезонефроидных) карцином (г, = 2,25, р = 0,02).

5. Самостоятельная гормонотерапия минимального рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста позволяет достичь полного регресса опухоли

примерно у 70% больных. При этом у 86% больных с полным регрессом опухоли под влиянием гормонотерапии в период до 2,5 лет от начала лечения наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Более того, восстановление фсртильности после органосохраняющего лечения РЭ также происходит именно в этот период наблюдения. Ни у одной из пяти больных, имевших роды в сроки до 2,5 года от начала лечения, не возник рецидив заболевания. В случаях отсутствия восстановления фертильности наиболее высокий риск рецидива заболевания наблюдался в период от 2,5 до 4-х лет от начала лечения (в этот период были оперированы 60% всех оперированных по поводу рецидива больных). После 4-х лет наблюдения частота рецидивов значительно падала.

6. Достичь восстановления фертильности методом самостоятельной гормонотерапии РЭ удалось примерно у 20% больных, а способности родить доношенного ребенка не более чем у 13% больных, что определяет актуальность поиска возможности применения современных репродуктивных технологий при условии полной регрессии опухоли после самостоятельной гормонотерапии. Восстановление репродуктивной функции увеличивало надежность метода самостоятельной гормонотерапии: 80% больных, родивших доношенных детей наблюдаются без признаков рецидива заболевания, между тем, как ни у одной из оперированных по поводу рецидива больных не было доношенной беременности и родов.

7. Для самостоятельной гормонотерапии следует отбирать больных только минимальной высоко дифференцированной аденокарциномой. Аденоакангомы эндометрия обладают более высоким риском рецидива заболевания и поражения яичников.

8. Низкая фертильность является фактором риска РЯ: относительный риск РЯ при первичном или вторичном бесплодии составляет 4,1, а популяциоиный -3,7. Исследование женщин, подвергавшихся лечению бесплодия с применением методов стимуляции овуляции и ЭКО, показало, что относительный и популяциоиный риск РЯ среди женщин, подвергавшихся лечению бесплодия повышен только в случае отсутствия родов и не превышает риск для всех, страдающих бесплодием (3,3 и 4,1, соответственно). Частота бесплодия в анамнезе значительно выше при

начальном РЯ по сравнению с распространенным РЯ (38,1% и 13,5%, соответственно, р < 0,05).

9. Средний возраст больных начальными формами оказался почти на 10 лет меньше, чем средний возраст больных распространенными формами РЯ (49,1±1,1 и 58,5±2,5 лет, соответственно). Этим объясняется преобладание среди беременных больных эпителиальных опухолей низкой степени злокачественности.

10. В шести из семи случаев герминогенных опухолей, только при дисгерминоме яичника, в сочетании с беременностью отмечался благоприятный прогноз. (Все больные дисгерминомой яичника прожили без рецидива и метастазов более 5 лет).

11. В результате полученных данных была обоснована принципиальная возможность сохранения фертильности у больных не только 1а, но и 1Ь стадии при высоко дифференцированных серозных, муцинозных и эндометриоидных карциномах. При этом в отличие от 1а стадии, выполняется, не одностороння, а двусторонняя сальпингоофорэктомия с сохранением матки.

12. Доношенная беременность и роды после органосохраняющего лечения начального РЯ не ухудшают 5-летнюю безрецидивную выживаемость больных. После органосохраняющего лечения РЯ у 11 больных (50%) репродуктивного возраста наступила беременность. У 7 из 11 (64%) пациенток беременность закончилась нормальными родами. Ни у одной из семи рожавших после органосохраняющего лечения пациенток не наблюдали рецидива РЯ. Случай рецидива РЯ был отмечен у одной больной, сделавшей два искусственных аборта после органосохраняющей операции по поводу начального РЯ.

Практические рекомендации

1. С учетом возрастных особенностей частоты преинвазивных интраэпителиальных неоплазий шейки матки можно предположить, что существует довольно длительный период между HPV заражением и опухолевой трансформацией эпителия шейки матки, что позволяет рекомендовать начало профилактических мероприятий с учетом факторов риска HPV-инфекции и РШМ в юном возрасте. Учитывал, что для РШМ

существует надежный и дешевый цитологический метод скрининга проводить его надо от момента начала половой жизни.

6. Обнаруженные тенденции в распределении факторов риска РШМ в зависимости от социально-культурных условий жизни, определяющих сексуальное поведение и половую гигиену женщины и ее партнера и влияющие на фертильность необходимо учитывать при разработке программ скрининга и профилактики РШМ, которые должны быть связаны с программами планирования семьи.

7. Планирование лечения РШМ в сочетании с беременностью должно строится на основе стадии заболевания с учетом срока беременности. При диагностике инвазивного РШМ в I триместре мы рекомендуем проводить лечение аналогичное лечению при отсутствии беременности с учетом стадии заболевания. При лечении инвазивных форм РШМ 1а2-Иа стадий в сочетании с беременностью целесообразно выполнение хирургического или комбинированного лечения. Наиболее сложные онкологические и акушерские ситуации возникают при лечении больных ПЬ и Ш стадий в сочетании с беременностью. Выработать стандартный подход к лечению РШМ IIb и Ш стадий в сочетании с беременностью не возможно, из-за сложности конкуренции онкологических и акушерских и этических проблем. Следует учитывать, что результаты лечения РШМ II-III стадий в сочетании с беременностью значительно хуже при его проведении во II-III триместрах и после родов в сравнении с таковыми в I триместре беременности, поэтому выжидательная тактика целесообразна только во II-III триместрах, при желании больной сохранить беременность. Скорее всего, к планированию лечения местно-распространенного РШМ в сочетании с беременностью надо подходить строго индивидуально, с учетом конкретной ситуации.

8. Обобщая результаты проведенных исследований, можно прийти к заключению, что коррекция бесплодия у женщин, относящихся к группе риска по РЭ и РЯ, является патогенетически оправданной профилактикой рака.

13. Метод органосохраняющего лечения РЭ может быть применен только в специализированных клиниках при тщательном мониторинге больных, что не исключает своевременного хирургического компонента лечения в случае

рецидива и вместе с тем позволяет реализовать репродуктивную функцию. Возможность поздних рецидивов (после 5 и 10 лет) определяет необходимость в случае сохранения матки длительного пожизненного наблюдения за больными. Наиболее опасный в плане рецидива заболевания период времени от 2,5 до 4-х лет, что требует наиболее тщательного мониторинга больных с ультразвуковым, цитологическим и гистологическим контролем состояния эндометрия, матки и яичников не реже одного раза в 3 месяца. После 4-х лет интервал исследования можно увеличить до 6 мес. С учетом возможности микрометастазов в яичники необходимо добавить к применяемым методам мониторинга исследование на маркер СА-125.

14. Во всех случаях подозрения на злокачественные опухоли яичников в сочетании с беременностью должна производится лапаротомия. Лечение злокачественных опухолей яичников в сочетании с беременностью должно проводится в зависимости от стадии заболевания и триместра беременности. При I стадии дисгерминомы или «начального рака яичников» возможно выполнение сберегательных операций. При остальных гистологических типах и стадиях необходимо выполнение стандартного комбинированного лечения. Планирование хирургического лечения во П триместре беременности, особенно при «запущенных» формах связано с конкуренцией онкологических, акушерских и этических проблем и должно осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае. Вопрос о возможности проведения химиотерапии на фоне беременности только начинает изучаться и требует дальнейшего исследования. В Ш триместре беременности лечение РЯ проводится после кесарева сечения.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Бохман Я.В., Вишневский A.C., Бахидзе ЕВ. и др. Прогестинотерапия первичного рака эндометрия, как звено комплексного лечения. // Глава в кн.: Профилактика, ранняя диагностика, комплексное лечение рака тела матки. - Л., 1981. - С. 63-64.

2. Бохман Я.В., Волкова А.Т., Бахидзе Е В. и др. Три вида хирургического вмешательства при раке тела матки. // Глава в кн.: Новые методы диагностики и лечения в онкогинекологии. -Вильнус., -1981. - С. 59-64.

3. Я.В.Бохман, Урманчеева А.Ф., Бахидзе Е.В. и др. Экспериментальные и клинические аспекты сочетания злокачественных опухолей и беременности. // Вопросы онкологии. -1981. -№ п..с. 108-110.

4. Бахидзе Е.В. Иммунологические особенности больных при первом и втором патогенетическом вариантах рака тела матки. // Глава в кн.: Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей. - Л., 1983. - С. 96-102.

5. Бахидзе Е.В. О влиянии гормонотерапии на состояние клеточного иммунитета у больных раком эндометрия. // Тез. докл. Респ. науч. конф. молодых медиков Грузии. - Тбилиси, 1984.-С. 178-179.

6. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Способ комплексного лечения больных раком тела матки. // рационализаторское предложение № 777/5/84 от 3.09.84.

7. Бохман Я.В., Волкова А.Т., Вишневский A.C., Бахидзе Е.В. Возможности управления состоянием эндометрия при самостоятельном гормональном лечении атипической гиперплазии и рака тела матки у женщин молодого возраста. // Тез. докл. Всес. симп.: «Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины». -Рига, 1985.-С. 15-16.

8. Бахидзе Е.В.. Окулов В.Б. Особенности клеточного иммунитета у больных первым и вторым патогенетическими вариантами рака эндометрия. // Тез. докл. Всесоюзного симп. «Ранняя диагностика, лечение предопухолевых и опухолевых заболе-ваний шейки матки и диспансеризация женского населения». - Псков, 1985. - С. 18-20.

9. АС.Вишневский, Ю.Ф.Бобров, Бахидзе Е.В. и др. Комплексная оценка метаболических, гормональных и иммунных сдвигов у. больных раком тела матки для характеристики патогенетического варианта заболевания. //Там же. - С. 50-59.

10. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В.,Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение тималина в комплексном лечении больных раком тела матки. // Вопросы онкологии. - 1985. ■№ 8. -С.. 56-61.

11. Бахидзе Е.В. Клинико-иммунологические корреляции при раке эндометрия. // Тез. докл. IV Всесоюзного съезда онкологов. - Л., 1986. - С. 495

12. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В., Окулов В.Б. Содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций в регионарных лимфатических узлах I и II этапов метастазирования при раке эндометрия. // Тез. докл. I Всес. симп.: «Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы». -Киев, 1987.-С. 15-16.

13. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В. Иммунологические аспекты онкогинекологии. // Гл. в кн.: Современные аспекты изучения гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины. - М., 1987. - С. 144 - 149.

14. Бохман Я.В., Волкова А.Т., Вишневский АС., Бахидзе Е.В. и др. Дальнейшее развитие представлений о неоднородности рака тела матки. // В сб.: Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин.-Л., 1988.-С. 12.

15. Бахидзе Е.В.. Окулов В.Б. Патогенетическое обоснование применение препарата тималина в комплексном лечении больных раком тела матки. // Там же, С. 9.

16. Вишневский A.C., Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В. и др. Многофакторный анализ влияния метаболических и эндокринных факторов на клеточный иммунитет у больных раком тела матки. // Акушерство и гинекология. - 1990. -№ 2. - С. 38-42.

17. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В. Неоднородность иммунного гомеостаза при раке тела матки. // Тез. докл. VPecn. симп. «Карцинома матки». - Тбилиси, 1990. - С. 59.

18. Bakhidze E.V., Bokhman Ja.V. Application of the thymic factor "Thymalin" in complex treatment of endometrial cancer patients. // European journal of gynaecological oncology. -1990.-Vol. 11,-№4.-P. 251-256.

19. Bakhidze E.V. Immunotherapy with thymus factors (Thymalin) in complex treatment of endometrial cancer patients. // 7ft International meeting of Gynaecologic Oncology and Iй World Convention of Oncologic Gynecology.—Venice (Italy). - April 14-18.1991.-Eur. J. GynaecoL Oncol. -1991.—VoL 12, —SuppL P. 21.

20. Бахидзе E.B.. Максимов С..Я. Иммунологические аспекты минимального рака эндометрия. // Глава в кн.: Новые подходы к лечению гинекологического рака. - СПб., 1993.-С. 146-166.

21. Бахидзе Е.В.. Я.В.Бохман, Ю.Ф.Бобров, В.Ф.Семиглазов и др. Феномен запаздывания возрастных отклонений метаболического и иммунного гомеостатов у больных раком эндометрия и молочной железы по сравнению с хронологическим возрастом. // Тез. Росс, симп. с междунар. участием «Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака» - Новгород - 1994. - Спб., 1994. С. 3-4.

22. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я. Иммунологические критерии минимального рака эндометрия. // Там же, С.4-5.

23. Bokhman Ja.V., Bakhidze E.V.. Maximov S Ja. Fertility, pregnancy and cancer. // "5th Baltic sea conference on obstetrics & gynecology and the 94th meeting of the society of southern swedish gynecologist", -may 25-27. -Malmo, 1995. -P.20.

24. Бохман Я.В., Бахидзе E.B.. Максимов С..Я. Репродуктивная функция и рак. // Проблемы репродукции. - 1995.3.-С. 42-48.

25. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В.. Урманчеева А.Ф., Семиглазов В.Ф. Рак и беременность: взаимодействие акушерских, онкологических и этических проблем. // Проблемы репродукции. - 1996. - № 1. - С. 11-15.

26. Бахидзе Е.В.. НАЕрмакова, АС.Вишневский, Цырлина Е.В. Взаимосвязь эстрогенного фона и активности клеточного иммунитета у больных раком эндометрия. // Тез. В сб. «Вопросы онкологической помощи на этапе реформирования здравоохранения». -Екатеринбург. - 1996. - С.122.

27. Berstein L.M., Bakhidze E.V.. Evtushenco Т.Р. и др. Estrogen content and DNA unwinding in tumor and normal endometrial tissue of aging endometrial cancer patients. // Mutation Research. -1996.-Vol.356.-P. 203-208.

28. Берштейн Л.М., Цырлина E.B., Бахидзе В В.. и др. Утеротропный эффект эстрогенов и их содержание в ткани эндометрия: модифицирующее влияние табачного дыма. // Ex consilio. - СПб. - Хельсинки. - 1996.

29. Бохман Я.В., Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., Максимов С..Я., Е.П.Рыбин, Бахидзе Е.В.. Кузнецов В.В. Выявление солитарных и первично-множественных гормонозависимых опухолей в женской репродуктивной системе на основе селективного скрининга. //Методические рекомендации. - СПб., 1996. - 15 С.

30. Максимов С..Я., Бахидзе ЕВ.. Е.П.Рыбин и др. Патогенетические подходы к профилактике и лечению солитарного и первично-множественного рака эндометрия. // Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. - Москва. - 1996. - С. 463-464. (соавт. С.Я.Максимов и др.).

31. Берштейн Л.М., Ларионов А.А., Цырлина Е.В., Бахидзе Е.В. и др. Экстраорганные эстрогены, возраст и гормонозависимый канцерогенез. // Там же, С. 80. (соавт. Л.М.Берштейн и др.).

32. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Максимов С..Я. Фертильность и рак. // В кн.: Актуальные вопросы онкологии. - Матер, междунар. симпозиума. - СПб, 1996. - С. 62-63.

33. Бахидзе Е.В.. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф., Семиглазов В.Ф. Беременность и рак органов репродуктивной системы. // Глава в Юбилейном сб. научных работ онкологического диспансера Санкт-Петербурга. - СПб., 1996. - С. 218-226.

34. Бахидзе Е.В.. Косников А.Г., Максимов С. .Я. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки. // Вопросы онкологии - 1996. - № 5. - С. 45-52.

35. Максимов С..Я., Бахидзе Е В.. Косников А.Г. и др. Рак шейки матки: факторы риска и прогноз. // В Юбилейном сб. науч. тр. Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. - 1997. - С. 133-146.

36. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. и др. Бесплодие, фертильность в аспекте гинекологического рака. // Матер. Науч. Конф. «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака». - Киев-Николаев. - 1997. - С, 81.(соавт. С.Я.Максимов, Мешкова И.Е. и др.).

37. Bokhman Ja.V., Bakhidze E.V.. Ounnancheeva A.F. Fertility, pregnancy and cancer. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1997. - Vol. 76. -Suppl. 164. -P. 18-22.

38. Bakhidze E.V.. Maximov S.Ja., Kosnikov A.G. Patogenetic getherogeneity of the uterine cervix canccr. // Стенд, докл. конф., поев. 100-летию операции Вертгейма. - Вена (Австрия), 1998.

39. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Бараш Н.Ю. и др. Первично-множественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия рака молочной железы. // Вопросы онкологии. -1998. -№ 2. -С. 170-174.

40. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Гедерим М.Н. и др. Возможности и пределы органосохраняющего лечения раннего рака яичников. // Вопросы онкологии, 1999, № 6, с. 674 - 680.

41. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Гедерим М.Н. Целесообразность проведения адъювантной химиотерапии при ранних формах рака яичников. // В сб.: «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы». II Мат. Междунар. науч. форума. - Москва. - 1999. -С. 27-28.

42. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Чепик О.Ф. и др. Новые подходы к органосохраняющему лечению минимальных форм рака эндометрия и рака яичников. // Пособие для врачей. Санкт-Петербург - 1999. 37 С.

43. Bakhidze E.V.. Maximov S.Ja., Guio E.I. и др. Early ovarian cancer's potentials and limitations of organ-preserving treatment. II 7th Baltic See congress on Obsteyrics and Gynecology Pre-Congress Cours of European Association on Perinatal Medicine. — Saint-Petersburg, Russia, 124-15л May -1999. - // J. Obstet. & Women Disease. -1999. - VoL XLVIII. - P. 35.

44. Bakhidze E.V.,.Ounnancheeva A.F, Mirsabalayeva A.K. и др. Differential diagnostics of pelvic actinomicosis with advanced gynecological canccr. // Там же, С. 35.

45. Bakhidze E.V.. Maximov S Ja., Gederim M.N., Chepic O.F. Factors of early ovarian cancer's prognosis. // Там же, С. 36.

46. Бахидзе Е.В.. Гедерим М.Н., Максимов С..Я. Факторы прогноза начального рака яичников. И Проблемы современной онкологии: материалы Юбилейной конференции. -Томск. -1999. - С. 30—31.

47. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., А.Г.Косников, Воронцова А.Э. и др. Рак матки у женщин репродуктивного возраста. // Высокие технологии в онкологии: материалы V Всероссийского съезда онкологов. Т. 2 - Казань. - 2000. - С. 368.

48. Цырлина Е.В., Бахидзе Е.В.. Волкова А.Т. и др. Влияние неоадъювантной терапии неовиром на содержание рецепторов стероидных гормонов в ткани рака тела матки. // Вопросы онкологии, 2001, № 2, с. 214-218.

49. Бахидзе Е.В. Влияние репродуктивной функции на патогенез рака яичников. // Мат. науч,-практ. конф. «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников», г. Великий Новгород, 17-18 мая. - СПб., 2001. - С. 25.

50. Бахидзе Е.В. Сохранение фертилыюсти у больных начальным раком яичников. // Там же, с. 28.

51. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я., Чепик О.Ф. Кпинико-морфологическое обоснование целесообразности выделения понятия «начальный рак яичников». // Там же, с. 30. (соавт.

52. Чепик О.Ф., Бахидзе ЕВ.. Гедерим М.Н. и др. Морфологические критерии прогноза при начальных стадиях рака яичников. //Там же, с. 33.

53. Бахидзе Е.В.. Максимов С..Я, Шашкова Н.Г. и др. Фертштьность и рак шейки матки. // В сб. "Новые информационные технологии в онкологической статистике". Всероссийский симпозиум с международным участием.//Под ред.проф.В.М.Мерабишвили. Спб. 2001. С. 12.

54. Бахидзе Е.В.. Урманчеева А.Ф., Шашкова Н.Г. и др. Беременность и рак шейки матки. // Там же. С. 173.

55. Bakhidze E.V.. Maximov S.Ja., Chepic O.F. Endometrial cancer and infertility. // ESGO - 12 International Meeting. 21-24 April 2001. Venice. ITALY. // Eur. J. Gynaec. Oncol. -2001. Vol. XXII. Supplement. P.91.

56. ВяШН7е E.V.. Chepic O.F. Fertility preserved treatment of an initial ovarian cancer. // 2nd World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility. 3-5 September. -2001. - Paris.

57. Васильев Д.А., Бахидзе E.B.. Берштейн JI.M. и др. Активность пероксидазы в ткани тела матки человека: связь с клинико-морфологическими особенностями рака эндометрия. // Вопросы онкологии. - 2001. - № 5. - С. 75-79.

58. Бахидзе Е.В.. Максимов СЛ., Урманчеева АФ. и др. Способ лечения ранних форм злокачественных опухолей яичников. // заявка № 99102759, патент Л» 2173541.

59. Бахидзе Е.В.. Максимов С.Я., Чепик О Ф. Частота бесплодия у больных раком эндометрия. // Вопросы онкологии. - 2002. - № 2. С. (в печати).

60. Бахидзе Е.В.. Чепик О Ф., Волкова А.Т., Максимов С.Я. Фертильностьсохраняющее лечение рака эндометрия: анализ данных литературы и собственных исследований. // Журнал акушерства и женских болезней (принята в печать).

61. Бахидзе Е.В.. Чепик О.Ф., Волкова А.Т., Максимов С.Я. 25-летний опыт применения органосохраняющего лечения рака эндометрия с помощью гормонотерапии. // Тез. докл. IX Всероссийской конф. онкологов России «Гормонозавимые опухоли». 1-3 октября 2002 г. (принята в печать).

62. Бахидзе Е.В. Рак яичников и беременность. // Там же. (принята в печать).

63. Бахидзе Е.В.. Волкова AT., Максимов С.Я., Чепик О.Ф. Способ сохранения фертильности у больных минимальной высоко дифференцированной аденокарциномой эндометрия. // Заявка на патент № МПК GOIN 33/74, А61В5/00.

ЛР № 021251 от 23.10.97. Подписано в печать 29.05.2002. Формат 60 х 90/16. Бумага тип.

_Печать ризограф. Заказ 360. Тираж 100 экз._

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Издательство СПХФА — член Издательско-полиграфической ассоциации вузов Санкт-Петербурга 1973 76, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14