Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение)

На правах рукописи

Ермохина Татьяна Викторовна

ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ АЗАЛЕПТИНОМ (диагностика, клиника, лечение)

14.00.20 - Токсикология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи имени Н. В. Склифосовского (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.С. Ермолов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук

К.К. Ильяшенко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.Г. Мусселиус доктор медицинских наук, профессор В.Б. Иванов

Ведущее учереждение: Государственное учреждение "Информационно-консультативный токсикологический центр" Минздрава России

Защита состоится "_"_2004 года в_часов на заседании специализированного совета № Д.208.057.02 при НИИ физико-химической медицины МЗ РФ по адресу: 119992, Москва, ул. М. Пироговская, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Автореферат разослан "_"_2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Л.Л. Васильева

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Теневой стороной широкого применения фармацевтических препаратов в современной медицинской практике является развитие острых лекарственных отравлений, которые составляют в нашей стране более 60% от всех острых химических болезней и дают около 10% погибших при этой патологии [Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова, 2000]. Причины широкого распространения острых экзотоксикозов связаны, в первую очередь, с постоянным накоплением различных лекарств в быту и их бесконтрольным употреблением при самолечении, а чаще с суицидальной целью и при ток-сикоманиях.

В последние годы обращает на себя внимание рост острых отравлений азалеп-тином. В Московском Городском центре острых отравлений НИИ СП им. Н.В.Склифосовского с 1999 по 2001 гг. их удельный вес увеличился с 6,3 до 12,6%, а летальность составила 12-18% [Е.А. Лужников и соавт., 1999; Ю.Н. Остапенко и со-авт., 2002]. По данным зарубежных авторов летальность при данном заболевании составляет в среднем 10% [Burns M.J., 2001]. В последнее время также растет число случаев приема азалептина с целью преднамеренного опьянения или криминальных действий, которые по данным Д.Г.Слюдина и соавт. (2004) за 2003 г. составили 99,7% всех криминальных отравлений в г. Москве.

Первые симптомы острых отравлений азалептином по данным ряда исследователей появляются уже при приеме 4-6 таблеток [Meeker J.E., 1992; Akira Ishiti и соавт., 1997; Repetto M.R. и соавт., 1997], что, вероятно, связано с узким диапазоном между терапевтическими и токсичными дозами препарата. Однако сведения о количестве принятого вещества не всегда соответствуют клинической картине отравления. Поэтому истинное представление о тяжести химической травмы дает только количественное содержание токсиканта в крови больных [В.Н. Дагаев, Е.А. Лужников, В.И. Казачков, 2001], которое позволяет уже в момент их госпитализации определить оптимальный объем лечения.

Цель исследования: Выявить особенности клинического течения острых отравлений азалептином в токсикогенной и соматогенной стадиях заболевания, определить объем лечебных мероприятий в зависимости от тяжести интоксикации.

Задачи исследования:

1. Провести токсикометрическую оценку признаков острых отравлений азалептином.

2. С целью определения тяжести острых отравлений азалептином установить их концентрационные пороги в первые часы от момента отравления.

3. Изучить в динамике основные изменения показателей гомеостаза при критических концентрациях азалептина в крови больных: гемодинамики, гемореологии, иммунных тестов, биогенных аминов, системы перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной защиты крови, эндотоксикоза.

4. Выявить наиболее часто встречающиеся осложнения при острых отравлениях азалептином.

5. Определил, объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови.

РОС НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА

Научная новизна:

Впервые проведена токсикометрическая оценка острых отравлений азалепти-ном на основании сопоставления их клинических признаков с концентрацией токсиканта в крови и определены его пороговые, критические и смертельные концентрации.

Впервые установлено, что при критических концентрациях азалептина в крови клиническая картина острого отравления характеризуется нейролептическим синдромом (НЛС), поверхностной и глубокой комой, концентрационные пороги которых не имеют между собой достоверно значимых различий. Обнаружено, что НЛС развивается у 43,7% больных при их поступлении в стационар ("ранний") и в 73% наблюдений после выхода из коматозного состояния ("поздний").

Получены новые сведения о характере нарушений показателей гомеостаза при различных уровнях химической травмы.

Показано, что при пороговых концентрациях азалептина в крови выявляется: умеренное повышение кислородозависимого метаболизма фагоцитирующих нейтро-филов, активация процессов ПОЛ и АОС и снижение агрегационной активности тромбоцитов, не требующие коррекции, а при критических и смертельных - обнаруживаются значительные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, макро- и микрогемодинамики, показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, биогенных аминов и параметров эндотоксикоза.

Установлено, что нарушения одноименных показателей гомеостаза у больных с НЛС и комой при критических концентрациях азалептина в крови, хотя и отличаются числовыми значениями, но не имеют между собой достоверно значимых различий.

Выявлено, что наиболее частым осложнением в соматогенной стадии острых отравлений азалептином являются пневмонии, развивающиеся при критических и смертельных концентрациях токсиканта в крови. Обнаружено, что в их патогенезе имеет значение степень нарушения показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, макро- и микрогемодинамики, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов и эндотоксикоза.

На основании проведенных исследований определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови.

Практическая ценность полученных результатов

Полученные данные позволили установить объективные критерии тяжести острых отравлений азалептином, которыми являются его пороговые, критические и смертельные концентрации в крови больных в первые часы от момента отравления.

Определены наиболее информативные клинические, инструментальные и лабораторные показатели развития пневмоний при острых отравлениях азалептином при поступлении больных в стационар, на 1-е и 3-й сутки их пребывания в нем.

Определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови, который позволил снизить общую летальность при указанных интоксикациях в 1,5 раза. Показана роль детоксикацион-ной и фармакологической терапий в коррекции выявленных нарушений показателей гомеостаза.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику Московского городского центра острых отравлений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. По материалам диссертации изданы методические рекомендации, получен патент на изобретение.

Материалы исследования используются в преподавательской работе на кафедре клинической токсикологии Российской медицинской академии последипломного образования, а также при обучении специ&чистов на рабочем месте.

Материалы диссертации включены в компьютерную информационно-поисковую токсикологическую систему (КИПТС "POISONм-версия 3.0) Государственного учреждения "Информационно-консультативный токсикологический центр" Минздрава России (ГУ ИКТЦ МЗ РФ).

Апробация работы

Результаты исследований доложены на областной и городской научно-практической конференции, посвященной 70-летию Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 2000), на 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на 5-м конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии" (М., 2002), на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (М., 2002), на Городской научно-практической конференции "Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия" (М., 2002), на 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003), на 2-м съезде токсикологов России (М., 2003), 24-м Международном конгрессе Европейской ассоциации токсикологических центров и клинических токсикологов (Франция, Страсбург, 2004).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Объективным критерием тяжести острых отравлений азалептином является его концентрация в крови больных, определяемая в первые часы от момента отравления.

2. Основой патогенеза острых отравлений азалептином являются его фармако-кинетические и фармакодинамические особенности как атипичного нейролептика, обладающего холиноблокирующим, адреноблокирующим, дофаминоблокирующим, антисеротониновым и антигистаминным эффектом, что при действии токсичной дозы препарата вызывает целый ряд нарушений функций центральной и периферической нервной системы с последующими расстройствами гомеостаза, которые проявляются нарушениями показателей иммунитета, гемореологии, перекисного окисления липи-дов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов и развитием эндотоксикоза.

3. Комплекс лечебных мероприятий при острых отравлениях азалептином определяется тяжестью химической травмы и наличием осложнений.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, 4 главы собственных наблюдений, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель содержит 252 источника, из которых 83 - отечественных и 169 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методов исследования

Материалом настоящего исследования послужили 220 больных с острым отравлением азалептином, подтвержденным токсикологическим исследованиями. Мужчины составили 55%, женщины - 45%. Наиболее многочисленную группу (36,8%) составили лица в возрасте от 20 до 30 лет.

В 40% случаев острое отравление произошло на фоне длительного лечения азалептином, в 60% - вследствие разового приема токсичной дозы препарата.

Все больные были доставлены в клинику машиной скорой медицинской помощи, на догоспитальном этапе в 58,6% случаев (129 больных) была оказана помощь специализированной токсикологической бригадой с использованием доступного объема диагностических и лечебных мероприятий (промывание желудка через зонд, введение энтеро-сорбента, инфузионная терапия, интубация трахеи, ИВЛ с использованием ручных респираторов АРД-1).

Большинство больных - 90 человек (41%) - было госпитализировано в течение первых трех часов от момента отравления, 12 больных (5,45%) - позднее 24 часов и у 11 больных (5%) срока от момента отравления до госпитализации установить не удалось.

С целью объективной оценки тяжести химической травмы в первые часы от момента приема азалептина определяли его концентрацию в крови больных, которая согласно классификации В.Н. Дагаева и соавт. (2001) может быть пороговой, критической и смертельной.

Определение азалептина и его метаболитов проводили методами высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматическом анализаторе REMEDI HS фирмы BIORAD (США) и хроматомасс-спектрометрии на приборе GCMS-QP5050 фирмы SHIMADZU (Япония).

Параметры центральной гемодинамики определяли методом электрического импеданса по Кубичеку в модификации Ю.Т.Пушкаря и соавт. (1977). При поступлении больных в стационар и в динамике проводили рентгенографию органов грудной клетки, ФБС, ЭКГ.

Время свертывания крови определяли на электрокоагулографе Н-334. Содержание в крови фибриногена оценивали по методу Р.Г.Рутберг (1961) на коагуломет-рическом анализаторе ВС-10 ("Ренам"). Определяли кажущуюся вязкость крови при скорости сдвига от 250 до 10 обратных секунд и вязкость плазмы на ротационном вискозиметре АКР-2, рассчитывали удельную и относительную вязкость крови, ИДЭ рассчитывали по гемореологической кривой (С.А.Селезнев, Т.СМазуркевич, 1976), (И.И.Дементьева, Е.В.Ройтман, 1995). Кроме того, изучали агрегационную активность эритроцитов (В.А.Шестаков и Н.А.Александрова, 1974) и АДФ-индуцированную агрегационную активность тромбоцитов (Born, 1962).

Иммунологические исследования включали определение в крови абсолютного и относительного содержания Т- и В-лимфоцитов (Joudal и соавт., 1972), концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови (Manchini и соавт., 1965), содержания в крови ЦИК (Haskova и соавт., 1974), в т.ч. БЦИК, СЦИК, МЦИК (Н.В. Горячева и соавт., |997), состояние фагоцитоза оценивали по латекс и НСТ-тестам (Х_Я. Басина, Е.В. Стаховский, 1964; Ю.И. Бажора и соавт., 1981).

Исследование ОКА, ЭКА проводили на анализаторе "ЗОНД-3" с помощью наборов реактивов "ЗОНД-АЛЬБУМИН" (Россия). Содержание в крови олигопептидов

средней массы (СМП254Вм) оценивали методом Н.И. Габриэлян и соавт. (1984). РССА исследовали по Ю.А Грызунову и соавт. (1994). КИ рассчитывали по специальной формуле (Г.Е. Добрецов, 1994).

Изменения ПОЛ и АОС в крови больных выявляли путем измерения содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ - ДК и МДА (В.Е. Каган и соавт., 1986 и В.Б. Гаврилов и соавт., 1987) и показателей АОС - ТФ и ЦП (Duggan, 1959 и Ravin, 1961). Коэффициент дисбаланса К в системе ПОЛ/АОС рассчитывали по специальной формуле (Б.В. Давыдов, 1991).

Определяли концентрацию серотонина (Б.М. Коган и соавт., 1979) и гистамина (Shore и соавт., 1959).

Наряду с этим, исследовали клинический анализ крови, по общепринятым методикам определяли содержание в крови общего белка, мочевины, креатинина, ACT, АЛТ, ЛДГ, электролитный состав крови, парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови, рассчитывали ЛИИ (Кальф-Калиф ЯЛ., 1941).

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента, F-критерия Фишера и критерия %2 с применением поправки Иейтса (М. Кендал, М. Стьюарт, 1973).

Результаты исследований и их обсуждение

Ретроспективный анализ результатов, полученных при сопоставлении клинических признаков с концентрацией токсиканта в крови больных в первые часы от момента отравления, позволил определить концентрационные пороги острых отравлений азалептином (табл. 1).

Таблица 1

Концентрационные пороги азалептина в крови больных при поступлении в стационар

Пороговые концентрации, мкг/мл п=10 Критические концентрации, мкг/мл п=19 9 Смертельные Концентрации, мкг/мл п=11

0,12+0,06 1,01±0,2 3,5±1,5

В группу больных с пороговыми концентрациями азалептина в крови вошли 10 человек. Клиническая картина заболевания при пороговых концентрациях азалептина характеризовалась первыми специфическими симптомами отравления, свидетельствующими о нарушении функции ЦНС: вялостью, сонливостью, адинамией в сочетании с умеренной тахикардией от 86 до 94 уд. в мин. В 70% случаев САД было нормальным, в 20% случаев снижалось до 81 мм рт. ст. У подавляющего числа больных зрачки были средних размеров. Повышенная влажность кожных покровов отмечена лишь в 10% случаев, бледность - в 70% наблюдений. Оценка по шкале Глазго соответствовала 14,0+0,3 баллам. Анализ параметров центральной гемодинамики свидетельствовал об умеренно выраженном гиперкинетическом типе кровообращения, парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови находились в пределах нормы. Показатели клинических и биохимических анализов крови не отличались от нормы. Отклонения от нормы некоторых параметров гомеостаза в основном носили саногенетический характер (табл. 2).

Показатели гомеостаза при различных концентрационных порогах азалептина в крови больных при их поступлении в стационар

Показатели Норма Пороговые концентрации п=10 Критические концентрации Смдугельные концентрации п=7

"Ранний" НЛС, п=13 Кома N=15

1 2 3 4 5 6

Гематокрит, % 43,0±0,б 49±2,2* 47,0±0,42 49,3+0,72 48,5±2,4*

Каж вязк. кр. при 250с'1,сП 4,9±0,08 5,1±0,4 5,25±0,15* 5,45+0,132 5,59±0,192

Каж.вязк. кр. при Юс'1, сП 9,5±0,5 9,7±0,9 11,3±0,7* 11,67±0,62 11,83+0,9*

Уд вязк кр при 250с'1, сП/Ш 0,102± 0,001 0,113± 0,020 0,118± 0,015 0,126+ 0,0052 0,122+ 0,007'

Уд вязк. кр. при юс'.егта 0,215± 0,004 0,196± 0,013 0,242± 0,011* 0,267± 0,0142 0,271+ 0,018'

Отн. вязк. крови 5,3±1,12 4,62±0,71 5,45±0,22 5,73+0,36 5,7±0,2

Вязкость плазмы, сП 1,8±0,02 2,1+0,22 2,2+0,19* 2,5±0,122 2,56±0,12

ИДЭ,уе. 1,094± 0,004 1,058± 0,017 1,098+ 0,015 1,143± 0,036 1,149+ 0,012

АЭ, % оп.пл 10,0±0,2 9,5+2,0 11,5+0,6* 12,8±0,12 14,1±1,2'

ФГ, г/л 3,2+0,3 4,9±0,7* 4,2±0,5 4,7+0,3' 5,2±1,1*

Лейкоциты, тыс /мкл. 6,5±3,0 9,6±1,9 15,8+2,3* 18,5+2,7' 18,2±4,5

Нейтрофилы, % 61,0±5,0 72,2+4,3 82,3±4,61 89,8+2,12 88,7±3,91

Лимфоциты, % 28,9±9,0 27,2+4,3 12,4+3,2 8,0±1,2* 8,3+3,1*

Т-лф., кл/мкл 920,0+ 25,0 1055,6± 270,5 585,2± 84,б2 543,2± 68,22 511,9+ 81,92

Т-лф., % 55,0±3,0 59,2±10,1 39,0±2,42 45,2±5,3 41,1+4,2*

В-лф, кл/мкл 192,0±15,0 271,6±48,1 211,1±24,3 87,0±35,3' 91,9±23,3'

В-лф, % 14,0+2,0 11,4+1,6 22,6±2,3* 7,4±1,3' 7,9+1,9

Латекс-тест, % 45,0+3,0 45,6±2,5 41,4±8,2 35,5+2,9* 37,7±3,4

НСТ-тест, % 8,6±0,5 19,2±3,1' 20,2±4,3' 33,3±2,42 31,1+4,22

иНСТ-тест, % 18,4+1,0 27,6±2,7' 26,8+3,6* 23,8+6,5 22,8±4,9

б, г/л 12,0±1,2 10,7+0,7 9,4±0,5 8,3±1,9 7,9±1,3

СЦИК, у.е/мл 43,0±1,0 68,4±7,2' 62,3±8Д* 35,7+8,0 60,5+9,1

МЦИК, у.е/мл 76,0+2,0 105,0±7,8! 146,6±27,4* 59,7±9,8 142±21,7'

Продолжение таблицы 2.

1 2 3 4 5 6

ДК.Д Дгээ/мл-мг 0,62+0,03 1,07±0,112 1,12±0,122 1,19±0,152 1,1010,15'

МДА,нмоль/мл 1,27±0,07 3,5±0,32 2,65±0,222 1,82+0,18' 1,47+0,3

ТФ, мкг/мг-мл 3,24±0,15 7,4±0,582 5,12±0,452 4,62±0,292 4,19±0,4*

ЦП, мг/100мл 31,8±2,1 27,7±2,11 37,8±2,46 28,4±2,2 27,9+3,1

К,у.е. 1,12±0,1 2,4610,43* 1,88+0,36* 2,28±0,48* 1,93+0,4

Серотонин, мкмоль/л 0,84±0,10 0,77±0,18 1,03±0,12 1,17±0,21 1,19+0,14

Гистамин, мкмоль/л 0,09±0,01 0,09±0,01 0,16±0,04 0,19±0,03' 0,19±0,022

СМП254н», у-е. 0,219±0,008 0,305±0,025' 0,328+0,048* 0,347±0,0312 -

Примечание: * - достоверность различий по отношению к норме, /><0,05; 1 - достоверность различий по отношению к норме, р<0,01; 2 - достоверность различий по отношению к норме, р<0,001.

Исход заболевания у данной группы больных всегда был благоприятным. Средняя продолжительность пребывания их в стационаре составила 3,2±0,6 к/дня.

Особенностью острых отравлений азалептином при его критических концентрациях в крови является развитие НЛС и комы. НЛС характеризуется спутанностью сознания; зрительными галлюцинациями, которые чаще бывают однообразными, малодинамичными; психомоторным возбуждением, протекающим по типу центрального холинолитического (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели); гиперсаливацией, бледностью кожных покровов, тахикардией, склонностью к гипотензии, величиной зрачков средних размеров. НЛС отличается упорным течением, что связано с длительной задержкой токсиканта в организме и по времени появления характеризуется как "ранний" - определяемый при поступлении больных в стационар и "поздний" - развивающийся после выхода из коматозного состояния. В отличие от "раннего", "поздний" НЛС характеризуется менее выраженной продуктивной психотической симптоматикой.

При критических концентрациях азалептина при поступлении больных в стационар в 43,7% наблюдений регистрировался НЛС ("ранний"), а в 56,3% - кома, которая у 22,1% больных носила поверхностный характер, а в 34,2% наблюдений развивалась глубокая кома (табл. 3).

Концентрации токсиканта в крови больных при указанных синдромах, хотя и повышались пропорционально нарушению уровня сознания, однако не имели между собой достоверно значимых различий (табл. 3).

Продолжительность "раннего" НЛС при поступлении пациентов в стационар составляла 30,10+1,34 ч. Следует отметить, что в 73% случаев у больных, поступивших в коматозном состоянии, после выхода из комы также развивался НЛС ("поздний"), длительность которого достоверно значимо превышала продолжительность "раннего" НЛС в 1,4 и в 1,9 раза у больных с поверхностной и глубокой комой соответственно.

Сравнительная оценка клинических показателей при критических концентрациях азалептина в крови больных

Показатели "Ранний" НЛС 11=87 Кома

Поверхностная п=44 Глубокая п=68

Возраст (лет) 31,8±0,7 35,04±1,08* 34,6±0,8*

Концентрация в крови (мкг/мл) 0,94±0,18 1,03±0,3 1,16±0,57

Экспозиция яда (ч) 11,65±0,91 4,72±0,4* 7,6±0,8*'

Длительность НЛС (ч) 30,10±1,34 41,05±2,7°* 50,8±2,7°*'

Частота развития пневмоний (%) 11,5 16,0 47,0

Длительность комы (ч) 8,59±0,59 13,8±0,48'

Длительность нарушения внешнего дыхания, требующая интубации трахеи (ч) 22,2±2,6

Длительность нарушения внешнего дыхания, требующая проведения ИВЛ (ч) 16,4±1,8

Трофические расстройства кожи (%) 6,9 2,3 12,0

Койко-день 7,49±0,4 8,24±0,40 11,2±0,65*'

Примечание: 1) - длительность НЛС после выхода из комы ("поздний"); 2)* - достоверность различий по отношению к группе больных с "ранним" НЛС,р<0,01; '-достоверность различий по сравнению к группе больных в поверхностной коме,/КО,01.

Проведенные исследования показали, что экспозиция токсиканта в организме от момента его приема до проведения лечебных мероприятий в группе лиц с "ранним" НЛС была в 2,5 и 1,5 раза больше, чем у больных, поступивших в поверхностной и глубокой коме соответственно.

У больных, поступивших в коматозном состоянии, интоксикация сопровождалась нарушением внешнего дыхания, вплоть до развития ОДН, которая в 46,6% случаев потребовала проведения интубации трахеи длительностью 22,2+2,6 ч и в 52% наблюдений - ИВЛ продолжительностью 16,4± 1,8 ч.

Более чем у 85% больных с критическими концентрациями азалептина в крови зрачки были средних размеров. В равном количестве наблюдений во всех исследуемых группах кожные покровы были сухие или нормальной влажности. Только у небольшого количества больных была отмечена повышенная влажность кожных покровов. Бледность кожных покровов при НЛС и поверхностной коме наблюдалась более чем у половины пострадавших, а у пациентов, поступивших в глубокой коме, - в 82,4% случаев. Повышенная саливация была отмечена у 47,2% больных с НЛС и у 57% больных в коме. Среднее артериальное давление у больных с НЛС было нормальным в 49,3% случаев. С нарастанием тяжести интоксикации отмечалась тенденция к нарастанию гипотензии. Общим признаком у подавляющего числа больных являлась тахикардия. Оценка по шкале Глазго у больных с НЛС соответствовала 12,5±0,1 баллам, в поверхностной коме - 8,0±0,1 баллам, в глубокой коме - 5,3±0,1 баллам.

Основным осложнением при острых отравлениях азалептином являлась пневмония, частота которой возрастала соответственно увеличению концентрации токсиканта в крови (табл. 3).

При поступлении в стационар трофические расстройства кожи были зафиксированы в 14,3% случаев у больных, поступивших в коматозном состоянии и в 6,9% случаев у больных с клинической картиной НЛС (табл. 3).

Учитывая то обстоятельство, что НЛС развивается на разных этапах отравления, мы сочли целесообразным подвергнуть его более детальному изучению (табл. 4).

Таблица 4

Длительность нейролептического синдромау разной категории больных

Категория больных Длительность НЛС (ч)

"Ранний" НЛС "Поздний" НЛС

После поверхностной комы После глубокой комы

При неосложненном течении 26,2±1,5 30,5±2,4 36,5±3,4*

При осложненном пневмонией 30,07±1,26 43,6±4,54* 44,4б±6,48*

Острое отравление на фоне длительного приема препарата 27,32±2,65 41,03±4,28* 58,78±5,0*'

Однократный прием токсической дозы препарата 27,3±2,8 41,08±6,3* 50,8±2,7*

Примечание: * — достоверность различий по отношению к группе больных с "ранним" НЛС, р<0,05; 1 — достоверность различий по отношению к группе больных в поверхностной коме, р<0,01.

Из таблицы следует, что длительность как "раннего", так и "позднего" НЛС больше у больных, течение заболевания которых осложнилось развитием пневмонии. Следовательно, длительность НЛС можно считать критерием риска развития пневмоний у данного контингента больных.

Установлено, что продолжительность как "раннего", так и "позднего" НЛС не зависит от длительности приема препарата, а определяется его однократной токсичной дозой.

Как было отмечено ранее, основным осложнением острых отравлений азалеп-тином являются пневмонии, частота развития которых при глубокой коме достигала 47%. С целью выявления критериев их развития была проведена сравнительная оценка клинических показателей у лиц с неосложненным и осложненным в соматогенной стадии течением заболевания (табл. 5).

Проведенные исследования показали, что экспозиция токсиканта в организме от момента его приема до госпитализации у больных с "ранним" НЛС и комой при развитии пневмонии выше, чем при неосложненном течении заболевания - в 3,4 и 1,5 раза соответственно (табл. 5).

Также необходимо отметить, что на развитие пневмонии влияет как длительность НЛС, так и длительность комы. У больных, поступивших в коматозном состоянии с развившейся впоследствии пневмонией, длительность интубации трахеи была в 2 раза выше, чем в группе сравнения. Продолжительность ИВЛ в сравниваемых группах больных не имела достоверно значимых различий.

Клинические критерии развития пневмоний при критических концентрациях азалептина в крови

Признаки "Ранний" НЛС (п=87) Кома(п=112)

Неослож-ненный Осложненный развитием пневмонии' Неослож-ненная Осложненная развитием пневмонии

Экспозиция (ч) 6,8±1,7 23,11±5,б1 6,3±0,9 9,2)0,8 *

Длительность расстройства сознания (ч) 26,2±1,5 30,1±1,3 12,5±0,9 1б,2±1,1 *

Длительность нарушения внешнего дыхания, требующая интубации трахеи (ч) - - 15,2±9,4 31,4±6,9

Длительность нарушения внешнего дыхания, требующая проведения ИВЛ (ч) - - 18,5±3,6 18,2±3,2

День развития пневмонии - 2,2±0,2 - 2,3±0,1

Примечание: * - достоверность различий между группами больных с неосложненным и осложненным течением интоксикации, достоверность различий между группа-

ми больных с неосложненным и осложненным течением интоксикации.

При поступлении в стационар или в первые сутки пребывания в клинике 138 больным было проведено рентгенологическое исследование органов грудной клетки (табл. 6).

Таблица 6

Распределение больных по характеру патологических процессов в легких

Рентгенологические признаки Неосложненное течение Осложненное пневмонией

абс. % абс. %

Без патологических изменений 58 68,2 8 15,1*

Венозный застой 16 18,8 15 28,3

Гиповентиляция 2 2,5 1 1,9

Интерстициональный отек - - 4 7,5*

Альвеолярный отек - - 2 3,8

Аспирация 9 10,5 17 32,1*

Воспалительная инфильтрация - - 6 п,з

ИТОГО 85 100 53 100

Примечание: * - достоверность различий в частоте наличия признака в сравниваемых группах больных по критерию х2 с применением поправки Иейтса, р<0,01.

Наибольшая частота патологических процессов в легких при первичном рентгенологическом исследовании выявлена у больных с осложненным течением заболевания (табл. 6). У больных с НЛС в основном пневмония носила мелкоочаговый, у больных в коматозном состоянии - крупноочаговый или сливной характер. Развитию пневмо-

нии в 32,1% наблюдений предшествовала аспирация, в 28,3% - венозный застой в легких, определяемые рентгенологически при поступлении больных в стационар. Это согласуется с результатами исследований, полученных КХИльяшенко и Е.А.Лужниковым (2004) при других видах острых отравлений и указывает на неспецифичность указанных признаков. В 11,3% случаев у лиц с экспозицией токсиканта более 20 ч пневмонии регистрировались уже при поступлении в стационар, но наибольшая их частота была отмечена через 2,2±0,2 суток от момента госпитализации больных.

В первые сутки пребывания в стационаре 41 больному проводили ФБС. При острых отравлениях азалептином выделены две формы поражения трахеобронхиаль-ного дерева: катаральная и эрозивная.

Таблица 7

Распределение больных по формам поражения трахеобронхиального дерева

Признаки Неосложненное течение Осложненное течение

абс. % абс. %

Катаральный трахеобронхит 12 70,7 11 45,8

Эрозивный трахеобронхит 3 17,6 13 54,2 *

Без патологии 2 11,7 0 0

ИТОГО 17 100 24 100

Примечание: * - достоверность различий в частоте наличия признака в сравниваемых группах больных по критерию х2 с применением поправки Иейтса, р<0,05.

Из таблицы 7 следует, что наибольшая частота патологических изменений со стороны слизистой трахеобронхиального дерева выявлена у больных с осложненным течением заболевания. У большинства из них диагностировали эрозивный трахеоб-ронхит. При неосложненном течении заболевания ведущей формой поражения слизистой трахеобронхиального дерева явился катаральный трахеобронхит. В 11,7% случаев у лиц этой группы патологических изменений со стороны слизистой трахеобронхи-ального дерева не выявлено.

Нарушение центральной гемодинамики при критической концентрации токсиканта в крови происходило по гиперкинетическому типу, при этом повышение МОС определялось нарастающей тахикардией на фоне снижения УОС, вследствие уменьшения венозного возврата крови на фоне относительной гиповолемии, обнаруженной при отравлениях препаратами нейротропного действия Е.А. Лужниковым и Л.Г. Костомаровой (1980), В.И. Браташ (1988), К.К. Ильяшенко (1997).

Расстройства эффективной гемоциркуляции сопровождались снижением РаО2 до 81,3±1,2 мм рт.ст. и повышением РаСО2 до 48,9±1,2 мм рт.ст. у больных в коматозном состоянии, что было обусловлено обнаруженными у них нарушениями внешнего дыхания, у пациентов с НЛС выявленные изменения газового состава крови не имели достоверных различий с нормой.

Оценка лабораторных показателей у лиц с критическими концентрациями азалеп-тина в крови при их поступлении в стационар показывает, что в обеих наблюдаемых

группах выявлена тенденция к лейкоцитозу со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, лимфоцитопения, более выраженные у больных в коматозном состоянии. На развитие эн-дотоксикоза у больных в коматозном состоянии указывало повышение более чем в два раза ЛИИ. Биохимические показатели крови находились в пределах нормальных величин.

Исходные показатели гомеостаза у пациентов с критической концентрацией азалептина в крови представлены в таблице 2. В обеих группах больных исходно выявлено достоверно значимое по сравнению с нормой повышение вязкостных характеристик крови при высоких и низких скоростях сдвигового напряжения, плазмы; лейкоцитоз на фоне лимфоцитопении; активация процессов кислородозависимого метаболизма фагоцитирующих нейтрофилов в 2,3 и в 2,7 раза; повышение МД А в 2,1 и 1,4 раза, СМП в 1,5 и в 1,6 раза у больных с НЛС и в коме соответственно; снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов. У больных в коматозном состоянии обнаружено повышение агрегационной активности эритроцитов на 28%, содержания фибриногена на 46,8%, серотонина - в 1,4 раза и гистамина - в 2,1 раза. Следует отметить, что подобные данные были получены ранее при острых отравлениях препаратами нейротропного действия другими авторами [Е.В. Ястребова и соавт., 1998; СИ. Петров и соавт., 2001; Е.А. Лужников и соавт., 2003].

У больных с критической концентрацией азалептина в крови были исследованы показатели гомеостаза в динамике на фоне лечения, так как эта группа больных наиболее многочисленная, имеет развернутую клиническую картину отравления и большее число осложнений (табл. 8).

Анализ показателей иммунитета выявил, что у больных с НЛС уже в 1-е суки исследования происходило снижение содержания лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, нормализация содержания лимфоцитов, тогда как у больных в коматозном состоянии сохранялся лейкоцитоз и лимфоцитопения. У больных в коме на всех этапах исследования выявлялось снижение абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов, повышенное содержание СЦИК и МЦИК, высокий кислородный метаболизм нейтрофильных гранулоцитов. Полученные нами данные свидетельствуют о развитии у больных с критическими концентрациями азалептина вторичного иммуно-дефицитного состояния, что согласуется с данными других авторов о подобных нарушениях иммунитета при острых отравлениях препаратами психотропного действия различных фармакологических групп [А.В. Мамонов, 1989; Е.А. Лужников, 1990; Е.В. Ястребова, Л.К. Здановская, 1991].

Со стороны показателей гемореологии у обследуемых больных в 1-е сутки исследования было отмечено повышение вязкостных характеристик крови и плазмы, содержания фибриногена, а также повышение агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов. В дальнейшем у лиц с НЛС отмечалась нормализация агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов при сохранении повышенных удельной вязкости крови при высоких скоростях сдвигового напряжения и фибриногена. У больных в коматозном состоянии на фоне лечения выявлялся дальнейший рост агрегаци-онной активности эритроцитов и тромбоцитов, повышение удельной вязкости крови при высокой скорости сдвигового напряжения и высокое содержание в крови фибриногена. Выявленные изменения параметров гемореологии у больных в коматозном состоянии указывали на затруднение кровотока на микроциркуляторном уровне на всех этапах исследования. Аналогичные изменения показателей гемореологии были получены Е.А. Лужниковым и соавт. (1999).

Таблица 8

Динамика показателей гомеостазау больных с критическими концентрациями азалептина в крови

Показатели Сроки исследования

1-е сутки 3-й сутки 5-7-е сутки

НЛС Кома НЛС Кома НЛС Кома

Лейк., тыс.в мкл. 14,5±1,5 17,6±1,3* 13,1±4,5 13,0±1,4* 10,7±0,9 9,5±1,8*

Лимф., % 12,1±2,1 5,5+0,5* 17,1+5,7 16,1±2,9 26,3±4,8 16,6+2,1

Т-лф., кл/мкл 796±138 574+51,7 926±151 1097+261 1216±166 1265+189

В-лф., кл/мкл 435+36,3 69,2+17,5* 5101144 90,7+19,5* 216±126 162±32,4

Латекс-тест, % 27,0+6,9 53,8+2,3* 35,6±19,1 52,2+3,8 53,6±4,8 49,3+2,4

НСТ-тест, % 34,8+6,3 42,2±6,4 53,0±5,7 25,3+2,9* 19,6+2,5 25,2±6,0

СЦИК, у.е/мл. 65,4±6,8 58,5±5,6 70,6+23,6 72,3±11,7 72,6±16,7 118±10,8*

МЦИК, у.е/мл. 157±29,1 158+18,5 156+25,7 200±15,1 134+38,7 253+27*

Каж.вязк.кр. при 250с-1, сП 5,25±0,15 5,6+0,5 6,4±0,4 6,0±1,6 4,8±0,2 5,1+0,4

Каж.вязк.кр. при 10с\сП 11,3±0,7 12,4±1,9 1б,4±1,7 11,3+4,8 10,6±0,7 9,9±1,45

Вязк. Пл., сП 2,2+0,19 2,43+0,18 2,25+0,07 2,35±0,07 2,05+0,21 2,3+1,08

АЭ, %оп.пл. 11,5+0,6 20,6+4,2* 12,0±0,7 11,5+0,7 10,ОН),5 31,3+8,5*

АТ, %оп.пл. 25,8±1,5 25,2±8,5 53,0+14,2 47,0±1,4 29,3+5,9 53,0+7,8*

ФГ, г/л 4,2±0,5 6,8+0,5* 6,4±4,5 8,6±2,7 5,2±1,5 6,6±0,9

ДК, Югзз/мгмл 0,98±0,08 1,01±0,11 1,06±0,10 1,40±0,23 0,85±0,15 1,23±0,13

МДА, нмоль/мл 1,89±0Д0 2,11 ±0,29 1,68+0,22 1,86+0,28 2,15±0,19 2,31 ±0,31

ТФ, МКГ/МЛ'МГ 6,02±0,45 5,71 ±0,41 6,04±0,74 7,02±0,57 5,47+0,71 6,60+0,55

ЦП, мг/мл 31Д4±2,90 28,01±1,5 33,06+3,5 36,5±3,38 33,5±2,5 42,1 ±3,8

К, у.е. 1,56±0,33 1,87±0,31 1,42±0,21 1,58±0,46 1,89±0,61 1,88±0,40

Серотонин, мкмоль/л 1,12+0,14 1,34+0,17 1,15±0,12 0,99±0,12 - 1,17+0,16

Гистамин, мкмоль/л 0,21 ±0,03 0,13+0,02* 0,24±0,02 0,12+0,02* - 0,11±0,04

СМП 254 им,у.е 0,367 ±0,063 0,253 ±0,016 0359 ±0,004 0,365 ±0,046 0,237 +0,004 0,288 +0,042

Примечание: * - достоверность различий в исследуемых группах больных, р<0,05.

У пациентов данной группы обнаружено повышение в крови продуктов ПОЛ и АОС с преобладанием процессов пероксидации. Это подтверждает ранее полученные результаты исследований Н.А. Каляновой (2002), Е.А. Лужникова и соавт. (2002) при острых отравлениях психотропными препаратами различных фармакологических групп и наркотиками. На развитие эндотоксикоза указывает повышение содержания в крови СМП уже при поступлении больных в стационар, сохраняющееся на дальнейших этапах исследования. Указанные изменения согласуются с работами Е.Д. Сыро-

мятниковой и соавт.(2000), СИ. Петрова и соавт.(2001). Также выявлен рост содержания в крови гистамина и серотонина на 1-е сутки и сохраняющееся повышение последнего на 5-7-е сутки исследования у больных в коматозном состоянии, что, возможно, определяет большую частоту развития воспалительных явлений в легочной ткани у данной группы больных. Высокие концентрации в крови гистамина приводят к повышению проницаемости легочных капилляров [Brigham K.L. Owen P.J., 1975] и бронхиальных венул, увеличивая поры их эндотелия и тем самым способствуя увеличению воды во внесосудистом пространстве легких и развитию отека [Pietra G.C. и соавт., 1971]. Под влиянием серотонина усиливается деструкция эндотелиальных клеток при их взаимодействии с гранулоцитами [HossmanKA., 1983], а также активируется освобождение гистамина [АЛ. Громов, 1989], т.е. серотонин оказывает опосредованное действие на повышение проницаемости легочных микрососудов.

Проведенный ретроспективный анализ показал, что одноименные показатели гомеостаза у больных с НДС и комой не имели между собой достоверно значимых различий, как при поступлении в стационар, так и в динамике на фоне лечения.

Учитывая, что основным осложнением при острых отравлениях азалептином являются пневмонии, мы сочли целесообразным рассмотреть показатели гомеостаза с целью выявления их информативности в развитии этого осложнения. Для этого были выделены группы больных с неосложненным и осложненным пневмонией течением заболевания (табл. 9).

Таблица 9

Динамика показателей гомеостазау больных с неосложненным и осложненным течениемзаболевания

Показатели Сроки исследования

1-е сутки 3-й сутки 5-7-е сутки

Неослож-ненное течение Осложненное пневмонией Неослож-ненное течение Осложненное пневмонией Неослож-ненное течение Осложненное пневмонией

Лейк.,тыс.вмкл. 12,5±0,8 19,1±0,9* 8,2±1,3 12,7±1Д* 10,2±1,1 11,4±1,4

Лимф., % 10,1±2,5 5,4±0,5 17,8±3,1 15,5±2,1 20,6±5,5 23,8±U

В-лф., кл/мкл 199±48,2 98,1±30 1бЗ,4±65,5 110±18,3 186,7±76,3 196,8±51,5

В-лф.,% 15,8i2,3 7,б±1,5* 9,3±4,8 12,3±2,8 ЮД+2,0

IgG, г/л 13,1±1,1 9,4±U* 8,48±1,1 8,0±2,6 11,3±1,1 9,0±1,0

AT, % оп.пл. 33,6±11,6 29,6±10,6 37,6±11,8 4б,1±5,4 37,3±22,4 52,6±9,6

МДА, нмоль/мл 1,85±0,14 2,58±0,42 1,86±0,28 2,7±0,48 2,33+0,29 2,96±0,44

СМП 254HM, у.е. 0,315 ±0,029 0,463±0,021* 0,369 ±0,053 0308 ±0,038 0,285 ±0,06 0,258 ±0,017

Серотонин, мкмоль/л 0,96±0,19 1,38±0,22 0,83±0,18 1,06±0,14 0,81±0,16 1,ОСЬЮ,63

Гистамин, мкмоль/л 0,15±0,03 0,16t0,02 0,11±0,06 0,16±0,02 0,14±0,15 0,21±0,01

Примечание: * - достоверность различий в исследуемых группах больных, /КО,05

Исследование показателей гомеостаза в динамике у больных с неосложненным и осложненным течением заболевания позволило установить, что лабораторными

критериями развития пневмонии можно считать: на 1-е сутки увеличение в крови по сравнению с нормой лейкоцитов в 2,9 раза, снижение лимфоцитов в 5,3 раза, абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов в 1,9 раза, концентрации IgG на 22%; повышение на 32,3% по сравнению с исходным уровня в крови СМП и на 19% содержания серотонина; на 3-й сутки увеличение в 1,5 раза по сравнению с нормой агрегационной активности тромбоцитов, прогрессирующий рост содержания в крови МДА и высокий уровень в крови гистамина на всех этапах исследования, что согласуется с работами других авторов [Е.В. Ястребова и соавт., 1998; Е.А.Лужникова и со-авт., 1999; Е.Д.Сыромятникова и соавт., 2000; Н.А.Калянова и соавт., 2002].

В группу больных со смертельной концентрацией азалептина в крови вошли 11 человек в возрасте 45,4±2,6 года. Содержание токсиканта у них в крови составило 3,5±1,5 мкг/мл.

Ведущим симптомом у всех больных этой группы была глубокая кома, вплоть до атонической, с нарушением функции внешнего дыхания, требующей проведения ИВ Л продолжительностью 56,2± 12,2 ч. и нестабильность гемодинамики с развитием синдрома "малого сердечного выброса". Выраженная тахикардия регистрировалась в 91% случаев, гипотониея - у 81,8% больных. Зрачки средних размеров были в 81,8% наблюдений. В 18,8% случаев отмечена повышенная влажность кожных покровов, в 82% наблюдений - их бледность. Гиперсаливация выявлена у 43% пациентов. Оценка по шкале Глазго состаивила 4,5±0,5 балла.

При анализе лабораторных показателей обращает на себя внимание лейкоцитоз, лимфоцитопения, достоверно значимое повышение по отношению к норме ЛИИ в 3,4 раза. Со стороны биохимических показателей крови отмечается снижение содержания белка, повышение уровня креатинина, свидетельствующие о нарастании эндотоксико-за у лиц со смертельными концентрациями азалептина.

Следует отметить, что выявленные грубые нарушения во всех изучаемых звеньях гомеостаза у больных этой группы, несмотря на проводимые лечебные мероприятия, приводили к летальному исходу в токсикогенной стадии отравлений (табл. 2).

Обращает внимание, что у всех больных данной группы пневмония регистрировалась уже в первые сутки пребывания в стационаре, носила крупноочаговый, сливной характер и была основной причиной смерти в 81,8% наблюдений.

Трофические расстройства кожи были зафиксированы в 18,2% наблюдений.

Продолжительность жизни пациентов составила 2,8±0,4 дня.

Проведенный клинико-анатомический анализ и морфологическое исследование органов и тканей у 15 умерших от отравлений азалептином выявил, что причиной смерти в первые двое суток была интоксикация, на 3-6 сутки в 40% наблюдений - пневмония, в одном случае в сочетании с панкреонекрозом, у остальных - ТЭЛА, развитие которой по мнению ряда авторов [К.Е. Ferslew и соавт., 1998; S. Coodin, T. Balegeer, 2000; S. Haggи соавт., 2000; D. Maynes, 2000; С.Н. Мосолов, 2002] является проявлением побочного действия азалептина. У 93,3% умерших наблюдали патологические изменения в печени и поджелудочной железе, которые, вероятно, были обусловлены длительным приемом азалептина с целью лечения психического заболевания. Это согласуется с результатами, полученными J.E. Hovens и соавт. (1994) и рассматриваемыми ими как побочное действие указанного препарата. Изменения других органов носили неспецифический характер и проявлялись дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов, как и при отравлениях другими препаратами нейротропного действия [М.А. Сапожникова, М.В. Баринова, 1982].

Пневмонии, явившиеся причиной смерти, по масштабам носили тотальный или субтотальный характер.

Этиоспецифическим лечением при острых отравлениях азалептином, как и при отравлениях другими психофармакологическими средствами, явилась ускоренная де-токсикация организма, которая достигалась усилением естественной детоксикации и применением методов искусственной детоксикации [Е.А. Лужников, 1992; Е.А. Лужников и соавт., 1995,2003,2004].

Лечебные мероприятия на догоспитальном этапе проводили в объеме зондового промывания желудка с введением энтеросорбента у 50% (5) больных с пороговой, у 65,3% (130) больных с критической и 72,7% больных (8) со смертельной концентрацией азалептина в крови.

Тем больным, которым на догоспитальном этапе не проводили промывание желудка через зонд, он был промыт при поступлении в стационар: в 40% случаев больным с пороговой, в 16,1% - с критической и в 27,3% - со смертельной концентрацией токсиканта в крови.

После промывания желудка через желудочный зонд 65% пациентов вводили 80 г энтеросорбента (Микросорб-П или Оптисорб). Больным с пороговой концентрацией азалептина в крови и с клинической картиной НЛС после введения энтеросорбента стимулировали пропульсивную функцию кишечника фармакологическими препаратами. Пациентам, поступившим в коматозном состоянии, проводили ЭС и ЮТ.

Влияние энтеросорбента на концентрацию азалептина в биосредах организма представлено в таблице 10.

Таблица 10

Изменения концентрации азалептина в биосредах организма до и после введения энтеросорбента Оптисорб(п=8)

Концентрация азалептина в биосредах, мкг/мл До введения энтеросорбента После введения энтеросорбента Р

в содержимом желудка 139,8±8,3 1,32±0,86 <0,01

в крови 1,25±0,25 0,46±0,09 <0,01

Из таблицы следует, что применение энтеросорбента способствовало снижению концентрации азалептина в содержимом желудка и в крови больных, что сопровождалось улучшением их состояния в основном у лиц с пороговыми концентрациями токсиканта.

При поступлении в стационар больным с критическими концентрациями аза-лептина в крови, в связи с нарушением внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному или смешанному типу, в 39,3% случаев проводили интубацию трахеи, а в 52% наблюдений - ИВЛ. Больным со смертельной концентрацией азалептина ИВЛ применяли в 100% случаев.

Коррекцию расстройств гемодинамики осуществляли с помощью многокомпонентной инфузионной терапии. Восполнение объема циркулирующей крови создавали путем внутривенного введения коллоидных плазмозамещающих растворов (декстранов - полиглюкина и реополиглюкина), кристаллоидов (10-20% растворов глюкозы с инсулином), электролитов. Для нейтрализации факторов ацидоза использовали 4% раствор гидрокарбоната натрия.

Всем больным с аспирационным синдромом и нарушением функции внешнего дыхания в стационаре проводили диагностическую и санационную ФБС. Количество процедур ФБС в дальнейшем зависело от наличия и выраженности воспалительных процессов в трахеобронхиальном дереве и составляло от 2 до 7 при катаральной и эрозивной формах трахеобронхита, соответственно.

У пациентам с пороговыми концентрациями азалептина в крови лечение включало ЭС в сочетании с фармакологической стимуляцией кишечника, инфузионную де-токсикационную терапию и ФД под контролем содержания калия и натрия в плазме крови, с последующей коррекцией обнаруженных нарушений водно-электролитного равновесия в организме. Длительность ФД зависела от регресса клинических симптомов заболевания и в среднем составила 1,2+0,2 суток. Общий объем введенной жидкости в течение 1 суток составил от 2,5 до 4 литров. В результате проводимой терапии состояние больных улучшалось, симптомы интоксикации купировались.

Выведение азалептина из организма при критических и смертельных его концентрациях осуществляли, используя различные комплексы детоксикационной терапии.

47 больным (22,4%) проводили ГС в различных комбинациях с методами фи-зио- и химиогемотерапии. Летальность в этой группе больных составила 10,6% (5 больных).

77 больным (36,6%) с критическими и смертельными концентрациями азалеп-тина в крови для прерывания энтерогепатической циркуляции токсиканта в организме проводили ЭС в сочетании с КЛ по общепринятой методике. Больным с НЛС, способным самостоятельно пить, солевой энтеральный раствор давали внутрь по 200мл через 5-10 мин, а в коматозном состоянии раствор вводили по желудочному зонду в том же режиме. Общий объем раствора составил 5 литров. В результате применения ЭС и КЛ в комплексном лечении состояние больных улучшалось: симптомы интоксикации имели обратное развитие, были устранены расстройства дыхания и ЦНС. Исключение составили 4 больных со смертельной и 3 больных с критической концентрациями азалептина в крови, у которых не было отмечено положительной динамики, либо она носила транзиторный характер. Эти больные скончались в течение 2 суток от момента госпитализации в токсикогенной стадии отравления.

В результате применения ЭС и КЛ у 15 больных отмечали перепад концентрации токсиканта в крови с 0,92±0,18 мкг/мл до 0,49+0,15 мкг/мл (Д% - 46,7; р<0,08) в ближайшие 6 часов после окончания лечения, уменьшение продолжительности токси-когенной стадии в 1,7 раза, повышение темпа детоксикации в 1,1 раза.

Следует отметить, что скорость транзита по ЖКТ при фармакологической стимуляции кишечника в среднем составила 8 часов, а при КЛ - 2,3 часа, что в 3,5 раза быстрее.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что детоксикация полости ЖКТ методом ЭС и КЛ оказывается более эффективной, чем ЭС в сочетании с фармакологической стимуляцией кишечника.

Летальность в этой группе больных составила 9,1% (7 больных).

У 86 больных (41%) базовым методом лечения был ЭС и КЛ, которые сочетали с ГС и методами физио- и химиогемотерапии в различной модификации, зависящей от конкретной клинико-лабораторной ситуации. Летальность в этой группе больных составила 5,8% (5 больных).

Из вышеизложенного следует, что ЭС и КЛ являются обязательными методами в комплексном лечении больных с критическим и смертельными концентрациями азалептина в крови.

В комплексное лечение острых отравлений азалептином при развитии пневмоний включали мексидол, обладающий антиоксидантным, антигипоксантным и мембраностабилизирующим действием. 5% р-р мексидола назначали в разовой дозе 300 мг, который разводили в 400 мл 5% р-ра глюкозы и вводили внутривенно ка-пельно 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. В указанной дозе препарат применяли в течение 3-4 суток. В последующие 3-4 дня суточную дозу мексидола снижали до 400 мг и также вводили в 2 приема. Средний курс лечения мексидолом составлял 7-8 суток.

При использовании мексидола уже через сутки после начала лечения было отмечено снижение содержания в крови МДА и уменьшение дисбаланса в системе ПОЛ/АОС, более быстрое восстановление содержания в крови лимфоцитов и кислородного метаболизма нейтрофильных гранулоцитов, а также нормализации уже через сутки после его введения агрегационной активности тромбоцитов (рис. 1).

дшейушпрофилактический продукт СГ0Л-1-40 (сыворотка молочная ферментированная), обладающий противовоспалительным, дезинтоксикационным, иммуномодули-рующим действием [В.М. Башлыков, Р.М. Линд, ИЛ. Елисеева и др., 1997; А.Р. Линд, Н.А. Малышев, Г.Р. Михайлова и др., 1997; А.Р. Линд, В.Ю. Мишин, Е.С. Овсянкина и др., 1998; А.Г. Соколова, Р.М. Линд, А.Л. Поздняков и др., 1998], после приема которого у больных было отмечено улучшение субъективного самочувствия на 3-4 сутки (меньше беспокоила слабость, улучшалось настроение, повышался аппетит, нормализовалась функция кишечника). СГ0Л-1-40 назначали больным внутрь из расчета 1,5 г/кг массы тела в сутки по 2 раза в день, предварительно растворив его в 100 мл воды, в отдельных случаях добавляли в пищу. На его фоне быстрее происходило снижение ЛИИ, к моменту выписки больных нормализовалось содержание лимфоцитов в крови, увеличивалось содержание общего белка крови и гемоглобина, которые в контрольной группе были ниже исходных величин (табл. 11).

В результате указанного лечения сроки разрешения пневмонии сократились в среднем на 3,2 дня.

Таблица 11

Изменениялабораторных показателейу больныхпневмонией на фоне традиционноголечения и применения СГОЛ-1-40

Показатели Норма До лечения После лечения

Контрольная группа Исследуемая группа Контрольная группа Исследуемая группа

Гемоглобин, г/л 120-160 132±4 129+4 109±3 138±4*

Лимфоциты, % 28+9,0 13,9+1,4 12,612,1 19,1+1,9 26,3±2,4*

Общий белок, г/л 60-80 64,7±1,5 63,8±2,4 58,9±2,6 71,3±2,4*

ЛИИ, у.е. 1,0±0,5 6,4±1Д 6,1±1,8 3,5+0,8 1,7±1,0

НСТ-тест, % 8,6±0,3 20,3+2,1 20,6±3,9 11,4±2,9 9,4±1,7

Примечание: * - достоверность различий в исследуемых группах больных, р<0,05.

ВЫВОДЫ

1. При поступлении больных в стационар в первые часы после отравления пороговые концентрации азалептина в крови составляют 0,12±0,06 мкг/мл, критические - 1,01±0,2 мкг/мл, смертельные - 3,5±1,5 мкг/мл.

Пороговые концентрации азалептина в крови характеризуются появлением первых специфических симптомов отравления: вялости, сонливости, адинамии и сопровождаются достоверно значимым по сравнению с нормой повышением НСТ-теста в 2,2 раза, активацией процессов ПОЛ и АОС с преобладанием в 2 раза продуктов пе-роксидации, снижением АТ в 1,4 раза.

2. При критических концентрациях азалептина в крови в 43,7% случаев развивается НЛС ("ранний") (концентрация токсиканта в крови - 0,94±0,18 мкг/мл), в 22,1% наблюдений - поверхностная кома (при концентрации 1,03±0,3 мкг/мл), а в 34,2% случаев - глубокая кома (при концентрации 1,16±0,57 мкг/мл). В 73% наблюдений после выхода из коматозного состояния отмечается НЛС ("поздний").

Выявлено достоверно значимое по сравнению с нормой увеличение вязкостных характеристик крови и плазмы, повышение АЭ в 1,3 раза, НСТ-теста в 3,8 раза, уровня в крови СМП в 1,6 раза, содержания в крови гистамина в 2,1 раза, лимфоцитопения в сочетании с уменьшением показателей клеточного звена иммунитета на 50%.

3. При смертельных концентрациях азалептина в крови в 100% случаев отмечается глубокая кома, сопровождающаяся развитием синдрома "малого сердечного выброса" и нарушениями внешнего дыхания, требующими проведения ИВЛ.

Показатели гомеостаза в своем большинстве не имеют достоверно значимых различий с показателями больных с критической концентрацией токсиканта в крови, находящихся в коме.

4. Частота развития пневмоний у больных с критическими концентрациями азалептина в крови составляет 11,5% при НЛС ("раннем"), при поверхностной коме -16%, при глубокой - 47%, при смертельных концентрациях она регистрируется в 81,8% случаев.

Лабораторными критериями риска развития пневмоний являются: на 1-е сутки увеличение по сравнению с нормой содержания в крови лейкоцитов в 2,9 раза, снижение содержания в крови лимфоцитов в 5,3 раза, абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов в 1,9 раза, концентрации ^О на 22%; повышение на 32,3% по сравнению с исходным уровня в крови СМП и на 19% содержания серотонина; на 3-й сутки увеличение в 1,5 раза по сравнению с нормой агрегационной активности тромбоцитов, прогрессирующий рост содержания в крови МДА и высокий уровень в крови гистамина на всех этапах исследования.

5. При пороговых концентрациях азалептина в крови комплекс детоксикацион-ных мероприятий включает ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника и ФД. При критических и смертельных концентрациях азалептина в крови базовым методом в комплексе детоксикации является ЭС и КЛ, которые сочетаются с ГС и методами физио- и химиогемотерапии различной модификации в зависимости от конкретной клинико-лабораторной ситуации.

При развитии пневмоний, осложняющих течение острых отравлений азалепти-ном в комплексе лечения показано применение фармакологического препарата мек-сидола и парафармацевтика СГ0Л-1-40.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При острых отравлениях азалептином для определения тяжести заболевания при поступлении больных в стационар необходимо определять концентрацию токсиканта в крови.

2. В качестве дополнительных критериев оценки тяжести интоксикации и эффективности лечебных мероприятий следует определять показатели иммунитета, реологии, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов, эндотоксикоза при поступлении больных в стационар и в динамике на фоне проводимого лечения.

3. Для выведения токсиканта из организма при пороговых концентрациях аза-лептина в крови комплекс детоксикационных мероприятий должен включать ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника, проведение инфузионной детоксикаци-онной терапии и ФД.

При критических и смертельных концентрациях азалептина в крови основным методом в комплексе детоксикации является ЭС и КЛ, которые следует сочетать с ГС и методами физио- и химиогемотерапии модификация которых определяется клинической картиной и нарушениями лабораторных показателей.

4. Для коррекции нарушений в системе ПОЛ/АОС при развитии осложнений в комплексное лечение следует включать инфузии 5% раствора мексидола в разовой дозе 300 мг, разведенного в 400 мл 5% раствора глюкозы, который надо вводить внутривенно капельно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. В указанной дозе препарат рекомендуется применять в течение 3-4 суток. В последующие 3-4 дня разовую дозу мексидо-ла надо снижать до 200 мг и вводить также в 2 приема. Средний курс лечения мекси-долом 7-8 суток.

5. В комплексное лечение больных с течением заболевания, осложнившимся пневмонией, следует включать парафармацевтик СГ0Л-1-40 из расчета 1,5 г/кг массы тела в сутки по 2 раза в день, предварительно растворив его в 100 мл воды, в отдельных случаях добавлять в пищу до разрешения воспалительных процессов в легких.

Работы, опубликованные по материалам диссертации

1. Ильяшенко, К.К. Применение лечебно-профилактического продукта - молочной ферментированной сыворотки СГ0Л-1-40 в комплексном лечении острых отравлений / К.К. Ильяшенко, Е.В. Ястребова, Т.В. Ермохина, А.Р. Линд, Р.М. Линд // Интенсивная терапия неотложных состояний: матер, обл. и гор. научно-практ. конф, посвящ. 70-летию Уральской гос. мед. академии. - Екатеринбург, 2000. - С. 33-36.

2. Ильяшенко, К.К. Оценка эффективности мексидола в комплексном лечении пневмоний при острых экзогенных отравлениях психотропными препаратами и наркотиками / К.К. Ильяшенко, Н.А. Калянова, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, Т.В. Ермохина, А.С. Ливанов, В.К. Промоненков, В.И. Мельниченко // Неотложные состояния в наркологии / Под ред. Б.Д. Цыганкова. - М.: Медпрактика, 2002. - С. 94-96.

3. Ильяшенко, К.К. Оценка эффективности мексидола в комплексном лечении пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами и наркотиками / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, П.П. Голиков, Н.А. Калянова, Т.В. Ермохина, А.С. Ливанов // Пульмонология: сб. резюме 12 национального конгресса по болезням органов дыхания. Раздел XXXVIII. - М., 2002. - С. 218.

4. Боровкова, Н.В. Мексидол в комплексном лечении пациентов с отравлениями психотропными препаратами, осложненными пневмонией / Н.В. Боровкова, К.К. Иль-

яшенко, А.А. Никулина, Т.В. Ермохина // Современные проблемы аллергологии, иммунологии иммунофармакологии: тез. докл. 5 конгресса. - М., 2002. - Т.2. - С. 642.

5. Ермохина, Т.В. Особенности острых отравлений лепонексом / Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, И.С. Каштанова // Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия: сб. научн. тр. -М., 2002.-С. 13-15.

6. Гольдфарб, Ю.С. Особенности детоксикационной терапии при острых отравлениях лепонексом / Ю.С. Гольдфарб, Е.А. Лужников, Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, Ш.Л. Мелконян, В.А. Маткевич, СИ. Петров // Там же. - С. 15-18.

7. Калянова, Н.А. Токсикометрическая оценка нарушений процессов ПОЛ и механизмов АОС при острых отравлениях психотропными препаратами / Н.А. Калянова, К.К. Ильяшенко, Т.В. Ермохина, А.Н. Ельков // Там же. - С. 18-20.

8. Ильяшенко, К.К. Нарушения гемореологии при тяжелых отравлениях азалеп-тином и финлепсином / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, В.Б. Хватов, ФА. Бурдыга, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, Т.В. Ермохина, Л.А. Коваленко // Человек и лекарство: тез. докл. X Росс. нац. конгресса. - М., 2003. - С. 459.

9. Лужников, Е.А. Критерии оценки тяжести острых отравлений азалептином с позиций клинической токсикометрии / Е.А. Лужников, Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, ЖА. Лисовик, М.В. Белова // Там же. - С. 462.

10. Евграфов, СЮ. Токсикометрические аспекты пневмоний при острых отравлениях психотропными средствами / СЮ. Евграфов, К.К. Ильяшенко, Т.В. Ермохина, СИ. Петров, А.Н. Ельков // 2-й съезд токсикологов России: тез. докл. — М.: Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ Минздрава России, 2003. - С. 335-336.

11. Ермохина, Т.В. Клинико-токсикометрическая характеристика острых отравлений азалептином / Т.В. Ермохина // Там же. - С. 340-341.

12. Ильяшенко, К.К. Оценка эффективности мексидола в комплексном лечении острых отравлений / К.К. Ильяшенко, Т.П. Пинчук, Т.В. Ермохина, Е.А. Савинцева, И.С. Каштанова // Там же. - С. 348-349.

13. Лисовик, Ж.А. Химико-токсикологический анализ в оценке тяжести и эффективности лечения острых отравлений клозапином и карбамазепином / Ж.А. Лисовик, М.В. Белова, СИ. Петров, К.К. Ильяшенко, Т.В. Ермохина, Л.А. Коваленко // Там же.-С. 364-365.

14. Матвеев, СБ. Критерии оценки эндогенной интоксикации в токсикогенной стадии острых отравлений азалептином / СБ. Матвеев, П.П. Голиков, Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, Е.В. Клычникова // Там же. - С 369-370.

15. Ермохина, Т.В. Токсикометрическая оценка пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами / Т.В. Ермохина, Л.А. Коваленко, К.К. Ильяшенко, М.В. Белова, Ж.А. Лисовик, СЮ. Евграфов, О.И. Реукова // Пульмонология: сб. резюме 13 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - СПб., 2003. - С 207.

16. Голиков, П.П. Свободно радикальные процессы в оценке риска развития пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами / П.П. Голиков, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, М.В. Белова, СЮ. Евграфов, Т.В. Ермохина // Там же.-С. 207.

17. Суходулова, Г.Н. Изменения лабораторных показателей в токсикогенной стадии острых отравлений лепонексом и финлепсином при их критических концентрациях в крови / Г.Н. Суходолова, Л.А. Коваленко, Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко,

НА. Калянова, П.П. Голиклв, Б.В. Давыдов, Н.В. Федорова, В.Б. Хватов, Г.В. Булава, Е.Е. Биткова, И.А. Бурыкина, ФА. Бурдыга, А.С. Киселев // Успехи теретич. и клин, медицины: матер, научных исслед. РМАГО. - М.: РМАПО, 2003. - Вып. 5. - С. 250-251.

18. Лужников, Е.А. Клиника, диагностика и лечение острых отравлений лепонек-сом и финлепсином / Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, Н.М. Епифанова, Г.Н. Суходолова, Ю.Н. Остапенко, ЖЛ. Лисовик, СИ. Петров, ВА. Маткевич, МБ. Белова, А.Н. Ельков, Т.В. Ермохина, СЮ. Евграфов, Г.Р. Кучава // Метод, рекомендации: Комитет здравоохранения г. Москвы. - М., 2004. - 12 с.

19. Ермохина, Т.В. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей при критических концентрациях в крови азалептина и финлепсина / Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, Ж.Е. Павлова, СЮ. Евграфов, М.В. Белова, Б.В. Давыдов, Н.В. Федорова, Г.В. Булава, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, А.Н. Ельков // Токси-кол. вестник. - 2004. - № 6. - С. 7-13.

20. Luzhnikow, E.A. Assesment of the severity of acute clozapine (azaleptine) poisonings from the position of clinical toxicometry / E.A. Luzhnikow, K.K. Iliashenko, Z.A. Lisovik, M.V. Belova, Yu.N. Ostapenko, T.V. Ermokhina // EAPCCT: European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists XXIV international congress 1-4 June 2004, Strasburg. France. - 2004. - 154. - P. 95.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АОС - антиоксидантная система

ACT - аспартатаминотрансфераза

AT - агрегационная активность тромбоцитов

АЭ - агрегационная активность эритроцитов

БЦИК - ЦИК больших размеров

В-лф. - В-лимфоциты

ГС - гемосорбция

ДК - диеновые конъюгаты

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ЙДЭ - индекс деформируемости эритроциов

иНСТ - индуцированный НСТ-тест

К - коэффициетн дисбаланса в системе

ПОЛ/АОС

КИ - коэффициент интоксикации

КЛ - кишечный лаваж

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МОС - минутный объем сердца

МЦИК - ЦИК мальк размеров

НСЛ - нейролептический синдром

НСТ - нитросинего тетразолия тест

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОКА - общая концентрация альбумина

ПОЛ - перекисное окисление лшщцов

РаОг - напряжение кислорода в артериальной

крови

РаСф - напряжение углекислого газа в артериальной крови

РССА - резервная связывающая способность альбумина

САД- среднее артериальное давление

СМП254нм - среднемолекулярные пептиды

СЦИК -ЦИК средних размеров

Т-лф. -Т-лимфоциты

ТФ - альфа-токоферол

УОС - ударный объем сердца

ФГ - фибриноген

ФБС - фибробронхоскопия

ФД - форсированный диурез

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - церулоплазмин

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭС - энтеросорбция

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭКГ - электрокардиография

IgA - иммуноглобулины класса А

IgG - иммуноглобулины класса О

IgM- иммуноглобулины класса М

Подписано в печать 12.10.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5п.л. Тираж 100 экз. Заказ №422

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 ^^жЫоЮ 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

№19137

РНБ Русский фонд

2005-4 16731

Актуальность темы

Теневой стороной широкого применения лекарств в современной медицинской практике является развитие острых отравлений, которые составляют в нашей стране более 60% от всех острых химических болезней и дают около 10% погибших при этой патологии [40]. Причины широкого распространения данной патологии связаны, в первую очередь, с постоянным накоплением различных лекарств в быту и их бесконтрольным употреблением при самолечении, а нередко и с суицидальной целью, а также при токсикоманиях.

В отделении острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского с 1999 по 2001 гг. в общей структуре экзотоксикозов удельный вес отравлений азалептином увеличился с 6,3% до 12,6%, а летальность составила 12-18%) [22, 58]. По данным зарубежных авторов летальность при данном заболевании составляет в среднем 10% [106]. В последнее время также растет число случаев приема атипичных нейролептиков, в том числе и азалептина, с целью преднамеренного опьянения. По данным Д.Г.Слюдина, А.С.Ливанова и соавт. (2004) [31] за 2003 г. в структуре криминальных отравлений азалептин вышел на первое место, составив 99,7% всех криминальных отравлений в г. Москве.

Первые симптомы интоксикации при острых отравлениях азалептином по данным ряда авторов появляются уже при приеме 4-6 таблеток [125, 211, 226], что, вероятно, связано с узким диапазоном между терапевтическими и токсическими дозами препарата. Сведения о количестве принятого вещества не всегда соответствуют клинической картине отравления. Поэтому истинное представление о тяжести химической травмы дает только количественное содержание токсиканта в крови больных [11].

Лечение острых отравлений азалептином является одной из актуальных задач клинической токсикологии, которая требует определения объема неотложных мероприятий на всех этапах оказания квалифицированной медицинской помощи.

Цель исследования: Выявить особенности клинического течения острых отравлений азалептином в токсикогенной и соматогенной стадиях заболевания, определить объем лечебных мероприятий в зависимости от тяжести интоксикации.

Задачи исследования:

1. Провести токсикометрическую оценку признаков острых отравлений азалептином.

2. С целью определения тяжести острых отравлений азалептином установить их концентрационные пороги в первые часы от момента отравления,

3. Изучить в динамике основные изменения показателей гомеостаза при критических концентрациях азалептина в крови больных: гемодинамики, гемо-реологии, иммунных тестов, биогенных аминов, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови, эндотоксикоза.

4. Выявить наиболее часто встречающиеся осложнения при острых отравлениях азалептином.

5. Определить объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови.

Научная новизна:

Впервые проведена токсикометрическая оценка острых отравлений азалептином на основании сопоставления их клинических признаков с концентрацией токсиканта в крови и определены его пороговые, критические и смертельные концентрации.

Впервые установлено, что при критических концентрациях азалептина в крови клиническая картина острого отравления характеризуется нейролептическим синдромом (НДС), поверхностной и глубокой комой, концентрационные пороги которых не имеют между собой достоверно значимых различий. Обнаружено, что НДС развивается у 43,7% больных при их поступлении в стационар ("ранний") и в 73% наблюдений после выхода из коматозного состояния ("поздний").

Получены новые сведения о характере нарушений показателей гомеоста-за при различных уровнях химической травмы.

Показано, что при пороговых концентрациях азалептина в крови выявляется умеренное повышение кислородозависимого метаболизма фагоцитирующих нейтрофилов, активация процессов ПОЛ и АОС и снижение агрегацион-ной активности тромбоцитов, не требующее коррекции, а при критических и смертельных - обнаруживаются значительные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, макро- и микрогемодинамики, показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты крови, биогенных аминов и параметров эн-дотоксикоза.

Установлено, что нарушения одноименных показателей гомеостаза у больных с НДС и комой при критических концентрациях азалептина в крови, хотя и отличаются числовыми значениями, но не имеют между собой достоверно значимых различий.

Выявлено, что наиболее частым осложнением в соматогенной стадии острых отравлений азалептином являются пневмонии, развивающиеся при критических и смертельных концентрациях токсиканта в крови. Обнаружено, что в их патогенезе имеет значение степень нарушения показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, неспецифической резистентности организма, макро- и микрогемодинамики, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов и эндотоксикоза.

На основании проведенных исследований определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови.

Практическая ценность полученных результатов

Полученные данные позволили установить объективные критерии тяжести острых отравлений азалептином, которыми являются его пороговые, критические и смертельные концентрации в крови больных в первые часы от момента отравления.

Определены наиболее информативные клинические, инструментальные и лабораторные показатели развития пневмоний при острых отравлениях азалеп-тином при поступлении больных в стационар, на 1-е и 3-й сутки их пребывания в нем.

Определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях азалептина в крови, который позволил снизить общую летальность в 1,5 раза. Показана роль детоксикационной и фармакологической терапии в коррекции выявленных нарушений показателей гомеостаза. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику Московского городского центра острых отравлений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосов-ского. По материалам диссертации изданы методические рекомендации, получен патент на изобретение.

Материалы исследования используются в преподавательской работе на кафедре клинической токсикологии Российской медицинской академии последипломного образования, а также при обучении специалистов на рабочем месте.

Материалы диссертации включены в компьютерную информационно-поисковую токсикологическую систему (КИПТС "POISON''-версия 3.0) Государственного учреждения "Информационно-консультативный токсикологический центр" Минздрава России (ГУ ИКТЦ МЗ РФ). Апробация работы

Результаты исследований доложены на областной и городской научно-практической конференции, посвященной 70-летию Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 2000), на 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на 5-м конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии" (Москва, 2002), на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), на городской научно-практической конференции "Диагностика и лечение острых отравлений лекарственными препаратами психотропного действия" (Москва, 2002), на 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб, 2003), на 2-м съезде токсикологов России (Москва, 2003). Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Объективным критерием тяжести острых отравлений азалептином является его концентрация в крови больных, определяемая в первые часы от момента отравления.

2. Основой патогенеза острых отравлений азалептином являются его фармакокинетические и фармакодинамические особенности как атипичного нейролептика, обладающего холиноблокирующим, адреноблокирующим, до-фаминоблокирующим, антисеротониновым и антигистаминным эффектом, что при действии токсичной дозы препарата вызывает целый ряд нарушений функций центральной и периферической нервной системы с последующими расстройствами гомеостаза, которые проявляются нарушениями показателей иммунитета, гемореологии, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов и развитием эндотоксикоза.

3. Комплекс лечебных мероприятий при острых отравлениях азалептином определяется тяжестью химической травмы и наличием осложнений.

Объем и структура работы

ВЫВОДЫ

1. При поступлении больных в стационар в первые часы после отравления пороговые концентрации азалептина в крови составляют 0,12±0,06 мкг/мл, критические - 1,01 ±0,2 мкг/мл, смертельные - 3,5±1,5 мкг/мл.

Пороговые концентрации азалептина в крови характеризуются появлением первых специфических симптомов отравления: вялости, сонливости, адинамии и сопровождаются достоверно значимым по сравнению с нормой повышением НСТ-теста в 2,2 раза, активацией процессов ПОЛ и АОС с преобладанием в 2 раза продуктов пероксидации, снижением AT в 1,4 раза.

2. При критических концентрациях азалептина в крови в 43,7% случаев развивается НЛС ("ранний") (концентрация токсиканта в крови - 0,94±0,18 мкг/мл), в 22,1%) наблюдений - поверхностная кома (при концентрации 1,03±0,3 мкг/мл), а в 34,2%) случаев - глубокая кома (при концентрации 1,16±0,57 мкг/мл). В 73% наблюдений после выхода из коматозного состояния отмечается НЛС ("поздний").

Выявлено достоверно значимое по сравнению с нормой увеличение вязкостных характеристик крови и плазмы, повышение АЭ в 1,3 раза, НСТ-теста в 3,8 раза, уровня в крови СМП в 1,6 раза, содержания в крови гистамина в 2,1 раза, лимфоцитопения в сочетании с уменьшением показателей клеточного звена иммунитета на 50%.

3. При смертельных концентрациях азалептина в крови в 100% случаев отмечается глубокая кома, сопровождающаяся развитием синдрома «малого сердечного выброса» и нарушениями внешнего дыхания, требующими проведения ИВЛ.

Показатели гомеостаза в своем большинстве не имеют достоверно значимых различий с показателями больных с критической концентрацией токсиканта в крови.

4. Частота развития пневмоний у больных с критическими концентрациями азалептина в крови составляет 11,5% при НЛС ("раннем"), при поверхностной коме - 16%, при глубокой - 47%, при смертельных концентрациях она регистрируется в 81,8% случаев.

Лабораторными критериями риска развития пневмоний являются: на 1-е сутки увеличение по сравнению с нормой содержания в крови лейкоцитов в 2,9 раза, снижение содержания в крови лимфоцитов в 5,3 раза, абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов в 1,9 раза, концентрации IgG на 22%; повышение на 32,3% по сравнению с исходным уровня в крови СМП и на 19% содержания серотонина; на 3-й сутки увеличение в 1,5 раза по сравнению с нормой агрегационной активности тромбоцитов, прогрессирующий рост содержания в крови МДА и высокий уровень в крови гистамина на всех этапах исследования.

5. При пороговых концентрациях азалептина в крови комплекс детокси-кационных мероприятий включает ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника и ФД. При критических и смертельных концентрациях азалептина в крови базовым методом в комплексе детоксикации является ЭС и КЛ, которые сочетаются с ГС и методами физио- и химиогемотерапии различной модификации в зависимости от конкретной клинико-лабораторной ситуации.

При развитии пневмоний, осложняющих течение острых отравлений азалептином в комплексе лечения показано применение фармакологического препарата мексидола и парафармацевтика СГСЩ-1-40.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При острых отравлениях азалептином для определения тяжести заболевания при поступлении больных в стационар необходимо определять концентрацию токсиканта в крови.

2. В качестве дополнительных критериев оценки тяжести интоксикации и эффективности лечебных мероприятий следует определять показатели иммунитета, реологии, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови, биогенных аминов, эндотоксикоза при поступлении больных в стационар и в динамике на фоне проводимого лечения.

3. Для выведения токсиканта из организма при пороговых концентрациях азалептина в крови комплекс детоксикационных мероприятий должен включать ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника, проведение инфузион-ной детоксикационной терапии и ФД.

При критических и смертельных концентрациях азалептина в крови основным методом в комплексе детоксикации является ЭС и KJ1, которые следует сочетать с ГС и методами физио- и химиогемотерапии модификация которых определяется клинической картиной и нарушениями лабораторных показателей.

4. Для коррекции нарушений в системе ПОЛ/АОС при развитии осложнений в комплексное лечение следует включать инфузии 5% раствора мекси-дола в разовой дозе 300 мг, разведенного в 400 мл 5% раствора глюкозы, который надо вводить внутривенно капельно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. В указанной дозе препарат рекомендуется применять в течение 3-4 суток. В последующие 3-4 дня разовую дозу мексидола надо снижать до 200 мг и вводить также в 2 приема. Средний курс лечения мексидолом 7-8 суток.

5. В комплексное лечение больных с течением заболевания, осложнившимся пневмонией, следует включать парафармацевтик СГОЛ-1-40 из расчета 1,5 г/кг массы тела в сутки по 2 раза в день, предварительно растворив его в 100 мл воды, в отдельных случаях добавлять в пищу до разрешения воспалительных процессов в легких.