Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-фармакологические аспекты повышения безопасности фармакотерапии артериальной гипертонии у коморбидных больных в условиях городской поликлиники

На правах рукописи

БАЙЧОРОВ ИСЛАМ ХАМИДОВИЧ

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У КОМОРБИДНЫХ БОЛЬНЫХ В УСЛОВИЯХ ГОРОДСКОЙ поликлиники

14.01.05. - кардиология 14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

-1 ИЮЛ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005570336

Москва - 2015

005570336

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Московский государственный Медико-стоматологический университет

Им. А.И. Евдокимова Комиссаренко Ирина

Минздрава России Арсеньевна

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии с курсом фармации факультета дополнительного профессионального образования

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Защита диссертации состоится «08» сентября 2015 года в «13-00» часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) и на сайте Первого МГМУ им. И.М.Сеченова www.mma.ru).

Автореферат разослан « » 2015 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета БРАГИНА

кандидат медицинских наук Анна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сизова Жанна Михайловна Ших Евгения Валерьевна

ГБОУ ВПО РязГМУ

им. академика И.П. Павлова

Минздрава России

Якушева Елена Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Эффективность и безопасность лекарственных средств (ЛС) в большинстве случаев зависит от концентрации ЛС в области молекул -мишеней, которая, как правило, всего связана с концентрацией ЛС в плазме крови. Сопутствующее применение других ЛС может изменять биотрансформацию ЛС, а через нее и концентрацию ЛС в плазме крови, что может иметь клинические последствия в виде неэффективности ЛС (при снижении концентрации ЛС в плазме крови) или развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (при повышении концентрации ЛС в плазме крови) (Кукес В.Г. и др., 2008).

Такое взаимодействие наблюдается, если метаболизм препарата-объекта ингибируется либо индуцируется другим препаратом («провоцирующий» препарат). Основой процессов метаболизма является окисление, зависимое от присутствия НАДФН+ и гемсодержащего белка - цитохрома Р450. Всего идентифицировано более 50 человеческих CYPs, из которых CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 принимают участие в метаболизме ЛС (Lewis D.F.V., 2001).

CYP3A4 является одним из самых важных изоферментов, т.к. им трансформируется, по крайней мере, частично, около 60% окисляемых лекарств. Хотя активность CYP3A4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму (Мирошниченко И.И., и др., 2005).

При лечении артериальной гипертонии (АГ), как правило, используется комбинация ЛС. Кроме того, в связи с коморбидностью пациентов, в том числе пациентов старшего возраста, дополнительно применяются ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Известным является факт, что прием 2-х ЛС приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов; прием 5 ЛС увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 ЛС, риск лекарственных взаимодействий достигает 100% (Остроумова О.Д. и др., 2003).

Чтобы избежать назначения потенциально опасных лекарственных комбинаций больным АГ, имеющих сопутствующую патологию, практическому врачу необходимы знания по метаболизму ЛС.

Проблема клинически значимых взаимодействий ЛС при применении комбинированной фармакотерапии в современных условиях является одной из наиболее актуальных проблем практической медицины. Назначение ЛС с учетом прогнозируемых нежелательных реакций - эффективный путь повышения безопасности комбинированной фармакотерапии. В связи с этим, актуальным является проведение тщательного анализа комбинаций лекарственных

препаратов, назначаемых больным АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники, с точки зрения потенциальных клинически значимых взаимодействий ЛС. Выявление наиболее часто применяемых комбинаций ЛС, тщательный анализ клинических симптомов у пациентов, получающих такие комбинации, разработка предложений по замене в потенциально опасных комбинациях ЛС на другие, имеющие сходный фармакодинамический эффект, но метаболизирующиеся другими изоферментами цитохрома Р450, имеет важное практическое значение в плане разработки безопасных терапевтических стратегий по ведению больных АГ.

Цель исследования.

Повышение безопасности фармакотерапии артериальной гипертонии на основании анализа метаболизма лекарственных средств и замены их в потенциально опасных лекарственных комбинациях на препараты, имеющие сходный фармакодинамический эффект и метаболизирующиеся другими изоферментами цитохрома Р4503А4.

Задачи исследования.

1. Выявить частоту назначения различных комбинаций ЛС при лечении больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники по данным анализа записей в амбулаторных медицинских картах.

2. Проанализировать пути метаболизма ЛС, назначаемых для лечения больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники, и выбрать ЛС, метаболизирующиеся преимущественно изоферментами цитохрома Р4503А4.

3. Выявить частоту назначения клинически значимых потенциально опасных комбинаций ЛС больным АГ в условиях городской поликлиники в зависимости от сопутствующих заболеваний с использованием сайта drugs.com и категоризацией по клинической значимости

4. Провести анализ результатов применения комбинированной фармакотерапии у больных АГ с коморбидностью на предмет выявления лекарственных взаимодействий (на основе данных историй болезни, рутинного осмотра и инструментальных методов диагностики).

5. Разработать практические рекомендации по оптимизации комбинированной фармакотерапии больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники.

Научная новизна.

Впервые проанализирована частота назначения различных комбинаций ЛС у больных АГ с коморбидностью по данным анализа записей в амбулаторных медицинских картах в условиях городской поликлиники.

Впервые проведен анализ частоты назначения потенциально опасных комбинаций ЛС в отношении развития НЛР с учетом их влияния на активность различных изоферментов цитохрома Р450 у больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники.

Впервые проведена оценка безопасности различных комбинаций ЛС у больных АГ с коморбидностью с точки зрения метаболизма ЛС, в том числе с использованием сайта drugs.com и категоризацией их по клинической значимости.

Впервые проведен анализ результатов применения комбинированной фармакотерапии у больных АГ на предмет выявления клинических признаков лекарственных взаимодействий (на основе анализа данных историй болезни, рутинного осмотра и инструментальных методов исследований).

Практическая значимость.

Детальный анализ результатов применения комбинированной терапии больным АГ (на основе данных историй болезни, осмотра и инструментальных методов исследования) позволил выявить клинически значимые признаки взаимодействия ЛС на уровне метаболизма.

Установлено, что наиболее часто в условиях городской поликлиники для лечения больных АГ с коморбидностью используются потенциально опасные комбинации ЛС, включающие симвастатин, амлодипин, итраконазол, амиодарон, флуоксетин, кветиапин.

Выявление наиболее часто назначаемых больным АГ потенциально опасных комбинаций ЛС с учетом их метаболизма на уровне цитохрома Р450 позволило разработать практические рекомендации для врачей первичного звена по оптимизации фармакотерапии АГ коморбидных больных путем замены одних ЛС на другие, сходных по фармакодинамическому эффекту, но имеющих другой путь метаболизма.

Продемонстрировано, что при лечении больных АГ и коморбидностью назначение ЛС необходимо проводить с учетом влияния их на активность изоферментов цитохрома Р450, что позволит заранее спрогнозировать нежелательные лекарственные взаимодействия и повысить безопасность проводимой фармакотерапии.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ ГП №2 ДЗМ, а также используются на кафедре медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России при проведении программ дополнительного профессионального образования для врачей первичного звена.

Положения, выносимые на защиту:

1. Фармакотерапия больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники проводится без учета прогнозируемых взаимодействий J1C, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450. Применяются комбинации JIC, которые являются потенциально опасными с точки зрения взаимодействия на уровне изоферментов цитохрома Р450 CYP1C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

2. В условиях городской поликлиники при лечении больных АГ применяются потенциально опасные комбинации JTC, катетеризированные как комбинации Major (высокая клиническая значимость, избегать комбинаций, риск взаимодействия JIC превосходит клинические преимущества препаратов) и комбинации Moderate (незначительные клинические проявления взаимодействия; следует избегать комбинаций; использовать только в особых ситуациях).

3. Наиболее часто в условиях городской поликлинике при лечении коморбидных больных АГ применяются комбинации JTC, потенциально опасные с точки зрения взаимодействия на уровне CYP3A4 и CYP2D6.

4. Одновременное назначение ингибиторов CYP2D6 цитохрома Р450 амиодарона и флуоксетина приводит к уменьшению динамики снижения частоты ПЖЭ и эпизодов ЖТ и достоверному увеличению длительности интервала QT, QTc и дисперсии QT по сравнению с группой больных, находящихся на терапии амиодароном.

Личный вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их клинико-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Автор лично анализировал данные литературы, занимался сбором материала исследования, лично проводил анализ лекарственных назначений больным АГ в амбулаторных медицинских картах, выявлял потенциально опасные с точки зрения HJIP комбинации ЛС, являющихся ингибиторами и субстратами изоферментов цитохрома Р450.

Представлены результаты исследований, проведен их тщательный анализ, сформулированы выводы и практические рекомендации. Статистическая обработка полученных данных проведена лично И.Х.

Байчоровым. Полученные автором данные обработаны методом компьютерного анализа в соответствии с принципами медицинской статистики. Высокая степень достоверности основана на репрезентативном клиническом материале и применении современных статистических методик.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на XIX Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Москва, 2014г. Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России 10.12.2014 года.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, включает 19 таблиц, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 112 отечественных и 166 зарубежных источников.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т.ч. 6 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Собственные исследования

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, № гос. регистрации: №01201168237 "Совершенствование образовательных технологий додипломного и постдипломного медицинского и фармацевтического образования" на кафедре медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формулам специальностей 14.01.05-«кардиология» и 14.03.06-«фармакология, клиническая фармакология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно — пунктам 5,13 и 14 паспорта специальности «кардиологии» и пунктам 8 и 14 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Характеристика больных, включенных в исследование

С целью выявления частоты назначения клинически значимых и потенциально опасных комбинаций ЛС больным АГ, имеющим различные сопутствующие заболевания, проведен анализ записей 804 амбулаторных медицинских карт больных АГ, наблюдавшихся в Кардиологическом диспансере №2 ЮАО г. Москвы в период с 2003 по 2013гг.

На проведение исследования имелось разрешение локального этического комитета.

Анализ записей в амбулаторных медицинских картах больных АГ проводился с помощью карты, разработанной специально для настоящего исследования (табл.1).

Таблица 1.

Карта оценки записей в амбулаторной медицинской карте больного АГ

Ф.И.О. Показатели

Возраст, лет

Пол (муж/жен)

Анамнестическая длительность АГ, лет

Наблюдение: кардиолог+ гастроэнтеролог Да/нет

кардиолог+психотерапевт

кардиолог+ дерматолог

кардиолог+ гастроэнтеролог + дерматолог

кардиолог+гастроэнтеролог+психотерапевт

кардиолог+дерматолог+психотерапевт

кардиолог+дерматолог+гастроэнтеролог+ психотерапевт

Наличие сопутствующих заболеваний:

АГ+ИБС

АГ+ХСН

АГ+ИБС+ХСН

АГ+ЯБ

АГ+ИБС+ЯБ

АГ+ИБС+ ТДС

АГ+ИБС+ХСН+ЯБ

АГ + ТДС

АГ + онихомикоз

АГ + ЯБ + онихомикоз

АГ+ИБС+ онихомикоз

АГ+ИБС+ХСН+ онихомикоз

АГ+ИБС+ онихомикоз+ ТДС

АГ+ЯБ+ ТДС

АГ + онихомикоз + ТДС

АГ + Я Б + онихомикоз + ТДС

САД, мм.рт.ст.

ДАД, мм.рт.ст.

Лекарственная терапия Междунар./ торговое название ЛС Доза, мг Длит, лечения

диуретики

иАПФ

АРАП

АК

РАБ

АСК

Статины

Антидепрессанты

Противотревожные ЛС

Инбиторы протонной помпы

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Прокинетики

Антибактериальные ЛС

Противогрибковые препараты

Другие ЛС

Кол-во ЛС, которые больной получает одновременно

Общее количество комбинаций ЛС

Потенциально опасные комбинации ЛС:

ингибитор СУРЗА4 + субстрат СУРЗА4

ингибитор СУРЗА4 + ингибитор СУРЗА4

ингибитор СУР2С19 +субстрат СУР2С19

ингибитор СУР2С19+ субстрат СУР2С19

ингибитор СУР206 + субстрат СУР2Э6

ингибитор СУР206 + ингибитор СУР2Э6

Нежелательные лекарственные реакции

В исследование были включены данные анализа амбулаторных медицинских карт 373 (46,4%) мужчин и 431 (53,6%) женщины в возрасте от 29 до 75 лет (ср. возраст - 54,9±6,7 лет) с АГ I -III степени (по классификации РМОАГ/ВНОК, 2008).

АГ I степени имела место у 155 (19,3%) больных, АГ II степени - у 487 (60,6%) больных, АГ III степени - у 162 (20,1%). В зависимости от наличия или отсутствия факторов риска (ФР), поражения органов мишеней и ассоциированных состояний 101 (12.6%) больной имели АГ I стадии, 492 (61.2%) - АГ II стадии, 211 (26.2%) больных - АГ III стадии.

Клиническая характеристика больных АГ, включенных в исследование, представлена в табл. 2.

Таблица 2.

Клиническая характеристика больных АГ, включенных в исследование (по данным анализа амбулаторных медицинских карт)_

Показатель Количество больных (п=804)

Средний возраст, годы 54,9±6,7

Муж./жен., абс (%) 373 (46,4%)/431 (53,6%)

Анамнестическая длительность АГ, лет 12,3±5,7

АГ, абс (%) I степени II степени III степени 155 (19,3%) 487 (60,6%) 162 (20,1%)

АГ, абс (%) I стадии II стадии III стадии 101 (12.6%) 492 (61.2%) 211 (26.2%)

Сопутствующие заболевания, абс (%) ИБС ХСН ЯБ тдс Онихомикоз 177 (22,0%) 75 (9,3%) 224 (27,8%) 187 (23,2%) 222 (27,6%)

ИМ в анамнезе 91 (П,3%)

ОНМК в анамнезе 67 (8,3%)

Наблюдение 2 врачами-специалистами 470 (58,5%)

3 врачами-специалистами 276 (34,3%)

4 врачами-специалистами 58 (7,2%)

Среднее кол-во J1C на 1 больного 7.7±0,6

Кол-во международных непатентованных наименований JIC 42

Кол-во торговых наименований JIC 95

Общее кол-во лекарственных комбинаций 521

Общее кол-во назначений ЛК 7221

Общее кол-во назначений потенциально опасных ЛК 713 (9,89%)

Кол-во комбинаций ЛС категории Major 22

Кол-во назначений комбинаций ЛС категории Major 320 (4.43%)

Кол-во комбинаций ЛС категории Moderate 24

Кол-во назначений комбинаций JIC категории Moderate 329 (4,55%)

Кол-во комбинаций ЛС категории Minimally clinically significant 10

Кол-во назначений комбинаций ЛС категории Minimally clinically significant 64(1,01%)

Пациенты АГ и сопутствующим сахарным диабетом в исследование не включались.

Все больные АГ наблюдались одновременно в поликлинике у нескольких специалистов: кардиолог+ гастроэнтеролог - 156 (19,4%) больных; кардиолог+дерматолог - 140 (17,41%); кардиолог+ психотерапевт - 174 (21,64%); кардиолог+гастроэнтеролог+ дерматолог -84 (10,45%); кардиолог+гастроэнтеролог+психотерапевт - 100 (12,44%); кардиолог+дерматолог+психотерапевт - 92 (11,44%); кардиолог+ дерматолог+гастроэнтеролог+психотерапевт - 58 (7,21%) больных.

470 (58,45%) больных АГ одновременно наблюдались и принимали ЛС по назначению 2-х врачей-специалистов, 276 (34,33%) - 3-х врачей-специалистов, 58 (7,21%)-4-х врачей-специалистов.

г—-

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I ___________

Рис. 1. Структура исследования

Методы оценки и контроля фармакотерапии больных артериальной гипертонией Клинические критерии оценки безопасности проводимой терапии: динамика артериального давления, частоты сердечных сокращений, наличие тахикардии/брадикардии, сухость во рту, головокружение, слабость, головная боль, одышка, аллергия в анамнезе, тошнота/рвота/диарея, нарушения сердечного ритма, потеря сознания и другие субъективные жалобы больных АГ.

Антигипертензивную эффективность лекарственной терапии оценивали по результатам офисного измерения АД и суточного мониторирования АД (СМАД), представленных в амбулаторных медицинских картах больных АГ.

Оценка биоэлектрической активности сердца больных АГ проводилась на основании представленных в амбулаторных медицинских картах электрокардиограмм в динамике (продолжительность интервалов P-Q, QRS, Q-T, характер изменений комплекса QRS, динамика конечной части желудочкового комплекса -сегмент ST.

Особое внимание уделялось оценке интервала Q-T, поскольку среди лекарственных комбинаций были выявлены потенциально опасные комбинации, оказывающие влияние на продолжительность интервала Q-T, что является предиктором желудочковых нарушений сердечного ритма.

Для корректного измерения и клинической интерпретации интервала Q-T использовали формулу Базетта: Q-Tc=Q- T/R-R, где Q-Тс - корригированный Q-T. Удлинением считали Q-Tc>440 мс.

DQ-T определяли как разницу между максимальной и минимальной длительностью интервала Q-T в каждом из 12 стандартных отведений поверхностной ЭКГ (DQ-T=Q-Tmax-Q—Tmin). Обычными считаются различия в длительности интервалов Q-T в пределах 30 мс у здоровых лиц, DQ-T в норме меньше у женщин, чем у мужчин.

Холтеровское мониторнрование (ХМ) ЭКГ в течение суток проводилось с использованием аппаратурного медицинского комплекса "SHILLER МТ-200", обеспечивающего запись ЭКГ в 2-х отведениях при обычной двигательной активности больного. Анализировались показатели: среднесуточная ЧСС; качественный состав желудочковых аритмий; количество изолированных ЖЭ (ИЖЭ) и парных ЖЭ (ПЖЭ) за сутки; количество эпизодов неустойчивой ЖТ за сутки. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации Lown-Wolf.

Оценка микроальтернации зубца Т (МАТ) проводилась в соответствии с методом временной оценки МАТ - Modified Moving Average (B.Nearinng и R.Verrier, 2004).

Определение активности цитохрома Р450 ЗА4 в моче проводилось неинвазивным методом хромато-масс-спектрометрического анализа по стандартной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Проводилась оценка в утренней порции мочи соотношения концентраций бр-гидроксикортизола (образуется из

кортизола исключительно под действием цитохрома Р450 ЗА4) и кортизола (бр-гидроксикортизол/кортизол) [D.M. Roberts et al., 2007].

Анализ клинической значимости взаимодействий JIC при лечении больных АГ проводился с использованием следующих сайтов: drugs.com и pubmed.com - оценивалась информация о клинической эффективности JTC и их взаимодействии друг с другом; выявлялись побочные эффекты, противопоказания и пути устранения некорректного назначения препаратов.

Статистическая обработка результатов исследования

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. Использованы: анализ вариационных рядов с характеристикой распределения частот; методы суммарной статистики с применением t- критерия (Student t-test); корреляционный и однофакторный регрессионный анализ с оценкой линейной модели.

Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (М±т); различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среднее количество лекарственных назначений на 1 больного АГ составило 7,7±1,2 (от 5 до 14 ЛС). В комбинациях ЛС использовано 95 различных лекарственных препаратов, которые были сгруппированы по 42 международным непатентованным наименованиям.

Проведен анализ частоты назначения 31 ЛС, входящих в состав различных лекарственных комбинаций, пути метаболизма которых достаточно хорошо изучены, и которые наиболее часто назначаются больным АГ в условиях амбулаторно-поликлинической практики. Результаты анализа записей амбулаторных медицинских карт больных АГ выявили 521 комбинацию ЛС, которые были назначены 7221 раз.

Наибольшее количество лекарственных комбинаций зарегистрировано для лозартана (23 комбинации), эналаприла и амлодипина (по 22 комбинации), периндоприла и гидрохлортиазида (по 21 комбинации). На долю этих препаратов приходится 20,9% от общего количества назначаемых комбинаций ЛС.

Наиболее часто в амбулаторно-поликлинической практике для лечения больных АГ и коморбидностью применяются ЛС, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP450 ЗА4. Субстратами этого изофермента являются лосартан, аторвастатин, симвастатин, амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, кветиапин, тофизопам, зопиклон; ингибиторами -омепразол, ранитидин,

флуоксетин, флувоксамин, итраконазол, кларитромицин, метронидазол.

Определены потенциально опасные комбинации ЛС с точки зрения развития НЛР и относительной передозировки:

- ингибитор СУРЗА4+субстрат СУРЗА4 были назначены 411 раз, что составило 5,69% от всех назначений ЛС больным АГ. Наиболее часто назначались лекарственные комбинации: лосартан+итраконазол (52 назначения), амлодипин + итраконазол (32 назначения), амиодарон + тофизопам (24 назначения).

- ингибитор СУРЗА4 + ингибитор СУРЗА4 были назначены 239 раз (3,30% от всех назначений ЛС в нашем исследовании). Наиболее часто назначались лекарственные комбинации: ранитидин+омепразол (28 назначений), омепразол + кетоконазол (11 назначений).

- ингибитор СУР2С9+ингибитор СУР2С9 - 34 назначения (0,47%о от всех назначений ЛС).

- ингибитор СУР2С19 + субстрат СУР2С19 - 8 назначений (0,11% от всех назначений ЛС).

- ингибитор СУР2Б6 +ингибитор СУР2Б6 - 29 назначений (0,40% от всех назначений) (рис. 2).

Рис.2. Соотношение безопасных и потенциально опасных лекарственных комбинаций с точки зрения взаимодействия ЛС на уровне метаболизма цитохрома Р450 у больных АГ в условиях городской поликлиники

Таблица 3.

Комбинации ЛС, назначаемые больным АГ в условиях городской поликлиники, категоризированные как Major__

ЛС ЛС Количество лекарственных назначений от назначений комбинаций major абс./( %) % от общего количества назначений ЛС % от количества назначений данного ЛС

Амиодарон симвастатин 14 (4,47%) 0,19% 3.30%

кларитромицин 2 (0,64%) 0,03% 1.88%

итраконазол 16(5,11%) 0,22% 5,57%

кетоконакзол 2 (0,64%) 0,03% 1,71%

флуоксетин 27 (8,62%) 0,37% 15,5%

Всего 61 (19,48%) 0,84% -

Амлодипин симвастатин 26 (8,31%) 0,36% 6,13%

итраконазол 32(10,22%) 0,44% 11,14%

Всего 58 (18,53%) 0,80% -

|периндоприл 4(1.28%) 0,05% 0,8%

Всего 4(1,28%) 0,06% -

Симвастатин амиодарон 14 (4,47%) 0,19% 6,25%

амлодипин 26(8,31%) 0,36% 5,67%

дилтиазем 2 (0,64%) 0,03% 3,17%

кларитромицин 12(3,83%) 0,17% 1,8%

итраконазол 18(5,75%) 0,25% 11,32%

кетоконакзол 16(5,11%) 0,22% 13,67%

Всего 88 (28,11%) 1,22% -

Периндоприл | лозартан 4(1,28%) 0,05% 0,91%

Всего 4(1,28%) 0,06% -

Эналаприл спиронолактон 14 (4,47%) 0,19% 3,4%

Клопидогрель омепразол 4(1,28%) 0,05% 1.38%

флувоксамин 8 (2,55%) 0,12% 4,88%

кетоконазол 2 (0,64%) 0,03% 1,71%

Всего 14 (4,47%) 0,19% -

Дилтиазем симвастатин 5(1,59%) 0,07% 1,18%

Омепразол клопидогрель 4(1,28%) 0,05% 2,22%

Кларитромицин амиодарон 2 (0,64%) 0,03% 0,89%

симвастатин 12(3,83%) 0,17% 2,83%

цизаприд 6(1,91%) 0,08% 6,53%

Всего 20 (6,38%) 0,27% -

Флувоксамин клопидогрель 8 (2,55%) 0,12% 4,44%

Флуоксетин амиодарон 27 (8,62%) 0,37% 12,05%

Цизаприд кларитромицин 6(1,91%) 0,08% 5,66%

ВСЕГО 19 комбинаций ЛС 313 4,33% -

С учетом категоризации выявленных лекарственных взаимодействий в комбинациях JIC к категории Major - клинически значимое взаимодействие JIC - были отнесены 19 лекарственных комбинаций. При использовании таких комбинаций JIC риск развития HJIP превышает пользу от их назначения. (Highly clinically significant. Avoid combinations; the risk of the interaction outweighs the benefit).

Такие комбинации JIC больным АГ были назначены 313 раз, что составило 4,33% от общего количества лекарственных назначений (табл.3).

Ш потенциальна базопасныв комбиывции

Рис.3. Категоризация комбинаций ЛС у больных АГ с точки зрения потенциальной опасности взаимодействия ЛС на уровне метаболизма.

Проведенный анализ амбулаторных медицинских карт показал, что 9,58% комбинаций ЛС, применяемых в поликлинике для лечения коморбидных больных АГ, являются потенциально опасными.

Комбинации Л С, которые отнесены к категории major, составили 5,25% от общего количества лекарственных назначений. Большинство лекарственных взаимодействий проявляется на уровне метаболизма ЛС за счет изменения активности CYPP450 ЗА4; CYPP450 2С19 и CYPP450 2С6. Наиболее часто назначаемые потенциально опасные комбинации ЛС: симвастатин + амлодипин; симвастатин + итраконазол; амлодипин + итраконазол; амиодарон + флуоксетин.

Комбинации ЛС, которые отнесены к категории Moderate, составили 4,33% от общего количества лекарственных назначений. Большинство лекарственных взаимодействий проявляется на уровне метаболизма ЛС за счет изменения активности CYP ЗА4 Р450. Наиболее часто назначаемые комбинации ЛС с возможным умеренным риском развития НЛР: аторвастатин +амиодарон; кветиапин + периндоприл; омепразол + симвастатин; эналаприл + кветиапин: флувоксамин + лозартан и флувоксамин+симвастатин (табл.4).

Таблица 4.

Комбинации JIC, категоризированные как Moderate, назначаемые больным АГ в условиях городской поликлиники__

Кол-во % от общего % от кол-ва

лс ЛС назначений ЛС кол-ва назначений

абс/% назначений данного ЛС

Амиодарон амлодипин 18(4,75%) 0,25% 8,03%

клопидогрель 6(1,58%) 0,08% 3,33%

метронидазол 2 (0,53%) 0,03% 2,06%

аторвастатин 34 (8,97%) 0,47% 17,43%

Всего 60 (15,83%) 0,83% 30,85%

Амлодипин кларитромицин 8(2,11%) 0,11% 7,55%

флувоксамин 8(2,11%) 0,11% 4,88%

кетоконазол 14 (3,69%) 0,19% 11,96%

48 (12,66%) 0,66% 28,32%

Нифедипин симвастатин 8(2,11%) 0,11% 1.89%

флувоксамин 1 (0,26%) 0,013% 0,61%

Всего 9 (2,37%) 0,12% 2,50%

Эналаприл кветиапин 10 (2,64%) 0,14% 6,58%

Всего 10 (2,64%) 0,14% 6,58%

Клопидогрель амиодарон 6(1,58%) 0,08% 2,68%

кларитромицин 2 (0,53%) 0,03% 1,87%

Всего 8(2,11%) 0,11% 4,55%

омепразол симвастатин 18(4.75%) 0,25% 4,24%

аторвастатин амиодарон 34 (8,97%) 0,47% 15,17%

пантопразол симвастатин 8(2,11%) 0,11% 1,88%

метронидазол амиодарон 2 (0,53%) 0,03% 0,89%

симвастатин 10 (2,64%) 0,14% 2,36%

Всего 12 (3,17%) 0,17% 3,25%

цизаприд симвастатин 6 (1,58%) 0,08% 1,41%

кветиапин лозартан 12 (3,17%) 0,17% 2,74%

периндоприл 14 (3,69%) 0,19% 2,82%

эналаприл 10(2,64%) 0,14% 2,49%

Всего 36 (9,50%) 0,50% 8,05%

флувоксамин нифедипин 2 (0,53%) 0,03% 4,0%

лозартан 18 (4,.75%) 0,25% 4,12%

симвастатин 8(2,11%) 0,11% 1,89%

амлодипин 8(2,11%) 0,11% 1,75%

Всего 36 (9.50%) 0,50% 11,76%

верапамил кларитромицин 6 (1,58%) 0,08% 5,66%

лозартан кветиапин 12 (3,17%) 0,17% 7,89%

флувоксамин 18(4,75%) 0,25% 10,97%

Всего 30 (7,92%) 0,42% 18,86%

58 (15,30%) 0,80% 46,55%

Итого 21 комбинация ЛС 379 5,25% -

Вероятнее всего тот факт, что большинство клинически значимых потенциально опасных комбинаций ЛС связаны с изменением активности изофермента цитохрома Р450, объясняется тем, что по данным разных авторов от 60 до 85% ЛС метаболизируется именно этим изоферментом цитохрома.

Анализ частоты назначения потенциально опасных лекарственных комбинаций больным АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний показал, что наиболее часто такие комбинации ЛС назначались больным АГ по поводу сопутствующей язвенной болезни (27,91%), тревожно-депрессивного синдрома (23,28%) и онихомикоза (27,63%).

Сочетанная патология в виде 2-х заболеваний выявлена у 220 (27,36%) больных: АГ+ ИБС - у 58 (7,21%); АГ + ХСН - у 26 (3,23%); АГ+ЯБ - у 32 (3,98%); АГ + ТДС - у 68 (8,46%); АГ + онихомикоз - у 36 (4,47%) больных.

У 354 (44,03%>) больных АГ отмечалось наличие 3-х заболеваний: АГ+ИБС+ХСН - 102 (13,68%); АГ+ИБС+ЯБ - у 38 (4,72%); АГ+ИБС+ ТДС - у 42 (5,22%); АГ+ИБС+ онихомикоз - у 40 (4,97%); АГ + ЯБ + онихомикоз - у 20 (2,48%); АГ+ЯБ+ ТДС - у 42 (5,22%); АГ + онихомикоз + ТДС - у 70 (8,70%) больных.

230 (28,61%) больных АГ имели сочетание 4-х заболеваний: АГ+ИБС+ХСН+ЯБ - 70 (8,71%) больных; АГ+ИБС+ХСН+ онихомикоз- у 56 (6,96%); АГ+ИБС+онихомикоз+ТДС - 44 (5,47%); АГ + ЯБ + онихомикоз + ТДС - 62 (7,71%) больных.

Анализ частоты назначения потенциально опасных ЛК больным АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний показал, что у больных АГ, получающих лекарственную терапию по поводу сопутствующих ИБС, ХСН или их сочетания, механизм развития возможных НЛР был обусловлен фармакодинамическим взаимодействием и, как правило, не был связан с метаболизмом ЛС на уровне СУР ЗА4.

Среднее количество ЛС, которое назначается кардиологом больным АГ+ИБС, составило - 5,8±0,8, больным АГ+ХСН - 6,1±1,2, больным АГ+ИБС+ХСН - 7,7±1,0 (рис. 4).

Среднее количество ЛС, которое назначаются кардиологом и гастроэнтерологом больным АГ составило - 8,2±0,7; кардиологом и дерматологом - 6,5±0,7; кардиологом и психотерапевтом больным АГ -6,8±0,9 ЛС (рис. 5).

7,7

5,8 6,1 ■ АГ+ИБС

■ АГ+ХСН

■ АГ+ИБС+ХСН

количество лекарственных средств

Рис. 4. Количество ЛС, назначаемых кардиологом в условиях городской поликлиники больным АГ с коморбидностью

Среднее количество ЛС, которое получает больной АГ при наблюдении у 3-х врачей - специалистов при наличии сопутствующих ЯБ+онихомикоз составило - 8,8±0,6; ЯБ+тревожно-депрессивный синдром - 9,1±0,7. При наблюдении больных АГ по поводу коморбидной патологии - ЯБ+онихомикоз+ тревожно- депрессивный синдром, среднее количество ЛС, которое получает пациент в сутки составляет - 10,3±0,9.

Наибольшее количество потенциально опасных комбинаций ЛС выявлено у больных АГ+ИБС+ онихомикоз+ тревожно-депрессивный синдром - 11,64%, у больных АГ + онихомикоз + тревожно-депрессивный синдром - 16,83% и у больных АГ + ЯБ + онихомикоз + тревожно-депрессивный синдром -19,49%, что вероятнее всего обусловлено использованием в комбинированной терапии нескольких ЛС ингибиторов одного и того же изофермента цитохрома Р450.

ПРИ НАШ1ПД1НИИ нвля при ндклюдании тгаа

Рис. 5. Среднее количество лекарственных средств, назначаемых больным АГ в поликлинике

Наименьшее количество потенциально опасных комбинаций ЛС выявлено у больных АГ, получающих лекарственную терапию по

поводу сопутствующих ИБС, ХСН или их сочетания — 1,96%, 3,92%> и 2,80% соответственно.

С целью выявления возможных НЛР у коморбидных больных АГ, получавших потенциально опасные комбинации лекарственных средств, включавшие итраконазол (ЛС одновременно является и субстратом и ингибитором СУР450 ЗА4), была проведена оценка клинико-гемодинамических параметров больных по данным анализа записей в амбулаторных медицинских картах и телефонного опроса больных.

С помощью анализа записей в амбулаторных медицинских картах и телефонного контакта с 47 больными АГ были проанализированы 80 потенциально опасных лекарственных комбинаций, включавших ингибитор СУР450 ЗА4 интраконазол по поводу сопутствующего онихомикоза + субстраты изофермента цитохрома Р4503А4 амиодарон (8 назначений); амлодипин (16 назначений); лозартан (26 назначений); симвастатин (28 назначений).

Исходно на фоне подобранной терапии амлодипином и лосартаном по поводу АГ систолическое АД составило 134,5±7,2 мм рт ст., диастолическое АД - 86,3±6,1мм рт ст. Включение в комбинацию ЛС итраконазола в дозе 200 мг/сут приводило 7-10 дни к достоверному снижению АД: АД сист.- 125,1±8,7 мм рт ст., АД диаст. - 81,8±5,2 мм рт ст (р <0,05, р <0,05).

Активность цитохрома Р450 ЗА4 по соотношению 6|3-гидроксикортизол/кортизол в моче у коморбидных больных АГ, получающих итраконазол, в утренней порции мочи составила до начала терапии 2,98±0,2 ед.

Через 7 дней терапии отмечено статистически значимое снижение активности цитохрома Р450 ЗА4 в среднем по группе пациентов до 2,29±0,2 ед (1=2,46; р<0,05), на 23,4 Д%>. К концу второй недели приема итраконазола выявлено дальнейшее статистически значимое уменьшение соотношения концентраций 6|3- гидроксикортизола и кортизола (6р- гидроксикортизол /кортизол) в моче, которое составило 1,65±0,2 ед. (1=2,28; р<0,05), что меньше на 60,9 Д% по отношению к исходному состоянию. Полученные данные подтверждают существенное снижение активности цитохрома Р450 ЗА4 у пациентов, страдающих АГ+онихомикозом на фоне курсового лечения итраконазолом

Результаты телефонного опроса больных АГ, получавших в составе лекарственной терапии итраконазол, выявили, что у 2-х (4,26%) из 47 опрошенных больных отмечалось чрезмерное снижение АД: у 1-го больного (2,13%), получавшего комбинацию ЛС лосартан+итраконазол, и у 1-го больного (2,13%), получавшего комбинацию ЛС

лосартан+амлодипин+итраконазол. Частота развития НЛР в виде чрезмерного снижения уровня АД и развития отеков голеней при добавлении ингибитора СУРЗА4 итраконазола к субстратам этого изофермента лосартану и амлодипину составила 4,26%.

Анализ записей в амбулаторных медицинских картах и ЭКГ и ХМ ЭКГ в динамике 27 больных АГ показали, что на фоне приема комбинации ЛС ингибиторов СУР2Э6 амиодарон+флуоксетин отмечается уменьшение динамики снижения частоты ПЖЭ и эпизодов ЖТ и достоверное увеличение длительности интервала ОТ, С)Тс и дисперсии С>Т по сравнению с группой больных, находящихся на терапии амиодароном. Индивидуальный анализ параметров ХМ ЭКГ больных АГ свидетельствует о повышении частоты сверхнормативных значений интервала С>Т и СТГс.

Отмечена высокая корреляция при сравнении двух методов измерения - ЭКГ в покое и ХМ ЭКГ, особенно в отведении У5 (г =0.877 -0.973). Продолжительность интервала С>Т в отведении VI при ХМ ЭКГ была меньше на 1 - 14 мс, чем на стандартной ЭКГ, а в отведении У5, превышала данные стандартной ЭКГ на 5- 13 мс (табл.5).

Таблица 5.

Динамика показателей ХМ ЭКГ у больных АГ на фоне приема комбинации ингибиторов СУР2Б6 цитохрома Р450 амиодарона и флуоксетина.____

Параметры Исход Амиодарон Флуоксетин Амиодарон +

ЭКГ (п=27) (п=16) (п=11) флуоксетин (п= 24)

0>-Т, мс 373,8±29,5 404,1+36,2* 380,6±26,1 440+32,6*

О-Тс, мс 401,0±36,2 412,5+32,6* 408,2±25,9 435,6+32,7*

ИО-Т, мс 42,8+9,1 59,2+14,9** 41,3+8,5 65,2+19,1**

*- с сравнении с исходом при р<0,05; **-в сравнении с исходом при р<0,001

Уменьшение динамики снижения частоты ПЖЭ в группе больных получавших комбинацию ЛС амиодарон+флуоксетин (Д%>52,1% и Д%44,5% - амиодарон и амиодарон+флуоксетин соответственно) и эпизодов ЖТ (Д% 48,9% Д% 34,9% - (р<0,01) - амиодарон и амиодарон+флуоксетин соответственно) и увеличение МАТ зубца Т с 52±15цУ до 64+11цУ (р<0,05) на фоне долгосрочной терапии амиодароном и флуоксетином может свидетельствовать о проявлении признаков электрической нестабильности миокард (табл. 6).

Таблица 6.

Динамика среднесуточной ЧСС и эктопической активности миокарда у больных АГ фоне приема лекарственной комбинации амиодарон+ флуоксетин (по данным ХМ ЭКГ)__

Показатели Исход (п=2б) Амиодарон (п=16) Амиодарон+ флуоксетин (п=24)

М±5Э М±80 Д% М±8Э Д%

Ср. ЧСС/сут., уд/мин. 74,9±6,9 65,8±7,3 -9,1 64,5±6,2 -10,4

ЖЭ (общее количество) 2,411±0,4 2,08±0,6 - 15,9 2,106±0,4 -12

ЬЙ ИЖЭ 2,394±0,7 2,078±0,5 - 16,0 2,097±0,4 -10,6

ПЖЭ 1,071 ±0,6 0,515±0,4" р<0,01 -52,1 0,426±0,4* р<0,02 -44,5

Lg эпизодов ЖТ 0,524±0,3 0,278±0,3" р<0,01 -48,9 0,330±0,4" р<0,01 -34,9

НЖЭ 2,23±0,6 2,250±0,5 -11,1 1,941±0,5 -10,3

Примечание: — десятичный логарифм; р — достоверность различий между группами; * - р<0,02; ** - р<0,01.

Амиодарон является ингибитором изофермента системы цитохрома Р450 СУРЗА4 и изофермента Р450 СУР206. При назначении комбинации ЛС, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента СУР206 (амиодарон+ флуоксетин), необходимо соблюдать осторожность. В случае если пациент принимает флуоксетин или принимал его в течение последних 5 недель, терапия препаратами, метаболизирующимися СУР2Б6 (например, флекаинид, пропафенон, амиодарон), должна начинаться с максимально низких доз (подбор дозы должен происходить как в случае назначения медленного метаболизатора по данному изоферменту системы цитохрома Р450).

При назначении флуоксетина пациенту, уже получающему ЛС, которые метаболизируются изоферментом СУР206, лечение необходимо начинать с минимально эффективных доз флуоксетина и предусмотреть возможность корректировки дозы первоначально назначенных препаратов в сторону ее снижения.

В случае необходимости назначения комбинации амиодарона и ЛС с антидепрессивным действием, безопасной с точки зрения взаимодействия на уровне метаболизма ЛС является назначение, например, пипафезина - ингибитора Р450 СУР1А2.

Назначение коморбидным больным АГ комбинаций ЛС с учетом исключения прогнозируемых потенциально опасных взаимодействий ЛС, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450,

является одним из перспективных путей повышения безопасности комбинированной фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. При анализе записей 804 амбулаторных медицинских карт больных АГ с коморбидностью выявлено 521 различная комбинация 31 лекарственных препаратов, которые были назначены 7221 раз. Наибольшее количество лекарственных комбинаций зарегистрировано для лозартана (23 комбинации), эналаприла и амлодипина (по 22 комбинации), периндоприла и гидрохлортиазида (по 21 комбинации). На долю этих препаратов приходится 20,9% от общего количества назначаемых комбинаций лекарственных средств.

2. Фармакотерапия больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники проводится без учета прогнозируемых взаимодействий JIC, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450. Потенциально опасные комбинации ингибитор CYP3A4 + субстрат CYP3A4 составили 5,69%; ингибитор CYP3A4 + ингибитор CYP3A4 - 3,30%; ингибитор CYP2C19 + субстрат CYP2C19 - 2,28%; ингибитор CYP2C9 + ингибитор CYP2C9 - 0,47% от всех выявленных лекарственных комбинаций.

3. К категории Major отнесены 19 комбинаций лекарственных средств (4,33% от общего количества лекарственных назначений). При использовании таких комбинаций ЛС риск развития НЛР превышает пользу от их назначения.

К категории Moderate - умеренный риск развития НЛР — отнесены 21 комбинация лекарственных средств (5,25% от общего количества лекарственных назначений). Такие комбинации ЛС следует назначать строго по показаниям, в определенных клинических ситуациях.

К категории Minimally clinically significant — минимальный риск развития НЛР — отнесены 10 комбинаций лекарственных средств (1,01% от общего количества лекарственных назначений). При назначении таких лекарственных комбинаций следует минимизировать риск развития НЛР и рассмотреть возможности использования других ЛС и/или назначить более тщательное наблюдение за пациентом

4. Одним из основных механизмов клинически значимых взаимодействий лекарственных средств является взаимодействие на уровне метаболизма лекарственных препаратов за счет изменения активности изоферментов цитохрома P450CYP ЗА4 - 64,15%.

5. Наиболее часто в условиях поликлиники при лечении больных АГ с коморбидностью назначаются в составе потенциально опасных комбинаций следующие лекарственные препараты: амиодарон

- 51,24% (19,5% Major; 15,9% Moderate и 15,9% Minimal); симвастатин

- 43,4% (28,1 Major; 15,3% Moderate); амлодипин - 31,2% (18,5 Major; 12,6% Moderate); кветиапин — 9,5% (Moderate); флуоксетин — 8,6,1% (Major); дилтиазем -12,5% (Major).

6. Добавление ингибитора CYP450 ЗА4 итраконазола к субстрату CYP ЗА4 лосартану и субстрату CYP ЗА4 амлодипину приводило к дополнительному снижению САД на 8,2 % и 9,7% и ДАД на 5,9% и 6,7% соответственно. Чрезмерное снижение уровня АД при добавлении к антигипертензивной терапии ингибитора CYP3A4 итраконазола отмечено у 4,26% больных АГ.

7. Одновременное назначение ингибиторов CYP Р450 2D6 амиодарона и флуоксетина приводит к достоверному увеличению длительности интервала QT, QTc, дисперсии QT и МАТ зубца Т, что может свидетельствовать о проявлении признаков электрической нестабильности миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Фармакотерапию больных АГ с коморбидностью в условиях городской поликлиники необходимо проводить с учетом прогнозируемых взаимодействий ЛС, связанных с изменением активности изоферментов цитохрома Р450.

2. В случае необходимости добавления к амиодарону лекарственного препарата с антидепрессивным действием, безопасной с точки зрения взаимодействия на уровне метаболизма будет комбинация с лекарственным средством, метаболизирующимся изоферментами цитохрома, отличным от CYP2D6 (например, пипофезин - субстрат Р450 CYP1A2).

3. В случае необходимости назначения больным АГ, принимающим лосартан и/или амлодипин, противогрибкового препарата итраконазол, следует проводить регулярный или более частый контроль АД, начиная с 5-7 дня лечения с целью своевременного выявления чрезмерного снижения АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Погосова Н.В., Жидко Н.И., Михеева Т.Г., Байчоров И.Х. Клиническая эффективность и безопасность циталапрама у больных депрессией после перенесенного инфаркта миокарда.//Кардиология.- 2003. - Т.43,-№1.- с.24-29.

2. Погосова Н.В., Жидко Н.И., Красницкий Б.В., Тихомирова Е.А., Одинцова A.C., Ахмеджанов Н.М., Байчоров И.Х. Клиническая эффективность тианептина у больных ишемической болезнью сердца с коморбидной депрессией.//Кардиология. -2004.-Т.44.-№3.- с.20-24.

3. Сизова Ж.М., Ших Е.В., Захарова В.Л., Байчоров И.Х. Возможности применения препарата Коронель у больных ишемической болезнью сердца.// РМЖ,- 2009.-№18 (357). - с.1194-1197.

4. Сизова Ж.М., Лапидус Н.И., Байчоров И.Х. Опыт применения пронорана для коррекции когнитивных нарушений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Консилиум медикум.- 2009.- т. 11.- №9,- с.41-45.

5. Сизова Ж.М., Захарова В.Л., Ших Е.В., Байчоров И.Х. Опыт применения препарата коронель у больных стабильной стенокардией.// Антибиотики и химиотерапия. — 2009.- т. 54. - № 3-4.- с. 77-78.

6. Погосова Н.В., Байчоров И.Х., Юферева Ю.М., Колтунов И.Е. Качество жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: современное состояние проблемы.// Кардиология. - 2010. - Т. 50. - № 4. - С. 66-78.

7. Фомин Е.В., Байчоров И.Х., Ших Е.В., Сизова Ж.М.. Доклиническое изучение влияния лекарственных средств на активность цитохрома Р450 и прогнозированием субстратной принадлежности как способ прогнозирования безопасности применения комбинированной терапии. //Антибиотики и химиотерапия. — 2013.- т. 58. - № 7-8.- с. 34-39.

8. Фомин Е., Байчоров И., Ших Е., Сизова Ж. Фармакотерапия больных с коморбидностью: возможности взаимодействия лекарственных препаратов на уровне метаболизма. //Врач.- 2014.- №1,- с. 13-17.

9. Погосова Н.В., Курсаков A.A., Байчоров И.Х., Hofer S., Oldridge N. Валидизация опросника MacNew для оценки связанного со здоровьем качества жизни у пациентов с ишемической болезнью сердца.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии,- 2014.- №6.- с. 584-596.

10. Сизова Ж.М., Ших Е.В., Байчоров И.Х., Дорофеева М.Н. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия при лечении коморбидных больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликлинической практике. //Поликлиника.- 2015.-№1,- с.13-18.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АК антагонисты кальция

APAII антагонисты рецепторов ангиотензина II

АСК ацетилсалициловая кислота

ЖГ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковая экстрасистолия

иАПФ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЖЭ изолированная желудочковая экстрасистолия

ИМ инфаркт миокарда

Ж лекарственная комбинация

ЛС лекарственное средство

МАТ микроальтернация зубца Т

НЛР нежелательная лекарственная реакция

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ПЖЭ парная желудочковая экстрасистолия

СМАД суточное мониторирование АД

ТДС тревожно-депрессивный синдром

ФР факторы риска

ХМ ЭКГ мониторирование ЭКГ по Холтеру

хсн хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиограмма

эхо-кг эхокардиография

ЯБ язвенная болезнь

РАБ бета-адреноблокаторы

М среднее арифметическое

Lg десятичный логарифм

Major клинически значимое взаимодействие ЛС

Moderate умеренный риск развития НЛР

Minimally минимальный риск развития НЛР

clinically

significant

P уровень значимости

Д % процент изменения показателя по отношению к

исходу