Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция сердечно-сосудистых нарушений, обусловленных перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы

На правах рукописи

ГАРИНА Светлана Васильевна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14 00 25 - Фармакология, клиническая фармакология 14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

пони®

Саранск, 2008

003449237

Работа выполнена на кафедрах педиатрии и фармакологии медицинского института ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» Научные руководители доктор медицинских наук,

Блинов Д С

доктор медицинских наук, профессор Балыкова Л А,

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Чистяков С И , доктор медицинских наук, профессор Пикуза О И

Ведущая организация: Всероссийский научный центр безопасности биологически активных веществ Ст Купавна (Московская обл )

Защита состоится чЖ) » 0£7Я £РЛ 2008 г на заседании диссертационного совета Д 212 11708 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Ульянова, 26а)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО "Мордовский государственный университет им Н П Огарева" (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

Автореферат разослан <Д9» С£НТЯ6№ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, --~>

кандидат медицинских наук, доцент е^у ¿^/^ ^ ^ Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Благодаря реализации приоритетного национального проекта «Здоровье», в последние годы в нашей стране неуклонно снижается перинатальная смертность, чего, к сожалению, нельзя сказать про заболеваемость (Самсыгина Г А , 1999) Возможным резервом улучшения демографической ситуации, дальнейшего снижения заболеваемости и смертности новорожденных и дегей раннего возраста, а также улучшения качества их жизни, может быть профилактика и коррекция состояний перинатального периода, в частности, последствий перенесенной церебральной ишемии (Суханова Л П , 2006), поскольку целый ряд болезней взрослого человека представляют пролонгированную патологию плода и новорожденного (Шабалов H П , 2004, Воронцов И M , 2005, Филлипов Г П и соавт , 2006)

Перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение центральной нервной системы (ЦНС) приводит к нарушению регулирующего влияния подкорковых структур на функциональное состояние сердца, нарушению адаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) к внеутробному существованию и может явиться фактором риска развития нарушений сердечного ритма и других кардиоваску-лярных расстройств в последующие возрастные периоды (Виноградова Е Е, 1998, Ажкамалов С И , 1999, Школьникова M А , 2000, Домарева Т А , 2002, Меньшикова Л И, 2007)

До настоящего времени отсутствуют единые представления о механизмах повреждающего действия перинатальной гипоксии на миокард, а сама сердечнососудистая патология у детей с перинатальным поражением ЦНС носит малосим-птомный характер и специфической терапии либо не проводится, либо она является эмпирической, поэтому поиск новых методов диагностики и лечения кардио-васкулярной патологии у новорожденных детей, перенесших анте- и интрана-тальную гипоксию остается по-прежнему актуальным (Короид О А, 1999, Симонова Л В , 1999, Прахов А В , 2001, Кравцова Л А, 2002, Котлукова H П , 2006)

Невыясненным остается аспект иммунологических нарушений при этих состояниях (Таболин В А , Володин H H , 1997, Александрова Ю H , 2007, Рогале-ва Т Е , 2007) Исследования, проведенные H H Володиным и M В Дегтяревой (2000) указывают, что выраженность иммунологической недостаточности у новорожденных детей с внутриутробной инфекцией (ВУИ) и/или перенесенной перинатальной гипоксией коррелирует с тяжестью инфекционного процесса и поражения ЦНС, которые часто сопутствуют друг другу Доказана роль аутоиммунных механизмов в патогенезе постгипоксических изменений ткани головного мозга у детей (Таболин В А и соавт, 1997)

Принимая во внимание данные литературы о высоком энергообеспечиваю-щем и противогипоксическом эффекте кудесана (Капелько В И, 2002, Коровина H А , Рууге Э К , 2002, Лакомкин В Л , 2002, Аронов Д M , 2004, Ланкин В 3 , 2004, Singh R В , 2000, 2003, Ibrahim W H , 2000) и имеющийся опыт его использования в детской кардиологии (Школьникова M А , 2002, Балыкова Л А, 2003, Школьникова M А , Кравцова Л А , 2007), обоснована необходимость целенаправленного изучения эффективности препарата при синдроме дезадаптации ССС новорожденных

Лечение сопутствующих внутриутробных инфекций также нуждается в совершенствовании (Володин Н Н и соавт, 2007, Дегтярева М В и соавт, 2008), поскольку даже использование современных схем антибиотикотерапии не решает всех проблем Учитывая результаты экспериментальных и клинических исследований о выраженном кардиопротекторном эффекте иммуномодулятора дерината (Караськов А М , 1995, Балахонова Н П , 2001, Каплина Э Н , Вайнберг Ю П , 2005, Кусельман А И , 2007) и положительный опыт его использования в детской кардиологии (Шарыкин А С, 2002, Дегтярева Е А, 2004, Святкина О И , 2002, Ба-лыкова Л А и соавт, 2006), представляет несомненный интерес изучение эффективности препарата в комплексной терапии постгипоксической кардиопатии у новорожденных с ВУИ

Цель работы исследование влияния кудесана и дерината на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при гипоксически-ишемическом повреждении центральной нервной системы в эксперименте и клинике

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи: 1 Изучить влияние кудесана и дерината на электрофизиологические свойства сердца и параметры гемодинамики на модели острой церебральной ишемии у кошек

2 Провести комплексную клинико-инструментапьную оценку функционального состояния ССС у новорожденных детей, перенесших перинатальную гипоксию

3 Оценить эффективность кудесана в комплексной терапии СД ССС новорожденных

4 Оценить эффективность дерината в комплексной терапии постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей

Научная новизна Проведено комплексное исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы в условиях острого экспериментального ишемического поражения головного мозга кошек Показано, что двухсторонняя перевязка сонных артерий приводит к повышению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы Кудесан при введении внутрь устраняет вызванные церебральной ишемией повышение автоматизма синусового узла, в то время как деринат при внутримышечном введении обладает способностью повышать частоту сердечных сокращений и сократительную функцию сердца

При клинико-инструментальном обследовании новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, установлено, что преобладающим вариантом синдрома постгипоксической дезадаптации по классификации Н П Котлуковой (2001) является смешанный (представленный сочетанием дизритмии, неонатальной легочной гипертензии и/или персистирования фетальных коммуникаций с транзиторной дисфункцией миокарда), характеризующийся значительным изменением показателей холтеровского мониторирования и эхокардиографии с нарушением систолической и/или диастолической функции сердца Выраженность данных нарушений максимальна у недоношенных, детей, перенесших тяжелую церебральную ишемию или ишемию в сочетании с гипербилирубинемией и лабораторными маркерами ВУИ

Показана способность дсрината и кудесана при курсовом введении повышать эффективность традиционной терапии синдрома дезадаптации сердечнососудистой системы, обеспечивая достижение не только клинического, но и электрокардиографического улучшения у большинства детей, оказывая благоприятное влияние на сократительную способность миокарда левого желудочка, размеры полостей сердца

Практическая ценность работы Полученные экспериментальные данные послужили обоснованием исследования клинической эффективности кудесана и дерината в комплексной коррекции цереброкардиального синдрома Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о достаточной эффективности и хорошей переносимости дерината и кудесана у новорожденных детей с ностгипоксической кардиопатией и подтверждают перспективу их использования в составе комплексной терапии синдрома дезадаптации сердечно-сосудистой системы

Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии и педиатрии Мордовского государственного университета им Н П Огарева и в лечебной работе отделений кардиологии ГУЗ ДРКБ № 2 и патологии детей раннего возраста ГУЗ ДРКБ № 1 г Саранск

Основные положения, выносимые на защиту.

1 При экспериментальном цереброкардиальном синдроме кудесан (внутрь, 5,0 мг/кг) устраняет вызванное церебральной ишемией повышение автоматизма синусового узла, в то время как деринат (в/м, 7,5 мг/кг) обладает способностью повышать частоту сердечных сокращений (на 12-16%) и сократительную функцию сердца (на 6-8 % от исходного уровня) на протяжении 10-40 минут эксперимента

2 Включение в план исследования новорожденных с синдромом дезадаптации сердечно-сосудистой системы (наиболее часто встречающимся вариантом которого является смешанный) суточного мониторирования ЭКГ, позволяет выявить развитие электрической нестабильности миокарда в виде увеличения длительности корригированного интервала С>Т и дисперсии (ЗТ максимально выраженной у недоношенных новорожденных, а также у доношенных детей, имевших сочетание ЦИ с пшербилирубинемией и лабораторными признаками ВУИ

3 Деринат (0,5 мл в/м через день №7) и кудесан (2,0 мг/кг/сут внутрь в течение 3 недель) сопоставимо уменьшают длительность асистолии (на 10 - 12% от исходного уровня) и выраженность признаков ишемии миокарда (по снижению показателей суммарного значения отклонения амплитуды зубца Т и показателей среднего суммарного отклонения сегмента 8Т от изолинии на 55-72%) и электрической нестабильности миокарда, стабилизируют размеры полостей сердца, оптимизируя его систолическую и диастолическую функцию

4 У новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию в сочетании с лабораторными маркерами внутриутробной инфекции, имеются выраженные нарушения иммунного статуса в виде дисфункции клеточного звена защиты, угнетения В-системы иммунитета и дисиммуноглобулинемии, поддающиеся успешной коррекции деринатом

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодной научно-практической конференции Мордовского государственного университета им Н П Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2008), на I Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005), на V и VII Международных Славянских Конгрессах по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (С-Пб, 2006, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Я В Костина «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), на X съезде педиатров России (Москва, 2005), на Поволжской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» (Ульяновск, 2006), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008)

Публикации По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

Структура и объем работы Диссертация изложена на 162 страницах компьютерного набора, документирована 43 таблицами и иллюстрирована 30 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-6), заключения и библиографического указателя, включающего 201 источник, в том числе 153 отечественных и 48 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе проведено исследование эффективности дерината и кудесана в комплексной коррекции нарушений функциональной активности сердечнососудистой системы, вызванных транзиторным ишемическим поражением головного мозга в эксперименте и в клинической (неонатологической) практике

В работе изучена эффективность препарата ДЕРИНАТ (ЗАО ФП «Техномед-сервис», Россия) — 1,5% официнальный раствор дезоксирибонуклеината натрия во флаконах по 5 мл и КУДЕСАН («Аквион», Россия) - БАД, рекомендованная к применению в педиатрии, выпускающаяся в виде раствора для приема внутрь во флаконах по 20 мл В 1 мл раствора содержится коэнзима Qio - 30 мг и витамина Е в форме концентрата DL, а-токоферола - 4,5 мг

В качестве препаратов сравнения изучены РИБОКСИН («ICN-Полифарм», Россия) - 9-Ь-0-рибофуранозилгипоксантин - выпускается в виде официнального 2% раствора в ампулах по 10 мл и МЕКСИДОЛ (ООО «Фармасофт», Россия) - 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат - в ампулах по 2 мл 5% официнального раствора

Экспериментальный раздел работы выполнен на 132 беспородных кошках обоего пола весом 1,5-2,5 кг Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964) и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) Все болезненные процедуры, в обязательном порядке, проводили под общей анестезией В качестве средства для наркоза использовали тиопентал-натрий (50,0 мг/кг, внутрибрюшинно)

Острую церебральную ишемию воспроизводили по методу А С Саратикова и соавт (1979)иМД Гасвого (1980) Влияние церебральной ишемии и исследуемых препаратов на параметры центральной и системной гемодинамики изучали методом магнитной флуометрии с помощью отечественного расходомера крови (РКЭ-2) Артериальное давление (АД) определяли прямым способом Людвига Ударный объем (УО), минутный объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), сердечный индекс (СИ) и работу левого желудочка (РЛЖ) определяли с помощью расчетных формул (Селезнев Е А и соавт , 1976) Сократительную активность миокарда ЛЖ определяли по максимальной скорости нарастания давления (dP/dtmax) Уровень внутрижелудочкового и артериального давления регистрировали при помощи датчиков «Bentley» (Великобритания) на самописце фирмы «Ugo Basile» (Италия)

Исследования элсктрофизиологических параметров проводили методом чреспищеводной ЭФИ (А А Котляров, 2002) с использованием кардиостимулятора «Кордэлектро» (Латвия) Оценивали функцию автоматизма, проводимости, рефрактерное™ предсердий и желудочков по общепринятой методике

Деринат вводили животным внутримышечно в дозе 7,5 мг/кг, кудесан внутрь в дозе 5,0 мг/кг (по коэнзиму Q10), мексидол - 25 мг/кг внутривенно и рибоксин -10,0 мг/кг внутривенно

В клиническое исследование, проведенное с одобрения Локального этического комитета при Мордовском государственном университете им H П Огарева (протокол № 2 от 19 01 2005 г ), были включены 120 новорожденных с синдромом дезадаптации ССС, среди которых 51 девочка и 69 мальчиков (средний возраст 2,9+0,21 дней), находившихся на обследовании и лечении в отделении патологии новорожденных Мордовской детской республиканской больницы №1 за период с сентября 2004 по июнь 2007 года

Критериями включения являлось наличие в анамнезе ребенка указаний о перенесенной хронической внутриутробной гипоксии и/или острой асфиксии в родах, признаки церебральной ишемии (диагноз и степень тяжести которой устанавливались в соответствии с методическими рекомендациями «Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных» от 2002 гг ) по данным нейросонографии и осмотра невролога и постгипоксические изменения сердечно-сосудистой системы, отвечающие критериям H П Котлуковой (2000) Из исследования исключались дети с органической патологией ССС и нервной системы, а также дети с клинически значимой сопутствующей патологией

В контрольную группу включен 31 практически здоровый новорожденный ребенок, из которых 18 мальчиков и 13 девочек (средний возраст 3,13+0,1 дня)

Пациенты рандомизированы на 3 группы по характеру проводимой терапии Группы были сопоставимы по возрасту детей, сроку гестации и степени церебральной ишемии Все пациенты получали базовую терапию церебральной ишемии (ноотропы, сосудистые)

Пациенты 1 группы получали дополнительно стандартную метаболическую терапию рибоксином в дозе 15,0 мг/кг в виде 10 внутривенных капельных инфу-зий 1 раз в сутки, с последующим переходом на прием через рот в аналогичной дозе в 2 приема до 1 месяца Пациенты 2 группы в качестве кардиотрофика полу-

чали кудесан по 2-3 капли 2 раза в день (из расчета 2,0 мг/кг) в течение 4 недель Пациенты 3 группы получали деринат - 7 внутримышечных инъекций по 0,5 мл через день с последующим переходом на интраназальное введение до месяца (по 1 капле 0,25% раствора в каждый носовой ход I раз в день) Эффективность проводимой терапии оценивали через 1 месяц

Схема обследования детей включала сбор анамнеза, традиционные физи-кальное и клинико-инструментальное обследование, консультацию невролога и определения антител к ВУИ методом ИФА на анализаторе «ИФА Ридер +»

Изменения сердечно-сосудистой системы оценивали на основании результатов анализа ЭКГ в 12 стандартных отведениях, эхокардиографии на аппарате «А1ока-4000» (Япония) в двухмерном и доплеровском режимах конечного диа-столического и систолического размеров (КДР и КСР), УО и фракции выброса (ФВ) левого желудочка, размеров правого желудочка и левого предсердия, а также основных показателей диастолической функции сердца максимальной скорости раннего диастолического наполнения желудочков (Е), скорости наполнения в фазу систолы предсердий (А), а также соотношения этих скоростей (Е/А)

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводили на аппаратно-компью-терном комплексе «Миокард-12» (Россия) Определяли характер ритма, частоту сердечных сокращений (ЧСС) в различные периоды суток, наличие эктопических комплексов и нарушения проводимости, частоту и длительность пауз ритма, кроме того рассчитывали циркадный индекс (ЦИ), как отношение средней дневной к средней ночной ЧСС (Макаров Л М , 2000)

Изучение показателей иммунного статуса проведено у 20 детей (8 девочек и 12 мальчиков) с синдромом дезадаптации ССС в сочетании с лабораторными маркерами ВУИ в динамике до начала терапии и через 30-31 день после лечения де-ринатом Иммунологические методы исследования применялись в соответствии с рекомендациями ГНЦ — Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства (г Москва) Проводили оценку состояния фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев защиты (Петров Р В и соавт , 1993, Хаитов Р М и соавт, 1995)

Статистическую обработку полученных результатов фармакологических исследований проводили методами вариационной статистики, достоверность результатов оценивали с помощью метода «х-квадрат» и t-критерия Сгьюдента (Беленький М Л , 1963, Закс, 1978, Сернов Л Н , Гацура В В , 2000, Фисенко В П , 2000) при 5% уровне значимости В работе использовали персональный компьютер с процессором AMD Кб и стандартный пакет программ по статистике

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования была проведена комплексная экспериментальная оценка функционального состояния ССС в условиях острого ишемиче-ского поражения головного мозга кошек Было установлено, что электрофизиологические изменения сердца, вызванные двухсторонней перевязкой общих сонных артерий, имеют специфический характер и обусловлены дезорганизацией центральных звеньев вегетативной регуляции ритма сердца Двухсторонняя окклюзия общих сонных артерии приводит к уменьшению продолжительности интервала

РР и длительность времени восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) в течение первых 10-40 минут, однако на 50-60 минуте эксперимента происходило достоверное удлинение интервала РР, сопровождавшееся также и увеличением ВВФСУ (таблица 1)

Таблица 1

Сравнительная характеристика влияния дерината и кудесана на электрофизиоло-

Препарат Авто-матия СА узла Проводимость по Эффе1 ракте сгивный реф-рный период Порог возбуждения левых

предсердиям АВ узлу желудочкам предсердия АВ узла желудочка предсердия желудочка

ОЦИ + 0 + + 0

Кудесан тг 0 0/тг тг + ТГ тг 0/++ ++

Деринат тг 0 0 тг т 0 ТГ 0/+ ++

Прнмечание 0 - отсутствие эффекта, + - повышение, увеличение параметра на протяжении наблюдения выше значений в контроле без ишемии, ++ - значительное увеличение параметра выше значении в контроле без ишемии, 0/+ - повышение, увеличение параметра не на всем протяжении наблюдения, _ - снижение показателя, =й= - восстановление до уровня в контроле без ишемии, 0/=й= - восстановление до уровня в контроле без ишемии не на всем протяжении наблюдения

Ширина зубца Р не изменялась на протяжении эксперимента, длительность комплекса ОКБ варьировала в том же направлении, что и интервал РР, и к завершению наблюдения длительность желудочкового комплекса достоверно увеличивалась по сравнению с контролем Ишемия головного мозга сопровождается кратковременным повышением автоматизма синусового узла с последующим его подавлением, уменьшением рефрактерности атриовентрикулярного (АВ) соединения и повышением возбудимости миокарда предсердия и желудочка на протяжении 20-40 минут опыта

Изменения центральной и системной гемодинамики в ходе острого церебро-кардиального синдрома у кошек (проиллюстрированные на рисунке 1) характеризовались, прежде всего, развитием тахикардии, причем ЧСС стойко и статистически достоверно увеличивалась по сравнению с контрольной серией на интактных животных, начиная с 10 минуты воспроизведения эксперимента

Уровень АД не подвергался столь существенным изменениям, однако на 20 минуте опыта прослеживалась тенденция к увеличению уровня среднединамическо-го давления в бедренной артерии Интегральные расчетные показатели, характеризующие функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, не изменялись Следовательно, с высокой долей вероятности можно предположить, что перевязка сонных артерий сопровождается вегетативной диерегуляцией сердечной деятельности в течение первых 40 минут активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы, с тенденцией к прессорной реакции, а к 50-60 минутам прогрессирующей ваготонией, влекущей за собой снижение автоматизма водителя ритма первого порядка и замедление проведения импульса Изменения гемодина-

мики при этом не носили критического характера и были направлены на компенсацию дефицита мозгового кровотока

Динамика ЧСС

60

>,120 к

£ 90

Ш 60

120

О

н

х 90

к

^

Ш60

Динамика ударного объема

Исход

1 мин

60 мин

•Контроль с ишемгей

- Кудесзн

—к -Деринат

^^^--

■ - - 7 — .......... * * :

Исход 1 мин 10 мин 30 мин 60 мин

| "^"Контрольс ишемией - -Кудесан —• Лг «Деринат

Динамика артериального давления

» „^ .

Исход 1 мин 10 мин 30 мин 60 мин

I 1 ■ # ■ ■ Контроль с ишемией - - Кудесан —Ле - Пеоинат I

Рис 1 Динамика основных гемодинамических параметров на фоне церебральной ишемии и введения дерината и кудесана Примечание * - достоверность отличий при р<0,05

Профилактическое введение кудесана лабораторным животным сопровождалось устранением вызванной церебральной ишемией симпатикотонии показатели, отражающие нормальный автоматизм, проводимость по левому предсердию, АВ соединению, левому желудочку не отличались от контрольных значений у интактных животных Изменение длительности эффективного рефрактерного периода АВ узла при сравнении с той же группой кошек было более существенным и на 30-40 минуте опыта становилось статистически достоверным На реф-рактерность ЛЖ кудесан влияния не оказывал В то же время нами установлены и сонаправленные изменения возбудимости левых предсердия и желудочка Кудесан не подавлял компенсаторных сдвигов системной гемодинамики, направленных на устранение дефицита церебрального кровотока и не ухудшал инотропной функции сердца (рисунок 2)

Инъекция дерината вызывала достоверную тахикардию у кошек с острой церебральной ишемией, ускоряя проведение импульса по желудочку и АВ узлу (за счет уменьшения рефрактерное™ предсердно-желудочкового соединения) и вызывал статистически достоверный положительный батмотропный эффект на уровне левого предсердия Наряду с положительной хронотропной реакцией, на-

блюдался и прессорный эффект, сопровождающиеся ростом МОК без существенных колебаний УО и интегральных показателей гемодинамики

Рис 2 Динамика (1Р/с)1„ш на фоне ишемии головного мозга кошек при введении

кудесана и дерината Примечание * - достоверность отличии при р<0,05

Рассуждая, в связи с этим, о целесообразности назначения того или иного препарата при экспериментальном цереброкардиальном синдроме, следует отметить, что кудесан по спектру электрофизиологических и гемодинамических эффектов может быть скорее расценен как кардиопротектор, а деринат - как препарат, «мобилизующий» ССС для борьбы с нарушениями мозговой гемодинамики Проведенное исследование показало отсутствие у изучаемых препаратов кардиодепрессивных свойств и потенциальную возможность их применения у больных с ишемическим поражением ЦНС и, в частности, у новорожденных с ишемически-гипоксической энцефалопатией

В клинической части исследования при изучении анамнеза у 120 новорожденных с постгипоксической кардиопатией установлено, что основной причиной поражения ССС у обследованных была хроническая внутриутробная гипоксия (75,8%), имевшая в своей основе сочетание акушерской (среднетяжелый и тяжелый гестоз, хроническая маточно-плацентарная недостаточность, тугое обвитие пуповиной и др ), экстрагенигальной патологии матери (тяжелые анемии и др) и ВУИ - 70,8% (р<0,05) У матерей детей контрольной группы сочетанная патология регистрировалась значительно реже (в 25,7% случаев, р<0,005), из чего можно сделать вывод, что сочетанная патология беременности оказывает самое неблагоприятное воздействие на течение ностнаталыюго периода

Среди обследуемых пациентов преобладали доношенные дети (57%), а в структуре недоношенных - больше половины (56%) составили дети с 1 степенью недоношенности Как доношенные, так и недоношенные дети с СД ССС, имели статистически более низкую массу тела при рождении, чем практически здоровые дети, не имевшие признаков перинатальной гипоксии, при этом как среди доношенных, так и среди недоношенных были дети маловесные по отношению к сроку гестации (20%) Известно, что дефицит массы тела при рождении имеет большое значение в развитии в дальнейшем сердечно-сосудистой патологии (№еуе И Ь ,1992, Кельмансон И А , 1999)

Церебральная ишемия, наиболее часто проявлялась симптомами гипервозбудимости и угнетения ЦНС, причем у недоношенных преобладающим являлся

синдром угнетения (31,7% против 23,3%), а у доношенных - гипервозбудимости (32,5% против 6,1%) (р<0,05) Кроме того, у доношенных заметно чаще определялась I степень ишемии, тогда как у недоношенных - II и III Отмеченный факт хорошо согласуется с данными литературы о том, что незрелый мозг более подвержен механической травматизации и повреждающему действию гипоксии, чем мозг ребенка, родившегося доношенным (Шабалов H П, 2007)

Среди сопутствующих состояний, которые потенциально могут оказывать негативное влияние на состояние ССС у новорожденных, в 28% случаев встречались гипербиллирубинемии, но цифры билирубина были некритическими и тяжесть состояния определялась не метаболическими нарушениями, а постгипокси-ческой кардиопатией Реже имело место сочетание гипербилирубинемии с лабораторными маркерами ВУИ (18%) У 25% детей встречалось сочетание 3-х и более патологических факторов, способных оказывать негативное влияние на состояние ССС

Согласно результатам исследования основным клиническим вариантом синдрома дезадаптации ССС был смешанный (64%) с преобладанием сочетания персистирования фетальных коммуникаций и миокардиальной дисфункции (45%) и большая часть пациентов имела сопутствующую патологию в виде лабораторных маркеров ВУИ и/или гипербилирубинемии (71%)

Клинические прявления постгипоксического синдрома дезадаптации ССС были неспецифичны и в целом, соответствовали представленным в литературе (Прахов А В , 1997, Симонова JIВ , 1999, Котлукова H П , 2001) Самым частым клиническим проявлением в объективном статусе у детей с СДССС независимо от его варианта были приглушенность тонов (46%,) акроцианоз (24%), диффузный цианоз и цианоз носогубного треугольника (17% и 16% соответственно) Признаки СН (гепатоспленометалия, одышка, тахикардия, ритм галопа и др ) наблюдались у 10% новорожденных Для 10% пациентов первым признаком неблагополучия со стороны ССС были нарушения ритма, а для 25% - шум над областью сердца Наиболее выраженные клинические проявления отмечались при смешанном варианте СДССС с наличием легочной гипертензии

При анализе данных ЭКГ на 3-4 день жизни детей установлено, что ЧСС составила в среднем 145,78±2,76 уд/мин, что, в целом, лишь незначительно выше нормальной для данного возраста Но при этом ЧСС доношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, превышала ЧСС здоровых доношенных (147,8±3,1 против 140,7±3,17 уд/мин, (р<0,05), а у недоношенных практически не отличалась (143,5±2,42 против 142,3±6,0 уд/мин) В 65% случаев регистрировался синусовый ритм со склонностью к тахикардии, в 17,5% - брадикардия и в 7% - тахикардия Очевидно, возникновение тахикардии обусловлено гипоксиче-ской активацией симпатоадреналовой системы, гиперкатехоламинемией и др (Бондаренко Е П , 1990), что хорошо согласуется с полученными нами экспериментальными данными Генез брадикардии более сложен Она чаще имеет место у недоношенных детей с глубокой и длительной церебральной ишемией и связана с развитием дистрофических изменений в клетках основного водителя ритма (Лукина JI И, Котлукова H П, 1997, Школьникова M А , 1999, Сидоров А Г , 2000), а возможно и другими механизмами

Нарушения проводимости по правой ножке пучка Гиса, возникновение которых связывают с нарушением кровоснабжения право1 о желудочка при легочной гипертензии (Прахов А В , 1997, Белозеров Ю М , 2002), выявлялись у 4% детей Эктопические аритмии были диагностированы достаточно редко (наджелудочко-вые экстрасистолы - у 3,5%, трепетание предсердий - у 1%) При анализе длительности интервала (2Т установлено, что у большинства пациентов (84%) его продолжительность не выходила за границы нормы (табл 2 )

Но значения (2Тс и (2Тс1 были заметно выше у детей исследуемой группы, по сравнению с группой здоровых детей Нами было установлено, что признаки электрической нестабильности миокарда чаще имели место у недоношенных новорожденных и детей с лабораторными маркерами ВУИ или внутрижелудочко-выми кровоизлияниями (р<0,05) Дети с ВУИ составляют группу риска по развитию кардита, хотя верификация данного диагноза возможна лишь при проведении пункционной биопсии Однако установленный факт выраженной нестабильности миокарда наводит на мысль о возможном субклиническом течении кардита и требует тщательного наблюдения

Таблица 2

Продолжительность корригированного интервала <УГ и дисперсии (уг у новорож-

денных, в зависимости от сопутствующей патологии

Группы новорожденных ОТс.с ота,с

Доношенные 0,406+0,004 47,2±2

Недоношенные 0,42+0,006 489+2**

Кадиопатия изолированная 0,41+0,007 48,5+3**

Кардиопатия + гипербилирубинемия 0,41+0,007 49,4+2**

Кардиопатия + ВУИ 0,43+0,009 49,5+3**

Кардиопатии +ВЖК 0,44+0,006* 55,7+10**

Кардиопатии все 0,42+0,005 49,5+2

Контрольная группа 0,395±0,014 22,7+6

Примечание * - достоверность отличий при р<0,05, ** - достоверность отличий при р<0,001 по сравнению с контрольной группой

Признаки ишемии миокарда в виде высоких «коронарных» или инвертированных зубцов «Т» со смещением сегмента вТ были выявлены у 39% детей У 10 % детей исследуемой группы имели место сочетанные изменения Причем, наиболее тяжелые нарушения (депрессия 8Т и/или инверсия Т более чем в 2-х пре-кардиапьных отведениях) чаще определялись у недоношенных новорожденных Кроме того, у всех этих детей диагностирована сочетанная патология, что согласуется с данными А В Прахова (2001) об усугублении имеющихся расстройств при сочетании постгипоксической кардиопатии с гипербилирубинемией Показатель суммарного значения отклонения амплитуды зубца Т (ПСА-Т) составил 3,9±0,68 мм, а показатель среднего суммарного отклонения сегмента 5Т от изолинии (ПСО-5Т) - 0,59±0,17 мм

При эхокардиографическом исследовании в 22% случаев было выявлено снижение сократительной функции левого желудочка, незрелость диастолической функции правого или обоих желудочков (58%), проявляющаяся снижением ско-

ростей диастолического наполнения, преобладанием кровотока предсердного наполнения и удлинением времени изоволюметрического наполнения желудочков Неустойчивость диастолического наполнения могла быть обусловлена изменениями пред- и постнагрузки на фоне функционирования фетальных коммуникаций (68%) и сохранения повышенного легочного сосудистого сопротивления (8%) Изменения были наиболее выражены в группе детей с ЦИ III степени

Нами проанализированы результаты ХМ ЭКГ 25 новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию По данным мониторограмм средняя ЧСС днем в период бодрствования составила 155±6,12 уд/мин, а во время дневного сна -149±9 уд/мин, что свидетельствует о незначительной, но статистически значимой тахикардии (по сравнению ЧСС здоровых новорожденных 143,8+5,2 уд/мин) Более того, у 9 из обследованных нами детей (36%) отмечалось повышение средних значений частоты сердечного ритма до 170 в минуту, что свидетельствует об активации симпатического звена вегетативной нервной системы вследствие перенесенной гипоксии

При анализе средней ЧСС ночью установлено, у большинства пациентов она была снижена Особенно настораживает факт снижения ЧСС до 105-115 уд/мин у 8-х детей (32%), что в сопоставлении с показателями частоты ритма в дневное время свидетельствует о развитии у них ригидной брадикардии Минимальная ЧСС ночью в среднем по группе составила 78±5,4 в минуту (против 95+3,6 у здоровых детей), при этом у 5 новорожденных отмечалась снижение ЧСС в ночное время ниже критического уровня для данного возраста, что позволило диагностировать у этих детей синдром слабости синусового узла

Нами не было выявлено повышения средней продолжительности пауз ритма, но у 36% обследованных их значения выходили за границы нормы и достигали максимально 1430 мс У 5 (20%) детей зафиксировано снижение ЦИ, что может свидетельствовать о ригидности сердечного ритма и является неблагоприятным прогностическим признаком Длительность QTc превышала нормальные значения незначительно (394±21,12 мс против 390,8+8,7 мс), но у все пациентов отмечалась высокая вариабельность электрической систолы и у 36% детей - замедление QTc свыше 460 мс, что свидетельствует о высоком риске развития аритмий Следующим этапом нашей работы явилась изучение кардиопротекторного эффекта кудесана и дерината К 30-му дню терапии во всех обследуемых группах отмечалась сопоставимая положительная динамика клинических показателей У детей, получавших рибоксин, сохранялись приглушенность сердечных тонов (в 40% случаев от исходного уровня), систолический шум (в 30%), цианоз носогуб-ного треугольника (у 20% пациентов) при выраженном беспокойстве На фоне применения дерината приглушенность сердечных тонов отмечалась лишь в 15 % случаев, процент выявления систолического шума уменьшился до 12%, цианоза носогубного треугольника при выраженном беспокойстве - до 6% Подобная же динамика отмечалась и в группе детей, получавших кудесан Частота дыхания пришла в норму у пациентов всех групп Признаки СН не регистрировались

По данным ЭКГ-исследования в первой группе отмечалось уменьшение частоты регистрации брадикардии и обменных нарушений на 60% (р<0,05), замедления электрической систолы - на 23% (р>0,05) от исходного уровня, тогда

как выявляемость тахикардии и нарушения ритма и проводимости остались практически на прежнем уровне Положительная динамика была минимальна у недоношенных детей с сочетанием церебральной ишемии, ВУИ и высокими цифрами непрямого билирубина

Назначение кудесана приводило к исчезновению обменных нарушений в 67% и нормализации длительности электрической систолы в 82%, купированию синусовой бради- и тахикардии у 75% детей (р<0,05) и полному устранению эктопических аритмий (р<0,05) Использование дерината также оказывало противо-аритмический эффект и сопровождалось нивелированием обменных нарушений (р<0,05) и нормализацией длительности электрической систолы у 90% больных (р<0,05) Назначение дерината и кудесана уменьшало выраженность ишемических нарушений Во 2 и 3 группах отмечалось снижение ПСА-Т до уровня 1,74+0,73 мм (р<0,05) и 1,53±0,75 мм (р<0,05) соответственно, против 2,62+0,68 мм в 1 группе, а ПСО-БТ снизился до 0,17+0,06 мм (р<0,05) и 0,18+0,05 мм (р<0,05) соответственно, в то время как в группе, получавшей в качестве кардиотрофика рибоксин данный показатель составил 0,39+0,03 мм

В динамике у всех обследованных группах отмечалось статистически значимое уменьшение длительности интервала <2Тс, но наибольшее его снижение отмечено в группе больных, получавших деринат В этой же группе зафиксировано и достоверное уменьшение дисперсии интервала (2Т (табл 3 ), что может свидетельствовать об уменьшении выраженности электрической нестабильности миокарда и снижении вероятности развития аритмий Данный факт хорошо согласуется с уменьшением частоты выявления эктопических аритмий

Таблица 3

Влияние метаболической терапии на динамику электрической систолы у

новорожденных с постгипоксической кардиопатией

Показатель рибоксин кудесан деринат

ОТ, с До лечения 0,27+0,004 0,272+0,007 0,276±0,005

После лечения 0,26±0,008 0,256+0,005* 0,26+0,008

<2Тс,с До лечения 0,412±0,005 0,418+0,007 0,41+0,006

После лечения 0,386±0,009* 0,391±0,004* 0,372+0,008*

(2Т(1,с До лечения 0,075+0,005 0,082+0,006 0,1 ±0,007

После лечения 0,071+0,008 0,074+0,008 0,072+0,007*

Примечание * - достоверность отличий при р<0,05

Проведенная терапия оказала положительное влияние на показатели ХМ (рис 3 ), однако, в группе, пациенты которой получали рибоксин, лишь увеличение минимальной ЧСС отвечало критериям достоверности Кудесан вызвал достоверное увеличение средне-ночной ЧСС на 6% и минимальной ЧСС на 9% (р<0,05), снижение максимальной ЧСС на 9,2% (р<0,05) Среднедневная ЧСС уменьшалась на 9,3%, длительность асистолии уменьшалась на 10%(р<0,05) Назначение дерината приводило к увеличению средненочной ЧСС на 9,3% (р<0,05), минимальная ЧСС увеличилась почти на 15% (р<0,05), а значения максимальной ЧСС снизились на 13% (р<0,05) Помимо вышеперечисленных сдвигов терапия деринатом приводила к нормализации циркадной динамики ритма сердца (ЦИ

вырос на 14,2%, р<0,05) и сокращению длительности асистолии на 11, (р<0,05).

0,00% 20,00% -40,00% в0,00% 30,00% 100,00% 120,00%

среднедневная ЧСС

средненочиая ЧСС

минимальная ЧСС

иальная ЧСС

^-^з л

-кудесаи ЕЭ ст.с»

+двр(лнзт

Рис. 3. Динамика некоторых показателей пульсометрии на фоне проводимой терапии (в % от исходного уровня). Примечание: * - достоверность отличий при р<0.05 (парный ( критерий Стьюдента).

Влияние метаболической терапии на гемодинамические показатели отражено на рисунке 4.

0.0% 20.0% 40,0% 60,0% 80.1

100,0% 120,0%

р ст.схема+рибоксин □ ст.схема+деринат

а ст.схема+кудесан

Б'А трансмитрапьн

□ ст.схема+рибоксин о ст.схема+дершат

ВА трэнстрикуспид ■ ст.схема+кудесан

Рис. 4. Динамика некоторых показателей Эхо-КГ на фоне лечения. Примечание: * - достоверность отличий при р<0.05 (парный I критерий Стьюдента). КДР - конечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер, УО -ударный объем, ФВ- фракция выброса, ПЖ - размер правого желудочка, Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения желудочков к скорости наполнения в фазу систолы предсердий

Во всех трех группах отмечено достоверное увеличение ФВ, наиболее выраженное в третьей группе (17%). На фоне метаболической терапии зарегистрировано незначительное (в среднем на 4-5%), но статистически достоверное увеличение КДР и уменьшение КСР левого желудочка, а также сокращение размеров ПЖ (на 11-13%), что сопровождалось снижением признаков легочной гипертен-зии и нормализацией его диастолической функции (р<0,05).

В динамике улучшалась диасголическая функция и левого желудочка В группе, получавших рибоксин, практически на прежнем уровне остались признаки легочной гипертензии и диастоличсской дисфункции Наиболее отчетливым эффект кудссана проявился у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию, с сопутствующей гипербилирубпнсмиеи, у которых отмечались достоверно более высокие темпы снижения билирубина и исчезновения желтухи Снижение общего билирубина ниже 100 ммоль/л у пациентов, получавших кудесан, было достигнуто на 7,1±0,5 день, при этом максимально быстрые сроки нормализация уровня билирубина отмечены у недоношенных детей (6,0±0,7 дней), тогда как в группе, получавших рибоксин - на 9,6±0,8 (р<0,05) Контрольное обследование проведенное всем детям в возрасте 3 месяца позволило выявить нормализацию регистрируемых процессов у 88-95% во всех группах

У 20 детей с СД ССС в сочетании с лабораторными признаками ВУИ, получавших деринат, было проведено исследование иммунного статуса Исходное состояние фагоцитарного звена защиты у детей данной группы отражало течение воспалительного процесса (лейкоцитоз имел место у 40%, абсолютный и относительный нейтрофилез у 15%, высокие показатели поглотительной, рецепторной и киллинговой активности нейтрофильных гранулоцитов у 35%) Однако у части детей (35%) наблюдалась депрессия лейкоцитарного пула клеток и, особенно, нейтрофильных гранулоцитов, снижение метаболической активности нейтрофи-лов При анализе клеточного и гуморального звеньев защиты была выявлена дисфункция клеточного звена защиты, проявляющаяся отсутствием адекватной реакции лимфоцитов и их популяций на течение воспалительного процесса, угнетение системы В-лимфоцитов в сочетании с дисиммуноглобулинемией

Применение дерината способствовало активации фагоцитарного звена защиты, что проявилось, как в изменении количественных, так и качественных показателей у 40% детей с исходной лейкопенией повысилось число лейкоцитов, у детей с исходным лейкоцитозом данный показатель пришел в норму, у 70% новорожденных повысилось количество нейтрофилов, их уровень составил 38,9±2,4% (р<0,05), у 45% больных увеличилась рецепторная активность, у 65% поглотительная способность нейтрофилов, что способствовало улучшению клинической картины заболевания В целом по группе активность фагоцитоза выросла на 9%, а метаболическая акшвность нейтрофилов выросла на 11 %, при чем у 10% детей со сниженными значениями данного показателя, произошла его нормализация

Использование дерината позволило нормализовать работу клеточного звена иммунитета и снизить напряженность иммунной системы относительное число лимфоцитов уменьшилось до 58,8±1,9% (р<0,05), также повысилось абсолютное (до 55,4±4,6%, р<0,001) и относительное (до 2879+178 в 1 мкл, р<0,001) число Т-лимфоцитов, что может быть связано с дезинтоксикационным освобождением рецепторов и иммуномодулируюшим воздействием дерината (Каплин Э Н, Вайн-берг Ю П , 2004) Деринат способствовал повышению числа ТФР-лимфоцитов до 38,7+2,28% и ТФЧ-лимфоцитов до 14,3±0,69% (р<0,001), способствуя снижению ИРИ (р<0,05) Такая динамика показателей подтверждает усиленную работу организма по уничтожению чужеродных агентов и является положительным прогностическим признаком (Лебедев К А , Понякина И Д , 2003) Отмечалась тенденция

к снижению Лейко-Т-индекса до 2,84±0,17 и нормализации ИН (1,85+0,1), свидетельствующая о снижении напряженности функционирования иммунной системы

Комплексное лечение с применением дерината снимало депрессию гуморального иммунитета, нормализовало иммуноглобулиновый статус, повышая ан-тигенсвязывающую активность циркулирующих IgG и IgA Отмечалось достоверное повышение относительного на 32% (р<0,001) и абсолютного на 21 % (р<0,05) числа В-лимфоцитов Отмечалось снижение уровня Ig M, отражающего остроту воспалительного процесса, до 23,3±1,8 мг/дл Количество Ig G повышалось до 840±68,5 мг/дл (р<0,001), несмотря на разрушение материнских Ig G и низкую способность детей раннего возраста к синтезу антител данного класса, что говорит о переключении синтеза В-лифмоцитами с Ig M на более поздний Ig G После проведенной терапии гипоиммуноглобулинемии G не наблюдалось ни у одного ребенка Количество IgA снизилось до 19,8±1,4 мг/дл (р<0,001), но не достигало нормальных значений

Положительное иммуннокорригирующее действие дерината по различным показателям проявилось у 42% - 90% больных При этом препарат не оказывал тяжелых побочных реакций и лишь у 15% детей вызывал кратковременное повышение температуры

Таким образом, применение препаратов метаболического действия позволило в большей степени и в более ранние сроки восстановить функциональные нарушения ССС у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию Использование кудесана было оправдано у детей с сочетанием церебральной ишемии и гипербилирубинемии и помимо действия на ССС позволяло добиться быстрого снижения уровня билирубина и нормализации процессов реполяризации Наиболее полно эффект препарат проявился у пациентов с перенесенной хронической внутриутробной гипоксией Назначение дерината хорошо корригировало нарушения ССС у детей с СД ССС, особенно вследствие перенесенной острой асфиксии в родах, и кроме этого позволило добиться большего эффекта у детей с лабораторными маркерами ВУИ

Выводы: 1 Кудесан при введении внутрь в дозе 5,0 мг/кг (по коэнзиму Qjo) в эксперименте устраняет вызванные острой церебральной ишемией явления сим-патикотонии в виде повышения автоматии синусового узла и тахикардии, и не влияет на функции проводимости, рефрактерности и возбудимости миокарда Препарат не подавляет компенсаторных сдвигов системной гемодинамики, направленных на устранение дефицита церебрального кровотока

2 Деринат при внутримышечном введении в дозе 7,5 мг/кг обладает способностью стимулировать сердечно-сосудистую систему, что выражается в уменьшении рефрактерности предсердно-желудочкового соединения, повышении частоты сердечных сокращений, прессорной реакции и положительном инотроп-ном действии в условиях экспериментального цереброкардиального синдрома

3 Наличие сопутствующих гипербилирубинемии и/или внутриутробных инфекций осложняют течение синдрома дезадаптации сердечно-сосудистой системы, характеризующегося полиморфной клинической картиной, преобладанием признаков электрической нестабильности миокарда (по данным суточного мони-

торирования ЭКГ) и нарушением систолической и диастолической функции сердца

4 Кудесан (2,0 мг/кг/сут внутрь) уменьшает длительность асистолии на 10% от исходного уровня, нормализует циркадный индекс, купирует признаки электрической нестабильности миокарда, улучшает систолическую функцию левого желудочка (фракция выброса возрастает на 13%), нормализует диастоличсекую функцию сердца Эффект препарата наиболее выражен у детей с сопутствующей гипербилирубинемией

5 Деринат (0,5 мл/год жизни в/м и интраназально) способствует быстрой нормализации процессов реполяризации, купированию нарушений ритма и проводимости, признаков ишемии миокарда, нормализации длительности интервала (2ТС, уменьшает длительность асистолии, нормализует циркадный индекс, улучшает диастолическую п систолическую функции сердца, уменьшает проявления легочной гипертензни Эффект препарата наиболее выражен у детей с лабораторными маркерами внутриутробной инфекции, и сопровождается нормализацией большинства иммунных реакций

Практические рекомендации: 1 В связи с полиморфной картиной синдрома дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных целесообразно проведение данной категории больных клинико-инструментального обследования с использованием холтеровского мониторирования ЭКГ с обязательным расчетом дисперсии интервала ОТ, а так же проведения эхокардиографического исследования с обязательной оценкой диастолической функции сердца

2 Новорожденным, перенесшим перинатальную гипоксию и имеющих лабораторные признаки внутриутробной инфекции необходимо исследование иммунного статуса с оценкой клеточных и гуморальных иммунных реакций

3 Пациентам с СД ССС, имеющих церебральную ишемию в сочетании с гипербилирубинемией целесообразно назначение кудесана по 2-3 капли 2 раза в день в течение 4 недель из расчета 2,0 мг/кг

4 Пациентам с СД ССС, имеющих церебральную ишемию в сочетании с внутриутробной инфекцией целесообразно назначение дерината по 0,5 мл/кг внутримышечно через день, всего 7 инъекций, с последующим переходом на ин-траназальное введение (капли в нос 0,25% во флаконах по 10 мл)

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Гарина С В Оценка эффективности метаболических средств в комплексном лечении аритмий / Балыкова Л А , Балашов В П .Гагарина О В , Гарина С В // Сборник материалов X съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» Вопросы современной педиатрии - 2005 -Том 4 - Приложение 1 - С 31

2 Гарина С В Клинико-эпидемиологическая характеристика и фармакотерапия нарушений ритма сердца у новорожденных / Балыкова Л А , Кемаева Н Н , Желудкова О Ю , Козина Г А , Гарина С В , Рубинова Ю Л // Ремедиум Поволжье - № 5 - 2004 - С 33-34

3 Гарина С В Течение антенатального периода и патоморфология при перинатальных поражениях ишемическо-гипоксического генеза у новорожденных / Ледяйкина Л В , Атясова Т Г , Дзюбич Л И , Верещагина В С , Ермолаева Т В , Гарина С В , Белкина Н Р // Материалы X науч конф молодых ученых, аспирантов и студентов мед фак Мордов Гос ун-та «Медицинские проблемы жизнедея-

тельности организма в норме, патологии и эксперименте» - Вып 2 Клиническая медицина - Саранск Изд-во Мордов ун-та, 2005 - С 89-91

4 Гарина С В Инструментальные изменения сердечно-сосудистой системы при гипоксически-ишемическом поражении центральной нервной системы у новорожденных детей / Гарина С В и Материалы X науч конф молодых ученых, аспирантов и студентов мед фак Мордов Гос ун-та «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» - Вып 2 Клиническая медицина -Саранск Изд-во Мордов ун-та, 2005 - С 100-103

5 Гарина С В Метаболическая терапия аритмий у детей / Балыкова J1 А , Солдатов О М , Гагарина О В , Гарина С В , Учеваткина ОН// Материалы Все-росс науч -практ конф , посвященной памяти профессора Я В Костина «Общество, здоровье, лекарство» - Саранск, 2005 - С 47-48

6 Гарина С В Основные направления использования средств метаболического действия в педиатрии / Балыкова ЛА , Родионова С В , Солдатов Ю О , Гарина С В , Биушкина О А // Материалы Всеросс науч -практ конф , посвященной памяти профессора Я В Костина «Общество, здоровье, лекарство» - Саранск, 2005 - С 48

7 Гарина С В Использование кудесана и карнитина в терапии аритмий у детей / Балыкова Л А , Абдулахви Алави, Мохамед Хуанен, Гарина С В , Рубино-ва Ю Л // Материалы 1 Всероссийского съезда аритмологов - Москва 1618 06 2005 - Анналы аритмологии - М НЦ ССХ им А Н Бакулева РАМН, 2005 -С 137

8 Гарина С В Электрофизиологические свойства миокарда при острой церебральной ишемии в эксперименте / Гарина С В , Блинов Д С , Балыкова Л А // V Международный славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца - Тезисы докладов - Вестник аритмологии -2006 -№35 -Прил А - №6 - С 407

9 Гарина С В Опыт использования иммуномодулятора дерината у новорожденных с постгипоксической кардиопатией / Гарина С В , Балыкова Л А, Герасименко А В , Рубинов Л П , Каплина Э Н , Щукин CA// «Новые медицинские технологии в педиатрии» - Материалы Поволжской региональной научно-практической конференции - Ульяновск, 21-23 ноября -2006 - С 21-23

10 Гарина С В Опыт применения антигипоксанта и антиоксиданта мекси-дола при сердечно-сосудистой патологии у детей / Святкина О И , Балыкова Л А , Граина С В , Биушкина О А , Зайнутдинов ТА// Общая реаниматология 2006 -Том II -№4/1 -С 114-117

11 Гарина С В Эффективность водорастворимой формы коэнзима Q 10 «Кудесана» при аритмиях у детей / Солдатов О М, Балыкова Л А, Горбунова И А , Ивянский С А , Зайнутдинов Т А , Гарина С В // «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» -IIIвыпуск - 2006 - С 114-118

12 Гарина С В Влияние дерината и кудесана на гемодинамику кошек с транзиторной ишемией головного мозга / Гарина С В , Блинов Д С, Балыкова Л А //VII Международный славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца - Тезисы докладов -Вестник аритмологии -2008 -Прил А С 462

13 Гарина С В Коррекция нарушений инотропной функции сердца при экспериментальном цереброкардиальном синдроме / Гарина С В , Блинов Д С , Балыкова Л А // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Материалы научного симпозиума - Москва, 2008 - С 608

14 Гарина С В Фармакологическая коррекция изменений сердечнососудистой системы у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию / Гарина С В , Балыкова Л А, Герасименко А В , Каплина Э Н , Рубинов Л П // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Материалы научного симпозиума - Москва, 2008 - С 79-80

Подписано в печать 24 09 08 Объем 1,25 п л Тираж 120 экз Заказ № 1431

Типография Издательства Мордовского университета 430005, г Саранск, ул Советская, 24