Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата

Филимонова, Антонина Андреевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата

ДИССЕРТАЦИЯ

Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Филимонова, Антонина Андреевна Казань 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата

На правах рукописи

Филимонова Антонина Андреевна

ФЕНОТИПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р450 У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОФЕИНА В КАЧЕСТВЕ ТЕСТ-СУБСТРАТА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□034721Б1

Казань-2009

003472161

Работа выполнена в ГОУ ДПО "Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Зиганшина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гараев Рамил Суфиахметович

доктор медицинских наук, профессор Вальдман Елена Артуровна

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова (г. Москва).

Защита состоится "Д6 " СЫОг( ЭС 2009 г. в . Орч. на заседании диссертационного совета Д 208.034.01 при ГОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет Росздрава" (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке ГОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет Росздрава" (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49).

Автореферат разослан "<¿3 " 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Одним из основных фармакокинетических процессов, определяющих индивидуальный фармакологический ответ, является метаболизм лекарственных средств. Цитохромы Р450 (CYP450) - суперсемейство ферментов, которые катализируют окислительный метаболизм различных химических веществ, включая большинство лекарств [Кукес В.Г., 2004]. Стандартные методы фенотипирования по активности изофермента CYP 1А2 включают определение концентрации кофеина, являющегося тест-субстратом изофермента цитохрома Р450 1А2, и его метаболитов в слюне, плазме и моче [Carrillo J., 2000; Christensen М. 2003]. Фенотипирование пациентов по активности CYP 1А2 используется для правильного дозирования лекарств, метаболизирующихся преимущественно в изоферменте 1А2.

Для фенотипирования по активности CYP 1А2 предложены различные методы [Carrillo J., 1994; Rodopoulos N., 1996; Bertilsson L., 1994], каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Однако, в настоящее время не существует референтных параметров определения активности CYP 1А2, которые можно было бы использовать в качестве унифицированного стандарта при фенотипировании пациентов.

Решающую роль в успехе лечения пациентов с шизофренией играет правильно подобранная доза нейролептика [Lohr J.B. 2002; McEvoy J., 1991; Culter A., 2008]. Эффективность и безопасность атипичных нейролептиков оланзапина и клозапина напрямую зависят от активности изофермента CYP 1А2. Эту активность необходимо учитывать для определения оптимальной дозы, в особенности при совместном назначении с другими средствами, которые могут ингибировать или индуцировать изофермент 1А2 [Doude van Troostwijk L. J., 2003; Mauri M. C., 2007; Shirley K., 2003], а также дифференцировать дозирование с учетом возраста, пола и индивидуальной чувствительности пациентов.

Цель исследования: разработать методы фенотипирования и прогнозирования риска развития побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией.

Задачи исследования:

1. Разработать новую, специфичную и чувствительную методику высокоэффективно-жидкостного хроматографического анализа (ВЭЖХ) для количественного определения кофеина и четырех его метаболитов по I фазе в плазме крови и в слюне.

2. Разработать новый метод расчета активности изофермента цитохрома Р450 1А2.

3. Изучить активность изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме кофеина, у здоровых добровольцев в зависимости от индивидуальных характеристик.

4. Изучить активность изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме кофеина, у больных шизофрении в зависимости от индивидуальных характеристик и переносимости нейролептической терапии. Объект и методы исследования. Фенотипическое исследование активности

изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, проведено у 96 здоровых добровольцев и у 103 психически больных пациентов. В работе были использованы методы высокоэффективно-жидкостного хроматографического анализа, математического моделирования, компьютерного программирования, статистической обработки результатов.

Личный вклад автора. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора. Разработка теоретических основ изучения активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин выполнена лично под руководством профессора Л.Е. Зигашииной. Автором лично выполнены разработка и усовершенствование определения кофеина и его первичных метаболитов в слюне и плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, проведено изучение фенотипической вариабельности активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, у 96 здоровых добровольцев и у 103 психически больных пациентов, проведено исследование результатов кофеинового теста в оценке переносимости нейролептической терапии у больных шизофренией, в т.ч. расчет лекарственной нагрузки психотропных средств.

Научная новизна полученных результатов. Разработана новая методика высокоэффективной жидкостной хроматографии для одновременного количественного определения кофеина и четырех его первичных метаболитов в плазме крови и в слюне. Разработана математическая модель метаболизма кофеина и его первичных метаболитов, позволяющая рассчитать константу скорости образования первичных метаболитов кофеина. Предложен специфический маркер активности изофермента СУР 1А2 - константа скорости I порядка образования параксантина. Проведено обследование здоровых добровольцев и психически больных пациентов по активности изофермента цитохрома Р450 1А2 с использованием нового метода фенотипирования. Разработан новый метод прогнозирования риска развития нежелательных лекарственных реакций, вызванных приемом атипичных нейролептиков клозапина и оланзапина, по результатам фенотипирования больных шизофренией по активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин. Среди больных шизофренией по результатам кофеинового теста выделены группы чувствительных и устойчивых пациентов по отношению к побочным эффектам клозапина и оланзапина.

Научно-практическая значимость и реализация результатов работы. Разработанная методология позволяет повысить безопасность антипсихотической терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению и правильному дозированию субстратов изофермента цитохрома Р450 1А2 на основе оценки окислительной способности печени по отдельным изоферментам. Результаты исследования внедрены в практику Республиканской клинической психиатрической больницы им. В.М. Бехтерева Минздрава Республики Татарстан. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новая улучшенная методика ВЭЖХ анализа позволяет одновременное определение кофеина и четырех его метаболитов по I фазе в плазме крови и в слюне.

2. Константа скорости образования параксантина является специфичным маркером активности изофермента цитохрома Р450 1А2.

3. Кофеиновый тест позволяет выделить группы больных шизофренией, различающихся по переносимости нейролептической терапии: медленные метаболизаторы - с высоким риском развития побочных эффектов, быстрые метаболизаторы - с низким риском развития побочных эффектов.

Апробация результатов работы. Материалы работы представлены и обсуждались на I конференции "Качественное использование лекарств и фармаконадзор" с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (Казань, 2005 г.), на III съезде фармакологов России "Фармакология - практическому здравоохранению" (Санкт-Петербург, 2007 г.), на научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2007-2008 гг.), всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине" КГМУ (Казань, 2007 г.) и на заседаниях общества фармакологов и клинических фармакологов г. Казани и Республики Татарстан.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи опубликованы в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 232 источника. Работа изложена на 181 странице машинописного текста, иллюстрирована 77 рисунками, 39 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе Республиканской клинической психиатрической больнице им. В.М. Бехтерева Минздрава Республики Татарстан.

Диссертационная работа одобрена к проведению этическим комитетом ГОУ ДПО "Казанская государственная медицинская академия Росздрава".

Этапы работы:

!. Экспериментальная часть работы.

1. Разработка и усовершенствование определения кофеина и его первичных метаболитов в слюне и плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

• 7 методик первичной обработки образцов плазмы и слюны, в т.ч. 1 собственная методика;

• 14 методик высокоэффективного жидкостного хроматографнрования, в т.ч. 6 собственных.

II. Теоретическая часть работы.

1. Разработка теоретических основ изучения активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин.

• Схематичное представление метаболизма кофеина;

• Математическая модель фармакокинетики кофеина in vivo при внесосудистом введении субстрата;

• Специфический маркер, определяющий активность изофер.мента CYP 1А2 и методика его определения.

2. Разработка пакета прикладных программ для автоматизации расчета фармакокинетических параметров с использованием ЭВМ.

• Программа первичной обработки данных с получением фармакокинетических кривых;

• Программа численного определения константы образования параксантина (кцх);

• Программа расчета всех фармакокинетических параметров субстрата и первичных

метаболитов и составления отчета.

III. Клиническая часть работы.

1. Изучение фенотипической вариабельности активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, у 96 здоровых добровольцев.

2. Изучение фенотипической вариабельности активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, у 103 психически больных пациентов РКПБ МЗ РТ им. В.М. Бехтерева.

3. Исследование результатов кофеинового теста в оценке переносимости нейролептической терапии у больных шизофренией.

Характеристика обследованных здоровых добровольцев. Было обследовано 96 здоровых добровольцев, из них 58 женщин и 38 мужчин, проживающих в г. Казани. Средний возраст всех добровольцев составил 36,39±16,73 лет. Средняя масса тела добровольцев 68,79± 15,78 кг. Среди обследованных добровольцев 18 человек курили, в т.ч. 5 женщин и 13 мужчин. 11 женщин принимали оральные контрацептивы, две из которых являлись курильщицами.

Характеристика обследованных пациентов. Всего было обследовано 103 психически больных пациента, в т. ч. 49 женщин и 54 мужчины, находившихся на лечении в Республиканской клинической психиатрической больнице им. В.М. Бехтерева МЗ РТ с 2006 по 2008 гг. с диагнозом шизофрения (МКБ-10: F20).

Средний возраст всех пациентов составил 39,64±12,63 лет. Средняя масса тела пациентов была 70,55±13,24 кг. Среди обследованных пациентов 38 человек курили, в т.ч. 13 женщин и 25 мужчин. Хронической алкогольной зависимостью страдало 12 человек, 7 женщин и 5 мужчин. В исследовании участвовали пациенты, принимающие атипичные нейролептики: клозапин и/или оланзапин, которые являются субстратами изофермента CYP 1А2. 10 человек принимали оланзапин, 3 больных принимали клозапин и оланзапин одновременно, 90 человек принимали только клозапин.

Использованные реагенты и аналитическое оборудование. В работе использовали высокоэффективный жидкостный хроматограф (модель Shimadzu LC-10 AS), УФ-детектор (модель Shimadzu SPD-10 А), колонка для ВЭЖХ Диасфер-110-С18, 5 мкм, 4,6x250 мм, предколонка, самописец (модель Shimadzu). Реагенты, использовавшиеся для анализа, были получены от Sigma-Aldrich Chemical Со. Все реагенты имели степень чистоты "для хроматографии".

Условия проведения отбора образцов. Каждый обследуемый принимал 200 мг кофеина, растворенного в стакане воды внутрь до завтрака. За 24 часа до проведения теста обследуемый воздерживался от употребления кофе, чая, какао, шоколада, кофеин-содержащих газированных напитков. Через 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 3 ч, 6 ч, 9 ч, 12 ч, 24 ч после приема кофеина производили забор образцов 2 мл слюны или крови.

Условия проведения обработки результатов. Определяли концентрации кофеина и его первичных метаболитов в плазме крови и слюне. Расчет параметров фармакокинетики кофеина проводили с использованием двухкамерной математической модели с всасыванием. Константу скорости образования параксантина рассчитывали по кинетическим данным по уравнениям математической модели.

Анализ дозирования лекарственных средств, применяемых в терапии психически больных пациентов. Для стандартизации антипсихотической терапии использовали показатель суточной нейролептической нагрузки, выраженный в условных единицах хлорпромазинового эквивалента. Для каждого пациента за две недели до и две недели после исследования (1 месяц лечения) по истории болезни

рассчитывали среднюю суточную нейролептическую нагрузку; среднюю суточную нейролептическую нагрузку, не вызвавшую побочных эффектов; среднюю суточную нейролептическую нагрузку, вызвавшую побочные эффекты. Для пересчета дозы нейролептиков в условные единицы хлорпромазина использовали таблицу эквивалентных доз [Bazire S., 1997; BNF, 2004]. Анализировали также среднюю суточную дозу всех психотропных средств (в единицах DDD), определенных АТХ классификацией [АТС classification index with DDDs, 2006].

Методы статистической обработки результатов. Для статистической обработки результатов использовали программу Statistica 7. Установление статистической достоверности различий между результатами групп проводили по критерию Стьюдента. Сравнение эмпирического распределения с теоретическим проводили критерием Колмогорова-Смирнова и хи-квадрат тестом [Сергиенко В.И., 2001].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Экспериментальная часть работы

Нами проведена сравнительная оценка известных способов обработки биологических образцов и условий хроматографирования. Экспериментально разработано шесть оригинальных методик ВЭЖХ анализа, включающих в себя процедуру первичной обработки биологического материала и условий хроматографирования.

Условия проведения обработки образцов слюны или плазмы. К 300 мкл слюны или плазмы добавляли 100 мкл 10 мкмоль/л раствора внутреннего стандарта (7-р-гидроксиэтилтеофиллина). Белки слюны или плазмы осаждали путем добавления смеси ацетонитрила с метанолом (1/1). Центрифугировали при 3500 об/мин в течение 15 мин. Супернатант выпаривали досуха и сухой остаток растворяли в мобильной фазе. 15 мкл полученного образца вводили в ВЭЖХ колонку.

Условия хроматографирования. Для наших требований подобрана сложная трехкомпонентная мобильная фаза, состоящая из 1% уксусной кислоты, метанола, ацетонитрила в объемном соотношении 84,3/8,8/6,9. Скорость потока мобильной фазы - 2,0 мл/мин, длина волны детектирования - 273 нм (рис. 1).

мин

Рисунок 1. Хроматограмма образца слюны здорового добровольца N через 9 часов после приема кофеина. Пики: теобромин(1), параксантин(2), теофиллин(З), 1,3,7-триметилмочевая кислота(4), 7-Р-гидроксиэтилгеофиллин(5),'кофеин(б).

Исследование слюны может заменить исследование плазмы, так как показана хорошая линейная корреляция между уровнем кофеина в плазме крови и слюне при одновременном заборе образцов (рис. 2).

Рисунок 2. Корреляционная связь между концентрациями кофеина в плазме и слюне.

Представленная методика имеет следующие преимущества: высокая специфичность и чувствительность метода, простая процедура обработки биологических образцов, хорошее разделение веществ на выходе из колонки, сравнительно небольшое время выхода, разделение одновременно шести веществ, возможность использования как слюны, так и плазмы пациента. Данная методика подходит для рутинного определения кофеина и его первичных метаболитов.

II. Теоретическая часть работы

В метаболизме кофеина (1,3,7-триметилксантина; 1,3,7Х) изофермент СУР1А2 главным образом, участвует в ЗМ-деметилировании его до параксантина (1,7-

£ 2С -

О 2 4 б 8 10 12 14 16 18 20 хонцетрацня кофеина в плазме, мкмоль/л

диметилксантин; 1,7Х) [Butler M, 1989; Daniel WA, 2001]. Соответственно, концентрация кофеина в каждый момент времени определяется совокупностью параллельно протекающих процессов биотрансформации кофеина в различных изоферментах CYP 450 и их экскреции, в том числе экскреции без биохимических изменений. Таким образом, обобщенная схема метаболизма кофеина по пути параксантина может быть представлена в следующем виде (рис. 3).

кофеин

✓ 1А2 / 1 2Е1 t 2Е1 ЗАЧ 1

параксантнн 78% теобромин 7% теофиллин 10%

1,3,7-триметилмочевая кислота 5%

1А2

другие

NAT2

7Х \ 1,7U IX AFMU

Рисунок 3. Схема метаболизма кофеина (1,3,7-триметилксантин) по пути параксантина (1,7-диметилксантин). Над стрелками указаны ферменты, принимающие преимущественное участие в метаболизме вещества, римскими цифрами указаны фазы метаболизма кофеина. В процентах указано среднее количество образующегося метаболита. АРМ и - 5-ацетиламино-б-формиламино-3-метилурацил, ААМЦ - 5-ацетил-6-амино-3-метилурацил, 1,711 - 1,7-диметилмочевая кислота, 1,70Аи - 1,7-диметиламиноурацил, IX - 1-монометилксангин, 7Х - 7-монометилксантин, Ш - 1-метилмочевая кислота, 1X5 - 7-монометилмочевая кислота, КАТ-2 -М-ацетилтрансфераза-2.

Математическая модель процесса метаболизма кофеина и новый способ расчета специфической активности изофермента цитохрома Р450 1А2. Схему метаболизма кофеина можно представить набором последовательных и параллельных реакций первого порядка в рамках двухкамерной модели с всасыванием (схема 1).

. продукты и выведение

кофеин (0)

ко1

> к-1.3,7Х

кофеин (1) к],7Х —>

к > кл <

кофеин (2)

параксантин

к-1,7Х ->

продукты

Схема 1. Схема двухчасягевой модели фармакокинетики кофеина при внесосудистом введении препарата, [кофеин (0)] - текущие концентрации кофеина в месте введения кофеина, [кофеин (1)] - концентрации кофеина в крови и быстро обменивающихся с плазмой тканях, [кофеин (2)] - в других тканях; ко1 — константа скорости абсорбции (всасывания) кофеина, к.),з,7х-сумма констант скорости параллельных реакций элиминации кофеина, кроме образования параксантина (к^х) и межкамерного обмена (кц и кгО; - сумма констант скорости всех параллельных реакций элиминации параксантина.

В общем виде кинетика метаболизма кофеина описывается системой двух обыкновенных дифференциальных уравнений:

4и,7Л-(0)]

О)

= ^Л'А^С)]-*, 7.\-['Д (1)]-7Л. [^З^ХС!)]-2[1,3,7^(1)]+^, [1,3,(2)

ал

Кинетика фрагмента метаболизма кофеина по пути параксантина описывается уравнением (3):

(3)

Интегрирование системы уравнений (1)-(3) приводит к трансцендентным уравнениям сложного вида, аналитическое решение которых не представляется возможным. Поэтому было решено ограничиться расчетом кинетических параметров реакций образования-элиминации параксантина. При этом полагаем, что к^х однозначно определяет активность изофермента цитохрома Р450 1А2.

В случае, если к^х^к-их интегрирование уравнения (3) при начальных условиях для Г=0: [1,3,7Х(1)]=0, [1,7Х]=0, дает

М - (, -р

Численное решение по уравнению (4) для экспериментальных значений концентраций [1,7Х] и [1,3,7Х(1)] позволяет непосредственно определить к]_7х-

При консультации и непосредственном участии профессора A.A. Чичирова нами разработан пакет прикладных программ для автоматизации фармакокинетических расчетов с использованием ЭВМ, включающий в себя:

1. Программу первичной обработки данных с получением фармакокинетических кривых;

2. Программу численного определения константы образования параксантина (k.jx);

3. Программу расчета всех фармакокинетических параметров субстрата и первичных метаболитов и составления отчета.

Рисунок 4. Измеренные и расчетные концентрации кофеина и его первичных метаболитов в слюне. Результаты здорового, некурящего, не принимающего лекарственных средств добровольца N. 24 года.

В качестве примера на рисунке 4 представлены кинетические кривые метаболизма кофеина, образования и вторичного метаболизма первичных метаболитов. Результаты математической обработки экспериментальных данных представлены в виде линий.

Исследование фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев показало, что характер распределения по к^х является логнормальным. В связи с этим, в качестве критерия метаболизма по пути параксантина, т.е. активности изофермента 1А2 был выбран показатель константы скорости I порядка рк^тх, равный -1пк|7х. Знак "минус" поставлен для того, чтобы рк, 7Х имел положительное значение. Чем выше значение по рк| 7Х, те;« медленнее протекает метаболическое превращение. В

свою очередь, распределение здоровых добровольцев по отрицательному логарифму константы образования параксантина является нормальным (рис. 5).

Рисунок 5. Распределение всех добровольцев по pki.rx- Столбцы - эмпирические частоты, линия -кривая нормального распределения. Критерий Колмагорова-Смирнова d=0,05758, р=н.з. Хи-квадраттест= 1,6393, с.с.=3, р=0,65051.

III. Клиническая часть работы

Распределения всех психически больных пациентов по константе элиминации кофеина и по отрицательному логарифму константы образования параксантина являются нормальными. Описанные в литературе результаты фенотипирования различных популяций по активности изофермента 1А2 показывают различные варианты распределений: нормальное или логнормальное [Catteau А., 1995], унимодальное [Bock K.W., 1994], бимодальное и тримодальное [Fuhr U., 1994]. Такие различия связаны с отсутствием референтных параметров определения активности изофермента CYP 1А2.

В проведенном исследовании не выявлено различий по основным фармакокинетическим параметрам между мужчинами и женщинами как в группе психически больных, так и в группе добровольцев по активности ферментов, участвующих в метаболизме кофеина и, в частности, активности изофермента 1А2. Следует отметить, что данные о влиянии пола на метаболизм кофеина, представленные в литературе, противоречивы [Carrillo J., 2000; Christensen L.M.,

В литературе показано, что на активность СУР 1А2 влияет возраст обследуемых [¡УЫбН \V.A-, 1996], а фенотипирование полных и худых добровольцев

ОД ГО 15 20 2.5 1D Ï.S -О 4,S 5.0

2003]

не обнаруживает существенных различий [Caraco Y., 1995]. Анализ полученных нами результатов не указывает на достоверные различия между разными возрастными группами мужчин и женщин и группами, разделенными по массе тела обследуемых как у здоровых добровольцев, так и у психически больных.

Результаты наших исследований показали, что никотин, карбамазепин являются индукторами метаболизма кофеина, оральные контрацептивы ингибируют активность изофермента 1А2. Поражения печени различной этиологии (хроническая алкогольная интоксикация, хронические вирусные гепатиты В и С, токсический гепатит) вызывают снижение активности всех изоферментов, метаболизирующих кофеин. Выявленные нами индуцирующие и ингибирующие факторы метаболизма кофеина подтверждают литературные данные, что также свидетельствует о достоверности разработанного нами метода фенотипирования по активности изофермента CYP450 1А2.

Нами показано, что у психически больных имеет место повышенная активность всех изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме кофеина, относительно здорового населения. Такие результаты могут быть связаны, во-первых, с влиянием психотропной терапии, так как среди обследованных нами психически больных не было пациентов, не получающих лечения. Во-вторых, очевидна связь с индуцирующим влиянием курения, так как среди психически больных пациентов курильщиков в 2 раза больше, чем среди здоровых добровольцев.

Анализ дозирования лекарственных средств, применяемых в терапии психически больных пациентов.

Фенотипирование обследованных нами здоровых добровольцев и психически больных пациентов позволило распределить их на группы средних, быстрых и медленных метаболизаторов. В основу разделения был положен доверительный интервал, рассчитанный для контрольной группы здоровых, некурящих, не принимающих никаких лекарств мужчин и женщин в возрасте старше 20 лет включительно и младше 60 лет. Таким образом, по отрицательному логарифму константы образования параксантина быстрые метаболизаторы находились в пределах значений <2,56, средние >2,56 и <3,29, а медленные >3,29. По константе

элиминации кофеина быстрые метаболизаторы находились в пределах значений >0,165, средние метаболизаторы >0,076 и <0,165, а медленные <0,076 (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение здоровых добровольцев и психически больных пациентов на

Рк1 7Х кс]

здоровые добровольцы психически больные здоровые добровольцы психически больные

абс. % абс. % абс. % абс. %

быстрые 22 23% 53 59% 16 17% 42 47%

средние 38 40% 27 30% 60 63% 33 37%

медленные 35 37% 10 11% 19 20% 15 16%

Примечание: рк|?х - отрицательный логарифм константы образования параксантина,

ке1 - константа элиминации кофеина, абс. - абсолютное количество обследованных,

% - относительное количество обследованных.

Средняя суммарная суточная доза нейролептиков, назначаемая быстрым метаболизаторам, достоверно превышала среднюю суммарную суточную дозу, назначаемую медленным метаболизаторам, на 55% по отрицательному логарифму константы образования параксантина (рис. 6) и по константе элиминации кофеина (рис. 7).

■ быстрые метаболизаторы В медленные метаболизаторы

средняя схемная доза средняя суточная доза средняя суточная без побочных доза, вызвавшая

эффектов побочный гффект |

средняя суточная доза средняя суточная доза средняя суточная без побочных доза, вызвавшая

эффектов побочный эффект

Рисунок 6. Нейролептическая нагрузка у Рисунок 7. Нейролептическая нагрузка у больных шизофренией, распределенных по больных шизофренией, распределенных по отрицательному логарифму константы константе элиминации кофеина (медленные образования параксантина (медленные и и быстрые метаболизаторы) в сравнении, быстрые метаболизаторы) в сравнении, ** р < 0,01, *** р < 0,001. ** р < 0,01.

Средняя суточная доза, вызвавшая побочный эффект, у больных шизофренией - медленных метаболизаторов была на 64% меньше, чем у быстрых метаболизаторов по отрицательному логарифму константы образования параксантина (рис. 6). По константе элиминации кофеина, средняя суточная доза,

вызвавшая побочный эффект, назначаемая быстрым метаболизаторам, достоверно превышала среднюю суточную дозу, вызвавшую побочный эффект, назначаемую медленным метаболизаторам на 50% (рис. 7).

Таким образом, больные шизофренией, являющиеся быстрыми метаболизаторами по отрицательному логарифму константы образования параксантина и по константе элиминации кофеина, были более устойчивы к побочному действию нейролептиков по сравнению с медленными метаболизаторами. В литературе показаны аналогичные результаты да я быстрых и медленных метаболизаторов при анализе суммарной окислительной способности печени [Ведерникова О.О., 2005].

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод высокоэффективно-жидкостного хроматографического анализа позволяет одновременное определение кофеина и четырех его метаболитов по 1 фазе и имеет следующие преимущества перед известными методами: простая процедура обработки биологических образцов, хорошее разделение веществ на выходе из колонки, сравнительно небольшое время выхода веществ, возможность использования как слюны, так и плазмы пациента. Данная методика подходит для рутинного определения кофеина и его первичных метаболитов.

2. Константа скорости первого порядка образования параксантина является специфическим маркером активности изофермента СУР450 ЗА2.

3. Пакет прикладных компьютерных программ для автоматизации расчетов фармакокинетических параметров, в основу которого положена математическая модель метаболизма кофеина и его первичных метаболитов, позволяет рассчитать фармакокинетические параметры субстрата и его метаболитов, в т.ч. константу скорости образования параксантина. Данный алгоритм может быть применен для любого изофермента цитохрома Р450.

4. Разработанный метод фенотипирования по активности изофермента СУР 1А2 показывает достоверное воспроизведение литературных данных по результатам влияния индуцирующих и ингибирующих факторов на метаболизм кофеина.

5. Фенотипирование здоровых добровольцев и больных шизофренией не выявило различий по основным фармакокинеггическим параметрам метаболизма кофеина между мужчинами и женщинами в целом, а также между разными возрастными группами мужчин и женщин и группами, разделенными по массе тела обследуемых.

6. В группе психически больных пациентов определяется достоверное ускорение метаболизма кофеина по сравнению со здоровыми добровольцами, причем достоверные различия сохраняются и при раздельном сравнительном анализе по полу обеих групп.

7. Активность изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, влияет на переносимость нейролептической нагрузки у больных шизофренией. Выделены три фенотипические группы обследуемых, распределенные по отрицательному логарифму константы образования параксантина и по константе элиминации кофеина: медленные, средние и быстрые метаболизаторы. Медленные метаболизаторы чувствительны к побочному действию нейролептиков, быстрые метаболизаторы устойчивы к побочным эффектам нейролептиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется оценка активности изоферментов, метаболизирующих кофеин у больных шизофренией. Кофеиновый тест необходимо проводить как до начала лечения, так и на фоне терапии: сразу после назначения лечения, при дополнительных назначениях или отмене лекарственных средств, являющихся индукторами и/или ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450 1А2 у курящих, у пациентов с наркотической или алкогольной зависимостью, у лиц с заболеваниями печени.

полученных результатов с предложением рекомендаций индивидуального дозирования. Внедрение данной системы в клиническую практику позволит составить компьютерную базу фармакокинетических параметров пациентов, находящихся на лечении в РКПБ МЗ РТ с последующим анализом результатов, прогнозированием возникновения побочных эффектов и внесением корректировок в режим дозирования антипсихотических лекарственных средств.

пнсок научны* работ по теме диссертации:

1. Филимонова A.A. Особенности метаболизма разных лекарственных средств с участием изоферментов цитохрома Р450/ А.А.Филимонова, А.У.Зиганшин, Л.Е.Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, №3. - С.69-77.

2. Филимонова А.А Улучшенная высокоэффективная жидкостная хроматографическая методика определения кофеина и его первичных метаболитов в слюне и плазме/ A.A. Филимонова, JLE. Зиганшина, A.A. Чичиров // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №10. - С.34-36.

3. Филимонова A.A. Реакции специфического взаимодействия изоферментов цитохрома Р450 с субстратами/ А.А.Филимонова // Научно-практическая конференция молодых ученых. Тезисы докладов. 18 апреля 2007 г. - Казань: КГМА, 2007. - С.131-132.

4. Филимонова A.A. Анализ фармакокинетических парметров реакций превращения кофеина в изоферментах цитохрома Р450/ А.А.Филимонова // Научно-практическая конференция молодых ученых. Тезисы докладов. 18 апреля 2007 г. - Казань: КГМА, 2007. - С. 133-134.

5. Филимонова A.A. Особенности стереоспецифического взаимодействия изоферментов цитохрома Р450 с субстратами/ A.A.Филимонова // XII Всероссийская научно-практическая конференция "Молодые ученые в медицине". Тезисы докладов. 18 апреля 2007 г. - Казань: КГМУ, 2007. -С.268.

6. Филимонова A.A. Закономерности метаболизма лекарственных субстратов изоферментами цитохрома Р450 в зависимости от их химического строения/ А.А.Филимонова // XII Всероссийская научно-практическая конференция "Молодые ученые в медицине". Тезисы докладов* 18 апреля 2007 г. - Казань: КГМУ, 2007. - С.267.

7. Филимонова А.А Классификация и анализ субстратов цитохрома Р450/ A.A.Филимонова, Л.Е.Зиганшина // Клиническая фармакология и фармакотерапия. Тезисы I конференции "Качественное использование лекарств и фармаконадзор" с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии. Казань, 12-14 октября 2005 г. - №4. - С.267.

8. Зиганшина Л.Е. Фенотипирование пациентов по окислительной способности печени для улучшения качества использования лекарств в клинической практике/ Л.Е.Зиганшина, О.О.Пасынкова, Е.А.Чуенкова, А.А.Филимонова II Психофармакология и биологическая наркология. Материалы III съезда фармакологов России "Фармакология - практическому здравоохранению". Санкт-Петербург, 23-27 сентября 2007 г. - Т. 7, спец. выпуск, часть 1. - С. 1705.

9. Филимонова A.A. Определение активности изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2Е1, ЗА4 с использованием кофеина в качестве тест-субстрата/ А.А Филимонова, JI.E. Зиганшина, A.A. Чичиров // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - №4. - С.43-45.

10. Филимонова A.A. Исследование активности изоферментов системы цитохрома Р450 методом ВЭЖХ с использованием кофеина в качестве тест-субстрата/ А.А.Филимонова // Научно-практическая конференция молодых ученых. Тезисы докладов. 23 апреля 2008 г. - Казань: КГМА, 208. - С.111-112.

Список сокращений

YP 450 1А2 - цитохром Р450 1 - семейство; А - подсемейство; 2 - изофермент ЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография DD - установленная суточная доза

ТХ-классификация - анатомическая терапевтическая химическая классификация 17х - константа скорости I порядка образования параксантина

I.7X - отрицательный логарифм константы скорости I порядка образования параксантина 1 - константа элиминации кофеина

Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией использованием кофеина в качестве тест-субстрата

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Филимонова Антонина Андреевна

Подписано в печать 21.05.2009 г. Гарнитура «Times New Roman Суг» Бумага офсетная. Печать ризографическая Печ. л. 19. Тираж 100 экз. Заказ № 878

Отпечатано в типографии КНПО ВТИ г. Казань, пр. Ямашева, д. 36

Оглавление диссертации Филимонова, Антонина Андреевна :: 2009 :: Казань

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ.

Введение.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1Л. Цитохромы Р450.

1.2. Фармакокинетика кофеина.

1.3. Хроматографические методы анализа.

1.4. Варианты и методы применения фенотипирования по активности изофермента CYP^A2.

1.5. Побочные эффекты антипсихотических лекарственных средств.

1.6. Дозировние антипсихотических лекарственных средств.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Использованное аналитическое оборудование.

2.2.Использованные реагенты.

2.3. Условия проведения отбора образцов.

2.4. Характеристика обследованных добровольцев.

2.5. Характеристика обследованных пациентов.

2.6. Анализ дозирования лекарственных средств, применяемых в терапии психически больных пациентов.

2.7. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Экспериментальная часть работы.

3.1.1. Определение кофеина и его первичных метаболитов в слюне плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.1.2. Обсуждение экспериметальных результатов.

3.2. Теоретическая часть работы.

3.2.1. Математическая модель процесса метаболизма кофеина и его первичных метаболитов и новый способ расчета специфической активности изофермента цитохрома Р450 1А2.

3.2.2. Программный комплекс расчета фармакокинетических параметров.

3.2.3. Анализ использованных в исследовании фармакокинетических параметров, описывающих метаболизм кофеина.

3.2.4. Обсуждение теоретических результатов.

3.3. Клиническая часть работы.

3.3.1. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев.

3.3.2. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев в зависимости от пола.

3.3.3. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев в зависимости от курения.

3.3.4. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев в зависимости от приема оральных контрацептивов.

3.3.5. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев в зависимости от возраста и массы тела.

3.3.6. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у здоровых добровольцев в зависимости от наличия заболеваний печени и желчевыводящих путей.

3.3.7. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов.

3.3.8. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в зависимости от пола.

3.3.9. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в зависимости от курения, алкоголизма.

3.3.10. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в зависимости от возраста и массы тела.

3.3.11. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в зависимости от наличия заболеваний печени.

3.3.12. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в зависимости от наличия других заболеваний.

3.3.13. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в сравнении со здоровыми добровольцами.

3.3.14. Анализ параметров фармакокинетики кофеина у психически больных пациентов в сравнении со здоровыми добровольцами в зависимости от пола.

3.3.15. Анализ фармакокинетики кофеина в зависимости от активности ферментов.

3.3.16. Анализ дозирования лекарственных средств, применяемых в терапии психически больных пациентов.

3.3.17. Обсуждение клинических результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Филимонова, Антонина Андреевна, автореферат

Одним из основных фармакокинетических процессов, определяющих индивидуальный фармакологический ответ, является метаболизм лекарственных средств. Изучение различных факторов, влияющих на метаболизм лекарственных средств, помогает повысить клиническую эффективность и безопасность проводимой терапии. Цитохромы Р450 (CYP 450) - суперсемейство ферментов, которые катализируют окислительный метаболизм различных химических веществ, включая большинство лекарств. Фенотипирование и генотипирование позволяют прогнозировать ответ на введение лекарственного средства, а, значит, повысить эффективность лечения и устранить нежелательные лекарственные реакции [6, 20].

Стандартные методы фенотипирования по активности изофермента CYP 1А2 включают определение концентрации кофеина, являющегося тест-субстратом изофермента цитохрома Р450 1А2, и его метаболитов в слюне, плазме и моче [74, 75, 76, 194]. Фенотипирование пациентов по активности CYP 1А2 используется для правильного дозирования лекарств, метаболизирующихся преимущественно в изоферменте 1А2.

В литературе для фенотипирования предлагают использовать различные отношения концентраций метаболитов к кофеину в разные промежутки времени [75], процентные отношения метаболитов [188], клиренс и константу элиминации кофеина [62, 194] а также расчет площадей под фармакокинетическими кривыми кофеина и его метаболитов [59]. Каждый из способов имеет свои недостатки и преимущества. Однако, в настоящее время не существует референтных параметров определения активности CYP 1А2, которые можно было бы использовать в качестве унифицированного стандарта при фенотипировании пациентов по активности изофермента CYP 1А2.

Решающую роль в успехе лечения пациентов с шизофренией играет правильно подобранная доза нейролептика. Лекарственные средства этой группы необходимо принимать длительно, часто пожизненно. Нейролептики могут вызывать разнообразные нежелательные лекарственные реакции, снижающие приверженность больных к лечению, требующие замены лекарственного средства или назначения корригирующих средств, что повышает стоимость лечения, и в целом затрудняет продолжение антипсихотической терапии. Побочные эффекты нейролептиков, в свою очередь, носят дозозависимый характер [83, 158, 165].

Вариации дозирования оланзапина и клозапина напрямую зависят от активности изофермента CYP 1А2, что необходимо учитывать для определения оптимальной дозы, в особенности при совместном назначении с другими средствами, которые могут ингибировать или индуцировать этот изофермент [59^ 97, 164, 176, 197], а также дифференцировать дозирование с учетом возраста, пола и индивидуальной чувствительности пациентов.

Цель исследования

Разработать методы фенотипирования и прогнозирования риска развития побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией.

Задачи исследования

2. Разработать новый метод расчета активности изофермента цитохрома Р450 1А2.

4. Изучить активность изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме кофеина, у больных шизофрений в зависимости от индивидуальных характеристик и переносимости нейролептической терапии.

Объект и методы исследования

Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, проведено у 96 здоровых добровольцев и у 103 психически больных пациентов. В работе были использованы методы высокоэффективно-жидкостного хроматографического анализа, математического моделирования, компьютерного программирования, статистической обработки результатов.

Личный вклад автора

Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора. Разработка теоретических основ изучения активности изоферментов цитохрома1 Р450, метаболизирующих кофеин выполнена лично под руководством профессора JI.E. Зиганшиной. Автором лично выполнены разработка и усовершенствование метода определения кофеина и его первичных метаболитов в слюне и плазме с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, проведено изучение фенотипической вариабельности активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин, у 96 здоровых добровольцев и у 103 психически больных пациентов, проведено исследование результатов кофеинового теста в оценке переносимости нейролептической терапии у больных шизофренией, в т.ч. расчет лекарственной нагрузки психотропных средств.

Научная новизна полученных результатов

Разработана новая методика высокоэффективной жидкостной хроматографии для одновременного количественного определения кофеина и четырех его первичных метаболитов в плазме крови и в слюне.

Разработана математическая модель метаболизма кофеина и его первичных метаболитов, позволяющая рассчитать константу скорости образования первичных метаболитов кофеина. Предложен специфический маркер активности изофермента CYP 1А2 - константа скорости I порядка образования параксантина.

Проведено обследование здоровых добровольцев и психически больных пациентов по активности изофермента цитохрома Р450' 1А2 с использованием нового метода фенотипирования.

Разработан новый метод прогнозирования риска развития нежелательных лекарственных реакций, вызванных приемом нейролептиков, по результатам фенотипирования больных шизофренией по активности изоферментов цитохрома Р450, метаболизирующих кофеин. Среди больных шизофренией по результатам кофеинового теста выделены группы чувствительных и устойчивых пациентов по отношению к побочным эффектам нейролептической терапии.

Научно-практическая значимость и реализация результатов работы

Разработанная методология позволяет повысить безопасность антипсихотической терапии, обосновывая необходимость дифференцированного подхода к назначению и правильному дозированию субстратов изофермента цитохрома Р450 1А2 на основе оценки окислительной способности печени по отдельным изоферментам. Результаты исследования внедрены в практику Республиканской клинической психиатрической больницы им. В.М. Бехтерева Минздрава Республики Татарстан. Основные положения работы используются в> учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация результатов работы

Материалы работы представлены и обсуждались на I конференции "Качественное использование лекарств и фармаконадзор" с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (Казань, 2005 г.), на III съезде фармакологов России "Фармакология - практическому здравоохранению" (Санкт-Петербург, 2007 г.), на научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2007-2008 гг.), всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине" КГМУ (Казань, 2007 г.) и на заседаниях общества фармакологов и клинических фармакологов г. Казани и Республики Татарстан.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи опубликованы в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фенотипическое исследование активности изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием кофеина в качестве тест-субстрата"

выводы

1. Разработанный метод высокоэффективно-жидкостного хроматографического анализа позволяет одновременное определение кофеина и четырех его метаболитов по I фазе и имеет следующие преимущества перед известными методами: простая процедура обработки биологических образцов, хорошее разделение веществ на выходе из колонки, сравнительно небольшое время выхода веществ, возможность использования как слюны, так и плазмы пациента. Данная методика подходит для рутинного определения кофеина и его первичных метаболитов.

2. Константа скорости первого порядка образования параксантина является специфическим маркером активности изофермента CYP450 1А2.

4. Разработанный метод фенотипирования по активности изофермента CYP 1А2 показывает достоверное воспроизведение литературных данных по результатам влияния индуцирующих и ипгибирующих факторов на метаболизм кофеина.

5. Фенотипирование здоровых добровольцев и больных шизофренией не выявило различий по основным фармакокинетическим параметрам метаболизма кофеина между мужчинами и женщинами в целом, а также между разными возрастными группами мужчин и женщин и группами, разделенными по массе тела обследуемых.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется оценка активности изоферментов, метаболизирующих кофеин у больных шизофренией. Кофеиновый тест необходимо проводить как до начала лечения, так и на фоне терапии: сразу после назначения лечения, при дополнительных назначениях или отмене лекарственных средств, являющихся индукторами и/или ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450 1А2, у курящих, у пациентов с наркотической или алкогольной зависимостью, у лиц с заболеваниями печени.

2. Рекомендуется внедрение системы мониторинга индивидуального дозирования лекарственных средств у психически больных. Разработанная система представляет собой комплекс мероприятий, включающих первичный осмотр пациента, сбор анкетных данных по разработанной нами карте, кофеиновую пробу, высокоэффективный жидкостно-хроматографический анализ образцов слюны или плазмы пациентов, компьютерную обработку данных, анализ полученных результатов с предложением рекомендаций индивидуального дозирования. Внедрение данной системы в клиническую практику позволит составить компьютерную базу фармакокииетических параметров пациентов, находящихся на лечении в РКПБ МЗ РТ с последующим анализом результатов, прогнозированием возникновения побочных эффектов и внесением корректировок в режим дозирования антипсихотических лекарственных средств.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Филимонова, Антонина Андреевна

1. Арчаков АИ. Цитохромы Р-450, лекарственная болезнь и персонифицированная медицина. Часть I. / Арчаков АИ, Лисица АВ, Петушкова НА, Карузина ИИ. // Клиническая медицина. 2008. - № 2. - С.4-8.

2. Балткайс ЯЯ, Фатеев ВА. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). М.: Медицина. 1991.

3. Белоусов ЮБ, Моисеев ВС, Лепахин ВК. Клиническая фармакология и фармакотерапия, Москва. -2000. стр.478-485.

4. Белоусов ЮБ. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. / Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. — М.: Бионика, 2002. — 368 с. —■ (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. Для практикующих врачей: Т.1).

5. Вартанян ФЕ. Взаимосвязь генетических и средовых факторов с фармакотерапией // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, № 2.-С.86,88.

6. Ведерникова ОО. Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции. Автореф. диссер. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. 2005.

7. Габина СВ. Возрастные особенности активности цитохрома Р,450 и его изоферментов у здоровых детей. // Габина СВ, Переслегина ИА, Коркоташвили ЛВ. // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 1. - С.20,22.

8. Гилман АГ. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. М., Практика, 2006. - 520 с.

9. Денисов ИН, Шевченко ЮЛ. Клинические рекомендации -фармакологический справочник / М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -1184 с. — (Серия «Доказательная медицина»).

10. Деримедведь ЛВ. Взаимодействие лекарств и эффективностьфармакотерапии. /, И.М. Перцев, Е.В. Шуванова, И.А. Зупаиец, В.Н. Хоменко; под ред. И.М. Перцева.- X.: Изд-во «Мегаполис», 2001.

11. Дутов АА. О принципах и проблемах терапевтического мониторинга лекарств // Лаборатория. 2004. - №4. - С.2,4.

12. Дутов АА. Хроматография в практической медицине (Обзор II) // Забайкальский медицинский вестник. 2002. - № 2. - С.27,34.

13. Збровский АБ. Осложнения фармакотерапии. Збровский АБ, Тюренков ИН. М.: Медицина, 2003. - 544 с.

14. Золотов ЮА. Основы аналитической химии-в 2 кн. Кн.1. Общие вопросы. Методы разделения: Учеб. для вузов/ Золотов Ю.А., Дорохова Е.Н., Фадеева В.И. и др.; М.: Высш.шк., 1996. стр. 298-373

15. Каркищенко НН. Фармакокинетика. / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Ростов н/Д: Феникс, 2001. -384 с.

16. Катцунг Г. Бертрам. Базисная и клиническая фармакология. -СПб. -Невский Диалект. -1998. Т.1. С. 73-86.

17. Кукес ВГ, Стародубцев АК. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.:ГЕО-ТАР-МЕД, 2003.

18. Кукес ВГ, Сычев ДА. Особенности клинической фармакологии у беременных, кормящих матерей, новорожденных и пожилых. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М.ТЕОТАР-МЕД, 2004.

19. Кукес ВГ, Фисенко ВП, Стародубцев АК, Раменская ГВ, Сычев ДА, Андреев ДА, Рейхарт ДВ. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РМН, проф Кукеса В.Г., чл.-коор. РАМН, проф. Фисенко В.П. М.: Палея-М, 2001.

20. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. -М.: Издательство "Реафарм", 2004.

21. Кукес ВГ. Клиническая фармакология: Учебник. / 3-е издание, переработанное и дополненное. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 944 е.: ил.

22. Куценко СА. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2004. - 720

23. Лоуренс ДР, Беннит ПН. Клиническая фармакология. М.-Медицина.-1993. Т.1. С. 208-215.

24. Лакин КМ, Крылов ЮФ. Биотрансформация лекарственных веществ.- М.: Медицина, 1981.-344 с.25; Лильин ЕТ, Богомазов ЕА, Гофман-Кадошников ПБ. Генетика для врача. М.: Медицина, 1990.-е. 176-187

25. Маевская MB. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 6. - С.256,260.

26. Мирошниченко ИИ. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств. / Мирошниченко ИИ, Птицина СН. // Клиническая фармакокинетика. 2005. - Т. 3, № 2. - С.35,39.

27. Петров РВ, Зиганшина ЛЕ. Лекарственные средства (Справочник-путеводитель практикующего врача) / М., 2003 800 с. (Серия «Доказательная медицина»)

28. Пирузян АЛ. Фармакогепомика: путь к индивидуализированной терапии. / Пирузян АЛ. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005.-Т. 68, № 5. С.59,67.

29. Пирузя?! ЛА. Прогностический фактор риска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков. / Пирузян ЛА, Суханов ВА, Саприн ВА. // Физиология человека. 2000. - Т. 26, № 2. - С. 115,123.

30. Пруткина ЕВ. Роль особенностей метаболического статуса в формировании резистентности организма и патологии. / Пруткина ЕВ, Цыбиков НН. // Сибирский медицинский журнал. 2007. - № 5.

31. Раменская ГВ. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакокинетика и фармакогенетика). Автореф. диссер. на соиск. уч. степени докт. фарм. наук. 2003.

32. Сергиенко ВИ. Математическая статистика в клинических исследованиях. / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 56с.

33. Середеиин СБ. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 303 с.

34. Соколов АВ. Терапевтический лекарственный мониторинг. / Соколов АВ. // Качественная клиническая практика. — 2002. № 1. — С.35,40.

35. Степанов ЮМ. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение. / Степанов ЮМ, Филиппова АЮ, Кононов ИН. // Мистецво лкування. -2005. -№ 3. С. 10,12.

36. Сычев ДА, Раменская ГВ, Игнатьев ИВ, Кукес ВГ. Клиническая фармакогенетика, ВГ Кукес, НП Бочкова (ред.) М.: ГЭОТАР-Медиа - 2007.

37. Сычев ДА. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакокинетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В.Г. М.:ГЕОТАР-МЕД, 2004.

38. Сычев ДА. Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований лекарственных средств. // Сычев ДА, Раменская ГВ, Кукес ВГ. // Клиническая фармакокинетика. -2005. Т. 2, № 1. - С. 15,17.

39. Хабриев РУ. Лекарственные средства (справочное издание). / Хабриев РУ. Чучалин АГ, Зиганшина ЛЕ. // М.: «ГЭОТАР-МЕДИА», 2005. — 563 с.

40. Хайс РХ. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций // Хайс РХ, Гуляева ЛФ. // Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.

41. Холодов ЛЕ. Клиническая фармакокинетика. / Холодов ЛЕ, Яковлев ВП. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

42. Хроматография. Продукты для анализа и очистки. SUPELCO. 2003-2004

43. Abdelmawla N. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms. / Abdelmawla N, Mitchel AJ. // Adv Psych Treatm. -2006.-V.12. pp. 35-44.

44. Alkaysi HN. High performance liquid chromatographic analysis of caffeine concentrations in plasma and saliva. / Alkaysi HN, Salem MS et al. // J Clin Pharmacy Ther. — 1988. V.13.—pp. 109—115.

45. Allorge D. Identification of a novel splice-site mutation in the CYP1A2 gene. / Allorge D, Chevalier D, Lo-Guidice JM et al. // Br J Clin Pharmacol. 2003. - V.56. - pp. 341-344.

46. Alvir JMJ. Clozapine-induced agranulocytosis. / Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ ct al. // N Engl J Med. 1993. - V.329. - pp. 162167.

47. Anderson GD. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. / Anderson GD et al. // Ann Pharmacother. 1998. - V.32. - pp. 554563.

48. АТС classification index with DDDs, January 2006, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Norway

49. Avenoso A. No effect of citalopram on plasma levels of clozapine, risperidone and their active metabolites in patients with chronic schizophrenia. / Avenoso A, Facciola G et al. // Clin Drug Invest. 1998. - V.16. - pp. 393-398.

50. Bachman KA. Genotyping and phenotyping the cytochrome P-450 enzymes. / Bachman KA. // Am J Ther. 2002. - №9. - pp.309-316.

51. Baird P. Beware of cytochrome P450 inducers. / Baird P et al. // Curr Psychiatry. 2002. V. 1. - pp. 11-16.

52. Barnas C. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis: a case report. / Barnas C,

53. Zwierzina H, Hummer M et al. // J Clin Psychiatry. 1992. V.53. - pp. 245-247.

54. Bazire S. Psychotropic Drug Directory: The professionals' pocket handbook & aid memoire. 2005.

55. Beasley CM Jr. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. / Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM et al. // Eur Neuropsychopharmacol. — 1997. — V.7. — pp. 125— 137.

56. Beasley CM. Safety of olanzapine. / Beasley CM et al. // J Clin Psychiatry Monograph. 1997. - V.15(2). - pp. 19-21.

57. Bebia Z. Вioequivalence revisted: Influence of age and sex on CYP enzymes. / Bebia Z et al. // Clin Pharmacol Ther. 2004. - V.76(6). - pp. 618-627.

58. Bertilsson L. Clozapine disposition covaries with CYP1A2 activity determined by a caffeine test. / Bertilsson L, Carrillo JA et al. // Br J Clin Pharmacol. 1994. - V.38(5). - pp. 471-473.

59. Blanchard J. Improved Liquid-Chromatographic Determinationof Caffeine in Plasma. / Blanchard J, Mohammadi JD et al. // Clin Chem. 1980. -V.26/9. - pp. 1351-1354.

60. Bock ICW, Schrenk D, Forster A, et al. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine and paracetamol as probes. Pharmacogenetics. 1994;4:209-218. PubMed.

61. Bonati M. Caffeine disposition after oral doses. / Bonati M, Latini R et al. // Clin Pharmacol Ther. 1982. - V.32(l). - pp. 98-106.

62. British National Formulary. 2008.

63. Brosen K. Some aspects of genetic polymorphism in the biotransformation of antidepressants. / Brosen К et al. // Therapie. 2004. - V.59. pp. 5-12.

64. Buchanan RW. The schizophrenia PORT pharmacological treatment recommendations: conformance and Implications for symptoms and functionaloutcome. / Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Zito JM et al. // Schizophrenia Bulletin. -2002.-V.28.-pp. 63-73.

65. Butler MA. Determination of CYP1A2 and NAT2 phenotypes in human populations by analysis of caffeine urinary metabolites. / Butler MA, Lang NP, Young JF et al. // Pharmacogenetics. 1992. - V.2. - pp. 116-127.

66. Caligiuri MP. Incidence and risk factors for severe tardive dyskinesia in older patients. / Caligiuri MP, Lacro J P, Rockwell E. // British Journal of Psychiatry. — 1997.—V.171.—pp. 148-153.

67. Callaghan JT. Olanzapine, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. / Callaghan JT, Bergslrom RF et al. // Clin Pharmacokinet. 1999. - V.37. -pp. 177-193.

68. Campbell ME. A urinary metabolite ratio that reflects systemic caffeine clearance. / Campbell ME, Spielberg SP, Kalow W. // Clin Pharmacol Ther. 1987. -V.42. -pp. 157-165.

69. Caraco Y. Caffeine pharmacokinetics in obesity and following significant weight reduction. / Caraco Y, Zylber-Katz E et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1995. - V. 19(4). - pp. 234-239.

70. Caroff S. The neuroleptic malignant syndrome. / Caroff S et al. // J Clin Psychiatry. 1980. - V.41. - pp. 79-83.

71. Carregaro AB. Comparison of the quantification of caffeine in human plasma by gas chromatography and ELISA. / Carregaro AB, Woods WE, Tobin ТА. // Braz J Med Biol Res. -2001,- V.34. pp. 821 -824.

72. Carrillo J. Evaluation of Caffeine as an In Vivo Probe for CYP1A2 Using Measurements in Plasma, Saliva, and Urine. / Carrillo J, Christensen M et al. // Ther Drug Monit. 2000. - V.22(4). - pp. 409-417.

73. Carrillo JA. Caffeine metabolism in a healthy Spanish population: N-acetylator phenotype and oxidation pathways. / Carrillo JA, Benitez J. // Clin Pharmacol Ther. 1994. - V.55. - pp. 293-304.

74. Carrillo JA. Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP)1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady-state concentration of olanzapine. Carrillo JA, Herraiz AG et al. // J Clin Psychopharmacol. 2003. - V.23. - pp. 119-127.

75. Catteau A, Bechtel YC, Poisson N, Bechtel PR. A population and family study of CYP1A2 using caffeine urinary metabolites. Eur J Clin Pharmacol. 1995;47:423-430.

76. Chakos MH. Incidence and correlates of tardive dyskinesia in first episode of schizophrenia. / Chakos MH, Alvir JM, Woerner MG. // Arch Gen Psychiatry. — 1996. — V.53. — pp. 313-319.

77. Chang GW. The physiological and" pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes. / Chang GW, Kam PCA. // Anaesthesia. 1999. -V.54. — p; 42.

78. Chetty M. CYP-mediated clozapine interactions: how predictable are they? / Chetty M, Murray M. // Curr Drug Metab. 2007. - V.8(4). - pp. 307-313.

79. Christensen LM. Daily 10-mg and 20mg doses of fluvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine (cytochrome P450 1A2) and omeprazole (cytochrome P450 2C19). / Christensen LM et al. // Clin Pharmacol Ther. 2003. -V.74(2). - p. 144.

80. Cohen S. Weight gain associated with clozapine. / Cohen S, Chiles J, MacNaughton A. // Am J Psychiatry. 1990. - V.147. pp. 503-504.

81. Culter A. Dosing atypical antipsychotics. / Culter A. // CNS Spectr. -2008.-V.13(9).-pp. 3-14.

82. Dahl ML. Cytochrome P450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics, useful aid to prescribing. / Dahl ML et al. // Clin Pharmacokinet. 2002. - V.41. - pp. 453-470.

83. Dahl SG. Pharmacokinetics of antipsychotic drugs in man. / Dahl SG. //Acta Psychiatr Scand Suppl. — 1990. — V.358. — pp. 37-40.

84. Daniel WA. Effects of antidepressant drugs on the activity of cytochrome P-450 measured by caffeine oxidation in rat liver microsomes. / Daniel WA, Syrek M et al. // Pol J Pharmacol. 2001. - V.53. - pp. 351-357.

85. Daniel WA. Effects Of Classic And Newer Antidepressants On The Oxydation Pathways Of Caffeine In Rat Liver In Vitro Study. / Daniel WA, Kot M, Wojcikowski J. // Pol J Pharmacol. 2003. - V.55. - pp. 1045-1053.

86. Denaro CP. The effect of liver disease on urine caffeine metabolite ratios. / Denaro CP, Wilson M. // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - V.59(6). - pp. 624-635.

87. Diaz FJ. Plasma clozapine concentration coefficients of variation in a long-term study. / Diaz FJ, de Leon J et al. // Schizophr Res. 2005. - V.72. - pp. 131-135.

88. Donato MT. Fluorescence-Based Assays For Screening Nine Cytochrome P450 Activities In Intact Cells Expressing Individual Human P450

89. Enzymes. / Donato MT, Jimenez N et al. Drug Metab Dispos. 2004. - V.32. -pp. 699-706.

90. Donovan JL. A Primer on Caffeine Pharmacology and Its Drug Interactions in Clinical Psychopharmacology. / Donovan JL. // Psychopharmacol bulletin.-2001. —V.35(3).

91. Doude van Troostwijk LJ. CYP1A2 activity is an important determinant of clozapine dosage in schizophrenic patients. / Doude van Troostwijk LJ, Koopmans RP. // Eur J Pharm Sci. 2003. - V.20(4-5). - pp. 451-457.

92. Enger C. Serious cardiovascular events and mortality among patients with schizophrenia. / Enger C, Weatherby L et al. // AM J Nerv Ment Dis. 2004. -Jan. 192(1).-pp. 19-27.

93. Faber MS. Assessment of CYP1A2 activity in clinical practice: why, how, and when? / Faber MS, Jetter A, Fuhr U. / Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005. V.97(3). - pp. 125-134.

94. Faber MS. Time response of cytocrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. / Faber MS et al. // Clin Pharmacol Ther. 2004. -V.76(2).-pp. 178-184.

95. Fertig MK. Hyperglycemia associated with olanzapine letter. / Fertig MK, Brooks VG, Shelton PS et al. // J Clin Psychiatry. 1998. - V.59. - pp. 687689.

96. Fitzgerald B. Elevation of carbamazepine-10, 11-epoxide by quetiapine. / Fitzgerald B, Okos A. // Pharmacotherapy. 2002. - V.22. - pp. 1500-1503.

97. Fontana RJ. Caffeine based measures of CYP1A2 activity correlate with oral clearance of tacrine in patients with Alzheimer's disease. / Fontana RJ, deVries TM. // Br J Clin Pharmacol. 1998. - V.46(3). - pp. 221-228.

98. Forsyth JT. Parkinson's disease and CYP1A2 activity. / Forsyth JT, Grunewald RA et al. // Br J Clin Pharmacol. 2000. - V.50(4). - pp. 303-309.

99. Frankenburg FR. Clozapine and body mass change. / Frankenburg FR, Zanarini MC, Kando J, Centorrino F // Biol Psychiatry 1998. — V.43. — pp. 520524.

100. Frye RF. Probing the World of Cytochrome P450 Enzymes. / Frye RF. // Molecular Interventions. 2004. - V.4. - pp. 157-162.

101. Fuhr U, Rost KL. Simple and reliable CYP1A2 phenotyping by the paraxanthine/caffeine ratio in plasma and in saliva. Pharmacogenetics. 1994;4:109-116. PubMed.

102. Fuhr U. Evaluation of caffeine as a test drug for CYP1A2, NAT2, CYP2E1 phenotyping in man by in vivo versus in vitro correlations. / Fuhr U, Rost KL, Engelhardt R et al. // Pharmacogenetics. 1996. - V.6. - pp. 159-76.

103. Gatta B. Diabetic ketoacidosis with olanzapine treatment letter. / Gatta B, Rigalleau V, Gin H. // Diabetes Care. 1999. - V.22. - pp. 1002-1003.

104. Gaulin BD. Clozapine-associated elevation in serum triglycerides. / Gaulin BD, Markowitz JS, Caley CF et al. // Am J Psychiatry. — 1999. — V.156. — pp. 1270-1272. Gatta B, Rigalleau V, Gin H.

105. Geddes J. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. / Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al. // BMJ. 2000. - V.231. - pp. 1371-1376.

106. Gelly F. Long-term clinical experience with clozapine. / Gelly F, Chambon O, Marie-Cardine M. // Encephale. 1997. - V.23(5). - pp. 385-396.

107. Gilar M. Determination of caffeine using high-performance liquid chromatography. / Gilar M, Perlik F, Patzelova V. // Ceska Slov Farm. 1994. - V.43(2). - pp. 78-80.

108. Goldstein LE. New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. / Goldstein LE, Spom J, Brown S et al. // Psychosomatics. 1999. - V.40. - pp. 438^143.

109. Grant D. Variability in caffeine metabolism. / Grant D, Tang B. // Clin Pharmacol Ther. 1983. - V.33. - pp. 591-602.

110. Greenblatt DJ. Drug interactions with newer antidepressants: Role of human cytochromes P450. / Greenblatt DJ, von Moltlce LL et al. // J Clin Psychiatry. 1998. - V.59(l 5). - pp. 19-27.

111. Haddad PM. Neurological complications of psychiatric drugs: clinical features and management. / Haddad PM, Dursun SM. // Hum Psychopharmacol. -2008. V.23(l). - pp. 15-26.

112. Hamner MB. Hyperprolactinaemia in antipsychotic-treated patients: guidelines for avoidance and management. / Hamner MB, Arana GW. // CNS Drugs. — 1998. —V. 10.—pp. 209-222.

113. Harrison CM. Prescriptions for antipsychotics in general practice. / Harrison CM, Britt HC. // Med J Aust. -2003. V. 178(9). - pp. 468-469.

114. Haughey DB. Liquid chromatographic determination of caffeine in biologic fluids. / Haughey DB. // J Chromatogr. — 1982. V.229. — pp. 387— 395.

115. ITickman D. Evaluation of the Selectivity of In Vitro Probes and Suitability of Organic Solvents for the Measurement of Human Cytochrome P450 Monooxygenase Activities. / Hickman D, Wang JP et al. // J Drug Metab Dispos. -1998.- V.26.-pp. 207-215.

116. Honigfeld G. The Clozapine National Registry System: forty years of risk management. / Honigfeld G. // J Clin Psychiatry Monograph. 1996. -V. 14(2).-pp. 29-32.127. http://www.cypalleles.ki.se/cyp 1 a2.htm

117. Hunt CM. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A. / Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. // Biochem Pharmacol. 1992. -V.44. - pp. 275-83.

118. Ilett ICF, Castleden WM, Vandongen YK, Stacey MC, Butler MA, Kadlubar FF. Acetylation phenotype and cytochrome P450 1A2 phenotype are unlikely to be associated with peripheral arterial disease. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:317-322. PubMed.

119. Ingelmann-Sundberg M. Human drug metabolizing cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphism. / Ingelmann-Sundberg M. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 2004. - V.369. - pp. 89-104.

120. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes .'properties and polymorphisms. / Ingelman-Sundberg M. // Naunyn-Schmiedeberg's. Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — p. 89-104.

121. Jeppsen U. Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. / Jeppsen U, Gram LF et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1996. - V.51. - pp. 73-78.

122. Jodynis-Liebert J. Serum metabolite/caffeine ratios as a test for liver function. / Jodynis-Liebert J, Flieger J et al. // J Clin Pharmacol. 2004. - V.44(4). -pp.33 8-347.

123. Joeres R. Caffeine elimination in cirrhotic and non-cirrhotic liver disease of different etiology. / Joeres R, Brachtel DZ. // Gastroenterol. 1993. — V.31(2). -pp. 56-61.

124. Joeres R. Influence of smoking on caffeine elimination in healthy volunteers and in patients with alcoholic liver cirrhosis. / Joeres R, Klinker H et al. // Hepatology. 1988. - V.8(3). - pp. 575-579.

125. Jokinen MJ. Effect of rifampin and tobacco smoking on the pharmacokinetics of ropivacaine. // Jokinen MJ et al. // Clin Pharmacol Ther. -2001.-V.70. pp. -344-350.

126. Jones PB. Randomized controlled trial of effect on quality of life of second-generation versus first generation antipsychotic drugs in schizophrenia. / Jones PB, Davies L, Barnes TR et al. // Arch Gen Psychiatry. 2006. - V.63. - pp. 1079-1087.

127. Kadlubar F. Letter to the Editor. Correspondence re: Letter to the Editor by В. K. Tang and W. Kalow on CYP1A2 Phenotyping Using Caffeine. / Kadlubar F. // DrugMetab Rev. 1994. - V.26. - pp. 37-46.

128. Kalow W, Tang BK. Use of caffeine metabolite ratios to explore CYP1A2 and xanthine oxidase activities. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:508-519.

129. Kalow W. The use of caffeine for enzyme assays: a critical appraisal. / Kalow W, Tang BK. // Clin Pharmacol Ther. 1993. - V.53. - pp. 503-514.

130. Kane JM. Adverse Effects of Psychotropic Drugs. / Kane JM, Lieberman JA. —New York: Guilford, 1992. — p. 536.

131. Kapur S. Atypical antipsychotics: New directions and new challenges in the treatment of schizophrenia. / Kapur S, Remington G. // Annu Rev Med. -2001.-V.52.-pp. 503-517.

132. Kroon L. Drug interactions with smoking. / Kroon L. // Am J Health Syst Pharm. 2007. - V.64( 18). - pp. 1917-1921.

133. Kusumoto M. Effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics of mexiletine in healthy Japanese men. / Kusumoto M, Ueno K, Oda A, et al. // Clin Pharmacol Ther. 2001. - V.69. - pp. 104-107.

134. Lacy CF. Drug Information Handbook Pocket. 2004-2005. / Lacy CF, Goldman MP, Lance LL. // Hudson, OH, Lexi-Comp Inc. 2004.

135. Leadbetter R. Clozapine-induced constipation letter. / Leadbetter R, Shutty M, Pavalonis D, et al. // Am J Psychiatry. 1992. - V.149. - pp. 68-72.

136. Lehman AF. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. / Lehman AF, Steinwachs DM. // Schizophrenia Bulletin. 1998. - V.24. - pp. 1-10.

137. Leo RJ. Atypical Antipsychotic Use in the Treatment of Psychosis in Primary Care. / Leo RJ, Regno PD. J // Clin Psychiatry. 2000. - V.2(6). - pp. 194-204.

138. Leo RJ. Cardiomyopathy associated with clozapine. / Leo RJ, Kreeger JL, Kim ICY. // Ann Pharmacother. 1996. - V. 30. - pp. 603-605.

139. Leon J. The Dosing of Atypical Antipsychotics. / Leon J, Armstrong SC. // Psychosomatics. 2005. - V.46(6). - pp. 262-273.

140. Levy RH. Metabolic Drug Interactions Philadelphia. / Levy RH, Thummmel KE et al. // Lippincott Williams & Wilkins. 2000.

141. Liberman RP. Optimal drug and behavior therapy for treatment-refractory schizophrenic patients. / Liberman RP, van Putten T, Marshall BD Jr et al.//Am J Psychiatry. — 1994. — 151,—pp. 756-759.

142. Lieberman JA. Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis. / Lieberman J A, Safferman AZ. // Psychiatr Q. 1992. - V.63. -pp. 51-70.

143. Lieberman JA. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. / Lieberman JA, Stroup TS et al. // N Engl J Med. 2005. -V.353(12). — pp. 1286-1288.

144. Lieberman JA. Maximizing clozapine therapy: managing side effects. / Lieberman JA. // J Clin Psychiatry. 1998. - V.59(3). - pp. 38-43.

145. Linnet К. Metabolism of Clozapine by cDNA-Expressed Human Cytochrome P450 Enzymes. / Linnet K, Olesen OV. // Drug Metab Dispos. -1997.-V.25.-pp. 1379-1382.

146. Lohr JB. Treatment predictors of extrapyramidal side effects in patients. / Lohr JB, Calligiuri MP, Edson R. // J Clin Psychopharmacol. 2002. -V. 22(2). Apr. - pp. 196-200.

147. Maish WA. Influence of grapefruit juice on caffeine pharmacokinetics and pharmacodynamics. / Maish WA, Hampton EM et al. // Pharmacother. 1996. -V. 16(6).-pp. 1046-1052.

148. Marinkovic D. The side effects of clozapine: a four year follow-up study. / Marinkovic D, Timotijevic I, Babinski T et al. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1994. - V.18. - pp. 537-544.

149. Martin K. Patterns of risperidone prescription: a utilization study in south-west France. / Martin K, Begaud В et al. // Acta Psychiatr Scand. 2004. -V. 109.-pp. 202-206.

150. Masimirembwa CM. Heterologous Expression and Kinetic Characterization of Human Cytochromes P-450: Validation of a Pharmaceutical Tool for Drug Metabolism Research. / Masimirembwa CM, Otter С et al. // Drug Metab Dispos. 1999. - V.27. - pp. 1117-1122.

151. Matzke GR. Evaluation of the influence of diabetes mellitus on antipyrine metabolism and CYP1A2 and CYP2D6 activity. / Matzke GR et al. // Pharmacother. 2000. - V.20(2). - pp. 182-190.

152. Mauri MC. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics: a critical review of the relationship between plasma concentrations and clinical response. / Mauri MC, Volonteri LS et al. // Clin Pharmacokinet. 2007. — V.46(5).-pp. 359-388.

153. McEvoy J. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia: a controlled study of the neuroleptic threshold and higher haloperidol dose. / McEvoy J, Haughty G, Steingard S. // Arch Gen Psych. 1991. - V.48. - pp. 739-745.

154. Metzger E. Prolongation of the corrected QT and torsades de pointes cardiac arrhythmia associated with intravenous haloperidol in the medically ill. / Metzger E, Friedman R. // J Clin Psychopharmacol. 1993. - V.13(2). - pp. 128132.

155. Miller DD. Review and management of clozapine side effects. / Miller DD. // J Clin Psychiatry. 2000. - V.61(8). - pp. 14-17.

156. Morgan M. Olanzapine overdose: a series of analytically confirmed cases. / Morgan M, Hackett LP, Isbister GK. // Int Clin Psychopharmacol. 2007. - V.22(3).-pp. 183-186.

157. Naber D. Efficacy and adverse effects of clozapine in the treatment of schizophrenia and tardive dyskinesia-a retrospective study of 387 patients. / Naber D, Leppig M. // Psychopharmacology (Bed). 1989. - V.99. - pp. 873-876.

158. Odom-White A. Clozapine levels and caffeine. / Odom-White A, de Leon J. // J Clin Psychiatry. 1996. - V.57(4). - pp. 175-176.

159. O'Malley K. Increased antipyrine half-life in women taking oral contraceptives. / O'Malley K, Stevenson IH, Alexander W. // Scott Med J. — 1970. — V.l 5 (12). — Dec. —pp. 454-456.

160. Orlando R. Cytochrome P450 1A2 is a Major Determinant of Lidocaine Metabolism in Vivo: Effects of Liver Function. Orlando R. // Clin Pharmacol Ther. -2004. — V.75(l). pp. 80-88.

161. Owen RR. Performance measurement for schizophrenia: adherence to guidelines for antipsychotic dose. / Owen RR, Thrush CR, Kirchner JE et al. // International Journal for Quality in Health Care. 2000. - V.12. - pp. 475-482.

162. Ozdemir V. CYP1A2 activity as measured by a caffeine test predicts clozapine and active metabolite steady-state concentrationin patients with schizophrenia. / Ozdemir V, Kalow W. // J Clin Psychopharmacol. 2001. -V.21(4). - pp. 398407.

163. Parker AC. Induction of CYP1A2 activity by carbamazepine in children using the caffeine breath test. / Parker AC, Pritchard P. // Br J Clin Pharmacol. 1998. - 45(2). - pp. 176-178.

164. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics. In, Cassarett & Doulfs Toxicology: The Basic Science of Poisons, 5th ed. New York, McGraw-Hill. 1996.

165. Patki КС. Effect of age on in vitro triazolam biotransformation in male human liver microsomes. / Patki КС, von Moltke LL, Harmatz JS et al. // Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics. — 2004. — V.308. — pp. 874879.

166. Perkins DO. Prolactin and endocrine related disorders. // Medical Illness in Schizophrenia. / Edited by Meyer JM, Nasrallah ITA. Arlington VA. — American Psychiatric Publishing. 2003. — pp. 215-232.

167. Perlik F. Use of the paraxanthine/caffeine ratio in the saliva of patients with liver cirrhosis. / Perh'k F, Pucelfkova T, Slanar O. // Cas Lek Cesk. -2001.-V. 140(2).-pp. 51-53.

168. Perry PJ. Relationship between patient variables and plasma clozapine concentrations: a dosing nomogram. / Perry PJ, Bever KA, Arndt S, Combs MD. // Biol Psychiatry. 1998. - V.44. - pp. 733-738.

169. Pirmohamed M. Mechanism of clozapine-induced agranulocytosis: current status of research and implications for drug development. / Pirmohamed M, ParkK.//CNS Drugs. 1997.-V.7.-pp. 139-158.

170. Pollack MIT. Genitourinary and sexual adverse effects of psychotropic medication. / Pollack MH, Reiter S, Hammerness P. // Int J Psychiatry Med. — 1992. —V.22.—pp. 305-327.

171. Povlsen UJ. Tolerability and therapeutic effect of clozapine: a retrospective investigation of 216 patients treated with clozapine for up to 12 years. / Povlsen UJ, Noring U, Fog R et al. // Acta Psychiatr Scand. 1985. - V.71. - pp. 176-185.

172. Preskorn SH. Outpatient Management of Depression. 2nd Ed. / Preskorn SH. // Caddo, OK, Professional Communications, Inc. 1999.

173. Rochon PA. Atypical Antipsychotics and Parkinsonism. / Rochon PA, Stukel ТА. // Arch Intern Med. 2005. - V. 165(16). - pp. 1882-1888.

174. Rodopoulos N. Assessment of dimethylxanthine formation from caffeine in healthy adults: comparison between plasma and saliva concentrations and urinary excretion of metabolites. / Rodopoulos N. // Scand J Clin Lab Invest. -1996.-V.56.-pp. 259-268.

175. Rothstein MA. Pharmacogenomics Willy-liss. / Rothstein M.A. // New Jersey. 2003.

176. Saruwatari J. A population phenotyping study of three drug-metabolizing enzymes in Kyushu, Japan, with use of the caffeine test. / Saruwatari J. // Clin Pharmacol Ther. 2002. - V.72(2). - pp.200-208.

177. Scandlyn MJ. Sex-specific differences in CYP450 isoforms in humans. / Scandlyn MJ, Stuart EC, Rosengren RJ. // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008. - V.4(4). - pp. 413-424.

178. Scott N. Caffeine clearance and biotransformation in patients with chronic liver disease. / Scott N et al. // Clin Sci (Lond). 1988. - V.74(4). - pp. 377-384.

179. Setchell KDR. Rapid high-performance liquid chromatography assay for salivary and serum caffeine following an oral load. / Setchell KDR, Welsh MB. //J Chromatogr. — 1987. V.385. — pp. 267—274.

180. Shah VP. Analytical methods validation: Bioavailability, bioequivalence, and pharmacokinetic studies. / Shah VP, Midha KK et al. // J Pharm Sci. 1992. - V.81.-pp. 309-312.

181. Shirley KL. Correlation of cytochrome P450 (CYP) 1A2 activity using caffeine phenotyping and olanzapine disposition in healthy volunteers. / Shirley KL, Hon YY et al. // Neuropsychopharmacology. 2003. - V.28. - pp. 961-966.

182. Shyu JK. Caffeine clearance test: a quantitative liver function assessment in patients with liver cirrhosis. / Shyu JK, Wang YJ et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1996. - V.57(5). - pp. 329-334.

183. Simon. Drug therapy in the elderly: Improving quality and access. / Simon, Gurwitz. // Clin Pharmacol Ther. 2003. - V. 73.

184. Simpson GM. Clozapine plasma levels and convulsions. / Simpson GM, Cooper ТА. // Am J Psychiatry. 1978. - V. 135. - pp. 99-100.

185. Simpson GM. Double-blind study of clozapine dose response in chronic schizophrenia. / Simpson GM, Josiassen RC et al. // Am J Psychiatry. -1999.- V.156. -pp. 1744-1750.

186. Sinues B. Five Caffeine Metabolite Ratios to Measure Tobacco-induced CYP1A2 Activity and Their Relationships with Urinary Mutagenicity and

187. Urine Flow. / Sinues B, Saenz M. // Cancer Epidemiol Biomarkers. 1999. - V.8. - 159-166.

188. Smith P. Report from the expert working group on the safety aspects of dietary caffeine. / Smith P, Smith A. 2005.

189. Smith PF, Yi-Min Ku MS. Pharmacotherapy Self-Assesment th

190. Programm 4 Edition. pp. 3-23. // www.accp.com/bookstore.php.

191. Smith RC. Lower dose therapy with traditional neuroleptics and chronically hospitalized schizophrenic patients (letter). / Smith RC. // Arch Gen Psychiatry. — 1994. — 51.—pp. 427-429.

192. Smith T. The effects of clozapine on plasma nortriptyline concentration. / Smith T, Riskin J. // Pharmacopsychiatr. 1994. - V.27. - pp. 4142.

193. Sohler NL. American Psychiatric Association. Antipsychotic Dosage at Hospital Discharge and Outcomes Among Persons With Schizophrenia. / Sohler NL, Walkup J. // Psychiatr Serv. 2003. - V.54. - pp. 1258-1263.

194. Spigset O. The paraxanthinexaffeine ratio in serum or in saliva as a measure of CYP1A2 activity: when should the samples be obtained? / Spigset O. // Pharmacogenetics. 1999. - V.9. - pp. 409-412.

195. Sweetman S. C. (ed.), Martindale. The Complete Drug Reference. The Pharmaceutical Press, London. — 2005.

196. Tanaka E. Simultaneous determination of caffeine and its primary demethylated metabolites in human plasma by high-performance liquid chromatography. / Tanaka E. // J Chromatogr. —1992. V.575. — pp. 311—314.

197. Tang В. Isolation and identification of 5-acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil as a major metabolite of caffeine in man. / Tang B, Grant D. // Drug Metab Dispos. 1983. - V. 11. - pp. 218-220.

198. Tang BK, Zhou Y, Kadar D, Kalow W. Caffeine as a probe for CYP1A2 activity: potential influence of renal fators on urinary phenotypic trait measurements. Pharmacogenetics. 1994;4:117-124.

199. Tannergren C. St John's wort decreases the bioavailability of R- and S-verapamil through induction of the first-pass metabolism. / Tannergren C, Engman H, Knutson L et al. // Clin Pharmacol Ther. 2004. - V.75(4). - pp. 298309.

200. Tassaneeyakul W. Caffeine metabolism by human hepatic cytochromes P450: contributions of 1A2, 2E1 and ЗА isoforms. / Tassaneeyakul W, Birkett DJ et al. // Biochem Pharmacol. 1994. - V.18. - V.47(10). - pp. 1767-1776.

201. Taylor D. Low dose typical antipsychotics a brief evaluation. / Taylor David // Psychiatric Bulletin. — 2000. — V.24. — pp. 465-468.

202. Tse GH. Prolonged toxicity after massive olanzapine overdose: two cases with confirmatory laboratory data. / Tse GH, Warner MHJ. // Toxicol Sci. -2008. V.33(3). - pp. 363-366.

203. Van Os J. Tardive dyskinesia: who is at risk? / Van Os J., Fahy Т., Jones P. E. // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 1997. — V.96. — pp. 206-216.

204. Van Putten Т. A controlled dose comparison of haloperidol in newly admitted schizophrenic patients. / Van Putten T, Marder S, Mintz J. // Arch Gen Psych. 1990. - V.47. - pp. 754-758.

205. VanderZwaag C. Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. / VanderZwaag C, McGee M, McEvoy JP et al. // Am J Psychiatry. 1996. - V. 153. - pp. 15791584.

206. Vistisen K, Poulsen HE, Loft S. Foreign compound metabolism capacity in man measured from metabolites of dietary caffeine. Carcinogenesis. 1992;13:1561-1568.

207. Volavka J. Plasma haloperidol levels and clinical effects in schizophrenia and schizo-affective disorder. / Volavka J, Cooper ТВ, Czobor P, Meisner M. // Arch Gen Psychiatry. — 1995. — V.52. — pp. 837-845.

208. Wahllander A. High-performance liquid chromatographic determination of dimethylxanthine metabolites of caffeine in human plasma. / Wahllander A, Renner EJ. // Chromatogr. 1985. - V.338. - pp. 369-375.

209. Wahllander AJ. Assesment of hepatic function. Comparison of caffeine clearance in serum and saliva during the day and at night. / Wahllander AJetal. // Hepatology.- 1990. V.10.-pp. 129-137.

210. Walsky RL. Validated assays for human cytochrome P450 activities. / Walsky RL, Obach RS. // Drug Metab Dispos. 2004. - V.32. - pp. 647-660.

211. Wang B. The Involvement Of CYP3A4 And CYP29 In The Metabolism Of 17n-Ethynylestradiol. / Wang B, Sanchez RI et al. // Drug Metab Dispos. 2004. - V.32. - pp. 1209-1212.

212. Wang Z. Effect of St. John's wort of the pharmacokinetics of fexofenadine. / Wang Z, Hamman MA, Huang SM et al. // Clin Pharmacol Ther. -2002. -V.71(6). -pp. 414-420.

213. Weiden PJ. EPS profiles: The atypical antipsychotics are not all the same. / Weiden PJ. // J Psychiatr Pract. 2007. - V.13. - pp. 13-24.

214. Yuan R. Evaluation of Cytochrome P450 Probe Substrates Commonly Used by the Pharmaceutical Industry to Study in Vitro Drug Interactions. / Yuan R, Madani S et al. //DrugMetab Dispos. 2002. - V.30. - pp. 1311-1319.

215. Zylber-Katz E. Relationship between caffeine concentrations in plasma and in saliva. / Zylber-Katz E et al. // Clin Pharmacol Ther. 1984. -V.36(l). - pp. 133-137.

Оглавление диссертации Филимонова, Антонина Андреевна :: 2009 :: Казань

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Филимонова, Антонина Андреевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Филимонова, Антонина Андреевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций