Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические аспекты формирования и фармакологической коррекции гипоксии новорожденного

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФГБОУ ВПО «МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н. П. ОГАРЁВА»

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ГИПОКСИИ НОВОРОЖДЕННОГО

14.03.03 - Патологическая физиология 14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на~~соискание ученшгстепешг доктора медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Балыкова Лариса Александровна;

доктор медицинских наук профессор Власов Алексей Петрович

На пр

05201450397

ЛЕДЯЙКИНА Людмила Викторовна

Саранск, 2013

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................17

1.1. Этиология, патогенез, клиника, диагностика и прогноз 17 гипоксии новорожденного....................................

1.2. Гестоз - одна из основных причин гипоксии плода..............27

1.3. Роль липидов в метаболизме в норме и при 29 патологии..........................................................

1.4. Этиология, патогенез и клиника 39 гипоксических поражений ЦНС у

новорожденных...................................................

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................65

2.1. Клиническая характеристика обследованных беременных и 65 новорожденных....................................................

2.2. Методы исследования........................................................................................69

2.2.1. Общеклинические методы исследования..........................................70

2.2.2. Биохимические методы исследования..................................................71

2.2.3. Методы функциональной диагностики..............................................73

2.3. Методы статистической обработки данных..................................82

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИКА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ 83 ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

ЦНС В РЕСПУБЛИКЕ МОРДОВИЯ...........................

3.1. Заболеваемость и смертность новорожденных в 83 Республике Мордовия. Роль перинатальной гипоксии и ее последствий в их структуре.......................................

3.2. Факторы риска возникновения перинатальных поражений 91 ЦНС гипоксически-ишемического генеза....................

3.3. Состояние плодово-плацентарного кровообращения во 100 внутриутробном периоде у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС гипоксически-ишемического генеза .............................................

3.4. Факторы риска возникновения перинатальных поражений 104 ЦНС гипоксически-ишемического генеза у недоношенных новорожденных.....................................................

3.5. Течение раннего неонатального периода у новорожденных 108 с перинатальными поражениями ЦНС гипоксически-ишемического генеза...............................................

3.6. Клиника и патоморфологическая картина массивных 113 внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных с тяжелыми перинатальными поражениями ЦНС гипоксически-ишемического генеза.............................

3.7. Течение восстановительного периода у детей с 117 перинатальными поражениями ЦНС...........................

3.8. Инструментальные и лабораторные признаки 121 гипоксически-ишемических поражений

ЦНС.....................................................................

3.8.1. Изменения нейросонографии у детей с перинатальными 121 поражениями ЦНС гипоксически-ишемического генеза...

3.8.2. Допплерографическое исследование сосудов головного 127 мозга при церебральных ишемиях.............................

3.8.3. Электроэнцефалография при церебральных ишемиях.... 133

3.8.4. Кислотно-основное состояние у новорожденных с 137 церебральными ишемиями.......................................

3.8.5. Липидный спектр крови у новорожденных с 138

перинатальными поражениями ЦНС гипоксически-

ишемического генеза.............................................

ГЛАВА 4. УРОВЕНЬ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРЕОКИСЛЕНИЯ, 142 АКТИВНОСТЬ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 И АНТИОКСИДАНТНЫХ ФЕРМЕНТОВ У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ГЕСТОЗЕ......................................................

4.1. Выраженность процессов ПОЛ и активности 142 фосфолипазы А2 в плазме крови у беременных при гестозе

4.2. Уровень процессов липопереокисления и функциональное 144 состояние мембран эритроцитов при гестозе.................

4.3. Содержание продуктов ПОЛ и активность 146 антиоксидантных ферментов в тканях плаценты при

гестозе................................................................

4.4. Качественный и количественный спектр липидов плазмы 149 крови у беременных при гестозе................................

4.5. Изменения липидного состава мембран эритроцитов 153 у беременных при гестозе........................................

4.6. Нарушения обмена липидов в ткани плаценты у 158 беременных при гестозе..........................................

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ 165 ПОСЛЕДСТВИЙ ПЕРЕНЕСЕННОЙ ГИПОКСИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ПОСЛЕ ТЕРАПИИ «ЭЛЬКАРОМ».......................................................

5.1. Динамика клинических проявлений перинатальных 165 поражений ЦНС гипоксически-ишемического генеза у недоношенных новорожденных на фоне лечения «Элькаром»...........................................................

5.2. Динамика результатов инструментальных методов 183 обследования на фоне лечения «Элькаром»....................

5.3. Результаты катамнестического наблюдения за детьми с 188 перинатальными поражениями ЦНС, получавшими

«Элькар»...............................................................

ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО МЕТАБОЛИЗМА В 198 ТКАНЯХ НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ГИПОКСИИ..........

6.1. Качественное содержание липидов в плазме крови 198 у новорожденных с гипоксией.....................................

6.2. Изменения липидного состава мембран эритроцитов у 202 новорожденных с гипоксией.......................................

6.3. Выраженность процессов ПОЛ и активности 206 фосфолипазы А2 в плазме крови у новорожденных с гипоксией..............................................................

6.4. Качественное содержание липидов в плазме крови у 211 новорожденных с гипоксией после терапии...................

6.5. Изменения липидного состава мембран эритроцитов 216 крови у новорожденных с гипоксией после терапии.........

6.6. Выраженность процессов ПОЛ и активности 221 фосфолипазы А2 в плазме крови у новорожденных с гипоксией..............................................................

ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЕ КИСЛОРОДСВЯЗЫВАЮЩИХ 228

СВОЙСТВ ГЕМОГЛОБИНА НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ

ЦНС...................................................................

ОБСУЖДЕНИЕ..................................................... 247

ВЫВОДЫ............................................................ 264

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................... 266

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................... 268

АД

вжк

гв

гиэ

ЗВУР

ивл

ИМР ИПР

кос

КР КС

кт ктг лпвп лпнп

ЛФЛ МАГ

нсг

ОАП

онмт оцк пвк пвлм п ив к

ПОЛ

пэп рдс

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальное давление

- внутрижелудочковые кровоизлияния

- гестационный возраст

- гипоксически-ишемическая энцефалопатия

- задержка внутриутробного роста

- искусственная вентиляция легких

■ индекс моторного развития

- индекс психического развития

- кислотно-основное состояние

- комбинационное рассеивание

- кесарево сечение

- компьютерная томография

- кардиотокография

- липопротеины высокой плотности липопртеины низкой плотности лизофосфолипиды

- моноацилглицерол

- нейросонография

- открытый артериальный проток

- очень низкая масса тела

- объем циркулирующей крови

- перивентрикулярные кровоизлияния

- перивентрикулярная лейкомаляция

- пери-интравентрикулярные кровоизлияния

■ перекисное окисление липидов перинатальная энцефалопатия

- респираторный дистресс-синдром

РДСН - респираторный дистресс синдром новорожденного

СВ - скорректированный возраст

СЭК - субэпендимальное кровоизлияние

СДР - синдром дыхательных расстройств

СКР - спектроскопия комбинационного рассеивания

ССС - сердечно-сосудистая система

СОД - супероксиддисмутаза

СФЛ - суммарные фосфолипиды

СФМ - сфингомиелин

ТАГ - триацилглицерол

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФИ - фосфатидилинозит

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХС - холестерин

ЦИ - церебральная ишемия

ЦНС - центральная нервная система

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭХС - эфиры холестерола

ЭЭГ - электроэнцефалография

Ш - индекс резистентности

Ус1 - диастолическая скорость артериального кровотока

У8 - систолическая скорость артериального кровотока

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

В последнее десятилетие в условиях демографического кризиса жизнь каждого ребенка представляет для общества особую ценность. При этом большое внимание уделяется вопросам охраны здоровья детей, испытавших отрицательное воздействие в антенатальном и раннем неонатальном периодах (Щеплягина Л. А., 2005; Баранов А. А., 2009; Degos V. еХ а1., 2008). Несмотря на бурное развитие акушерства и неонатологии (строительство перинатальных центров в субъектах РФ, разработку и совершенствование ряда документов, регламентирующих порядок оказания помощи новорожденным в родовом зале), частота перинатальной патологии колеблется в пределах 15 - 50 % и продолжает расти (Байбарина Е. Н., 2009; Сухих Г. Т. и др., 2010; Широкова В. И., 2010; Дегтярев Д. Н., 2011; Володин Н. Н., 2013).

Одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости и смертности новорожденных традиционно занимают повреждения гипоксически-ишемического характера и их последствия, что несомненно делает проблему повреждения головного мозга, связанного с гипоксией -ишемией, по-прежнему актуальной. ^апеШ Б.А. е1 а1.,2012). Несмотря на то что диагноз асфиксии в Российской Федерации в настоящее время звучит лишь у 16 - 17 % новорожденных и у 10 % детей является продолжением гипоксии, начавшейся внутриутробно (Сулима Е. Г. и др., 2006), сочетанная (анте- и интранатальная) асфиксия/гипоксия вызывает гибель 0,5 - 3 % новорожденных (Пальчик А. Б., 2009; Шабалов Н. П., 2011; Маг1тег-В1а^е М., 2011; ХапеШ Б.А. е1 а1., 2012) оказывает повреждающее действие на рост и развитие плода в целом, вызывая задержку внутриутробного развития, замедление роста и питания; и на

состояние отдельных органов и систем (постгипоксическое повреждение желудочно-кишечного тракта, легких, сердца, почек) с разнообразной клинической картиной (Котлукова Н. П., 2007; Козлова Е. М. и др. 2009; Чугунова О. Л. и др., 2010; Barnett С. P. et al., 2005; Shah P. et al., 2007).

Наибольшую опасность и прогностическую значимость представляет ишемически-гипоксическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), нередко являющееся причиной летальных исходов, занимающее пятое место среди причин смерти детей в возрасте до 5 лет (De Menezes M. S., 2006) и играющее ведущую роль в дальнейшей дезадаптации детей и возникновении тяжелых инвалидизирующих заболеваний (Барашнев Ю. И., 2005; Володин H. Н., 2011; Graham Е. M. el al., 2008; Ali Fatemi et al., 2009; Shi J. et al., 2009; Mwaniki M. K. et al., 2012). В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют около 50 %, при этом у 70-80% детей они обусловлены перинатальными факторами (Raju Tonse N. К. et al.,2003; De Menezes M. S., 2006; Zanelli S.A. et al.,2012).

Так, среди детей, впервые признанных инвалидами, около половины составляют больные детским церебральным параличом (ДЦП), формирование которого у большинства детей имеет перинатальное гипоксически-ишемическое происхождение (Пальчик А. Б., 2006; Яцык Г. В. и др., 2007; Rosenbaum Р., 2003; Johnston M.V. et al., 2006; Okereafor A. et al., 2008; Guillet R. et al., 2011). Недоношенность, морфо -функциональная незрелость, внутриутробные инфекции и патология обмена веществ могут существенно модулировать воздействие гипоксии (Шабалов Н. П., 2005; Volpe J. J., 2008; Rees S. et al., 2011).

Развитие в дальнейшем у детей, перенесших перинатальную гипоксию, широкого спектра психоневрологических (в том числе у 1 5 - 40 % детей тяжелых) и многочисленных соматических расстройств, приводящих к инвалидизации, социальной дезадаптации и сокращению

общей продолжительности жизни, придает проблеме антенатальных гипоксически-ишемических повреждений медико-социальную значимость (Трофимова О. А., 2007; Волосовец А. П. и др., 2008; Морозова Е. А., 2012; Shah Р. S., Perlman M., 2009; García-Alix A. et al., 2009).

Успехи медицинской науки и практики, обобщение огромного количества новых данных позволили выйти на качественно иной уровень понимания патологических процессов, лежащих в основе развития ряда критических состояний, в том числе церебральной гипоксии/ишемии (Shalak L., Perlman J. M., 2004; Kumar A. et al., 2008; Distefano' G., Praticó A. D., 2010; Huang Z. H. et al., 2011). Патогенетическая терапия, основанная на доказательствах, в частности использование краниоцеребральной гипотермии, представляет собой новую веху в лечении перинатальной гипоксии и ее последствий, однако результаты этого лечения, особенно у недоношенных детей, далеки от совершенства (Shankaran S., 2009; Perlman J. M. et al., 2010; Edwards A. D. et al., 2010; Ming-Chi Lai, San-Nan Yang, 2011; Higgins R. D. et al., 2011).

Очевидно, это происходит потому, что многие аспекты патогенеза перинатальных гипоксически-ишемических повреждений органов и систем, особенности адаптации новорожденных к перинатальной гипоксии и коррекции ее последствий до настоящего времени недостаточно изучены (Alonso-Aleonada D., 2011). Разработка данной проблемы даст возможность обосновать новые схемы раннего терапевтического вмешательства в цепь инициированных гипоксией патологических процессов у новорожденных, которые могут существенно снизить тяжесть гипоксически-ишемических повреждений и улучшить прогноз.

Цель исследования: изучить роль мембранодеструктивных процессов и нарушений структурно-функционального состояния гемоглобина в патогенезе гипоксии плода и новорожденного и разработать

концепцию восстановления баланса липидов и конформационных свойств гемоглобина для коррекции гипоксически-ишемической энцефалопатии.

Задачи исследования.

1. Дать клинико-инструментальную характеристику и оценить место перинатальной гипоксии и ее последствий в структуре заболеваемости новорожденных по Республике Мордовия.

2. Исследовать состав липидов плазмы крови и мембран эритроцитов при гестозе различной степени тяжести и у здоровых беременных.

3. Оценить липидный состав, интенсивность перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2 в сыворотке крови и эритроцитах детей, рожденных в гипоксии, и здоровых новорожденных.

4. Изучить особенности структурно-функционального состояния гемоглобина у новорожденных с ишемически-гипоксическими поражениями ЦНС.

5. В модельных условиях с гипероксией определить резервные возможности гемоглобина у новорожденных, перенесших гипоксию.

6. Определить сопряженность клинико-инструментальных показателей состояния новорожденного с нарушением липидного метаболизма и структурно-функциональных свойств гемоглобина.

7. Оценить эффективность Ь-карнитина в комплексной терапии перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС у недоношенных детей.

Научная новизна. В ходе исследования разработана концепция патогенеза перинатальных гипоксически-ишемических повреждений, подразумевающая, что в основе цепи патологических событий лежит генерализованное нарушение липидного обмена с развитием

мембранодеструктивных процессов и нарушение структурно-функциональных свойств гемоглобина, выраженность которых тесно коррелирует с тяжестью клинико-инструментальных проявлений гипоксически-ишемических поражений ЦНС.

Выявлено, что, по данным статистических отчетов Министерства здравоохранения РМ, в последние годы, наряду с замедлением роста и питания, лидирующие позиции в структуре заболеваемости новорожденных занимают имеющие в своей основе хроническую маточно-плацентарную недостаточность, тяжелые гестозы (преэклампсию) и другие акушерскую и экстрагенитальную патологию, гипоксически-ишемические энцефалопатии.

Выявлено, что среднетяжелый и тяжелый гестозы (преэклампсия), являющиеся основной причиной антенатальной гипоксии плода и сопровождаются развитием в организме матери существенных нарушений липидного метаболизма, являющихся отражением так называемой «липидной триады»: интенсификации процессов ПОЛ, активации фосфолипазы А2 и накоплением лизоформ фосфолипидов.

Установлено, что сразу после рождения у новорожденных, перенесших антенатальную гипоксию, также отмечаются существенные изменения липидного обмена в виде изменения состава липидов плазмы крови и эритроцитов, повышения активности перекисного окисления липидов и фосфолипазы А2, сохраняющиеся в раннем неонатальном периоде. При этом тяжесть и выраженность ишемически-гипоксической энцефалопатии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, находится в корреляционной зависимости от разнонаправленных перестроек в спектре плазменных и клеточных липидов и их окислительной модификации.

Выявлено, что одними из маркеров степени тяжести состояния новорожденных, перенесших гипоксию, являются также показатели

липидного состава эритроцитов. Наиболее информативный из них рост уровня хаотропных фракций в составе мембран эритроцитов - лизоформ фосфолипидов и свободных жирных кислот.

При анализе РАМАН-спектра гемоглобина у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС ишемически-гипоксического генеза выявлены увеличение количества оксигемоглобина в крови в зависимости от тяжести заболевания, понижение способности гемоглобина связывать лиганды и, наоборот, увеличение способности выделя