Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

Астанина, Мария Анатольевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Астанина, Мария Анатольевна Смоленск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

На правах рукописи

АСТАНИНА

• Мария Анатольевна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ АЗАЛЕПТИНОМ И АМИТРИПТИЛИНОМ /Экспериментальное исследование/

14.00.25-Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: ,

доктор медицинских наук, профессор ЧЕРНОВ Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БЕЛОУСОВ Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор ПЛАТОНОВ Игорь Александрович •

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 17 октября 2005 года в/Зъ^ссЖ на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, Смоленск, ул. Крупской, 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « /5"" » СОМТ_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор ЯЙЛЕНКО А.А.

SißtZ- l/Ц/М

мт

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Современный этап отечественного здравоохранения характеризуется увеличением числа и тяжести течения острых отравлений лекарственными средствами, которые в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем ВОЗ 10-го пересмотра входят в группу Т36.-Т50.

По данным Международной программы химической безопасности, случайные и преднамеренные острые отравления лекарственного генеза составляют до 40-60% от всей острой химической патологии в развитых странах мира. Аналогичная картина наблюдается в современной России, при этом причиной 65-70% острых медикаментозных отравлений являются препараты психо-фармакологиического действия (ИКТЦ МЗ РФ, 2002). К наиболее распространенным психотропным средствам, которые являются причиной тяжелых острых отравлений, относятся нейролептик азалептин (лепонекс) и антидепрессант амитриптилин, а также комбинации медикаментов психотропного ряда (Остапенко Ю.Н. и соавт., 2002).

Тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена, с одной стороны, формированием экзотоксического шока, с другой, выраженными нарушениями метаболизма с развитием синдрома эндогенной интоксикации (Косоногое Л.Ф., 1995). Вследствие этого формируется полиорганная несостоятельность, являющаяся непосредственной причиной смерти (Лужников Е.А., Гольдфабр Ю.С., 1995). Развитие данной патологии закономерно предполагает возникновение нарушений мембранных функций органов и тканей, среди которых ведущими являются нарушения процессов митохондриального дыхания (Глушков С.И. и др., 2002). Нарушения метаболизма и гипоксия ведут к повышению уровня свободных радикалов и накоплению веществ, катализирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ), сдвигу равновесия в системе ПОЛ-АОС в сторону продуктов пероксидации (Пирожков C.B, 1997; Flohe L., 1982; Weiss S.J., 1986). .

В связи с этим в настоящее время актуальное значение имеет разработка способов диагностики эндогенной интоксикации, а также методов лечения этого синдрома ^Малахова М.Я. и др., 1995). Необходимы лекарственные средства]'

БИБЛИОТЕКА I CJ О»

энергопродуцирующие функции клеток в условиях энергодефицита, а также успешно противостоять воздействию продуктов ПОЛ при развитии окислительного стресса (Медведев Ю.В., 2000).

Цель работы: повышение эффективности лечения острых отравлений психотропными препаратами (азалептином и амитрип-тилином).

Задачи исследования:

1. Создать экспериментальные модели острого отравления азалептином и амитриптилином, соответствующие клинической картине в дозе ЬО50.

2. Исследовать на полученных моделях острого отравления азалептином и амитриптилином характер изменения клинических показателей, рефлекторных реакций, двигательной активности и эмоционального поведения животных в «открытом поле».

3. Провести комплексную оценку системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и интенсивности процессов ПОЛ на фоне острого отравления азалептином и амитриптилином.

4. Изучить динамику изменения исследуемых клинических и биохимических показателей у экспериментальных животных на фоне острой интоксикации азалептином и амитриптилином при терапии гемодезом.

5. Оценить эффективность применения препарата «олифен» в составе комплексной терапии острых отравлений азалептином и амитриптилином.

6. Разработать оптимальный режим дозирования и схему введения антигипоксанта с антиоксидантной активностью - препарата «олифен» при острых отравлениях азалептином и амитриптилином.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общим механизмом токсического действия химических веществ является развитие тканевой гипоксии и активация процессов свободнорадикального окисления.

2. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при острых отравлениях азалептином и амитриптилином должна проводиться с применением препаратов, обладающих эффектом ан-тиоксидантов и антигипоксантов.

3. Препарат «олифен» является эффективным средством лечения эндотоксикоза, повышающим качество проводимой при острых отравлениях психотропными препаратами (азалептином и амитрип-

тилином) детоксикационной терапии, что обусловлено его антиок-сидантным, антигипоксичсским и гепатопротскторным действием.

Научная новизна

Впервые:

- обоснована возможность повышения эффективности лечения эндотоксикоза за счет коррекции метаболических нарушений при острых отравлениях азалептином и амитриптилином в эксперименте с помощью препарата «олифен» - антигипоксанта с анти-оксидантной активностью в составе детоксикационной терапии.

-установлено, что на фоне комплексной терапии олифеном и гемодезом при отравлении исследуемыми препаратами сокращается время выхода из комы, восстанавливается нервно-мышечная возбудимость и адаптация, повышается выживаемость экспериментальных животных. При этом нейтрализуется дестабилизация в системе ПОЛ-АОЗ, нормализуется энергетический статус клетки, устраняется дисфункция печени.

-показано, что олифен за счет антиоксидантного, ангигипок-сического и гепатопротекторного свойств существенно повышает эффективность детоксикационной терапии острых отравлений азалептином и амитриптилином в эксперименте.

Практическая ценность работы

Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать препарат «олифен» для клинических испытаний в токсикологической практике в качестве средства, повышающего эффективность детоксикационной терапии при острых отравлениях психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином). По материалам диссертации получен патент РФ «Детоксикационное средство» № 2240788.

Реализация результатов исследований

Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе на кафедре клинической фармакологии ВГМА им. Н.Н.Бурденко, были использованы при издании учебного пособия: Неблагоприятные реакции, возникающие при использовании психотропных средств, и их фармакологическая коррекция / Ю.Н. Чернов, О.Ю. Ширяев, Г.А. Багищева, М.А. Ас-танина, Ю.М. Дронова, Д.Л. Шаповалов, H.H. Семенова. - Воронеж; ВГМА им H.H. Бурденко, 2002.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на региональной научно-практической конференции «Доказательная медицина: клинические наблюдения, статистические обобщения, модели процесса» (Воронеж, 2000), на межрегиональной научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье человека» (Ст. Оскол, 2000), на Российской научно-практической конференции «Военная медицина на рубеже XXI века - реалии и перспективы» (Москва, 2000), на региональной научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты безопасности использования лекарственных средств» (Воронеж, 2002), на региональной научно-практической конференции «Медицинская реабилитация инвалидов» (Воронеж, 2002), на конференции молодых ученых ВГМА (Воронеж, 2003,2004, 2005), на XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), на Межрегиональном симпозиуме «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологи» (Барнаул, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 8 в центральной печати.

Объем и структура диссертации:

Работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. В диссертации 31 таблица, 27 рисунков. Проанализировано 329 литературных источника, в том числе - 132 публикации зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Ретроспективный анализ клинических наблюдений включал 75 историй болезни пациентов Воронежской ОКБ с острыми отравлениями психотропными препаратами.

Экспериментальные исследования проведены на базе Всероссийского НИВИ патологии, фармакологии и терапии и кафедре клинической фармакологии ВГМА им. H.H. Бурденко. В качестве объектов исследования было использовано 2164 белых беспородных крыс-самцов массой 180-200 г. В работе использовали: азалептин в таблетках по 100 мг; амитриптилин в таблетках по 50 мг; 6% водно-солевой раствор поливинилпирролидона (гемодез); 7% раствор натриевой соли [поли-(2,5-дигидрокси-фенилен)]- тиосульфокислоты в виде препарата под коммерческим названием «Олифен». В качестве растворителя для таблеток использовали пропиленгликоль.

На первом этапе исследования была создана модель острого отравления азалептином и амитриптилином. При этом препараты (азалептин, амитриптилин) вводили животным внутрижелудочно с помощью металлического зонда в дозе LD50, которая обеспечивала наиболее характерную клиническую и биохимическую картину отравления и позволяла объективно оценить эффективность применяемых средств фармакологической коррекции и составила для азалептина 200,0±20,5 мг/кг, амитриптилина - 500,0±41,0 мг/кг. Дозу LD50 для азалептина и амитриптилина определяли по методу Кербера (1931).

На втором этапе на созданных моделях острого отравления азалептином и амитриптилином изучалась эффективность препарата «олифен» - антигипоксанта с антиоксидантной активностью. При этом сначала осуществлялся скрининг различных режимов дозирования препарата. Для этого олифен животным опытных групп вводили внутривенно в хвостовую вену в 3-х дозах - 25,0 мг/кг, 12,5 мг/кг и 2,0 мг/кг через 2, 24, 48 ч после отравления. Исследуемый препарат применяли на фоне терапии гемодезом в дозе 6 мл/кг в/в также через 2, 24, 48 ч после отравления. Критерием эффективности проводимой терапии являлась выживаемость животных. Результаты скрининго-вых исследований показали, что олифен в дозе 2 мг/кг обеспечивал максимальный прирост выживаемости (р<0,05). Таким образом, доза олифена 2 мг/кг оказалась наиболее эффективной.

Следующий этап исследования включал сравнительный анализ влияния терапии гемодезом и комбинированной терапией олифеком и гемодезом на динамику клинических и биохимических показателей лабораторных животных в течение 14 дней после отравления. С этой целью было сформировано 8 экспериментальных групп: 1 и 2 группы -интактные, 3 и 4 группы - контрольные, 5-8 группы - опытные. При

этом животным контрольной группы № 3 вводили азапептин внутри-желудочно в виде суспензии на пропилепгликоле в дозе соответствующей LD50 - 200,0 мг/кг, животным контрольной группы № 4 -амитриптилин в дозе соответствующей LD50 - 500,0 мг/кг, соответственно. Животным опытных групп № 5 и 6 вводили гемодез внутривенно струйно в хвостовую вену в дозе 6 мл/кг массы тела трехкратно < через 2 ч, 24 ч и 48 ч после отравления азалептином или амитриптали-ном. Животным опытных групп № 7 и 8 вводили гемодез в сочетании с олифеном в оптимальной дозе 2,0 мг/кг внутривенно струйно в хво- V стовую вену также через 2,24 и 48 ч после отравления.

Оценка клинического статуса у экспериментальных животных включала следующие показатели: время засыпания, продолжительность сна, степень угнетения рефлекса положения, поведенческие стереотипы животных в «открытом поле», динамику изменения массы тела и летальность.

Для изучения биохимических показателей у крыс после дека-питации брались кровь, паренхима печени и мозг, из которых готовили гомогенат с использованием 0,1 М Триссолянокислого буфера (pH 7,4).

У экспериментальных животных определяли содержание в крови коныогированных диенов и кетодиенов (Шилина Н.К., 1978), флуоресцирующих оснований Шиффа (Bidlack W.R., 1973), малонового диальдегида в крови (Стальная И.Д., 1977), печени и M03ie (Двинская JI.M.,1980), уровень витамина Е в сыворотке крови (Ки-селевич Р.Ш., 1972) и в печени (Войтов Л.И.,1989), активность ка-талазы (Королюк М.А., 1988), глутатионредуктазы (Кругликов Г.О., 1976), глутатионпероксидазы (Haferman D.G., 1974). Активность АлАт, уровень лактата и пирувата определяли с использованием стандартного диагностического набора фирмы «LACIIEMA».

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием непараметрических критериев.

Результаты исследования и их обсуждение

Проводимый на первом этапе исследования ретроспективный анализ историй болезни пациентов с острыми офавлепиями психотропными препаратами, показал, что среди пострадавших было 35 мужчин и 40 женщин, из них 37 пациентов - лица молодого возраста 20 - 29 лет. Среди больных с острыми отравлениями антидепрессантами во всех случаях (100%) отмечалось отравление амитрипти-

лином. В группе пациентов с отравлениями нейролептиками в 47% случаях причиной интоксикации был прием азалептина.

Анализ особенностей клинического течения отравлений в зависимости от препарата, вызвавшего интоксикацию, установил, что наибольшее число летальных исходов наблюдалось в группе смешанных отравлений - в 26,3 % случаев. Второе место по частоте развития осложнений и летальных исходов заняли антидепрессанты 21,4% и нейролептики 17,6%. Среди осложнений острых интоксикаций чаще всего отмечалось развитие сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Кроме'того, в группе отравлений нейролептиками отмечалось частое развитие токсической энцефалопатии и пневмонии, а развитие токсической кардиомиопатии -при отравлении антидепрессантами.

Анализ фармакотерапии показал, что лечение больных с острыми отравлениями психотропными препаратами проводилось по общепринятой схеме, включающей инфузионную терапию с использованием гемодеза (в 51,2% случаев) в сочетании с форсированным диурезом, методы активной детоксикации и симптоматическую терапию. При этом не было принципиальных различий в тактике ведения больных в зависимости от препарата, вызвавшею ось рое отравление.

Учитывая, что одним из основных факторов патогенеза острых отравлений психотропными препаратами является гипоксия и вызванное ею перекисное окисление липидов (Лужников Е.А. и со-авт., 2000; Калмансон М.Л., 2001; АЬШап С., 1999), в ходе дальнейшего экспериментального исследования было изучено влияние острых интоксикаций азалептином и амитриптилином на динамику изменения клинических показателей, состояние компонентов системы антиоксидантной защиты и интенсивности процессов ПОЛ.

Результаты исследования показали, что острое отравление азалептином в дозе 200 мг/кг у крыс характеризовалось общим угнетением ЦНС с нарушением координации, клоническими судорогами, комой, угнетением рефлекса положения, потерей массы тела и дезадаптацией животных в незнакомых условиях, при летальности 57,1%. Острая интоксикация амитриптилином в дозе 500 мг/кг также сопровождалась общим угнетением животных, с развитием комы, угнетением рефлекса положения, снижением веса, дезадапта-' цией животных, при летальности 42,9%.

Введение психотропных препаратов (азалептин и амитрипги-лин) в дозе 1Л350 приводило к резкому повышению продуктов ПОЛ. Исследования показали, что введение азалептина и амитриптилина в токсической дозе ЬО50 вызывало повышение концентрации МДА в крови на 90,2% и 104,2% (р<0,05), особенно на 2-5 сутки опыта. Динамика изменения концентрации МДА в тканях печени и мозга была идентична изменениям в крови. Степень активации ПОЛ в органах была наиболее выражена - в печени на 131,6% и 125,2% (р<0,05), в мозге на 156,7% и 114,4% (р<0,05) (табл. 1).

Как показали результаты исследования, избыточная активация свободнорадикальных процессов приводила к декомпсисаторным изменениям в ферментном и неферментном звеньях системы АОЗ. Так, снижение концентрации а-токоферола в печени отмечалось уже через 6 часов после отравления, тогда как в крови наблюдалась тенденция к увеличению исследуемого антиоксиданта к концу 1 -х и на 2-е сутки. Начиная с 5-х суток происходило снижение концентрации а-токоферола в крови за счет истощения данного звена АОЗ.

При исследовании ферментного звена АОС установлен фазный характер изменения активности каталазы. Так, в первые двое суток после введения азалептина и амигриптилина происходило выраженное увеличение активности каталазы в крови на 40,8% и 58,7% (р<0,05), в тканях печени на 43,4% и 80,2 % (р<0,05), в мозге на 75,3% и 83,7% (р<0,05) по отношению к исходному уровню. В дальнейшем активность этого фермента снижалась до 14 суток опыта в крови ниже исходного уровня на 23,1% и 26,2% (р<0,05), в печени на 44,2% и 35,3% (р<0,05), мозге на 13,7% и 38,1% (р<0,05).

Интоксикация азалеитином и амитриптилипом в дозе ЬО50 на протяжении всего опыта сопровождалась угнетением глутатионре-дуктазы (ГР) в крови на 20,9% и 24,9% (р<0,05), в печени на 19,1% и 27,6% (р<0,05), в головном мозге на 34,7% и 26,6% (р<0,05). Активность глутатионпероксидазы (ГНО) повышалась в течение первых 2-х суток после отравления азалеитином и амитриптилипом в крови на 22,2% и 13,5% (р<0,05), в печени на 23,2% и 29,1% (р<0,05), в мозге на 21,3% и 22,8% (р<0,05)

Полученные результаты также свидетельствуют, что помимо дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ, при острых отравлениях азалеп-тином и амитриптилипом нарушались процессы доставки и утилизации кислорода, что приводит к развитию тканевой гипоксии и

подтверждалось повышением в крови экспериментальных животных уровня лактата на 32,4% и 99,9% (р<0,05) и пирувата на 40,5% и 104,3% (р<0,05), особенно на 2-3-и сутки опыта.

Таблица 1

Динамика изменений концентрации МДА в крови и исследуемых • тканях у белых беспородных крыс на фоне терапии гемодезом и

олифеном

Группа Сроки исследования

исследования 6 часов 2 сутки 5 сутки Г 14 сутки

Кровь (мкмоль/л)

Интакт 1 1,46+0,106 1,47+0,122 1,48+0,107 1,45+0,096

Азалептин 2,10+0,140* 2,63+0,021* 2,52+0,042* 1,78+0,105*

Опыт 1 (А+Г+О) 1,69±0,096* 1,78+0,097** 1,66+0,086' 1,48+0,098*

Интакт 2 1,41 ±0,082 1,47+0,083 1,45+0,113 1,52+0,092

Амитриптилин 1,83*0,062* 2,78+0,146* 2,90+0,161* 1,94+0,076*

Опыт 2 (А+Г+О) 1,59+0,104** 1,93+0,118*' 1,89±0,132*+ 1,55+0,087'

Печень (мкмоль/г ткани)

Интакт 1 52,4+3,07 52,7+3,76 49,8+2,84 52,5+2,62

Азалептин 54,6+3,41 123,2+6,48* 102,6+6,04* 65,7+4,10*

Опыт 1(А+Г+0) 52,8+2,91* 64,0+3,24' 57,0+3,49' 51,9+3,28*

Интакт 2 49,5+3,93 53,8+3,56 50,5+3,58 51,5+2,70

Амитриптилин 56,1+3,11 111,7+5,98* 96,1+4,33* 64,8+4,05*

Опыт 2 (А+Г+О) 51,7±2,93+ 65,6+4,02** 56,9+3,49* 53,1+2,98*

Головной мозг (Мкмоль/г ткани)

Интакт 1 31,2+3,11 29,1+1,49 31,0+1,84 28,3+2,14

Азалептин 39,6+2,48* 74,4+4,75* 45,7+3,06* 38,9+2,59*

Опыт 1 (А+Г+О) 34,9+2,20* 42,1+2,28*' 35,9+2,07*' 31,8+1,72'

Интакт 2 31,4+1,93 30,7+2,04 30,2+2,33 28,5+1,37

Амитриптилин 33,7+1,69 40,8+2,72* 43,0+1,86* 35,8+1,23*

Опыт 2 (А+Г+О) 31,2+1,66' 33,9+2,07*' 34,8+2,07** 29,6+1,82*

*р<0,05 по отношению к интакту

+р<0,05 по отношению к контрольным животным

Показателем развития токсической гепатопатии при отравлениях азалептином и амитриптилином в дозе Ь05о являлся достоверный рост сывороточной активности АлАт в течение всего периода

наблюдения с максимальным увеличением на 106,3% и 99,5% (р<0,05) на 2-5 сутки опыта.

Применение у экспериментальных животных гемодеза в дозе бмл/кг, в/в через 2, 24, 48 часов после отравления азалептином или амитриптилином вызывало положительные изменения в динамике клинических показателей - сокращалось время выхода из комы, снижались степень угнетения рефлекса положения и дезадаптация животных, повышалась выживаемость на 14,2 и 14,3%, соответственно.

Введение гемодеза сопровождалось умеренным снижением избыточной активации продуктов ПОЛ. Так, у животных, которым вводился гемодез, уровень МДА в крови был ниже контрольного уровня на 17,1% и 2,7%, в тканях печени на 26,6% и 22,8% (р<0,05), в мозге - на 14,1% и 13,1% (р<0,05). Применение гемодеза вызывало положительные изменения в системе АОЗ - отмечено менее выраженное снижение а-токоферола в крови на 12,5% и 13,1% (р<0,05), в печени на 17,1% и 12,8% (р<0,05).

Назначение гемодеза предотвращало избыточную активацию каталазы в течение первых 2-х суток после отравления и дальнейшее, начиная с 3-х суток, снижение активности этого фермента. Кроме того, менее выраженным было угнетение активности ГР, отмечалось умеренное повышение активности ГПО в течение первых 2-х суток и дальнейшее, начиная с 3-х суток, угнетение ее активности. Однако показатели активности данных ферментов на фоне терапии гемодезом достоверно не отличались от контроля.

Кроме того, терапия гемодезом не влияла на уровень лактата и пирувата в крови отравленных животных, а также не предотвращала развития токсической гепатопагии.

У животных, которым в качестве лечебных средств применяли гемодез и олифен отравление протекало значительно легче по сравнению с группой животных, получавших гемодез. Так, время выхода из комы сокращалось на 34,5% и 26,7% (р<0,05), восстанавливалась нервно-мышечная возбудимость на 71,5% и 64,3% (р<0,05), увеличивалась масса тела до 11,5 и 16,7% (р<0,05), улучшалась адаптация животных в незнакомых условиях. Уровень легальности был ниже, чем в контроле на 35,7% и 28,6% (р<0,05) и составил 21,4% и 14,3%, соответственно.

Применение олифена сопровождалось достоверным снижением избыточной активации СРО, причем снижение исследуемых по-

казагелей было наиболее выражено на 2-5 су пси, в период максимальных патологических изменений в системе НОЛ при отравлении азалептипом и амитриптилипом. Концентрация МДЛ при введении олифеиа снижалась в крови на 36,4% и 34,9% (р<4),05), в печени на 48,1% и 45,3% (р<0,05), в мозге на 43,7% и 39,1% (р'0,05). В период с 5 до 14 суток наблюдения отмечено снижение уровня МДА и в контрольной группе и в опытной, однако у животных получавших олифен, концентрация МДА была ниже контрольною уровня в крови на 16,9% и 24,4% (р<4),05), в печени на 21,1% и 28,4% (р<0,05) и в мозге на 18,3% и 17,4% (р-0,05) (габл. I).

Исследование динамики состояния нсфермет иого звена ЛОЗ при применении гемодеза и олифена также показало досювсрно менее выраженные изменения. Так, олифен в первые сутки после введения азалептина или амитрингилина предотвращал резкий подъем концентрации а-токоферола в крови зкснеримен (альных животных на 19,7% и 21,1% (р<0,05), при сохранении высокою уровня а-гокоферола в печени но отношению к кошролю на 41,4% и 31,9%> (р<0,05). Достоверно высоким на 26,8% и 43,6% (р-0,05) по сравнению с контролем был уровень витамина Г, в крови опыт-пых животных и с 5-х по 14-е сутки (рис.1-а,б).

15 т

12 часов 2-е сутки 5-е сутки 14-е сутки

□ Криптам I ОАылешии QOui.nl

Е2Кри|пак[2 ОЛмитршпилин ИОпки 2

Рис.1-а Содержание а-токоферола (мкмоль/л) в крови у крыс при

остром отравлении азалептипом и амтриптилипом на фоне юрании

гемодезом и олифеном;

*р<0,05 по отношению к интакту

+р<0,05 по отношению к контрольным живошым

12 часов 2-е сутки 5-е сутки 14-ссугки

□ Печ интаот I ЕЭЛшлсщ ин ВОпмг I

ППсч итак! 2 В Ами шиптилин 1()им1 2

Рис. 1-6. Содержание а-токоферола (мкмоль/л) в печени у крыс при

остром отравлении азалептином и амгрип шлином на фоне терапии

гемодезом и олифеном

*р<0,05 по отношению к интакту

+р<0,05 по отношению к контрольным животным

Кроме того, олифен предотвращал избыточную активацию ка-талазы у животных опытных групп в течение первых 2-х суток в крови на 25,2% и 18,3% (р<0,05), тканях печени на 16,9% и 26,2% (р<0,05) и мозга на 27,4% и 27,9% (р<0,05), тем самым препятствуя истощению каталазы с 3-х по 14-е сутки в крови па 47,5% и 39,6% (р<0,05), в печени на 45,1% и 49,5% (р<0,05) и в мозге на 40,2% и 55,7% (р<0,05) в огличие от г рупп контроля (табл. 2).

Олифен также оказывал позитивное влияние на активное!ь глутатионзависимых ферментов. Так, применение олифена на фоне интоксикации азалептином и амитриптилипом достоверно предотвращало угнетение ГР в крови на 23,7% и 24,1% (р-"0,05), в исследуемых тканях печени на 28,9% и 28,2% (р<0,05) и мозга 49,9% и 39,7% (р<0,05) в течение всего периода наблюдения, начиная с первых часов опыта (рис. 2).

Активность ГПО у животных опытной группы в (счепие первых'2-Ис суток после отравления досюверпо не отличалась 01 контроля. Однако в дальнейшем, начиная с 3-х суток, интенсивность угнетения активности ГПО па фоне терапии олифеном была досюверпо ниже, чем в контрольной группе в крови на 22,5% и 33,9%

(р<0,05), в печени на 17,8% и 31,1% (р<0,05) и в мозге на 70,5% и 39,5% (р<0,05) (рис. 3).

Таблица 2

Динамика изменения активности каталазы в крови и тканях печени

и мозга крыс на фоне терапии гемодезом и олифеном

Группа исследования Сроки исследования

6 часов 2 сутки 5 сутки 14 сутки

Кровь (мкмоль Н202/л мин 10')

Интакт 1 24,8+1,29 28,8+1,44 23,7+1,45 25,9+1,31

Азалептин 28,2+1,97 41,4+2,52* 30,7+1,67* 19,7+1,05*

Опыт 1(А+Г+0) 25,2+1,53 31,1+1,28* 29,4+1,82* 29,0+1,92*

Интакт 2 27,8+1,87 25,0+1,27 26,4+1,33 27,4+1,81

Амитриптилин 34,1+1,79 41,0+2,27* 27,3+1,60 18,9+1,18*

Опыт 2 (А+Г+О) 35,2+2,21* 33,5±1,79*+ 32,7+1,68*' 26,4+1,43'

Печень (мкмоль Н202/г мин 10J)

Интакт 1 16,9+1,22 17,2+1,24 15,6+0,96 15,5+0,81

Азалептин 18,5+1,13 26,4+1,48* 17,8+0,93 8,7+0,45*

Опыт 1 (А+Г+О) 19,8+1,23* 21,9+1,35' 19,8+0,97* 12,6+0,87*

Интакт 2 18,0+1,47 15,9+1,13 15,8+0,86 15,6+0,86

Амитриптилин 19,3+1,13 28,3+1,41* 17,3+0,91 10,1+0,53*

Опыт 2 (А+Г+О) 20,8+1,29* 20,9+1,22** 18,3+0,94* 15,1+0,96*

Головной мозг (мкмоль НгОг/г мин 103)

Интакт 1 25,5+1,18 22,4+1,46 22,2+1,31 22,2+1,22

Азалептин 30,5+1,60* 39,8+2,21* 25,5+1,34 19,5+0,97*

Опыт1 (А+Г+О) 28,2+1,67 28,9+1,83' 26,4+1,53** 22,3+0,97'

Интакт 2 25,7+1,55 22,7+1,48 22,3+1,21 22,4+1,25

Амитриптилин 28,3+1,66 41,7+2,45* 24,3+1,35 14,0+0,95*

0пыт2(А+Г+0) 27,9+1,71* 30,1+1,98*' 25,2+1,48 21,8+1,24*

*р<0,05 по отношению к интакту + р<0,05 по отношению к контрольным животным

Кроме того, результаты экспериментального исследования показали, что олифен также проявлял антигипоксичсское действие. Ою подтверждалось достоверным снижением в крови животных, получавших олифен, уровня лактата на 20,8% и 33,8% (р<0,05), пирувата на 23,4% и 33,3% (р<0,05), особенно на 2-3-и сутки опыта (табл. 3).

Свидетельством положительного влияния препарата олифен на состояние клстчной мембраны гепагоциюв при острой ишок-сикации азалсшином и амитриптилином было достоверное снижение активности АлАт на 34,1% и 30,4% (р<0,05), особенно на 2-5 сутки опыта.

Таким образом, применение препарата олифен существенно повышает эффективность деюксикационпой терапии, что делас! перспективным ею использование в составе комплексной терапии

- О* Интакт 1 —О—Азалепгин —О Опыт 1

Исходное 6 часов 12 часов 2 сутки

3 сутки

5 сутки

10 сутки 14 сутки

•Интакт 2 ~ X" Амитрилтилин

Опыт 2

б)

Рис. 2. Динамика изменений активное ж Г'Р у крыс мри ос I ром 01-равлении а) азалептином и б) амитрипжлином на фоне герании ю-модезом и олифеном в головном мозге (мкмоль С-ХЯ-СА мин) *р<0,05 по отношению к интакт у 'р<0,05 по отношению к контрольным животным

- Интакт 1 —О—Азалептин Л "Опифен+азалелтин

а)

Интакт 2 ■ Амитриптилин й Олифен+амитриптипин

б)

Рис. 3. Динамика изменений активности I IЮ крыс при остром отравлении а) азалептином и б) амигриптилином на фоне терапии гемодезом и олифеном: в головном мозге (мкмоль (¡-ИПЛ мин Ют) *р<0,05 по отношению к иитакту ^р<0,05 по отношению к контрольным животным

Таблица 3

Динамика изменения активности лактата (мМ/л) и пирувата (мкМ/л) на фоне терапии гемодезом и олифеном

Группа исследования Сроки исследования

6 часов 2 сутки 5 сутки 14 сутки

Лактат

Интакт 1 0,39±0,031 0,38±0,041 0,39±0,037 0,38±0,033

Азалептин 0,47±0,024 0,49±0,043* 0,52±0,034* 0,46±0,085

0пыг1(А+Г+0) 0,42±0,026 0,39±0,02б" 0,41±0,025+ 0,40±0,022

Интакт 2 0,37±0,024 0,39±0,022 0,38±0,034 0,39±0,046

Амитриптилин 0,43±0,083 0,74±0,071 * 0,56±0,059* 0,42±0,067

0пыт2(А+Г+0) 0,42±0,072 0,49±0,069+ 0,45±0,038+ 0,40±0,041

Пируват

Интакт 1 46,3±2,35 50,0±2,81 49,8±2,72 48,1±3,41

Азалептин 46,2±3,25 72,1±5,38* 58,7±5,12 57,6±3,45

0пыт1(А+Г+0) 45,9±2,81 55,2±3,67+ 49,8±2,56 50,1±3,34"

Интакт 2 46,1±2,78 47,5±2,88 45,6±2,77 45,9±2,51

Амигрипгилин 52,3±3,02* 94,0±4,35* 71,8±3,92* 64,5±3,98*

Опыт 2 (А+Г+О) 47,5±2,91 62,4±3,4Г 55,6±3,65+ 52,8±4,94"

*р<0,05 по отношению к интакту

+р<0,05 по отношению к контрольным животным

ВЫВОДЫ

1. В результате скрининговых исследований созданы модели острого отравления азалептином (200 мг/кг) и амитриптили-ном (500 мг/кг), соответствующие клинической картине при дозе LD5o, что дает возможность изучать динамику токсического синдрома. Увеличение дозы азалептина и амитриптилина до LDioo- 300 мг/кг и 750 мг/кг сопровождается выраженной клиникой отравления, комой и быстрой гибелью животных.

2. Острая интоксикация азалептином (200 мг/кг) и амитрипти-лином (500 мг/кг) у крыс характеризуется угнетением ЦНС с нарушением координации, периодическими клоническими судорогами до 5 сек, комой продолжительностью 23,2±2,36 и 18,8±2,06 часов,

угнетением рефлексов положения (3-4 степень) и дезадаптацией животных с летальностью 57,1% и 42,9%, соответственно.

3. При отравлении азалептином и амитриптилином в крови, тканях печени и мозга экспериментальных животных достоверно повышается образование продуктов ПОЛ - ДК, КД, МДА и 0111, уровень лактата, пирувата и АлАт, снижается активность АОС -уменьшается концентрация а-токоферола, активность каталазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы.

4. При внутривенном введении опытным животным гемодеза (бмл/кг) достоверно (р<0,05) сокращается время выхода из комы, снижается степень угнетения рефлексов и дезадаптации животных, нормализуется уровень ПОЛ (за счет МДА), восстанавливается концентрация а-токоферола и активность каталазы, увеличивается выживаемость, при этом активность глутатион-зависимых ферментов, уровень лактата, пирувата и АлАт существенно не меняется.

5. Комплексная терапия гемодезом и олифеном при интоксикации азалептином и амитриптилином по сравнению с терапией одним гемодезом достоверно (р<0,05) сокращает время выхода животных из комы на 34,5% и 26,7%, восстанавливает нервно-мышечную возбудимость, снижает образование продуктов ПОЛ -МДА, уровень лактата, пирувата и АлАт, увеличивает активность АОС - нормализует уровень а-токоферола, каталазы и глутатионза-висимых ферментов - ГР и ГПО.

6. Разработанный режим дозирования олифена - по 2 мг/кг, в/в 3-х кратно через 2, 24, 48 часов после отравления достоверно (р<0,05) повышает выживаемость животных при интоксикации азалептином до 78,6%, амитриптилином до 85,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести состояния больного, при отравлении психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином) рекомендуется определение в крови пациентов показателей, характеризующих состояние системы ПОЛ-АОЗ: малонового диальдегида, а-токоферола, каталазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы.

2. Для определения выраженности изменений метаболических реакций, а также выраженности эндотоксикоза у больных с тяже-

лыми отравлениями психотропными средствами рекомендуем мониторирование уровня лактага и пирувата, а также определение величины АлАт и АсАт в динамике.

3. В схему комплексной фармакотерапии острых отравлений азалептином и амитриптилином обосновано включение наряду с дезинтоксикационной терапией (гемодез) препаратов, сочетающих фармакологические эффекты антиоксидантов и ашигипоксанюв, например (олифен).

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние антигиноксанта «олифен» на состояние системы ан-тиоксидантной защиты при острых отравлениях амитриптилином // Конф. молодых ученых : сб. науч. тр. -- Воронеж, 2(Ю4. С. 5 - 7. (Соавтор: Чернов Ю.Н.).

2. Влияние антиоксидантов на выживаемость животных при остром отравлении азалептином в эксперименте // Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии : сб. науч. и пракг. работ. - Ст. Оскол : изд-во Казачий хутор «Муромский», 2004. Вып. 6. - С. 188-190. (Соавторы: Чернов Ю.П., Дронова Ю.М.).

3. Влияние антиоксидантов на состояние клеточного метаболизма в условиях отравления психотропными препаратами // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тезисы. М., 18 22 апреля, 2005. (Соавторы: Чернов Ю.Н., Дронова Ю.М.).

4. К вопросу диагностики и фармакотерапии отравления транквилизаторами // Военная медицина на рубеже XXI века- реалии и перспективы : тез. докл. Российская науч.-практ. конференция. М., 2000. С. 97 - 98. (Соавюры: Чернов Ю.Н., Натащена 1 .А.).

5. К обоснованию целесообразности применения аптигипоксаша «олифен» в комплексной интенсивной терапии острых отравлений психотропными препаратами // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : тезисы. - М., 19-23 апреля, 20()4.(Соавторы: Чернов ЮЛ I., Батищева Г.А., Дронова Ю.М.).

6. Нарушение эндоэкологии в организме человека и офавления лекарственными веществами // Окружающая среда и здоровье человека : сб. науч. и пракг. работ. - Ст. Оскол, 2000. - С. 57 - 59. (Соавторы: Чернов Ю.Н., Наги щепа Г.А.).

7. Неблагоприятные реакции, возникающие ири использовании психотропных средств, и их фармакологическая коррекция : учебное пособие // Воронеж ; ВГМА им H.H. Бурденко, 2002. - 116 с. (Соавторы: Чернов 10.11., Ширяев О.Ю., Батищева I .A., Дронова Ю.М., Шаповалов Д.Л., Семенова H.H.).

8. Нет. 2240788 Российская Федерация, MIIK А 61 К 31/185, А 61 Р 39/00. Детоксикациопное средство; заявитель и патентообладатель Воронеж. госуд. мед. академия им. H.H. Бурденко. - № 2003127416 ; заявл. 09.09.03 ; опубл. 27.11.04. // Ьюл. № 33. - 8 с. (Соавторы: Чернов Ю.11., Батищева Г.А., Бузлама B.C., Дропова Ю.М., Мубаракшина O.A.).

9. Нуги фармакологической коррекции нослсдсгвий 1ип0ксии при острых отравлениях амифиптилипом // Проблемы и перспективы клинической фармакологии : материалы Всероссийской науч.-практ. конференции с международным участием. - Барнаул, 2004. С. 300-302. (Соавторы: Чернов Ю.Н., Дронова Ю.М.).

10. Роль факторов риска в прогнозировании пеблаюприяinoro течения острых отравлений психотропными препаратами // Проблемы медицинской реабилитации инвалидов : сб. маториалов. -Воронеж, 2002 - С.21-23. (Соавюры: Чернов Ю.Н., Багищева Г.А., Дронова Ю.М.).

11. Состояние системы антиоксидантной защиты ири острых отравлениях азалептином и амифиптилипом на фоне юрании олифеном // Клиническая фармакология в России : достижения и перспективы : материалы науч.-практ. конференции с международным участием. М., 2004. - С. 284 -286. (Соавтор: Чернов Ю.Н.).

12. Трудности диагностики и фармако1Срапии острых отравлений антигистамипными препаратами // Доказательная медицина (клинические наблюдения, статистические обобщения, модели процесса) : сб. докл. регион, науч.-практ. конференции. - Воронеж, 2000. -С. 138- 140. (Соавторы: Чернов Ю.Н., Донцов В.Г., Багищева I .А.).

13. Факторы риска в прогнозировании небла! оприятных исходов при отравлении производными барбитуровой кислоты // Клинические и теоретические аспекты безопасности использования лекарственных средств : сб. науч. тр. - Воронеж, 2002. - С. 5 7. (Соавторы: Чернов Ю.11., Батищева Г.А., Дронова Ю.М.).

14. Фармакологическая коррекция острых отравлений ашлепж-ном и амифиптилином // Конф. молодых ученых с международным участием : сб. науч. тр. - Воронеж, 2005. - С. 205 206.

ЛР ИД Л» 00437 от 10 11 99 Формат 60*84 '/ Бумага офсет ная Объем 1,5 и л Чира* 100 Чака! X» 588 Отпечатано с готовою орт инаиа-макета в шпографии ВГ'У 394000, г Воронеж, ул Пушкинская, 3

"168 13

РНБ Русский фонд

2006-4 11229

Оглавление диссертации Астанина, Мария Анатольевна :: 2005 :: Смоленск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ОСНОВНЫХ КЛИНИКО

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ОСТРЫХ

ОТРАВЛЕНИЙ ПСИХОТРОПНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клинико-токсикологическая характеристика острых отравлений нейролептиками и антидепрессантами.

1.2. Особенности клинического течения острых отравлений азалептином и амитриптилином.

1.3. Роль гипоксии и свободных радикалов в патогенезе острых отравлений психотропными препаратами.

1.4. Современные методы детоксикационной терапии острых отравлений психотропными препаратами.

1.5. Метаболическая коррекция гипоксических повреждений при острых отравлениях психотропными препаратам.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Ретроспективный анализ клинических наблюдений.

2.2. Основные этапы экспериментальной работы.

2.2.1. Создание модели отравления азалептином и амитриптилином.

2.2.2. Методы клинических исследований, использованные у экспериментальных животных.

2.2.3. Биохимические методы исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ПСИХОТРОПНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ АЗАЛЕПТИНОМ И АМИТРИПТИЛИНОМ У ЖИВОТНЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ.

4.1. Динамика изменения клинических показателей при отравлении азалептином у крыс.

4.2. Влияние азалептина на биохимические показатели у исследуемых животных.

4.3. Клинические симптомы, развивающиеся у животных при моделировании острого отравления амитриптили

4.4. Биохимические показатели у животных с острой интоксикацией амитриптилином.

ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ АЗАЛЕПТИНОМ И АМИТРИПТИЛИНОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГЕМОДЕ-ЗОМ.

5.1. Влияние гемодеза на клиническое состояние животных с острым отравлением азалептином.

5.2. Изменения биохимических показателей у исследуемых животных при острой интоксикации азалептином на фоне терапии гемодезом.

5.3. Динамика клинических показателей острого отравления амитриптилином у крыс на фоне терапии гемодезом.

5.4. Мониторирование биохимических показателей при интоксикации амитриптилином у крыс на фоне терапии гемодезом.

ГЛАВА 6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГЕМОДЕЗОМ И ОЛИ-ФЕНОМ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ АЗАЛЕПТИНОМ И АМИТ-РИПТИЛИНОМ.

6.1. Клинические признаки интоксикации азалептином у экспериментальных животных на фоне терапии гемодезом и олифеном.

6.2. Влияние комбинированной терапии на фоне отравления азалептином на биохимические показатели у животных в эксперименте.

6.3. Клинические признаки интоксикации амитриптилином у экспериментальных животных на фоне комбинированной терапии гемодезом и олифеном.

6.4. Динамика изменения биохимических показателей у крыс при отравлении амитриптилином на фоне комбинированной терапии.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Астанина, Мария Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы. Современный этап отечественного здравоохранения характеризуется увеличением числа и тяжести течения острых отравлений лекарственными средствами, которые в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем ВОЗ 10-го пересмотра входят в группу Т36.-Т50. Причины широкого распространения данной патологии обусловлены увеличением количества медикаментов, бесконтрольным их употреблением при самолечении, а также в связи с токсикоманиями и использованием с суицидальной целью [49].

По данным Международной программы химической безопасности, случайные и преднамеренные острые отравления лекарственного генеза составляют до 40-60% от всей острой химической патологии в развитых странах мира. Аналогичная картина наблюдается в современной России, при этом причиной 65-70% острых медикаментозных отравлений являются препараты психофармакологического действия [152]. К наиболее распространенным психотропным средствам, которые являются причиной тяжелых острых отравлений, относятся нейролептик азалептин (лепонекс) и антидепрессант амитриптилин, а также комбинации медикаментов психотропного ряда [67].

Тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена, с одной стороны, формированием экзотоксического шока [41], с другой, выраженными нарушениями метаболизма с развитием синдрома эндогенной интоксикации. Вследствие этого формируется полиорганная несостоятельность, являющаяся непосредственной причиной смерти [111, 113]. Развитие данной патологии закономерно предполагает возникновение нарушений мембранных функций органов и тканей, среди которых ведущими являются нарушения процессов митохондриального дыхания [174]. Нарушения метаболизма и гипоксия ведут к повышению уровня свободных радикалов и накоплению веществ, катализирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ), сдвигу равновесия в системе ПОЛ-АОС в сторону продуктов пероксидации [157, 242, 324].

В связи с этим в настоящее время актуальное значение имеет разработка способов диагностики эндогенной интоксикации, а также методов лечения этого синдрома [119]. Необходимы лекарственные средства, способные повышать энергопродуцирующие функции, клеток в условиях их дефицита, а также успешно противостоять воздействию продуктов ПОЛ при развитии-окислительного стресса [123].

Одним из возможных путей решения данной проблемы является изучение роли свободнорадикального окисления в* механизмах повреждающего действия психотропных средств с использованием^ в качестве средств фармакологической коррекции препаратов, обладающих антиоксидантной активностью и влиянием на систему энергогенеза.

Препарат «олифен» относится к продуктам'фенольного типа, обладает рядом фармакологических свойств - антигипоксическим, антирадикальным, кислородтранспортным, реологическим, детоксикационным, гепато-протекторным [7, 123]. Препарат олифен ранее в токсикологии при лечении отравлений азалептином и амитриптилином не применялся. Учитывая комплексный характер фармакологического действия олифена; можно предположить его эффективность при включении в состав комплексной детоксикационной терапии^острых отравлений психотропными препаратами. В связи, с чем и проведено настоящее исследование.

Цель работы: повышение эффективности лечения острых отравлений психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином).

В соответствии с целью поставлены следующие задачи исследования:

1. Создать экспериментальные модели острого отравления азалептином и амитриптилином, соответствующие клинической картине в дозе ld50.

2. Исследовать на полученных моделях острого отравления азалепти-ном и амитриптилином характер изменения клинических показателей, рефлекторных реакций, двигательной активности и эмоционального поведения животных в "открытом поле".

3. Провести комплексную оценку системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и интенсивности процессов ПОЛ на фоне острого отравления азалеп-тином и амитриптилином.

6. Разработать оптимальный режим дозирования и схему введения ан-тигипоксанта с антиоксидантной активностью - препарата «олифен» при острых отравлениях азалептином и амитриптилином.

Научная новизна исследования заключается в обосновании возможности повышения эффективности лечения эндотоксикоза за счет коррекции метаболических нарушений при острых отравлениях азалептином и амитриптилином в эксперименте с помощью препарата «олифен» - антигипоксанта с антиоксидантной активностью в составе детоксикационной терапии.

Впервые установлено, что на фоне комплексной терапии олифеном и гемодезом при отравлении исследуемыми препаратами повышается выживаемость, сокращается время выхода из комы, восстанавливается нервно-мышечная возбудимость и адаптация экспериментальных животных. При этом нейтрализуется дестабилизация в системе ПОЛ-АОЗ, нормализуется энергетический статус клетки, устраняется дисфункция печени.

Впервые показано, что олифен за счет антиоксидантного, антигипокси-ческого и гепатопротекторного свойств существенно повышает эффектовность детоксикационной терапии острых отравлений азалептином и амит-риптилином в эксперименте.

Практическая ценность работы. Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты позволяют рекомендовать препарат «оли-фен» для клинических испытаний в токсикологической практике в качестве средства, повышающего эффективность детоксикационной терапии при острых отравлениях психотропными препаратами (азалептином и амитриптили-ном).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Общим механизмом токсического действия химических веществ является развитие тканевой гипоксии и вызванная ею активация процессов сво-боднорадикального окисления.

2. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при острых отравлениях азалептином и амитриптилином должна проводиться с применением препаратов, обладающих эффектом антиоксидантов и антигипок-сантов.

3. Препарат «олифен» является эффективным средством лечения эндо-токсикоза, повышающим качество проводимой при острых отравлениях психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином) детоксикационной терапии, что обусловлено его антиоксидантным, антигипоксическим и гепатопротекторным действием.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на региональной научно-практической конференции «Доказательная медицина: клинические наблюдения, статистические обобщения, модели процесса» (Воронеж, 2000), на межрегиональной научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье человека» (Ст. Оскол, 2000), на Российской научно-практической конференции «Военная медицина на рубеже XXI века -реалии и перспективы» (Москва, 2000), на региональной научно-практической конференции «Клинические и теоретические аспекты безопасности использования лекарственных средств» (Воронеж, 2002), на региональной научно-практической конференции «Медицинская реабилитация инвалидов» (Воронеж, 2002), на конференции молодых ученых ВГМА (Воронеж, 2003, 2004, 2005), на XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), на Межрегиональном симпозиуме «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологи» (Барнаул, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 8 в центральной печати, получен патент «Детоксикационное средство» № 2240788.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации 31 таблица, 27 рисунков. Проанализировано 329 литературных источника, в том числе - 132 публикации зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином"

ВЫВОДЫ:

1. В результате скрининговых исследований созданы модели острого отравления азалептином (200 мг/кг) и амитриптилином (500 мг/кг), соответствующие клинической картине при дозе LD50, что дает возможность изучать динамику токсического синдрома. Увеличение дозы азалептина и амитриптилина до LDioo - 300 мг/кг и 750 мг/кг сопровождается выраженной клиникой отравления, комой и быстрой гибелью животных.

2. Острая интоксикация азалептином (200 мг/кг) и амитриптилином (500 мг/кг) у крыс характеризуется угнетением ЦНС с нарушением координации, периодическими клоническими судорогами до 5 сек, комой продолжительностью 23,2±2,36 и 18,8±2,06 часов, угнетением рефлексов положения (3-4 степень) и дезадаптацией животных с летальностью 57,1% и 42,9%, соответственно.

3. При отравлении азалептином и амитриптилином в крови, тканях печени и мозга экспериментальных животных достоверно повышается образование продуктов ПОЛ - ДК, КД, МДА и ОШ, уровень лактата, пирувата и АлАт, снижается активность АОС - уменьшается концентрация а-токоферола, активность каталазы, глутатионредуктазы и глутатионпе-роксидазы.

4. При внутривенном введении опытным животным гемодеза (6 мл/кг) достоверно (р<0,05) сокращается время выхода из комы, снижается степень угнетения рефлексов и дезадаптации животных, нормализуется уровень ПОЛ (за счет МДА), восстанавливается концентрация а-токоферола и активность каталазы, увеличивается выживаемость, при этом активность глутатионзависимых ферментов, уровень лактата, пирувата и АлАт существенно не меняется.

5. Комплексная терапия гемодезом и олифеном при интоксикации азалептином и амитриптилином по сравнению с терапией одним гемодезом достоверно (р<0,05) сокращает время выхода животных из комы на 34,5% и 26,7%, восстанавливает нервно-мышечную возбудимость, снижает образование продуктов ПОЛ - МДА, уровень лактата, пирувата и АлАт, увеличивает активность АОС - нормализует уровень а-токоферола, каталазы и глутатионзависимых ферментов - ГР и ГПО.

6. Разработанный режим дозирования олифена — по 2 мг/кг, в/в 3-х кратно через 2, 24, 48 часов после отравления достоверно (р<0,05) повышает выживаемость животных при интоксикации азалептином до 78,6%, амитриптилином до 85,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для оценки тяжести состояния больного, при отравлении психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином) рекомендуется определение в крови пациентов показателей, характеризующих состояние системы ПОЛ-АОЗ: малонового диальдегида, а-токоферола, катал азы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы.

2. Для определения выраженности изменений метаболических реакций, а также выраженности эндотоксикоза у больных с тяжелыми отравлениями психотропными средствами рекомендуется мониторирование уровня лактата и пирувата, а также определение величины АлАт и АсАт в динамике.

3. В схему комплексной фармакотерапии острых отравлений азалептином и амитриптилином обосновано включение наряду с дезинтоксикацион-ной терапией (гемодез) препаратов, сочетающих фармакологические эффекты антиоксидантов и антигипоксантов, например (олифен).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Астанина, Мария Анатольевна

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И.Абрамова, Г.И.Оксенгендлер. Л., 1985. - 36 с.

2. Агаджанян Н.А. Показатели жироуглеводного обмена у животных с различной устойчивостью к гипоксии / Н.А.Агаджанян, Л.Д.Лукьянова // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: материалы 2-ой Всесоюзной конференции . Гродно, 1991. - С. 4 - 5.

3. Актуальные вопросы диагностики и лечения острых эндотоксикозов / С.Г.Мусселиуис и др.. М., 2000. - С. 28 - 30.

4. Алабовский В.В. Ослабление реперфузионного повреждения с помощью системы Na/Ca обмена / В.В.Алабовский, В.В.Хамбуров, А.А.Винокуров // Нейрохимия. - 1996. - Т. 13, № 4. - С. 320 - 327.

5. Александров А.А. Структурно-физиологические аспекты воздействия ан-тиоксидантов на центральную нервную системы / А.А.Александров, Т.А.Брагина, Л.Н.Станкевич. Тюмень : Биоантиоксидант, 1997. - 9 с.

6. Аминостигмин как ингибитор холинэстеразы и как средство для лечения отравлений холиноблокаторами / В.Б.Прозоровский и др. // Эксп. и клинич. фармакология. 1994. - Т. 57, № 5. - С. 13 - 15.

7. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям / Н.Н.Литвинов и др. // Токсикол. вестник. — 1997-№5.-С. 5- 12.

8. Антиоксидантная активность сыворотки крови / Г.И.Клебанов и др. // Вестн. РАМН. 1999. - № 2. - С. 15 - 22.

9. Антоненкова Е.В. Сравнительная фармакологическая характеристика ан-тигипоксантов олифена и амтизола как средств патогенетической терапии туберкулеза : автореф. дис. . канд. мед. наук. / Е.В.Антоненкова. — СПб., 1996.- 20 с.

10. Афанасьев В.В. Острые отравления лекарственными средствами. Патогенез, клиника, диагностика, лечение с позиций медиаторного действия ядов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В.Афанфсьев. СПб, 1994. - 40 с.

11. Балткайс Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ / Я.Я.Балткайс, В.А.Фатеев. М.: Медицина, 1991.-304 с.

12. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман, В.Г.Голотин. СПб. : Наука, 1992. - 148 с.

13. Беликова В.Д. Сравнительная оценка аминостигмина как средства лечения острых отравлений препаратами холинолитического действия : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Д.Беликова. СПб., 1995. - 17 с.

14. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.Н.Лепахин. -М. : Медицина, 1997. 530 с.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов: молекулярные механизмы, пути повреждения и лечения / М.В.Биленко — М.: Медицина, 1989. 367 с.

16. Болдина И.Г. Перспективы использования антигипоксантов при коррекции нарушения энергооброзования при эндогенной интоксикации / И.Г.Болдина, В.Г.Миловский // Антигипоксанты и антиоксиданты. Итоги и перспективы. СПб., 1994. - 19 с.

17. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б.Бурлакова, Н.Г.Храпова // Успехи химии. 1985. — Т. 54, №9.-С. 1540- 1558.

18. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданы: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б.Бурлакова // Медицина и охрана здоровья : междунар. Симпозиум в рамках международной выставки . — Тюмень : Изд—во Тюменьского гос. Университета, 1997. С. 3 - 4.

19. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты вчера, сегодня, завтра / Е.Б.Бурлакова // Биоантиоксидант : 5-я Международная конференция : пез. докл. М., 1998. -С. 1-2.

20. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран / Е.Б.Бурлакова, С.А.Крашаков, Н.Г.Храпова // Биол. Мембраны. — 1998.-Т. 15, №2.-С. 119-137.

21. Веремеенко С.Н. Применение олифена в комплексном лечении критических состояний / С.Н.Веремеенко, Д.Ю.Карпов, Г.С.Кичев // Здоровье — системное качество человека : сб. ст. Ставрополь, 1999. — С. 318 — 319.

22. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков. М.: Наука, 1972. - 249 с.

23. Вовин Р.Я. О клинических эффектах нейролептиков / Р.Я.Вовин // Журнал невропатологии и психиатрии. 1984. -№ 3.-С. 413-418.

24. Волков Н.И. Применение антиоксиданов полифенольного ряда для коррекции тканевой гипоксиии при мышечной деятельности / Н.И.Волков,

25. С.Л.Хоронюк // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. — СПб., 1994.-180 с.

26. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б.Гаврилов, А.Р.Гаврилова, Л.М.Мажуль //Вопр. мед. химии 1987 — Т. 33, Вып. 1.-С. 118-122.

27. Гаврилов В.Б. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов / В.Б.Гаврилов, А.Р.Гаврилова, Н.Ф.Хмара // Лаб. дело. 1988. - №2 - С. 60 - 64.

28. Гайдышев И. Анализ и обработка данных: специальный справочник / И.Гайдышев. СПб. : Питер, 2001. - 127 с.

29. Галенок В.А. Гипоксия и углеводный обмен / В.А.Галенок, В.Е.Диплер. -Новосибирск : Наука (Сиб. отделение), 1989. 225 с.

30. Гамалей И.А. Молекулярно-клеточные механизмы иммунной регуляции гомеостаза и проблемы математического моделирования: сб. науч. тр. — Красноярск, 1990.-С. 46-47.

31. Ганжара П.С. Учебное пособие по клинической токсикологии / П.С.Ганжара, А.А.Новиков. М. : Медицина, 1979. - 336 с.

32. Гарбузов В.И. Древние и новые каноны медицины / В.И.Гарбузов. -СПб. : Изд-во ОВК, 1992. 246 с.

33. Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии / В.В.Гацура, Л.Н.Сернов. М., 2000. - 352 с.

34. Гичев Ю.П. Печень: адаптация, экология / Ю.П.Гичев. Новосибирск : ВО "Наука", 1993.- 152 с.

35. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. М. : Практика, 1999.-459 с.

36. Глутатион—зависимая антиоксидантная система у крыс в условиях острого отравления производными гидразина / С.А.Куценко и др. // Авиакосмическая и экологическая медицина. — 2001. — № 1. — С. 68 — 73.

37. Голиков C.H. Неотложная помощь при острых отравлениях: Справочник по токсикологии / С.Н.Голиков. М. : Медицина, 1978. - 312 с.

38. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н.Голиков, И.В.Саноцкий, Л.А.Тиунов. Л. : Медицина, 1986. - 280 с.

39. Горкин В.З. Роль антиоксидантов в регуляции кальцийзависимых процессов активации патологических состояний / В.З.Горкин // Биоантиоксидант — 1997.-С. 6-8.

40. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В.Гублер. — М. : Медицина, 1978. — 296 с.

41. Давыдов Б.В. Интегральная оценка баланса перекисного окисления липи-дов и антиоксидантной системы / Б.В.Давыдов, В.Ю.Полумисков, П.П.Голиков // Тез. докл. 4 Всесоюзн. съезда специалистов по клин лабораторной диагностике. - М., 1991. - С. 48 - 49.

42. Дагаев В.Н. Клиническая токсикометрия острых отравлений / В.Н.Дагаев, Е.А.Лужников, В.И.Казачков. Екатеринбург, 2001. - 182 с.

43. Двинская Л.М. Определение переокисления липидов тканей с помощью теста с 2-тиобарбитуровой кислотой / Л.М.Двинская, Л.Н.Никифорова //Изучение липидного обмена у сельскохозяйственных животных: метод, указания. Боровск, 1980. — С. 37 — 40.

44. Деградация малонового диальдегида в эритроцитах и ее возрастные, сезонные и суточные изменения / В.В.Банкова и др. // Вопр. мед. химии. -1988. Т. 34, № 6. - С. 27 - 30.

45. Детоксикационные эффекты физико-химической гемотерапии при острых экзогенных отравлениях / Ю.С.Гольдфабр и др. // Анестезиология и реаниматология. 1998. - № 6. - С. 7 - 11.

46. Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия: материалы городской науч.— практ. конф. / НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. М., 2002. - 33 с.

47. Дильман В.М. Четыре модели медицины / В.М.Дильман. — Л. : Медицина, 1987.-9 с.

48. Динамика экзогенно-органических психических расстройств при острых отравлениях психофармакологическими препаратами / Н.М.Епифанова и др. // Материалы гор. науч.-практ. конференции. М. : НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 2002. — Т. 160. — С. 23 — 26.

49. Дмитриев Л.Ф. Радикальные состояния и циклические превращения ли-пидов в биологических мембранах: дис. . д-ра биол. наук в форме научного доклада / Л.Ф.Дмитриев. М., 1994. - 65 с.

50. Дубинина Е.Е. Антиоксидантная система плазмы крови / Е.Е.Дубинина // Укр. биохим. журнал. 1992.- Т. 64, № 2. - С. 3 - 15.

51. Дюкс А. Побочное действие лекарств / А.Дюкс. М. : Медицина, 1984. -456 с.

52. Евстигнеева Р.П. Влияние витамина Е на фотоокисление арахидоновой кислоты / Р.П.Евстигнеева, В.П.Бызова, И.М.Волков // Биоантиоксидант: тез. докл. 5-й Межд. конф. М., 1998. - С. 16 - 18.

53. Евстигнеева Р.П. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран / Р.П.Евстигнеева, И.М.Волков, В.В.Чудинова //Биол. Мембраны. 1998.-Т. 15, №2.-С. 119-137.

54. Жданов Г.Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете сво-боднорадикальной теории / Г.Г.Жданов, М.Л.Нодель // Анестезиология и реаниматология. 1995. - № 1. - С. 53 - 61.

55. Зимина Л.Я. Анализ летальности при острых отравлениях лепонексом и финлепсином / Л.Я.Зимина // Материалы гор. науч.-практ. конференции. — М.: НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 2002. Т. 160. - С. 26 - 29.

56. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии / Д.И.Малин и др. // Социальная и клиническая психиатрия. 1997. - № 1. - С. 76 - 80.

57. Иванова Л.А. Олифен в клинике деструктивного туберкулеза легких / Л.А. Иванова, М.В.Павлова, А.В.Болдышева // Актуальные проблемы лечения больных туберкулезом на современном этапе. — Якутск, 1990. 52 с.

58. Иваницкий Г.Р. Перфтороганические соединения в биологии и медицине / Г.Р.Иваницкий. СПб., 2001. - 48 с.

59. Ивашкина Н.Ю. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидан-тов? / Н.Ю.Ивашкина, Ю.О.Шульпекова, В.Т.Ивашкин // Русский медицинский журнал. 2000. - Т. 8, № 4. - С. 20 - 21.

60. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю.Ивницкий. -СПб., 1998.-56 с.

61. Идз Мэри Ден Витамины и минеральные вещества: полный медицинский справочник / Идз Мэри Ден. СПб. : ИК "Комплект", 1996. - С. 73 - 76.

62. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 1. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему (Русское издание USP DI) / М.Д.Машковский и др.. -М. : РЦ «Фарме-динфо», 1996. 316 с.

63. Использование антиоксидантов в терапии гриппа / В.А.Исаков и др.. -СПб. : НИИ гриппа, 1996. 49 с.

64. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е.Каган, В.Н.Орлов, Л.Л.Прилипко. М. : Наука, 1986. -136 с.

65. Калмансон М.Л. Гипоксия и ее коррекция у больных с острыми отравлениями ядами нейротропного действия: автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.Л. Калмансон. СПБ., 2001.

66. Калянова Н.А. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами / Н.А.Калянова // Токсикологический вестник. 2002. - № 6. - С. 18 - 22.

67. Каркищенко Н.Н. Медицинская и лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / Н.Н.Каркищенко. СПб. : Интермедика, 1997. — 460 с.

68. Каркищенко Н.Н. Общие закономерности действия психотропных средств / Н.Н.Каркищенков // Фармакология и токсикология. — 1986. — № 5. С. 45 -49.

69. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии : руководство и справочник для врачей и студентов / Н.Н.Каркищенко. М. : 1МР-Медицина, 1996.-560 с.

70. Каркищенко Н.Н. Лекарственная профилактика / Н.Н.Каркищенко. М. : Воентехлит, 2001. - 752 с.

71. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма / Г.Н.Кассиль. — М. : Наука, 1983.-35 с.

72. Кахновер Н.Б. Глутатион-Э-трансферазы ферменты детоксикации / Н.Б.Кахновер, Ю.В.Хмелевский // Укр. биохим. журн. - 1983. - Т. 55, № 1. -С. 86 - 92.

73. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А.Кетлинский, А.С.Симбирцев, А.А.Воробьев. СПб. : Гиппократ, 1992. - 254 с.

74. Киселевич Р.Ш. Об определении витамина Е в крови / Р.Ш.Киселевич, С.И. Скварко // Лаб. дело. 1972. - № 8. - С. 473 - 475.

75. Клиническое течение и лечение острых отравлений амитриптилином / А.С. Савина и др. // Клин. мед. 1998. - Т. 64, № 8. - С. 108 - 113.

76. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В.Маркова и др.. -СПб.: Интермедика, 1998. 304 с.

77. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотропные препараты / С.С.Крылов и др.. СПб. : Лань, 1999. - 160 с.

78. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н.Кожевников // Вопросы медицинской химии. 1985. — № 5. — С. 2 — 7.

79. Колоскова Е.М. Новый селеносодержащий антиоксидант широкого спектра действия / Е.М.Колоскова, В.А.Галочкин // Биоантиоксидант: тез. докл. 5 междун. конф. М., 1998. - С. 288.

80. Косолапов В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А.Косолапов.-Волгоград, 1995.

81. Костюченко A.JI. Повышение активности защитных механизмов детокси-кации при эндотоксикозе / А.Л.Костюченко, К.Я.Гуревич, Н.А.Беляков // Эфферентная терапия. 2002. - Т. 8, № 4. с. 3 - 13.

82. Кочетыгов Н.И. Применение антиоксиданта олифен при инфузионной терапии / Н.И.Кочетыгов, А.Б.Макеев, В.Ю.Зубков // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / под ред. Л.Д.Лукьяновой. Гродно, 1991.-С. 65-66.

83. Кочетыгов Н.И. Инфузионная терапия геморрогического шока в эксперименте с использованием антигипоксанта олифен / Н.И.Кочетыгов, В.Ю.Зубков // Гематология и трансфузиология. 1993. - № 6. - С. 13-15.

84. Кругликова Г.О. Глутатионпероксидазная и глутатионредуктазная активность печени крыс после введения селенита натрия / Г.О.Кругликова, И.М.Штутман // Укр. биохим. журн. 1976.- Т. 48, № 2. - С. 223 - 227.

85. Круглов В.Т. Методические указания по статистической обработке результатов исследований в ветеринарных радиологических отделах / В.Т.Круглов, Ю.Я.Михайлов, В.Ф.Боченков. М., 1979. - 42 с.

86. Круглякова К.Е. Общие представления о механизме действия антиокси-дантов / К.Е.Круглякова, Л.Н.Шишкина // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro. — М. : Наука, 1992. — С. 5 — 8.

87. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы / Г.Н.Крыжановский // Патол. физиол. и эксперимент, терапия. 1989. — № 2. — С. 71-83.

88. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко // Успехи соврем, биологии. 1990. - Т. 110, № 1— С. 20 -37.

89. Кулинский В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко // Успехи соврем, биологии. 1993.-Т. 113, Вып. 1.-С. 107- 122.

90. Кульжанов З.К. Антигипоксический эффект флавоноида алхидина / З.К.Кульжанов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний : материалы 2-ой Всесоюзной конференции. — Гродно, 1991. № 2. - С. 244 — 245.

91. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф.Лакин. М. : Высшая школа, 1990. - 473 с.

92. Ланкин В.З. Антиоксидантная функция глутатионзависимых пероксидаз / В.З.Ланкин, А.К.Тихазе // Биоантиоксидант : 5 Международная конференция : тез. докл. М., 1998. - С. 5 - 6.

93. Лапин И.П. Антидепрессанты / И.П.Лапин // Итоги науки. Проблемы фармакологии. М., 1971.-С. 7-41.

94. Лекарственные средства в психофармакологии / Ю.И.Губский и др.. -Киев, 1997.

95. Лекарственные средства : в 2 т. / под ред. М.Д.Машковского. — М. : Медицина, 2002. Изд. 17.

96. Либерман Е.А. Как работает живая клетка (нейрон) / Е.А.Либерман. М. : Знание, 1991.-64 с.

97. Лисенков А.Н. Математические методы планирования многофакторных медико-биологических экспериментов / А.Н.Лисенков. М. : Медицина, 1979.-209 с.

98. Литвинов Н.Н. Анализ зарубежных и отечественных статистических данных по острым химическим отравлениям / Н.Н.Литвинов // Токсикологический вестник. 1997. — № 5. - С. 5 — 12.

99. Локтионов С.И. Противоядия / С.И.Локтионов, С.Н.Голиков // Неотложная помощь при острых отравлениях : справочник по токсикологии. — М. : Медицина, 1977. С. 75 - 82.

100. Лосев С.И. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими в раннем возрасте острые отравления психолептическими средствами : авто-реф. дис. . канд. мед. наук / С.И.Лосев. М., 1987. - 24 с.

101. Лужников Е.А. Клиника и лечение острых отравлений барбитуратами и другими снотворными и седативными средствами : дис. . д-ра мед. наук / Е.А.Лужников ; НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. М., 1972.

102. Лужников Е.А. Основы реаниматологии при острых отравлениях / Е.А.Лужников, В.Н.Дагаев, Н.Н.Фирсов. М. : Медицина, 1977. - 322 с.

103. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М. : Медицина, 1994. - 256 с.

104. Лужников Е.А. Острые отравления : руководство для врачей / Е.А.Лужников, Л.Г.Костомарова. М.: Медицина, 1989, 2000. - 432 с.

105. Лужников Е.А. Детоксикационная терапия : руководство для врачей / Е.А.Лужников, Ю.С.Гольдфабр, С.Г.Мусселиус. СПб., 2000.

106. Лужников Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях / Е.А.Лужников, Ю.И.Остапенко, Г.Н.Суходолова. -М. : Медпрактика, 2001. -220 с.

107. Лукин В.А. Фармакотерапия ментальных нарушений, вызванных острыми отравлениями нейротропны-ми средствами : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А.Лукин. СПб., 1995. - 18 с.

108. Лукьянова Л.Д. Кислородозависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние / Л.Д.Лукьянова, Б.С.Балмуханов, А.Т.Уголев. М. : Наука, 1982.-30 с.

109. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты. Подходы к их классификации. Принципы применения / Л.Д.Лукьянова // Фармакологическая коррекция гипокси-ческих состояний : материалы 2-ой Всесоюзной конференции. — Гродно, 1991.-№ 1.-С. 126.

110. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия : понятие, механизмы и способы коррекции / Л.Д.Лукьянова // Бюлл. эксп. биол. и мед. М., 1997. -Т. 124, №9.-С. 244-254.

111. Лукьянова Л.Д. Перфторорганические соединения в биологии и медицине / Л.Д.Лукьянова. СПб., 2001. - С. 56 - 59.

112. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации / М.Я.Малахова. СПб., 1995.

113. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств / Д.И.Малин. — М. : Вузовская книга, 2000. 208 с.

114. Марупов A.M. Эндотоксикоз при острых отравлениях химической этиологии / А.М.Марупов, Е.А.Лужников, Ю.С.Гольдфабр // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 2. - С. 9 - 13.

115. Матюшин Б.Н. Активные формы кислорода: цитотоксическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени (обзор литературы) / Б.Н.Матюшин, А.С.Логинов // Клинич. лабор. диагностика. -1996.-№4.-С. 51-53.

116. Медведев Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма / Ю.В.Медведев, А.Д.Толстой. М. : ООО "Терра", 2000. - 232 с.

117. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова. -М. : Медицина, 1988. -256 с.

118. Мелконян LLLJL Детоксикационный эффект сочетанной физиогемотера-пии при острых отравлениях психотропными и снотворными средствами: дис. . канд. мед. наук / Ш.Л.Мелконян. М., 2000.

119. Меньшиков В.В. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования / В.В.Меньшиков. -М., 1987.- 128 с.

120. Меньшикова Е.В Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.В.Меньшикова, Н.К.Зенков // Успехи совр. биол. — 1991.-Т. 113, Вып. 4.-С. 442-455.

121. Меньшикова Е.В. Окислительный стресс при воспалении / Е.В.Меньшикова, Н.К.Зенков // Успехи совр. биол. 1997. - Т. 117, Вып. 2. -С. 155-171.

122. Меньшикова Е.В. Механизмы развития окислительного стресса при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда / Е.В.Меньшикова, Н.К.Зенков, А.Ф.Сафина // Успехи совр. биол. 1997. - Т. 117, Вып. 3. -С. 362- 373.

123. Метод определения каталазы / М.А.Королюк и др. // Лаб. дело. 1988. -№ 1.-С. 16-19.

124. Мирошниченко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства каталазы / О.С.Мирошниченко // Биополимеры и клетка. 1992. -Т. 8, № 6. -С.3-25.

125. Моругова Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т.В.Моругова, Д.Н.Лазарева // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. - № 1. - С. 71 - 76.

126. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов / С.Н.Мосолов. СПб., 1995. - 568 с.

127. Мосолов С.Н. Клиническая фармакология антидепрессантов : обзор / С.Н.Мосолов // Терапевтический архив. 1998. - № 10. - С. 71 - 76.

128. Муромцев В.А. Медицина XXI века. От древних традиций до высоких технологий / В.А.Муромцев, В.Н.Кидалов. СПб. : Изд-во "Интан", 1998. -131 с.

129. Мусил Я. Современная биохимия в схемах / Я.Мусил, О.Новакова, К.Кунц. М. : Мир, 1984. - 153 с.

130. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов / Я.Мусил. — М. : Медицина, 1985. 432 с.

131. Нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови при острых отравлениях психотропными препаратами / Е.А.Лужников и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 2. -С. 20-23.

132. Неблагоприятные реакции, возникающие при использовании психотропных средств и их фармакологическая коррекция / Ю.Н.Чернов и др..

133. B. : ВГМА им. Н.Н.Бурденко, 2002. 116 с.

134. Новикова Т.М. Система глутатиона и перекисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых интоксикаций препаратами седативно— гипнотического действия : автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.М.Новикова ;

135. C.-Петерб. мед. акад. последиплом. образования. СПб., 2002. — 22 с.

136. Ноздрачев А. Д. Характеристика медиаторных превращений / А.Д.Ноздрачев, Ю.П.Пушкарев. JI. : Наука, 1980.

137. Обольникова Е.А. Аналоги коферментов Q и их биологическая активность / Е.А.Обольникова, А.И.Кожухова // Хим. фарм. журнал. — 1993. -Т. 27, № 12.-С. 15-20.

138. Образование комплекса между а-токоферолом и гидроперекисями жирных кислот в гомогенных растворителях / В.В.Чудакова и др. // Докл. АН. -1992. Т. 322, № 4. - С. 773 - 775.

139. Олифен в терапии ишемической болезни сердца — первые результаты и перспективы клинического применения / Н.Б.Перепеч и др. // Междунар. мед. обзоры. 1993. - Т. 1, № 4. - С. 328 -333.

140. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н.Осипов, О.А.Азизова, Ю.А.Владимиров // Успехи биол. химии. 1990. -Т. 31, №2.-С. 180-208.

141. Особенности детоксикационной терапии при острых отравлениях лепо-нексом / Ю.С.Гольдфарб и др. // Материалы городской науч.-практ. конф— М. : НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 2002. Т. 160. - С. 15 - 18.

142. Особенности нарушения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы при острых отравлениях психотропными, снотворными препаратами /Н.А.Калянова и др. // Токсикологический вестник. -2002.-№6.-С. 18-22.

143. Особенности острых отравлений лепонексом / Т.В.Ермохина и др. // Материалы городской науч.-практ. конф. М. : НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 2002. - Т. 160. - С. 13 - 15.

144. Особенности формирования эндотоксикоза у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений нейротропными средствами / Г.А.Ливанов и др. // Вестник интенсивной терапии. 2003. — № 1. — С. 27 — 33.

145. Особенности эндотоксикоза при острых отравлениях : материалы городской науч.- практ. конф. / НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. М., 2001. -40 с.

146. Остапенко Ю.Н. Современная токсикологическая ситуация и организация медицинской помощи при острых отравлениях в г. Москве / Ю.Н.Остапенко, Н.Н.Литвинов, Р.С.Хонелидзе // Токсикологическом вестник. 2002. -№ 6. - С. 2 - 8.

147. Острые отравления : Руководство для врачей / Е.А.Лужников, Л.Г. Костомарова. М. : Медицина, 2000 — 434 с.

148. Пастушенков Л.В. Растения антигипоксанты / Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. -Гродно, 1991.-С. 249-250.

149. Петров Р.В. Иммунологические механизмы клеточного гомеостаза / Р.В. Петров, Р.М.Хаитов. М. : Медицина, 1981. - 360 с.

150. Петров С.И. Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении острых отравлений амитриптилином и лепонексом : метод, рекомендации / С.И.Петров, Е.А.Лужников, Ю.С.Гольдфабр. М. : Комитет здравоохранения, 1999.-7 с.

151. Пирожков С.В. Закономерности динамики и роль свободнорадикального перекисного окисления липидов в механизмах патогенного действия психоактивных веществ, вызывающих зависимость : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.В.Пирожков. М., 1997. - 48 с.

152. Побочное действие лекарственных средств. Обзорная медицинская информация. Серия терапия- Вып. 20. - М. : Союзмединформ, 1990. — С. 21-42.

153. Полозова Е.В. Обоснование применения эмульсии перфторуглеродов для лечения эндотоксикоза при острых отравлениях карбофосом и психотропными лекарственными лекарственными препаратами : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Полозова. СПб., 2000. - 22 с.

154. Прокопенко С.Т. Озонирование, УФО и антиоксидантная обработка крови у детей при эндотоксикозе : автореф. дис. . канд. мед." наук / С.Т.Прокопенко. СПб., 1993. - 22 с.

155. Ремезова О.В. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза / О.В.Ремезова, В.Е.Рыженков, Н.А.Беляков // Междунар. мед. обзоры. 1993. - Т. 1, № 4. - С. 324 - 327.

156. Рубин А.Б. Транспорт электронов в биологических системах / А.Б.Рубин, В.П.Шинкарев. М. : Наука, 1984. - С. 6 - 21.

157. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П.Фисенко и др.. М. : Ремедиум, 2000. -398 с.

158. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний / Г.А.Рябов. М., 1998. -155 с.

159. Самуилов В.Д. Технологическая биоэнергетика / В.Д.Самуилов,

160. A.В.Олескин. -М. : Московский ун-т, 1994. 192 с.

161. Сенцов В.Г. Нарушение сердечной деятельности у больных с острыми отравлениями амитриптилином: роль сорбционной детоксикации и фармакологической коррекции / В.Г.Сенцов, В.Ю.Меледин // Эфферентная медицина. -М., 1994. С. 117-121.

162. Система мероприятий по борьбе с болезнями витаминной недостаточности в промышленном птицеводстве / Л.И.Войтов и др.. 1989 — С. 3-28.

163. Скоричев В.Б. Биологическая роль жирорастворимых витаминов /

164. B.Б.Скоричев, И.Я.Конь / Итоги науки и техники. Серия физиология человека и животных. М. : АН ВИНИТИ, 1989. - Т. 37 - 225 с.

165. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях : методические рекомендации / Н.И.Габриэлян и др.. — М., 1985. — 25 с.

166. Скулачев В.П. Трансформация энергии в биомембранах / В.П.Скулачев. -М. : Наука, 1972. 197 с.

167. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран / В.П. Скулачев. — М.: Наука, 1989.-564 с.

168. Скулачев В.П. Нефосфорилирующее дыхание как механизм предотвращения образования активных форм кислорода / В.П.Скулачев // Молекуляр. биол. 1995. - Т. 29, Вып. 6. - С. 1199 - 1209.

169. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекис-ного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови /

170. B.И.Лифшиц и др.//Вопр. мед. химии. 1992 .-Т. 35, № 1.- С. 127- 131.

171. Спивак Л.И. Осложнения психофармакологической терапии / Л.И.Спивак, В.А.Райский, В.С.Виленский. Л., 1988.

172. Справочник биохимика : пер. с англ. / Р.Донсон и др.. М. : Мир, 1991.-251 с.

173. Стадия ингибирования перекисного окисления при стрессе / Н.В.Гуляева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - Т. 106, № 12. —1. C. 660-663.

174. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот / И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили // Современные методы в биохимии. М. : Медицина, 1977. - С. 63 - 64.

175. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили // Современные методы в биохимии. — М. : Медицина, 1977. — С. 66 — 68.

176. Сторожок Н.М. Фосфолипиды — важнейшие составляющие неферментативной антиоксидантной системы / Н.М.Сторожок // Биоантиоксидант : международный симпозиум : тез. докл. Тюмень, 1997. - С. 25.

177. Судаков К.В. Диагноз здоровья / К.В.Судаков. -М., 1993. 38 с.

178. Сумин С.А. Неотложные состояния / С.А.Сумин. М. : Фармацевтический мир, 2000. - 459 с.

179. Сутковой Д.А. Окислительное фосфорилирование в митохондриях печени крыс при активации перекисного окисления липидов / Д.А.Сутковой,

180. B.А.Барабой // Укр. биохим. журн. 1985. - Т. 55, № 2. - С. 79 - 81.

181. Темирбулатов Р.А. Метод повышения интенсивности свободноради-кального окисления липидсодержащих компонентов крови и его диагностическое значение / Р.А.Темирбулатов, Е.И.Селезнев // Лаб. дело. 1981. — № 4.-С. 209-211.

182. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты / Л.А.Тиунов // Вестн. РАМН. 1995. - № 3. - С. 9 - 13.

183. Токсикометрическая оценка нарушений процессов ПОЛ и механизмов АОС при острых отравлениях психотропными препаратами / Н.А.Калянова и др. // Материалы гор. науч.-практ. конференции. М. : НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 2002.-Т. 160.-С. 18-20.

184. Усманский М.А. Синдром эндогенной интоксикации / М.А.Усманский, Л.Б.Пинчук, В.Г.Пинчук. Киев, 1979.

185. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме вследствие острых отравлений ядами нейротропного действия /Г.А.Ливанов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 2.1. C. 14- 17.

186. Хашен А. Очерки современной патологической биохимии / А.Хашен, А.Шейх. М. : Медицина, 1979. - 342 с.

187. ХраповаН.Г Перекисное окисление липидов и системы, регулирующие его интенсивность / Н.Г.Храпова // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. -М., 1981.-С. 147- 155.

188. Храпова Н.Г. Токофероксильные радикалы и перекисное оксиление липидов / Н.Г.Храпова, Н.М.Сторожок // Биоантиоксидант : 5 Международная конференция : тез. докл. М., 1998. - С. 9.

189. ШилинаН.К. Количественное определение продуктов перекисного окисления липидов сыворотки крови практически здоровых лиц методом УФ -спектроскопии / Н.К.Шилина, Г.В.Чернавина, Л.А.Маслова // Лаб. дело. -1978. -№3.- С. 140-142.

190. Экспериментальное изучение некоторых патофизиологических изменений при травматическом поражении периферических нервов в условиях применения антигипоксанта олифен / Н.И.Нечипуренко и др. // Периферическая нервная система. 1992. - № 15.-С. 34 -43.

191. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / В.А.Волчегорский и др.. Челябинск : Изд-во ЧГГТУ, 2000.- 167 с.

192. Abbot R.J. Neuroleptic malignant syndrome / R.J.Abbot,L.A.Loizon // Brit J Psychaitr. 1986. - Vol. 148. - P. 47 - 50.

193. Age-associated chandes of membrane protein, mitochondrial ATP-ase and lipid peroxide oxidation in the rat liver / M.M.Seiykh et al. // Rejuvenation. -1992. Vol. 20, № 2. - P. 34 - 36.

194. Alteration of mitochondrial proteins during NADPH-dependent lipid peroxidation / L.Tretter et al. // Acta Biochim. et Biophys. Acad. Sci. Hungary. -1994.-Vol. 19, № 1-2.-P. 146.

195. Altman D.G. Practical Statistics for Medical Research / D.G.Altman. Chapman and Hall, 1991.-P. 208.

196. Anger B. Clozasin induced agranulocytosis / B.Anger, S.Reichert, H.Hempel // Blut. 1987. - Vol. 55, № 1. - P. 63 - 64.

197. Anderson J.W. Selective effect of different antioxidation of lipoproteins from rats / J.W.Anderson, V.A.Diwadkar, S.R.Bridges // Proc. Soc. Express Biological Medicine. 1998. - Vol. 218, № 4. - P. 376 - 381.

198. Antioxidant and hepatoprotective actions of the medicinal herb Artemisia campestris from the Okinawa Islands /Y.Aniya et al. // Biol. Pharm. Bull. -1999. Vol. 23, № 3. - P. 309 - 312.

199. Antioxidant mechanisms of nitric oxide against iron-catalyzed oxidative stress in cells / V.E.Kagan et al. // Antioxid.Redox.Signal. 2001. - № 2. -P. 189-202.

200. Aunsholt N.A. Prolonged Q-T interval and hypokalemia caused by haloperi-dol / N. A. Aunsholt // Acta Psychiatr Scand. 1989. - Vol. 79. - P. 411 - 412.

201. Beaumont G. Antidepressant side effects and adverse reaction / G.Beaumont et al. // Depression. 1994. - Vol. 2, № 3. - P. 138 - 144.

202. Bellomo G. Modulation of cellular glutathione and protein thiol status during quinone metabolism / G.Bellomo, H.Thor, S.Orrenius // Methods in Enzymol. -1990.-Vol. 156.-P. 627-635.

203. Benet L. In The pharmacological basis of therapeutics : 8th edit. / L.Benet et al.. New York : Pergamon Press, 1990. - P. 1699.

204. Benowitz N.L. Cardiac disturbances in toxicologic patient / N.L.Benowitz // Clinical Management of Poisonings and Drug Overdose. Philadelphia : WB Sauders Co., 1983. - P. 65 - 98.

205. Bidlack W.R. Fluorescent Product of Phospholipids during Lipid Peroxidation / W.P.Bidlack, A.L.Tappel // Lipids. 1973. - Vol. 8, № 4. - P. 203 - 207.

206. Bickel M. Poisoning by tricyclic antidepressant drug / M.Bickel // J. Clin. Pharmacol. Biopharmacol. 1975. - Vol. 11. - P. 145 - 176.

207. Bisby R.H. Interaction of vitamin E with free radicals and membranes / R.H.Bisby // Free Rad. Res. Comms. 1990. - Vol. 8, № 4-6. - P. 299 - 306.

208. Boveris A. The cellular production of hydrogen peroxide / A.Boveris, N.Oshino, B.Chance // Biochem. J. 1982. - Vol. 128. - P. 617 - 630.

209. Briere J. Agranulocytoses aigues medicamanteuses Imprevisibles et graves, elles posent le probleme de leur prevention / J.Briere // Rev. Prat. (Paris). 1989. -Vol. 39, №53.-P. 73-74.

210. Buck M. Phenothiazine-associated apnea in two sublings / M.Buck, J.Blumer // D. I. С. P. 1991. - Vol. 25, № 3. - P. 244 - 247.

211. Buckley N.A. Cardiotoxicity more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics / N.A.Buckley, I.M.Whyte, A.H.Dawson // Clin Toxicol. -1995.-Vol. 33.-P. 199-204.

212. Cassem N. Cardiovascular effects at antidepressants / N.Cassem // Amer. J. Psychiatr. 1983. - Vol. 140. - P. 22 - 28.

213. Chapallaz S. Intoxications aigues par le nitrazepam (Mogadon) / S.Chapallaz // Bull med. leg et toxicol med. 1973. - Vol. 16, № 5. - P. 351 - 358.

214. Chatteriee I.B. Ascorbic acid: A scavenger of oxyradicals / I.B.Chatteriee, A.Nandi // Indian J. Biochem. and Biophys. 1991. -Vol. 28, № 4. -P. 233-286.

215. Chichmanian R. Rhabdomyolyses medicamenteuses / R.Chichmanian, G.Migot, A.Spreux // Ann. Med. Interne. 1991. - Vol. 142, № 8. - P. 587 - 591.

216. Comparison of selenium levels and glutathione peroxidase activity in bovine wohlo blood / L.D.Koller et al. // Canad. J. Сотр. Med. 1994. - Vol. 58, №4.-P. 431 -433.

217. Comporti M. Biology of disease lipid peroxidation and cellular damage in toxic liver injury / M.Comporti // Lab. Invest. 1996. - Vol. 63, № 3. - P. 599 - 623.

218. Curtis M.T. Lipid peroxidation increases the molecular order of microsomal membranes / M.T.Curtis, D.Gilfor, J.Farber // Arch. Biochem. and Biophys. 1994. -Vol. 245, № 2. - P. 644 - 649.

219. Cutler R. Extracorporal removal of drugs and poisons by hemodialysis and hemoperfusion / R.Cutler et al. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 1987. — Vol. 27.-P. 169-191.

220. Cynamon H.A. Erythrocyte malondialdehyde release in vitro and a functional measure of vitamin E status / H.A.Cynamon, J.N.Isenberg, C.H.Nguyen, // Clin, chim. acta.- 1985.-Vol. 151, №2.-P. 169- 176.

221. Dark R. Delayed onset lorazepam poisoning successfully reversed by flu-mazenil in child: case report and review of the literature / R.Dark et al. // Pediatric Emergency Care. 1995. - Vol. 11, № 1. - P. 32 - 34.

222. Dasgupta A. In vitro lipid peroxidation of human serum catalyzed by cupric ion; Antioxidant rather than prooxidant role of ascorbate / A.Dasgupta, T.Zdunek // Life Sci. 1992. - Vol. 50, № 12. - P. 875 - 882.

223. Davies КJ.A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of aminoacid / K.J.A.Davies, M.E.Delsignore, S.W.Zin // J. Biol. Chem-1987. Vol. 262, № 20. - P. 9902 - 9907.

224. Davis J. Overdosage of psychotropic drugs: a review. / J.Davis, E.Bartlett, B.Termini // Dis. Nerv. Syst. 1968. - Vol. 29.- P.246 - 256.

225. DeVane C.L. Cyclic antidepressants / C.L.DeVance // Applied Pharmacokinetics. Principles of Thrapeutic Drug Monitoring, 2nd ed. / Eds. W.E.Evans, J.J.Schebtag, W.J.Jusco. Applied Therapeutic : Inc., Spokan, WA, 1986. -P. 852 - 907.

226. Diplock A.T. Vitamin E, selenium and free radicals / A.T.Diplock // Med. Biol. 1984. - Vol. 62, № 2. - P. 78 - 80.

227. Doehnert M.T. Value of the QRS duration vs the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an overdose of TCA / M.T.Doehnert, F.H.Lovejoy//NEJM.- 1985.-Vol. 313.-P. 474-479.

228. DormandyT.L. Free radical activity and diene conjugation in man / T.L.Dormandy // Free Radicals Liver Injury : Proc. Int. Meet. Oxford, Washington, D.C., 1985.- P. 167- 173.

229. Duggan D.E. Spectrofluorometric determination of tocopherols / D.E.Duggan // Arch. Biochem. Biophys. 1979. - Vol. 84, № 1. - P. 116 - 122.

230. Dziukas L. Tricyclic antidepressant poisoning / L.Dziukas, J.Vohra // Med. J. Aust.-1991.-Vol. 154.-P. 344-350.

231. Ecobichon D.J. Glutathione depletion and resynthesis in laboratory animals / D.J.Ecobichon // Drug, and Chem. Toxicol. 1984. - Vol. 7, № 4. - P. 345 - 355.

232. Effects of aldose reductase inhibitors on antioxidant defense in rat and rabbit liver / T.Thomas et al. // Toxicol. Sci. 2000. - № 53 (1). - P. 145 - 149.

233. Ellenhorn M. Medical toxicology. Diagnosis and treatment of human poisoning / M.Ellenhorn, D.Barceloux. Elsevier Science Publ. Сотр. : Inc., 1988.-P. 287-290.

234. Factor constants for suppression singlet oxygen and operations for an inhibitory action lipid peroxidation carotenoids and a-tokopherol in liposomes / K.Fukuzawa et al. // Lipids. 1985. - Vol. 33, № 8. - P. 751 - 756.

235. Flohe L. Kinetics of glutathione peroxidase / L.Flohe, J.Brand // Biochim. et Biophys. acta. 1969. - Vol. 191, № 3. - P. 541 - 549.

236. Flohe L. Glutathione peroxidase brought into focus / L.Flohe // Free Rad. Biol. 1982. - Vol. 5. - P. 223 - 254.

237. Folkers K. Basic Chemical Reserch on Therapy of Diseases / K. Folkers. — Chichester : Wiles, 1985. P. 457 - 475.

238. Frei В. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma / B. Frei, R.Stacker, B.N.Ames // Proc. Nat Acad. Sci. USA. 1988. -Vol. 85, №24.-P. 9748-9752.

239. Frommer D. Tricyclic antidepressant overdose / D.Frommer, K.Kulig, J.Marx //J. A.M. A. 1987.-Vol. 257.-P. 521 -526.

240. Garella S. Hemodialysis and haemoperfusion for poisoning / S.Garella, J.A.Lorch//AK/F Nephrol. Lett. 1993. -Vol. 10, № l.-P. 1 - 19.

241. Changes of superoxide dismutase activity and ascorbic acid in focal cerebral ischemia in rats / K.Takagi et. al. // Neurol. Res. 1992. - Vol. 14, № 1.- P. 26-30.

242. Gibson D.D. GSH-dependent inhibition of lipid peroxidation: properties of a potent cytosolic system which protects cell membranes / D.D.Gibson, J.Hawrylko, P.B.McCay // Lipids. 1985. - Vol. 20, № 10. - P. 704 - 711.

243. Gilston A. Hypoxemia, hypoxia and respiratory / A.Gilston // Lancet. -1994.-Vol. 11, № 337.-P. 1170- 1200.

244. Glutathione depletion, lipid peroxidation and mitochondrial dysfunction are induced by chronic stress in rat brain / J.L.Madrigal et al. // Neuropsychopharma-cology. 2001. - № 4. - P. 420 - 429.

245. Global elevation of brain superoxide dismutase activity following forebrain ischemia in rat / G.Sutherland et al. // Neurosci. Lett. 1991. -Vol. 128, №2.- P. 169-172.

246. Goldfrank L. Goldfrank's toxicological emergencies / L.Goldfrank. New York : Pergamon Press, 1994. - P. 123 - 156.

247. Goodman L. The pharmacological basis of therapeutics. 9th edition / L.Goodman, A.Gilman // Edit-in-Chief : J.Hardman, L.Limbird. Inc : The McGrow Hill Companies, 1996. - 1793 p.

248. Hafeman D.S. Effect of dietary selenium on erythrocyte and liver glutathione peroxidase in the rat / D.S.Hafeman, R.A.Sunde, W.G.Hoekstra // Nutrition. — 1974.-Vol. 104,№5.- P. 580-587.

249. Halliwell В. Oxygen radicals : a commonsense look at their nature and medical importance / B.Halliwell // Med.Biol. 1984. - Vol. 62, № 2. - P. 71 - 77.

250. Halliwell B. Oxygen free radicals and iron in relation to biology and mediz-ine. Some problems and concepts / B.Halliwell, J.M.C.Gutteridge // Arch. Bio-chem. and Biophys. 1986. - Vol. 246, № 2. - P. 501 - 514.

251. Halliwell B. The antioxidants of human extracellular fluids / B.Halliwell, J.M.C.Gutteridge // Arch. Biochem. and Biophys. 1990. -Vol. 280, № l.-p. 1-8.

252. Hamilton R. Toxicity, adverse effects and drug interactions of specific serotonin reuptake inhibitors / R.Hamilton. Clinical Toxicology Rotation. Issues of the Rocky Mountain Poison Center, 1995. - 5 p.

253. Hochiko T. The effect of sulphydril compounds on the catalitic activity of superoxide dismutase purificed from rat liver / T.Hochiko, V.Ohta, J.Tshigino // Experiment.- 1985. Vol. 41, № 11. - P. 1416-1419.

254. Hulten B. Clinical aspects of tricyclic antidepressant poisoings / B.Hulten,

255. A.Heath // Acta Med. Scand. 1983. - Vol. 231, № 4. - P. 275 - 278.

256. Hulten B. Predicting Severity of Tricyclic Antidepressant Overdose /

257. B.Hulten // Clin. Toxicol. 1992 .- Vol. 30, № 2. - P. 161 - 171.

258. Iron-induced lipid peroxidation and protein modification in endoplasmic reticulum membranes. Protection by stobadine / P.Kaplan et al. // Int. J. Biochemistry Cell Boilogy. 1996. - Vol. 32, № 5. - P. 539 - 547.

259. Jacobsen D. A Prospective Study of 1212 cases of acute poisonings: General Epidemiology / D.Jacobsen, P.S.Frederichsen, K.M.Knutsen // Vet and Hum Toxicol. 1984. - Vol. 3. - P. 93 - 106.

260. Jaite M. Oxigen induced mitochrondrial damage and again / M.Jaite, J.de Emilio, S.Inmacalada // Free radicals and again : Eds. J.Emerit, B.Chance — Basel : Birkhauser, 1992. - P. 47 - 57.

261. Kaekkainen S. Pharmacokinetics of amitriptilin influenced by oral charcoal and urine pH / S.Kaekkainen, P.Neuvonen // Int. J. Clin. Pharmacol. Toxicoi. -1986. Vol. 24. - P. 326 - 332.

262. Kanner J. Nitric oxide as an antioxidant / J.Kanner, S.Harel, R.Granit // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 289. - P. 130 - 136.

263. Kea Chang Huang The pharmacology of Chinese herb / Kea Chang Huang. CRC : Press, 1993.-251 p.

264. Kenakin T.P. Definition of Pharmacological Receptors / T.P.Kenakin, R.A.Bond, T.Bonner // Pharmacological Reviews. 1992. - Vol. 44, № 3. -P. 351 -362.

265. Kimber I. Experimental Immunotoxicology / I.Kimber // Boca Raton. New York, London, Tokyo, 1996. - P. 391 - 417.

266. Kimelberg H.K. Alterations in phospholipid-dependent (Na+,K+)-ATPase activity due lipid fluidity. Effect of cholesterol and Mg+ / H.K.Kimelberg // Biochim. and Biophys. acta. 1975.- Vol. 413, № 2. - P. 143 - 156.

267. Kresse-Hermsdorf M. Tricyclic neuroleptic and antidepressant overdose: epidemiological, electrocardiographic and clinical features a survey of 92 cases / M.Kresse-Hermsdorf, B.Miiiler-Oerlinghausen // Pharmacopsychiatry. 1990. — Vol. 23, № l.-p.i -22.

268. Krinsky N.I. The antioxidant and biological properties of the carotinoids / N.I.Krinsky // Ann NY Academy Science. 1998. - № 854. - P. 443 - 447.

269. Kroger A. On the Function of Ubiquinone in Mitochondria, II. Redox Reactions of Ubiquinone under the Control of Oxidative Phosphorylation / A.Kroger, M.Klingenberg//Biochem. J. 1976. - Vol. 344.-P. 317.

270. Laaseczyca P. Lipid peroxidation and activity of antioxidative enzymes in the rat model of ozone therapy / P.Laaseczyca, J.E.Kawka, I.Witas // Mater. Med. Pol. 1996. -Vol. 28, №4.-P. 155-160.

271. Lawrence R.A. Species, tissue and subcellular distribution of non Se-dependent glutathione peroxidase activity / R.A.Lawrence, R.F.Burk // J. Nutr. — 1978. — Vol. 108.-P.211 -215.

272. Lenaz G. A survey of the Function and specificity of Ubiqunone in the Mito-chrondrial respiratory chain / G.Lenaz, A.De Santis // Coenzyme Q : Ed. G.Lenaz. Chichester : Wiles, 1985. - P. 165 - 199.

273. Malshet V.G. Fluorescent Products of Lipid Peroxidation I.Structural Re-quiriment for Fluorescence in Conjugated Schiff Bases / V.G.Malshet, A.L.Tappel //Lipids. 1973. -Vol. 8, №4,- P. 194-198.

274. Mechanisms of caeruloplasmin biosynthesis in normal and cooperdeficient rats /J.D.Gitlin et al. // Biochem. J. 1992. - Vol. 282, № 23. - P. 835 - 839.

275. Mitchell P. Coupling of phosphorylation to electron and hydrogen transfer by a chemiosmotic type of mechanism / P.Mitchell // Nature. 1961. - Vol. 191. -p. 144- 148.

276. Mitchell P. Possible molecular mechanisms of the protonmetive function of cytocrome systems / P.Mitchel // J. Theor. Biol. 1976. - Vol. 62. - P. 327 - 367.

277. Nelson Т.Е. The maliganant hyperthermia syndrome / T.E.Nelson, E.H.Flewellen // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 309. - P. 406 - 418.

278. Nicotra M.B. Tricyclic antidepressant overdose: Clinical and pharmacologic observations / M.B.Nictoria, M.Rivera, J.L.Pool // Clin. Toxicol. 1981. -Vol. 18.-P. 599-613.

279. Ohki K. Effect of a-tocopherol on lipid peroxidation and acyl chain mobility of liver microsomes vitamin E dificient rat / K.Ohki, T.Takamura, Y.Nozawa // J. Nutr. Sci. and Vitaminol. - 1994. - Vol. 40, № 8. - P. 221 - 231.

280. Olson K. Physical assessment and differential diagnosis of the poisoned patient / K.Olson, P.Pentel, Y.Kelley // Med. Toxicol. 1991. - Vol. 2. - P. 52 - 57.

281. Ozawa T. Formation of oxygen radicals in the electron transfer chain and an-tioxydant properties of coenzyme Q / T.Ozava // Coenzyme. Chichester : Wiles, 1985.-P. 441 -457.

282. Panfili E. Distribution of glutathione reductase on rat brain mitochondria / E.Panfili, G.Sandri, L.Ernster // FEBS Lett. 1991. -Vol. 290, № 1-2. -P. 35-37.

283. Prilipko L. The passible role of lipid peroxidation in the pathophysiology of mental disorders / L.Prilipko // Free radicals in the brain : aging, neurological and mental disorders. Berlin ect., 1992. - P. 146 - 152.

284. Reaction of bovine liver cooper, zinc-superoxide dismutase with hydrogen peroxide. Evidence for reaction with H2O2 and HC>2~ leading to loss of cooper / S.L.Jewett et al. // Eur. J. Biochem. 1989. - Vol. 180, № 3. - P. 569 - 575.

285. Recycling of vitamin E in human low density lipoproteins / V.E.Kagan et al. // J. Lipid Res. 1992. - Vol. 33, № 3. - P. 385 - 397.

286. Reilly P.M. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites / P.M.Reilly, H.J.Shiller, G.B.Bulkley // Amer. Jour. Surg. 1991. - Vol. 161, №4.-P. 488-503.

287. Richter C. Do mitochrondrial DNA fragment promote cancer and aging 7 / C.Richter // FEBS Lett. 1988. - Vol. 241. - P. 1 - 5.

288. Risks and Benefits of Therapy with Flumazenil (ANEXATE) in mixed drug intoxications / E.Geller et al. // Eur Neurol. 1991. - Vol. 31. - P. 241 - 250.

289. Sasyniuk B.I. Experimental amytriptyline intoxication : Treatment of cardiac toxicity with sodium bicarbonate / B.l.Sasyniuk, V.Jhamandas, M.Valois // Ann. Emerg. Med. 1986.-Vol. 15.-P. 1052- 1059.

290. Savina A. Acute heart failure and its treatment in poisoning by cardiotoxic medicines / A.Savina A // Current Toxicology. — 1993. Vol. 1, № 3. — P. 115-121.

291. Simmons Th.W. Significance of alterations in hepatic antioxidant enzymes — primacy of glutation-peroxidase / Th.W.Simmons // Biochem. J. 1988. -Vol. 251, №3.- P. 913-917.

292. Smilkstain M.J. A Rational Apporoach to the Patient with Unknown Ingestion / M.J.Smilkstain // Scientific Assembly Boston. Amer. College of Emerg. Physicians lecture. 1992. - P. 25 - 28.

293. Singlet oxygen scavenguing by alpha-tocopherol and beta-carotine: kinetic studies in phospholipid membranes and ethanol solution / K.Fukuzawa et al. // Biofactors. 1998. - Vol. 7, № 1-2. - P. 31 - 40

294. Solal-Celigny Rh. Agranulocytosis iatrogenes. Etiologie, diagnostic, trait-ment / Rh.Solal-Celigny // Rev. Prat. (Paris). 1989. - Vol. 39, № 15.-P. 1343 - 1345.

295. Steingreber M. Zum anticholinergen Syndrom / M.Steingreber, L.Reinhard // Z. Arztl. Forbild. 1989. - Vol. 20. - P. 1043 - 1044.

296. Stone W.L. Selenium and non-selenium glutathione peroxidase activity in selected ocular and non-ocular rat tissues / W.L.Stone, E.A.Drats // Exp. Clin. Res. — 1992.-Vol. 35, №5.-P. 405-412.

297. Taiwan National Poison Center Epidemiologic Data 1985—1993. / Chen-Chang Yang et al. // Clin Toxicol. 1996. - Vol. 34 (6). - P. 651 - 663.

298. Takagi K. Changes of superoxide dismutase activity and ascorbic acid in focal cerebral ischemia in rats / K.Takagi, H.Kanemitsu, N.Tomukai // Neurol. Res. — 1992. -Vol. 14, №1.- P. 26-30.

299. Tappel A.L. Vitamin E and free radical peroxidation of lipids / A.L.Tappel // Annu.N.Y. Acad. Sci. 1972. - Vol. 203, № l.-P. 12-28.

300. Trends an antidepressant poisoning 1988 1994 / M.Bialas et al. // J. Clin. Toxicol.-1997.-№5.

301. Tricyclic antidepressant overdose : Incidence of symptoms / J.T.Biggs et al. // JAMA. 1977. - Vol. 238. - P. 135 - 138.

302. Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thio-barbituric acid test / M.Uchiyama, M.Michara // Anal. Biochem. — 1978. Vol. 86, № 1. — P. 271 -278.

303. Uric acid : Physiologic antioxidant and xantine oxidase inhibitor / D.A.Parks et al. // Free Radic. Biol, and Med. 1990. - Vol. 9, Sppl. 1. - P. 99.

304. Urinary malondialdehyde as an indicator of lipid peroxidation in the diet and in the tissues / H.H.Draper et al. // Lipids. 1984. - Vol. 19, № 11. - P. 836 -843.

305. Vale J.A. The Medical Management of acute poisonings / J.A.Vale // An evaluation of charcoal haemoperfusion. MD Thesis. London : University of London, 1980.

306. Vale J.A. Methods to increase poison elimanation / J.A.Vale // New Clinical Applications: Nephrology. Drugs and the Kidney. Catto GRD. Lancaster : Klu-wer Academic, 1990.-Vol. 291.-P. 1472.

307. Vladimirov Yu.A. Studies of Antioxidant Activity by Measuring Chemilumi-nescence kinetics / Yu.A.Vladimirov. Paker L.N.Y., 1996. - P. 125 - 144.

308. Ware M.R. Tricyclic antidepressant overdose : Pharmacology and treatment / M.R.Ware//South. Med. J. 1987. - Vol. 80.-P. 1410-1415.

309. Warso M.A., Lands W.E.M. Presence of lipid hydroperoxide in human plasma / M.A.Warso, W.E.M.Lands // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 75, № 2. -P. 667-671.

310. Weiss SJ. Oxygen, ischemia and inflammation / S.J.Weiss // Acta Physiol. Scand.- 1986.-Vol. 126, Suppl. 548.-P. 9-37.

311. Wendwl A. Glutathione peroxidase / A.Wendwl // Biochem. Pharmacol. Toxicol. : Ed. By W.B.Jacoby. Orlanto : Acad. Press., 1980. - Vol. 1. -P. 333 -335.

312. Wilt J. Torsada de pointes associated with the use of intravenous haloperidol / J. Wilt, A.M.Minnema // Ann Internal Med. 1993. - Vol. 119. - P. 391 - 394.

313. Werringloer J. The formation of hydrogen peroxide during hepatic microsomal electron transport reaction / J.Werringloer // Microsomes and drug oxidations : Ed. V.Ulrich. Oxford : Pergamon Press , 1977. - P. 261 - 268.

314. Wills E.D. Effect of lipid peroxidation on membrane-bound enzymes of endoplasmic reticulum / E.D.Wills // Biochem. J. 1971. - Vol. 123, № 4. -P. 983-991.

315. ZamoraR. Comparative antioxidant effectiveness of dietary b-carotene, vitamin E, selenium and coenzyme Qi0 in rat erythrocytes and plasma / R.Zamora, F.J.Hidalgo, A.L.Tappel // J. Nutr. 1991. - Vol. 121, №1 .- P. 50 - 56.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

Оглавление диссертации Астанина, Мария Анатольевна :: 2005 :: Смоленск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Астанина, Мария Анатольевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Астанина, Мария Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций