Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ ПРИ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ И ОКСИДАНТНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ ПРИ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 ДЕК 2012

Курск - 2012

005047394

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна кандидат медицинских наук, доцент Шатохин Максим Николаевич

Официальные оппоненты:

Горяйнов Игорь Иванович - доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры внутренних болезней № 1

Афанасьев Станислав Степанович - доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки, профессор, Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, заместитель директора

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 12 г. в I ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический простатит в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы занимает первое место среди воспалительных заболеваний мужских половых органов. В последние десятилетия в большинстве развитых стран отмечается увеличение средней продолжительности жизни населения, в том числе и его мужской части, что привело к заметному увеличению количества больных, страдающих ХП как отдельно, так и в сочетании с ДГПЖ, причем некоторые авторы отмечают существенное омоложение данной патологии (Лопаткин H.A. и др., 2002; Лоран О.Б. и др., 2002).

Клинико-иммунологический анализ больных ХП позволяет констатировать, что это заболевание является хроническим воспалительным процессом, связанным с изменениями местного и системного иммунитета, как клеточного, так и гуморального звеньев, факторов неспецифической защиты, с нередко формирующимся вторичным иммунодефицитным состоянием (Або-ян И.Н., Цурикова Е.Ю., 2008; Арсланов М.М. и др., 2011; Краснов A.B. и др., 2011).

Результаты лечения больных ХП недостаточно удовлетворяют урологов, в связи с чем актуальным является разработка эффективных способов фармакологического воздействия на патогенетические звенья (Шатохин М.Н. и др., 2011). При этом многие авторы значительную роль в патогенезе этого заболевания отводят оксидантным и связанным с ними иммунным нарушениям, отрицательно влияющим на процессы репаративной регенерации при ХП (Мальцев В.Н. и др., 2009).

Большинство имеющихся в настоящее время в арсенале современной урологии стандартных методов лечения ДГПЖ и ХП не обеспечивают необходимого терапевтического эффекта и не способствуют улучшению качества жизни многих пациентов (Назаров Т.Н., Михайличенко В.В., 2008; Лопаткин H.A. и др., 2009).

Все это обусловливает поиск новых и усовершенствование существующих методов лечения мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом, использование лекарственных средств с антиоксидантным, мембранопротективным и иммуномодулирующим свойствами, особенно после проводимого хирургического лечения - трансуретральной резекции предстательной железы.

Цель работы: разработка эффективных способов фармакологической иммунореабилитации пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы.

Задачи исследования.

1. Определить динамику изменений показателей иммунного и метаболического статусов на системном и местном уровне у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Установить иммунометаболические свойства ферровира, мексидола и фосфоглива в комплексном лечении больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. Изучить иммунокорригирующую и антиоксидантную эффективность сочетанного использования гепона, гипоксена и гептрала в условиях хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

4. Провести сравнение клинико-лабораторной эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммунодулирующие, мембранопротективные и антиоксидантные препараты у лиц, страдающих хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при включении в комплексную стандартную фармакотерапию сочетания иммуномодулирующего, мембранопротективного и антиоксидантного препаратов.

Научная новизна. Впервые установлена сравнительная эффективность ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрала в коррекции нарушений цитокинового статуса, системы комплемента и показателей метаболического статуса на системном и локальном уровнях у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Применение в комплексном лечении пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы иммуномодуляторов, мембранопротекторов и антиоксидантов по сравнению со стандартным лечением оказывает более выраженное влияние на нарушенные показатели состояния адаптивного и врожденного иммунитета и перекисного окисления липидов на системном и местном уровне, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными иммунокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно гепон, гипоксен и гептрал.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной иммунореабилитации больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы с применением ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрала. Клинико-лабораторная эффективность примененных схем фармакотерапии больных с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы располагается по возрастанию в следующем порядке: стандартное лечение стандартное лечение + ферровир + мексидол + фосфоглив -> стандартное лечение + гепон + гипоксен + гептрал.

Установлены корреляционные взаимосвязи между иммуннометаболиче-скими показателями и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунометаболи-ческих расстройств у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы с включением в стандартную фармакотерапию ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрапа внедрены в работу ОБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Курска и Урологического центра НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москвы.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Самарского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение трансуретральной резекции предстательной железы пациентам с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы на системном и местном уровне усугубляется выраженность иммунометаболических нарушений.

2. Использование в стандартном лечении пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетаний ферровир + мексидол + фосфоглив и гепон + гипоксен + гептрал оказывает выраженное фармакокорригирующие влияние на показатели цитокинового статуса, системы комплемента и процессов перекисного окисления липидов в плазме крови и первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования предстательной железы.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных острым хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетания гепон + гипоксен + гептрап.

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течении и эффективности лечения хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на II Российском конгрессе по эндоурологии и новым технологиям (Москва, 2010), Пленуме правления Российского общества урологов (Краснодар, 2010; Кисловодск, 2011), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговой научной конференции «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011), IV съезде амбулаторных хирургов РФ «Ста-ционарзамещающие технологии: Амбулаторная хирургия» (Москва, 2011); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад.

В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр биологической химии, фармакологии, хирургических болезней № 2, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, 7 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ; в работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы, забор крови, анализировались лабораторные показатели адаптивного и врожденного иммунитета, процессов перекисного окисления липидов как на системном, так и на местном уровнях. Диссертантом самостоятельно выполнялся анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 80-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 110 отечественных и 88 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением на базе Урологического центра НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД» г. Москвы находились 55 больных с ДГПЖ и ХП, которым выполнялась трансуретральная резекция предстательной железы. Клинический диагноз устанавливался на основании субъективных (с помощью системы суммарной оценки клинических симптомов заболевания при сочетании ДГПЖ и ХП) (Лоран О.Б. и др., 2001) и объективных (по данным урофлоуметрии, сонографического исследования предстательной железы, осмотра per rectum) симптомов заболевания. Группа контроля состояла из 19 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Критерии включения в исследование:

- пациенты в возрасте 30-60 лет, проходивших стационарное лечение в Урологическом центре НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москвы;

- пациенты с верифицированным диагнозом: ДГПЖ и ХП в стадии ремиссии;

- анамнез заболевания до 5 лет;

- тяжесть состояния по шкале симптомов хронического простатита (Суммарная оценка симптомов ХП) умеренная и выраженная;

- уровень простатспецифического антигена (PSA) до 4,0 нг/мл;

- лица, впервые подвергнутые оперативному лечению;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

- пациенты в тяжелом и крайне тяжелом состоянии;

- лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

- лица с верифицированной специфической ИППП;

- лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

- лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

- уровень простатспецифического антигена (PSA) выше 4,0 нг/мл;

- пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на 3 группы, стандартизованные по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, группе крови по системе ABO, резус-принадлежности; длительности анамнеза, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения _

Больные ДГПЖ и ХП № группы Метод лечения Количество

1 ТУР + стандартная фармакотерапия 18

2 ТУР + стандартная фармакотерапия + ферровир + мексидол + фосфоглив 19

3 ТУР + стандартная фармакотерапия + гепон + гипоксен + гептрал 18

Всего 55

Доноры 19

Первая опытная группа включала 18 пациентов с ДГПЖ и ХП, которым после ТУР проводили стандартную фармакотерапию: инфузионная терапия, спазмолитики, анальгетики, антибактериальная терапия с учетом микробиологического исследования.

Во вторую группу включены больные (19 мужчины), которым дополнительно назначались ферровир (1,5% - 5,0 мл в/м через 12 часов № 10), мексидол (100 мг в/м через 12 часов № 10) и фосфоглив (по 2 капе, внутрь через 6 часов № 14).

В третьей группе (18 больных) пациенты получали дополнительно к стандартной схеме лечения гепон (10 мг внутрь через 24 часа № 10), гипоксен

(2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно через 24 часа № 6) и гептрал (400 мг внутривенно медленно через 24 часа№ 10).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочниках «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2002), «Регистр лекарственных средств России» (2010) и инструкциях по применению лекарственных препаратов.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Содержание C3-, C3a-, C4-, С5-, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, Ci-инг., ФНОа, И Л-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-2, интерферона альфа (ИНФа), ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ в плазме крови и первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования предстательной железы, определяли с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Выраженность перекисного окисления липидов в крови и первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования предстательной железы, оценивали по содержанию малонового диальдегида и ацилгидропере-кисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкоруд-ная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность катапазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисмутазы (Макаренко Е.В., 1988), уровень стабильных метаболитов оксида азота (Голиков П.П., 2004) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий X2, а также коэффициент ранговой корреляции (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

Примечание. Определение иммунологических и биохимических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Иммунометаболические нарушения у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита на фоне трансуретральной резекции предстательной железы и стандартной фармакотерапии. При исследовании концентрации цитокинов в плазме крови до операции выявлено повышение уровня провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и ИНФа) и, по-видимому, компенсаторно, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ), что косвенно может свидетельствовать о наличии хронического персистирующего воспаления в ткани предстательной железы (табл. 2).

Таблица 2

Изменение концентрации цитокинов в плазме крови больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании

с хроническим простатитом на фоне стандартной фармакотерапии (М±т)

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До операции После операции ТУР простаты После ТУР и стандартной фармакотерапии

ФНОа пкг/мл 5,8±0,26 22,1*1,9*' 27,6*1,Г'"* 16,3*1,Г'-'

ИЛ-10 пкг/мл 3,3±0,18 14,6*0,95*' 8,5*0,75* 10,3*0,85*''-'

ИЛ-6 пкг/мл 7,8±0,5 19,1±1,2'' 23,4±1,9*и 8,4±0,74*2

ИЛ-8 пкг/мл 2,4±0,1 4,2±0,2б'' 6,0*0,46' 4,19*0,3 Г

ИЛ-18 пкг/мл 15,1±1,1 30,2±2,5*' 33,3*2,8'' 25,3*1,95*'"'

ИЛ-2 пкг/мл 0,05±0,01 23,7*1,8*' 32,1*1,8''"1 27,7*2,3'

ИНФа пкг/мл 19,2±1,1 29,6*2,1*' 36,3±2,8*м 25,1*1,95*'-'

ИЛ-4 пкг/мл 0,8±0,04 4,3±0,2б"' 1,9*0,11'и 5,3*0,37*'-'

ИЛ-10 пкг/мл 0,54*0,03 1,1±0,08'' 1,6*0,09'и 1,3*0,09'м

РАИЛ пкг/мл 432,6*29,6 730,2±56,6'' 545,1±36,7''"! 1050,6*90, З'м

Оперативное вмешательство (ТУР простаты) вызывало еще большее повышение концентрации провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-6) и противовоспалительного ИЛ-10, не оказывая влияния на дооперацион-ный уровень ИЛ-18, снижая концентрацию РАИЛ (табл. 2).

Стандартное лечение нормализовало уровень ИЛ-6 и корригировало, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-18, ИНФа, ИЛ-10, еще значительнее повышало содержание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и РАИЛ (табл. 2).

Таким образом, при поступлении в стационар у больных ДГПЖ в сочетании с ХП наблюдается развитие воспалительной реакции с иммунным компонентом, характеризуемое повышением уровня провоспалительных, компенсаторным увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов. При этом стандартная фармакотерапия только частично корригирует нарушенные показатели цитокинового статуса.

До операции обнаружена активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, о чем свидетельствовало повышение концен-

трации С4-, Сз-, Сза-, С5-, С5а-компонентов системы комплемента, уровня ее регуляторов (Сгинг. и фактора Н). После ТУР обнаружено дальнейшее повышение содержания С5-, Сринг. и фактора Н и снижение СЗЙ-компонента (табл. 3).

В плазме крови пациентов, получавших фармакотерапию по стандартной схеме, наблюдалась коррекция концентрации С3-, С5-, С5огкомпонента комплемента и С|-инг. (табл. 3).

Таблица 3

Изменение концентрации компонентов системы комплемента и ее регуляторов в плазме крови больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До операции После операции ТУР простаты После ТУР и стандартной фармакотерапии

Сз мг/дл 104,4±8,9 229,8±19,3'' 267,3±22,Г' 200,4±19,3'м

Сз, нг/мл 31,1±2,8 108,4±9,4"' 79,0±6,7"'"г 89,2±7,8''^

С4 мг/дл 21,2±1,6 55,4±4,8М 63,6±5,4'' 51,7±4,6"'

с5 мг/мл 41,1±3,4 71,1±6,3'' 104,4±9,7'1'1 65,1±5,8'м

С5а нг/мл 12,1±0,9 33,6±2,8'' 36,3±3,1'' 30,1±2,5'и

С]-инг. мкг/мл 221,9±19,6 205,1±18,7 279,7±22,2"'"г 215,5±18,6'м

Фактор Н мкг/мл 27,4±2,3 67,4±5,8'1 82,2±7,9*'"г 74,2±6,7''

Известно, что при воспалительном процессе самых различных локализаций происходит усиление свободнорадикального окисления липидов, в том числе при хроническом простатите и при сочетании ДГПЖ и ХП.

При поступлении в стационар в плазме крови больных ДГПЖ в сочетании с ХП наблюдалось повышение концентрации промежуточных и конечных продуктов ПОЛ (МДА и АГП), активности СОД, О А А, агАТ, макроглобулина, С-реактивного белка, стабильных метаболитов N0, снижалась активность основного фермента антиоксидантной системы каталазы (табл. 4).

После ТУР отмечалась коррекция активности СОД, ^-антитрипсина и повышался уровень МДА, тогда как остальные показатели метаболического статуса оставались на прежнем уровне (табл. 4). Стандартная фармакотерапия ДГПЖ и ХП корригировала концентрацию МДА, АГП, активность СОД, концентрацию С-реактивного белка, стабильных метаболитов оксида азота (табл. 4).

Таким образом, у больных ДГПЖ и ХП наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов, причем на фоне сниженной активности каталазы и повышения уровня протеаз. Это может поддерживать длительно воспалительную реакцию в ткани простаты, приводя к развитию нарушений иммунитета, как следствие, инфекционно-воспалительных осложнений и рецидиву заболевания.

Содержание проду!сгов ПОЛ, активность каталазы, супероксидцисмутазы и ОАА плазмы крови больных ДГПЖ и ХП на фоне стандартной фармакотерапии (М±т)

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До операции После операции ТУР простаты После ТУР и стандартной фармакотерапии

МДА мкмоль/л 1,5±0,09 2,1±0,18*' З.бАО.ЗГ1"1 2,1±0,18'и

АГП ■усл. ед. 0,21±0,02 0,59±0,04'' 0,6±0,05'' 0,44±0,04''°

Кат мккат/л 21,1±1,8 14,9±1,Г' 13,7±1,Г' 13,4±0,98*'

СОД усл. ед./мл 13,4±0,96 34,6±2,9*' 20,5±1,9''";|

ОАА % 45,1±3,8 53Д±4,3*' 58,5±4,6-1 44,1±4,1*'г

Церуло-плазмин мг/дл 0,13±0,01 0,52±0,04*' 0,40±0,03*' 0,42±0,03*'

01-АТ г/л 118,2±9,7 270Д±22,Г' 199,8±18,6'М 200,3±19,4'и

05-МГ г/л 1,8±0,11 3,7±0,29'' 3,5±0,29' 3,1±0,28''

СРБ мг/дл 1,3±0,И 7,8±0,68'' 8,1±0,35*' з.шдг'1"-1

СМк,о мкмоль/л 1,6±0,12 2,3±0,18'' 3,\±0,24'К£ 2,1±0,19'1"'

Зачастую системные изменения иммунного статуса не отражают процессы, происходящие на местном уровне (Конопля А.И., 2009; Шатохин М.Н., 2011). В связи с этим у больных ДГПЖ в сочетании с ХП было изучено содержание цитокинов, компонентов комплемента, иммуноглобулинов и некоторых оксидантных показателей в первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования предстательной железы.

На местном уровне у больных ДГПЖ в сочетании с ХП до лечения была повышенной концентрация всех изученных провоспалительных (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ) цитокинов, а также ИЛ-2 и ИНФа (рис. 1).

После операции ТУР в большей степени возрастала концентрация ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2 и РАИЛ, снижался уровень ИЛ-4, ИЛ-18, не изменялся уровень ИНФа, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-10 и ИЛ-Жа (рис. 1). Стандартная фармакотерапия корригировала, но не до уровня нормы, концентрацию ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6.

До начала лечения в первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования простаты у пациентов, страдающих ДГПЖ и ХП, наблюдалась активация системы комплемента как по классическому (повышение содержания С4-компонента комплемента), так и по альтернативному (повышение концентрации Сз-, С3а-, С5-, С5а-компонентов комплемента) путям (рис. 1).

1 ИЛ-10

РАИЛ

Рис. 1. Концентрация цитокинов и компонентов системы комплемента на местном уровне у больных ДГПЖ в сочетании с ХП до и после ТУР простаты.

Примечание: 1 - радиус окружности - показатели контрольной группы (1 группа);

2--—--показатели больных ХП и ДГПЖ до ТУР проста™ (2 группа); 3 -----

показатели больных ХП и ДГПЖ после ТУР простаты (3 группа); 4 - О - р<0,05 показателей

3 группы по отношению к 2 группе; р<0,05 все показатели 2 группы по отношению к 1 груп-

ИНФа

Фактор Н

ФНО«

300

ИЛ-18

После ТУР снижается, но не до уровня нормы, концентрация С3-, С3а-, С4-компонентов комплемента. Содержание С5-, С5а-компонентов комплемента не изменялось, оставаясь повышенным, но наблюдалось компенсаторное увеличение содержания регуляторного фактора Сгинг. (табл. 8).

После лечения пациентов с ДГПЖ и ХП по стандартной схеме нормализовался уровень С5а-компонента комплемента, снижалась, но не до показателей здоровых доноров, концентрация С3-компонента. При этом уровень регулятор-ных факторов был нормальным, а концентрация С3а-, С4- и С5-компонентов системы комплемента оставалась повышенной.

Локально установлено повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов (МДА и АГП), активности одного из ферментов антиоксидант-ной системы - СОД, ОАА, концентрации протеаз, С-реактивного белка и стабильных метаболитов оксида азота (рис. 2). После оперативного вмешательства отмечалось еще более значительное повышение концентрации продуктов ПОЛ

(МДА и АГП), активности СОД, но снижение уровня стабильных метаболитов оксида азота, С-реактивного белка (рис. 2). Стандартная послеоперационная фармакотерапия нормализовала концентрацию МДА и активность катапазы, снижала, не до уровня здоровых доноров, содержание АГП.

МДА

Рис. 2. Метаболический статус на местном уровне у больных ДГПЖ в сочетании с ХП до и после ТУР простаты.

Примечание: 1 - радиус окружности - показатели контрольной группы (1 группа);

2 - - показатели больных ХП и ДГПЖ до ТУР простаты (2 группа); 3-----

показатели больных ХП и ДГПЖ после ТУР простаты (3 группа); 4 -О - р<0,05 показателей

3 группы по отношению к 2 группе; р<0,05 все показатели 2 группы по отношению к I группе.

Таким образом, на местном уровне у больных ДГПЖ в сочетании с ХП по сравнению с системными изменениями отмечаются более выраженные изменения уровня цитокинов и компонентов системы комплемента, оксидантных показателей, характеризуемые повышением уровня про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, продуктов перекисного окисления липидов. Локально стандартная фармакотерапия еще меньше, чем на системном уровне, корригировала нарушенные показатели иммунитета.

Фармакологическая коррекция нарушений при сочетании доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита после трансуретральной резекции предстательной железы. В настоящее время все более широкое распространение получают комбинированные схемы лечения. Удобство применения таких лекарственных схем налицо, поскольку позволяет воздействовать на несколько звеньев патологического процесса, при

этом активные субстанции, входящие в их состав, могут взаимно стабилизировать друг друга, усиливая фармакологические эффекты (Страчунский Л.С., 2002).

С учетом иммунных нарушений при сочетании ДГПЖ и ХП как на системном, так и на местном уровнях, следующим этапом работы стало изучение влияния сочетания ферровир + мексидол + фосфоглив и гепон + гипоксен + гептрал на иммунные и оксидантные показатели у больных ДГПЖ в сочетании с ХП в послеоперационном периоде.

Использование у пациентов с ХП и ДГПЖ после ТУР ферровира, мекси-дола и фосфоглива позволило в плазме крови нормализовать уровень ИЛ-18, ИНФа, РАИЛ, а2-макроглобулина и активность СОД, корригируя при этом уровень ИЛ-4, С3-, С4-, С5а-компонента системы комплемента (рис. 3).

ФНОа

С4

Рис. 3. Эффективность ферровира, мексидола и фосфоглива у пациентов с ХП и ДГПЖ на системном уровне.

Примечание: 1 - радиус окружности - показатели у здоровых доноров-добровольцев

(1 группа); 2---- - показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ (2 группа);

3____- - показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ и ферровира, мексидола и фосфоглива (3 группа); 4 -О р < 0,05 между показателями 3 и 2 групп; 5 -• - р > 0,05 между показателями 3 и 1 групп.

Назначение в послеоперационном периоде пациентам с ХП и ДГПЖ ферровира, мексидола и фосфоглива позволило на локальном уровне нормализовать уровень С,-инг. системы комплемента, продуктов ПОЛ (АГП и МДА), це-

а2-МГ .

ИЛ-4

ОАА

ИЛ-10

РАИЛ

АГП

МДА

Фактор

С1-ННГ.

рулоплазмина, корригируя при этом уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-18), ИЛ-2, компонентов системы комплемента (С4, С5, С5а), активность СОД и уровень стабильных метаболитов оксида азота (рис. 4).

а1-АТ

ИЛ-2

Церулоолазмав

ФНОа

СЛЕЧО 300

СРБ

ИЛ 6

Рис. 4. Эффективность ферровира, мексидола и фосфоглива у пациентов с ХП и ДГПЖ на местном уровне.

Примечание: 1 - радиус окружности - показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа); 2- — - показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ (2 группа); 3 - — — — - показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ и ферровира, мексидола и фосфоглива (3 группа); 4 -О- р < 0,05 между показателями 3 и 2 групп; 5 - •- р > 0,05 между показателями 3 и 1 групп.

Применение гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с ХП и ДГПЖ дополнительно к предыдущей группе нормализует уровень ИНФа, ИЛ-18, противовоспалительных цитокинов (РАИЛ), С4-компонента комплемента и ацилгид-роперекисей (АГП) и корригирует уровень ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-8 и повышает активность каталазы (табл. 5).

Эффективность гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с ХП и ДГПЖ __ на системном уровне (М±ш)__

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До операции После ТУР и стандартной фармакотерапии После ТУР и стандартной фармакотерапии и гепона, гипоксена и гептрала

ФНОа пкг/мл 5,8±0,26 22,1±1,9М 16,3±1,1*'"! 13,7±1,1*

ИЛ-1/3 пкг/мл 3,3±0,18 14,6±0,95*' 10,3±0,85*м 6,1±0,53*1°

ИЛ-8 пкг/мл 2,4±0,1 4,2±0,26*' 4,19±0,ЗГ' 3,8±0,29"'";1

ИЛ-18 пкг/мл 15,1±1,1 30,2±2,5"' 25,3±1,95'и 16,5±1,2"^

ИЛ-2 пкг/мл 0,05±0,01 23,7±1,8*' 27,7±2,3*''2 31,4±2,9*1"!

ИНФа пкг/мл 19,2±1Д 29,6±2,Г' 25,1±1,95"'^ 17.3±1Д'2';1

ИЛ-4 пкг/мл 0,8±0,04 4,3±0,26"' 5,3±0,37''^ 2Д±0Д8''"'

ИЛ-10 пкг/мл 0,54±0,03 1Д±0,08*' 1,3±0,09'' 1,8±0,11'1"'

РАИЛ пкг/мл 432,6±29,6 730,2±56,6'' 1050,6±90,3*'"! 502,8±46,б'2-;>

С3 мг/дл 104,4±8,9 229,8±19,3"' 200,4±19,3"' 171,2±15,9*'

Сза нг/мл 31Д±2,8 108,4±9,4"' 89,2±7,8'и 65,^5,8"'"

с4 мг/дл 21,2±1,6 55,4±4,8°' 51,7±4,б"' 26,2±2,4'^

с3 мг/мл 41,1±3,4 71,1±б,3*' 65,1±5,8*' 54,6±4,9''

Сза нг/мл 12,1±0,9 33,6±2,8" 30,1±2,5*' 20Д±1,8'Ы

Фактор И мкг/мл 27,4±2,3 67,4±5,8* 1 74,2±6,7"' 88,3±7,6''"!

АГП усл. ед. 0,21±0,02 0,59±0,04'' 0,44±0,04"''2 0,22±0,02'г-*

Катал аза мккат/л 21,1±1,8 14,9±1,Г' 13,4±0,98-1 17,4±1,3''^

СОД усл. ед./мл 13.4±0,96 34,6±2,9°' 20,5±1,9"'"г 13,7±1,1'2

Церуло-плазмин мг/дл 0ДЗ±0,01 0,52±0,04*' 0,42±0,03*1 0,38±0,03"1'2

ед-АТ г/л 118,2±9,7 270,1±22,Г1 200,3±19,4'''" 161,7±15,4'"

аг-МГ г/л 1,8±0,11 3,7±0,29*' 3,1±0,28'' 2Д±0Д7*^

СРБ мг/дл 1,3±0,11 7,8±0,68'' 5Д±0,42'М 3,4±0!29''";|

Использование гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с ХП и ДГПЖ после ТУР предстательной железы нормализует в первой порции мочи концентрацию ФНОа, ИЛ-/3, РАИЛ, С3-компонента системы комплемента и показатели метаболического статуса за исключением уровня СРБ и СМК0 (рис. 5).

Таким образом, включение в комплексное лечение двух лекарственных схем обладает различной эффективностью в отношении изменений иммунного и оксидантного статуса на системном уровне у больных ДГПЖ и ХП. Применение ферровир + мексидол + фосфоглив, в большей степени гепон + гипоксен + гептрал, корригирует концентрацию цитокинов, компонентов системы комплемента, ее регуляторов и оксидантный статус.

ФНОа

С5а

Рис. 5. Эффективность гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с ХП и ДГПЖ на местном уровне.

Примечание: 1 - радиус окружности - показатели у здоровых доноров добровольцев

(1 группа); 2 ---показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ (2 группа);

3 - — —--показатели у больных ХП и ДГПЖ после СФ и гепона, гипоксена и гептрала

(3 группа); 4 - О- р < 0,05 между показателями 3 и 2 групп; 5 - • - р > 0,05 между показателями 3 и 1 групп.

Сравнительная иммунологическая и клиническая эффективность иммунокорригирующей, мембранопротективной и антиоксидантной терапии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Установлено, что стандартная фармакотерапия позволила снизить количество изменённых показателей только до 83,6%, тогда как применение ферровира, мексидола и фосфоглива уменьшает количество таких показателей до 57,1 %, а гепона, гипоксена и гептрала - до 47,2% (табл. 6).

Эффективность использованных схем фармакотерапии _у пациентов с ДГПЖ и ХП после ТУР_

Показатели (% от общего количества показателей) Ферровир + мек-сидол + фосфог-лив Гепон + гипоксен + гептрал

Отличные от уровня нормы после стандартной фармакотерапии 83,6

Нормализованные 26,5 36,4

Корригированные 15,4 18,3

Неизмененные 41,7 28,9

Отличные от уровня нормы после стандартной фармакотерапии + иммуномодулятор + анти-оксидант + мембранопротектор 57,1 47,2

Полученные результаты свидетельствуют о большей эффективности использования сочетания гепона, гипоксена и гептрала в отличие от ферровира, мексидола и фосфоглива.

Полученные лабораторные данные подтверждены клинической симптоматикой у больных ДГПЖ и ХП. Установлено, что в баллах болевой синдром до лечения в среднем составлял 7,9, дизурические расстройства - 23,2.

Таблица 7

Клиническая эффективность иммуномодулирующей, мембранопротективной и антиоксндантной терапии у пациентов _ с ДГПЖ и ХП (Mim)__

Симптомы 1 2 3 4

До лечения Динамика клинической симптоматики

СФ СФ + ферровир + мексидол + фосфоглив СФ + гепон + гипоксен + гептрал

Болевой синдром 7,5±1,5 ч 6,3±0,5 *1,2 3,3±0,4 ч-з 1,4±0,2

Дизурические расстройства 23,2±1,4 ч 8,1 ±2,3 4,2 5,5±1,1 ч-з 4,1±1,0

Качество жизни 7,9±1,5 ч 5,6±0,5 4,2 2,8±0,4 Ч-з 1,6±0,2

Клинический индекс 38,6±1,4 Ч 20,0±2,3 * 1,2 11,6±1,1 ч-з 7,1±1,0

Стандартная фармакотерапия (СФ) незначительно, но статистически существенно снижала все показатели клинической симптоматики, при этом более эффективно у лиц, получавших гепон, гипоксен и гептрал (табл. 7).

Если до лечения индекс качества жизни больные оценивали в среднем на 7,9 балла, а клинический индекс на 38,2, то применение использованных схем фармакологической коррекции снижает значение более чем в 2 раза при использовании гепона, гипоксена и гептрала (табл. 7).

При построении корреляционной матрицы множественных корреляций Спирмена установлено, что клинические симптомы ДГПЖ и ХП имели положительные или отрицательные связи с лабораторными показателями. Положительные корреляционные связи обнаружены между болевым синдромом и уровнем ИЛ-2, ИЛ-4, Сз-компонентом комплемента, индексом качества жизни и концентрацией ИЛ-1/3 и активностью каталазы, а отрицательные - между ди-зурическими расстройствами, клиническим индексом и уровнем ФНОа.

Таким образом, длительно протекающий хронический воспалительный процесс в предстательной железе сопровождается развитием иммунодефицит-ного состояния. Одним из патогенетических механизмов, приводящих к развитию воспалительного процесса в простате, по-видимому, является нарушение процессов свободнорадикального окисления, что усугубляет выраженность иммунных нарушений.

На основе полученных результатов можно заключить, что у больных ДГПЖ в сочетании с ХП на фоне проводимой ТУР в коррекции иммунометабо-лических нарушений эффективны схемы, включающие иммуномодулятор, ан-тиоксидант и мембранопротектор, при этом наиболее эффективно сочетание гепон + гипоксен + гептрал.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы после трансуретральной резекции предстательной железы в плазме крови повышается концентрация ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и Сб-компонента системы комплемента, снижается уровень РАИЛ и Сза-компонента системы комплемента. На местном уровне повышается концентрация провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста ИЛ-1, снижается уровень ИЛ-10 и активность системы комплемента.

2. У больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы через сутки после трансуретральной резекции предстательной железы в плазме крови снижается активность супероксидцис-мутазы, концентрация агантитрипсина, возрастает концентрация малонового диальдегида и стабильных метаболитов оксида азота. На местном уровне возрастает уровень продуктов перекисного окисления липидов, активность супер-оксидцисмутазы, снижается концентрация С-реактивного белка и стабильных метаболитов оксида азота.

3. Использование у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы после трансуретрапьной резекции предстательной железы сочетания ферровира, мексидола и фосфоглива дополнительно к стандартной терапии нормализует в плазме крови уровень ИЛ-18, ИНФа, рецепторного антагониста ИЛ-1, а2-макроглобулина и активность супероксиддисмутазы, а на локальном уровне - уровень Сгингибитора системы комплемента, продуктов перекисного окисления липидов и церулоплазмина.

4. Применение сочетания гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительно нормализует уровень ИНФа, противовоспалительных

цитокинов, С4-компонента комплемента и ацилгидроперекисей в плазме крови и на локальном уровне концентрацию ФНОа, ИЛ-/3, рецепторного антагониста ИЛ-1, Сз-компонента системы комплемента и показатели метаболического статуса.

5. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической коррекции больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы располагаются по возрастанию в следующем порядке: стандартная терапия —> стандартная терапия + ферровир + мексидол + фосфоглив —> стандартная терапия + гепон + гипоксен + гептрап.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы являются в крови уровень ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, С5-компонента комплемента, а на местном уровне концентрация ИЛ-2, С4-компонента комплемента и активность супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетание гепона (10 мг внутрь через 24 часа № 10), гипоксена (2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно через 24 часа № 6) и гептрала (400 мг внутривенно медленно через 24 часа№ 10).

2. Для оценки динамики течения хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы и прогнозирования ее исхода в дополнение к стандартным лабораторным методикам исследовать в крови уровень ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, Cs-компонента комплемента, а на местном уровне концентрацию ИЛ-2, С4-компонента комплемента и активность супероксиддисмутазы.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений состояния иммунного статуса и перекисного окисления липидов у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетанием иммуномодулятора (ферровира или гепона), антиоксиданта (мексидола или гипоксена) и мембранопротектора (фосфоглива или гептрала).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакологическая коррекция нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных аденомой предстательной железы и хроническим простатитом после ТУР простаты / О.В. Теодорович, М.Ю. Маврин, A.B. Краснов и др. // Мат. Второго Рос. конгресса по эндоуроло-гии и новым технологиям. - М., 2010. - С. 85-86.

2. Коррекция локальных нарушений иммунитета в послеоперационном периоде у больных аденомой предстательной железы (АПЖ) и хроническим простатитом (ХП) / О.В. Теодорович, М.Ю. Маврин, Т.В. Мыколаенко и др. // Мат. Пленума правления Рос. общества урологов. - Краснодар, 2010. - С. 396397.

3. Коррекция нарушений физико-химических свойств эритроцитов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом / A.B. Краснов, М.Ю. Маврин, С.А. Долгарева и др. // Сборник материалов VIII Рос. национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2011.-С. 246.

4. Иммунный статус у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в периоперационном периоде / H.A. Быстрова, М.Н. Шатохин, М.Ю. Маврин, A.B. Краснов // Материалы итог, науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее», посвящ. 76-летию Курского государственного медицинского университета. В 3-х томах. - Том I. -Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - С. 86-89.

5. Оксидантные нарушения у больных абактернальным и бактериальным хроническим простатитом на системном и локальном уровнях; коррекция с использованием аппаратно-программного комплекса «Андро-Гин» / А.И. Конопля, М.Ю. Маврин, A.B. Краснов // Врач-аспирант, 2011. -№ 2 (45). - С. 80-86.

6. Характер и степень нарушений иммунного и оксидантного статуса у больных абактернальным и бактериальным хроническим простатитом / Т.В. Мыколаенко, А.И. Конопля, М.Ю. Маврин и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 7. - С. 163-167.

7. Коррекция нарушений системы комплемента у больных хроническим простатитом / О.В. Теодорович, М.Н. Шатохин, М.Ю. Маврин и др. // Урология. - 2011. - № 4. - С. 29-32.

8. Иммуномодуляторы, антиоксиданты и цитопротекторы в лечении хронического простатита / О.В. Теодорович, М.Ю. Маврин, М.Н. Шатохин // Мат. Пленума правления Рос. общества урологов. - Москва, 2011. - С. 411-412.

9. Нарушения системы комплемента у больных хроническим абактернальным и бактериальным простатитом и их коррекция / О.В. Теодорович, А.И. Конопля, М.Ю. Маврин // Стационарзамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. Материалы IV съезда амбулаторных хирургов РФ. - 2011. -№3-4 (43-44).-С. 178-179.

10. Иммунометаболпческне нарушения при хроническом бактериальном простатите и их коррекция / О.В. Теодорович, М.Н. Шатохин, М.Ю. Маврин и др. // Урология. - 2011. - № 5. - С. 39-42.

11. Генетические маркеры и структурно-функциональные свойства эритроцитов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите / М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, М.Ю. Маврин и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11. - С. 391-394.

12. Цитокиновый статус и система комплемента у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита и их фармакологическая коррекция / М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, М.Ю. Маврин и др. // Медицинская иммунология. - 2011. -Т. 13,№4-5.-С. 435.

13. Фармакологическая коррекция метаболических нарушений при хроническом простатите / О.В. Теодорович, М.Ю. Маврин, М.Н. Шатохин // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2011, № 4. - С. 89-92.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

агАТ - арантитрипсин, г/л а2-МГ - а2-макроглобулин, г/л АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пкг/мл

ИЛ-18 - интерлейкин-18, пкг/мл

ИЛ-1|8- интерлейкин-1 бетга, пг/мл

ИЛ-2 - интерлейкин-2, пкг/мл

ИЛ-4 - интерлейкин-4, пкг/мл

ИЛ-б - интерлейкин-6, пкг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пкг/мл

ИНФа- интерферон альфа, пкг/мл

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

ОАА - общая антиокислительная активность сыворотки крови, %

ОАА - общая антиокислительная активность сыворотки крови, %

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1, пкг/мл

Сринг. - ингибитор Сгкомпонента комплемента, нг/мл

Сз - компонент комплемента С3, нг/мл

С3а - компонент комплемента С3а, нг/мл

С4 - компонент комплемента С4, нг/мл

С5 - компонент комплемента С5, нг/мл

С5а - компонент комплемента С5а, нг/мл

СМко - стабильные метаболиты оксид азота, мкмоль/л

СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

СР - степень расстройств

СРБ - С-реактивный белок, мг/дл

СФ - стандартная фармакотерапия

ТУР - трансуретральная резекция предстательной железы Фактор Н - компонент системы комплемента, нг/мл ФНОа- фактор некроза опухоли альфа, пкг/мл ХП - хронический простатит

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 19.11.2012 г. Подписано в печать 23.11.2012 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 218 "А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. Хронический простатит в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы занимает первое место среди воспалительных заболеваний мужских половых органов. В последние десятилетия в большинстве развитых стран отмечается увеличение средней продолжительности жизни населения, в том числе и его мужской части, что привело к заметному увеличению количества больных, страдающих ХП как отдельно, так и в сочетании с ДГПЖ, причем некоторые авторы отмечают существенное омоложение данной патологии (Лопаткин H.A. и др., 2002; Лоран О.Б. и др., 2002).

Клинико-иммунологический анализ больных ХП позволяет констатировать, что это заболевание является хроническим воспалительным процессом, связанным с изменениями местного и системного иммунитета, как клеточного, так и гуморального звеньев, факторов неспецифической защиты, с нередко формирующимся вторичным иммунодефицитным состоянием (Або-ян И.Н., Цурикова Е.Ю., 2008; Арсланов М.М. и др., 2011; Краснов A.B. и др., 2011).

Результаты лечения больных ХП недостаточно удовлетворяют урологов, в связи с чем актуальным является разработка эффективных способов фармакологического воздействия на патогенетические звенья (Шатохин М.Н. и др., 2011). При этом многие авторы значительную роль в патогенезе этого заболевания отводят оксидантным и связанным с ними иммунным нарушениям, отрицательно влияющим на процессы репаративной регенерации при ХП (Мальцев В.Н. и др., 2009).

Большинство имеющихся в настоящее время в арсенале современной урологии стандартных методов лечения ДГПЖ и ХП не обеспечивают необходимого терапевтического эффекта и не способствуют улучшению качества жизни многих пациентов (Назаров Т.Н., Михайличенко В.В., 2008; Лопат-кин Н.А. и др., 2009).

Все это обусловливает поиск новых и усовершенствование существующих методов лечения мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом, использование лекарственных средств с антиоксидантным, мембранопротективным и иммуномодулирующим свойствами, особенно после проводимого хирургического лечения - трансуретральной резекции предстательной железы.

Цель работы: разработка эффективных способов фармакологической иммунореабилитации пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы.

Задачи исследования.

1. Определить динамику изменений показателей иммунного и метаболического статусов на системном и местном уровне у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Установить иммунометаболические свойства ферровира, мексидола и фосфоглива в комплексном лечении больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. Изучить иммунокорригирующую и аптиоксидантную эффективность сочетанного использования гепона, гипоксена и гептрала в условиях хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

4. Провести сравнение клинико-лабораторной эффективности способов фармакокоррекции, включающих иммунодулирующие, мембранопротективные и антиоксидантные препараты у лиц, страдающих хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

5. Выявить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при включении в комплексную стандартную фармакотерапию сочетания иммуномодулирующего, мембранопротективного и антиоксидантного препаратов.

Научная новизна. Впервые установлена сравнительная эффективность ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрала в коррекции нарушений цитокинового статуса, системы комплемента и показателей метаболического статуса на системном и локальном уровнях у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Применение в комплексном лечении пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы иммуномодуляторов, мембранопротекторов и антиоксидантов по сравнению со стандартным лечением оказывает более выраженное влияние на нарушенные показатели состояния адаптивного и врожденного иммунитета и перекисного окисления липидов на системном и местном уровне, клиническую симптоматику заболевания. Максимальными иммунокорригирующим, антиоксидантным и клиническим эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно гепон, гипоксеп и гептрал.

Практическая значимость. Разработаны эффективные способы комплексной иммунореабилитации больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы с применением ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрала. Клинико-лабораторная эффективность примененных схем фармакотерапии больных с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы располагается по возрастанию в следующем порядке: стандартное лечение —> стандартное лечение + ферровир + мексидол + фосфоглив —> стандартное лечение + гепон + гипоксен + гептрал.

Установлены корреляционные взаимосвязи между иммуннометаболиче-скими показателями и клииической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения, динамике симптоматики хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы и прогнозировании исхода заболевания.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммупометаболи-ческих расстройств у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы с включением в стандартную фармакотерапию ферровира, гепона, мексидола, гипоксена, фосфоглива и гептрала внедрены в работу ОБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Курска и Урологического центра НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москвы.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Самарского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение трансуретральной резекции предстательной железы пациентам с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы на системном и местном уровне усугубляется выраженность иммунометаболических нарушений.

2. Использование в стандартном лечении пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетаний ферровир + мексидол + фосфоглив и гепон + гипоксен + гептрал оказывает выраженное фармакокорригирующие влияние на показатели цитокинового статуса, системы комплемента и процессов перекисного окисления липидов в плазме крови и первой порции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования предстательной железы.

3. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных острым хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетания гепон + гипоксен + гептрал.

4. Определены лабораторные показатели, позволяющие судить о течении и эффективности лечения хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на II Российском конгрессе по эндоурологии и новым технологиям (Москва, 2010), Пленуме правления Российского общества урологов (Краснодар, 2010; Кисловодск, 2011), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговой научной конференции «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011), IV съезде амбулаторных хирургов РФ «Ста-ционарзамещающие технологии: Амбулаторная хирургия» (Москва, 2011); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр биологической химии, фармакологии, хирургических болезней № 2, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, 7 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ; в работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы, забор крови, анализировались лабораторные показатели адаптивного и врожденного иммунитета, процессов перекисного окисления липидов как на системном, так и на местном уровнях. Диссертантом самостоятельно выполнялся анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными. Доля автора в совместных публикациях составила 80-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 110 отечественных и 88 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы после трансуретральной резекции предстательной железы в плазме крови повышается концентрация ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и С5-компонента системы комплемента, снижается уровень РАИЛ и Сза-компонента. На местном уровне повышается концентрация провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста ИЛ-1, снижается уровень ИЛ-10 и активность системы комплемента.

2. У больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы через сутки после трансуретралыюй резекции предстательной железы в плазме крови снижается активность супероксиддис-мутазы, концентрация арантитрипсина, возрастает концентрация малонового диальдегида и стабильных метаболитов оксида азота. На местном уровне возрастает уровень продуктов перекисного окисления липидов, активность супе-роксиддисмутазы, снижается концентрация С-реактивного белка и стабильных метаболитов оксида азота.

3. Использование у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы после трансуретральной резекции предстательной железы сочетание ферровира, мексидола и фосфоглива дополнительно к стандартной терапии нормализует в плазме крови уровень ИЛ-18, ИНФа, рецепторного антагониста ИЛ-1, оь-макроглобулина и активность супероксиддисмутазы, а на локальном уровне - уровень Срингибитора системы комплемента, продуктов перекисного окисления липидов и церулоплазмина.

4. Применение сочетания гепона, гипоксена и гептрала у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительно нормализует уровень ИНФа, противовоспалительных цитокинов, С^компонента комплемента и ацилгидроперекисей в плазме крови и на локальном уровне концентрацию ФНОа, ИЛ-(3, рецепторного антагониста

ИЛ-1, Сз-компонента системы комплемента и показатели метаболического статуса.

5. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической коррекции больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы располагаются по возрастанию в следующем порядке: стандартная терапия —> стандартная терапия + ферровир + мексидол + фосфоглив —» стандартная терапия + гепон + гипоксен + гептрал.

6. Наиболее диагностически ценными для оценки эффективности лечения, динамики течения заболевания, прогнозирования его исхода у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы являются в крови уровень ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, С5-компонента комплемента, а на местном уровне концентрация ИЛ-2, С4-компонента комплемента и активность супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетание гепона (10 мг внутрь через 24 часа № 10), гипоксена (2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно через 24 часа № 6) и гептрала (400 мг внутривенно медленно через 24 часа № 10).

2. Для оценки динамики течения хронического простатита и доброкачественной гиперплазии предстательной железы и прогнозирования ее исхода в дополнение к стандартным лабораторным методикам исследовать в крови уровень ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, Сб-компонента комплемента, а на местном уровне концентрацию ИЛ-2, Сгкомпонента комплемента и активность супероксиддисмутазы.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений состояния иммунного статуса и перекисного окисления липидов у больных хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы сочетанием иммуномодулятора (ферровира или гепона), антиоксиданта (мексидола или гипоксена) и мембранопротектора (фосфоглива или гептрала).