Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Коррекция иммунных нарушений у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде с использованием различных лекарственных форм лонгидаз

004ЬИоеоо На правах рукописи

Мальцев Виктор Николаевич

КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЛОНГИДАЗЫ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2010

1 7 ИЮН 2010

004605866

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ

Конопля Александр Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Снимщикова Ирина Анатольевна кандидат медицинских наук Хальзов Михаил Рудольфович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » 2010 г. в Д часов на заседании .

диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « (ААХЛЛАУ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкнй П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит - это наиболее распространенные заболевания у мужчин старше 50 лет, которые в значительной степени снижают качество жизни, приводя к развитию нарушений функции мочевыделительной и половой систем (Лопаткин H.A., 2002, 2008; Шестаков С.Г., 2006; Шатохин М.Н., 2009). Чреспузырная аденомэктомия и трансуретральная резекция предстательной железы являются радикальными методами лечения больных с ДГПЖ, но после соответствующих вмешательств часто развиваются послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения, при этом сопутствующий ХП является одним из провоцирующих факторов в их развитии в связи с иммунными и ок-сидантными нарушениями на локальном и системном уровнях, развивающимися при ДГПЖ и ХП в периоперационном периоде (Братчиков О.И., 1995, 2008; Котов A.B., 2002; Шестаков С.Г., 2004; Roehrborn C.G., 1995).

Однако в настоящее время системных исследований, в которых изучалось бы состояние иммунного и оксидантного статуса и влияние на него традиционной фармакотерапии, в состав которой входят препараты с выраженным имму-носупрессорным влиянием (в первую очередь антибиотики), у больных ДГПЖ в сочетании с ХП в послеоперационном периоде, недостаточно. Мало также данных, где есть предложения по адекватной коррекции общих и местных нарушений иммунитета в послеоперационном периоде у этой категории больных.

В связи с этим особый интерес представляют препараты, сочетающие им-муномодулирующие и другие фармакологические эффекты, в частности отечественный комбинированный препарат «Лонгидаза», состоящий из двух компонентов - протеолитического фермента (лидазы) и иммуномодулятора (полиок-сидония). Первый компонент обеспечивает препарату протеолитичсские, реге-нерационные свойства, включение второго - полиоксидония - не только позволяет корригировать иммунные нарушения, но и стабилизирует структуру фермента. С учетом того, что препарат хорошо зарекомендовал себя при других видах патологии (Караулов A.B., 2002; Гомон М.С., 2008) и выпускается, что очень важно в урологической практике, в виде двух лекарственных форм - свечей и инъекций, представляет большой интерес их изучение в сравнительном аспекте с выработкой предложений по применению у больных ДГПЖ и ХП в послеоперационном периоде.

Цель работы - установление иммунокорригирующих и антиоксидантных эффектов различных лекарственных форм лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить характер и степень иммунных нарушений на системном и локальном уровнях у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в предоперационном периоде и на различных сроках после трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Выявить динамику изменений оксидантных показателей на местном и системном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии

предстательной железы и хронического простатита в периоперационном периоде.

3. Оценить иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты включения в традиционную фармакотерапию лонгидазы в виде свечей и инъекций у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

4. Сопоставить клинико-лабораторную эффективность инъекционного и ректального примеиения лонгидазы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

5. Установить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями при включении в традиционную схему лечения различных лекарственных форм лонгидазы у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после оперативного лечения.

Научная новизна. Установлены характер и степень иммунных и окси-дантных нарушений на системном и местном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после выполнения трансуретральной резекции предстательной железы. Впервые выявлена иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективность лонгидазы в виде свечей и инъекций на системном и местном уровнях в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Установлена различная клини-ко-иммунологическая эффективность применения инъекций и свечей с лонги-дазой при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом. Обосновано включение лонгидазы в виде свечей и инъекций в традиционную фармакотерапию послеоперационного периода пациентов с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита.

Практическая значимость. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы более эффективно применение лонгидазы в инъекциях при выраженных системных иммунных и оксидантных нарушениях, а свечей - при основной локализации изменений на местном уровне. Установлены наиболее информативные лабораторные показатели для оценки степени выраженности и прогноза течения патологического процесса у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в периоперационном периоде. Выявлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными показателями и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике течения заболевания и эффективности лечения в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом.

Разработанные рекомендации внедрены в работу урологических отделений МУЗ ГБ СМП г. Курска, НУЗ ОБ на станции Курск ОАО РЖД, ОКБ г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского и Волгоградского государственных медицинских университетов, Российской медицинской академии последипломного образования, медицинского факультета Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлены особенности иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Установлена клинико-иммунологическая эффективность применения лонгидазы в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом.

3. Обосновано преимущество использования инъекций или свечей с лон-гидазой при сочетании доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита в зависимости от выраженности иммунных нарушений на системном или локальном уровнях.

4. Выявлены лабораторные показатели, позволяющие судить о динамике течения и эффективности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на I Международной дистанционной научной конференции Курского государственного медицинского университета, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и Общероссийской общественной организации Российский союз молодых ученых «Инновации в медицине» (2008), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию Курского государственного медицинского университета (2009), III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (2009), VII съезде аллергологов и иммунологов стран СНГ (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилита-ции (ОАЭ, Дубай, 2010), совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, урологии, биохимии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, патофизиологии, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ в центральной и местной печати, в том числе в 5 изданиях, рекомендованных ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 стр. машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы),

заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 102 отечественных и 88 иностранных источника.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. В урологическом отделении МУЗ ГБ СМП г. Курска с 2007 по 2009 гг. под постоянным наблюдением находилось 67 больных с ДГПЖ, которым выполнялась трансуретральная резекция предстательной железы. Клинический диагноз устанавливался на основании субъективных (с помощью системы суммарной оценки клинических симптомов заболевания при сочетании ДГПЖ и ХП (Лоран О.Б. и др., 2001)) и объективных (по данным урофлоуметрии, сонографического исследования предстательной железы, осмотра per rectum) симптомов заболевания.

Критериями включения в исследование были: возраст 50-70 лет, верифицированные диагнозы - ДГПЖ и ХП в стадии ремиссии, анамнез заболевания до 3 лет, тяжесть состояния не выше среднетяжелого, лица, впервые подвергнутые оперативному вмешательству, сопутствующая патология в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях и уровень простатспецифического антигена до 4,0 нг/мл. Критериями исключения были: тяжелое или крайне тяжелое состояние больного, проводимая ранее консервативная терапиия а-адреноблокаторами, наличие в анамнезе оперативных вмешательств, сопутствующая соматическая патология в стадии неполной ремиссии или обострения, аллергологический анамнез, клинические проявления на проводимое лечение, отказ от исследования, уровень простатспецифического антигена выше 4,0 нг/мл.

Рандомизация проводилась по способу лечения, возрасту, сопутствующей патологии, длительности анамнеза.

По проводимому лечению все больные были разделены на три группы: 1-я (19 пациентов) лечилась по традиционной схеме (инфузионная терапия, спазмолитики, анальгетики, антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами в сочетании с метронидазолом); больные 2-й и 3-й. групп (по 24 пациента соответственно), кроме традиционного лечения, с первого дня после операции получали лонгидазу в виде раствора для инъекций (внутримышечно 3000 ME 5 раз через 48 часов) или в виде свечей (3000 ME 5 раз через 48 часов).

Лабораторные исследования. При поступлении в стационар, через 3 суток после операции и по окончании курса лечения в крови определялось содержание CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксическйе клетки), CD19 (B-лимфоциты), CD16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2, ранний маркер активации), HLA-DR (поздний маркер активации), С095-клеток (индукторный фактор апоптоза) методом иммуноферментного анализа с помощью мопоклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва). Учет флюоресцентной реакции вели на предметных стеклах с использованием флюоресцентного микроскопа «Люмам Р-8». Подсчет «положительных» клеток в процентах вели относительно 200 клеток (как «положительных», так и «отрицательных»), наблюдаемых в поле зрения микроскопа.

В плазме крови и первой порции мочи (5 мл), полученной после ректального исследования предстательной железы, определяли уровень ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФа, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-Жа, С3, С3а, С4, С5, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, Срингибитора и э^А с помощью набора реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин» методом твердофазного им-муноферментного анализа.

Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась по фагоцитарному показателю, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991), а кислородзависимая активность - по реакции восстановления нитросинего тетразолия спонтанной и стимулированной зимозаном, а также индексу стимуляции и функциональному резерву нейтрофилов (Щербаков В.И., 1989).

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей и малонового диальдегида в плазме крови и первой порции мочи, полученной после ректального исследования предстательной железы (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988) и супероксиддисмутазы (Костюк В.А. и др., 1990). Общую антиокислительную активность плазмы крови определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли при 532 нм через 48 часов инкубации при 40°С (Галактионова Л.П. и др., 1998)1.

Способы введения и дозы лонгидазы. В исследовании использован препарат «Лонгидаза» (НПО «Петровакс Фарм», Россия), представляющий собой конъюгат гиалуронидазы (лидазы) с активированным производным М-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (аналог полиоксидония). Выпускается в виде двух лекарственных форм: инъекции или свечи по 1500 МЕ или 3000 МЕ. Рекомендуемые для урологии дозы - 3000 МЕ, однократно внутримышечно или рек-тально, через 48 часов, от 5 до 15 раз.

Контрольная группа пациентов состояла из 19 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Статистическая обработка материала. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973). Для редукции количества данных был проведен факторный анализ (Наппап, 1976). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

По всем показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности, с его помощью определяли формулу расстройств, путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы. После расчета степени расстройств для лабораторных показателей, уста-

1 Примечание. Иммунологические и биохимические исследования проведены в лаборатории иммунофермент-ного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета и клинической лаборатории МУЗ ГКБ № 4 г. Курска, за что мы выражаем сотрудникам данных подразделений глубокую признательность.

навливали рейтинговый алгоритм степени расстройств, для чего исследованные лабораторные показатели выстраивали в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков A.M. и др., 1994,2003).

Для каждой схемы лечения вычисляли собственные корригирующие эффекты препарата, а затем сумму показателей степеней коррекции (Земсков A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д., 1997).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунометаболические изменения у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после трансуретральной резекции предстательной железы. Эффективность традиционной фармакотерапии в коррекции нарушений в послеоперационном периоде. До операции у больных ДГПЖ в сочетании с ХП установлено снижение содержания Т-хелперов (CD4), Т-цитотоксических (CD8) и повышение уровня естественных киллеров (CD 16), клеток, экспрессирующих ранние (CD25) и поздние (HLA-DR) маркеры активации, факторов индукторов апоптоза (CD95). При этом количество общих Т-лимфоцитов (CD3) и В-лимфоцитов (CD 19) не отличалось от показателей здоровых доноров. После трансуретральной резекции предстательной железы и по окончании курса традиционной фармакотерапии различий в уровнях иммунофенотипированных лимфоцитов по сравнению с предоперационным периодом выявлено не было (рис. 1).

CD3

Рис. 1. Влияние традиционной фармакотерапии на содержание иммунофенотипированных лимфоцитов в крови больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы.

Обозначения: 1 - радиус окружности - показатели здоровых доноров (1-я группа);

2 - ——-показатели больных ДГПЖ и ХП до лечения (2-я группа);

3 - ........— показатели больных ДГПЖ и ХП после ТУР (3-я группа);

4_------показатели больных ДГПЖ и ХП после традиционной

фармакотерапии (4-я группа); 5 - показатели 2-4-й групп достоверно (р<0,05) отличаются от контрольной (1-й группы), за исключением СОЗ и СО 19.

Информационная связь между клетками иммунной системы осуществляется различными способами: за счет всевозможных рецепторов и их ассоциаций, а также за счет выделяемых клетками особых белков, называемых цитоки-нами, которые являются эндогенными полипептидными и белковыми медиаторами межклеточного взаимодействия, регулирующими эмбриональное развитие, некоторые нормальные физиологические функции организма, защитные реакции при внедрении патогенов и развитии опухолей, а также формирование аллергических, аутоиммунных и иных иммунопатологических реакций, и процессов репаративной регенерации (Караулов А.В., 2002; Хаитов P.M., 2009).

При исследовании концентрации цитокинов в плазме крови до операции выявлено повышение уровня провоспалительных (ФНОа, ИЛ-Ip, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и ИФа) и, по-видимому, компенсаторно, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). При этом содержание рецепторного антагониста ИЛ-1 Ra снижалось практически вдвое, что косвенно может свидетельствовать о наличии хронического персистирующего воспаления в ткани предстательной железы (табл. 1).

Оперативное вмешательство (ТУР) вызывало еще большее повышение концентрации провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-б, ИЛ-8, ИЛ-18) и противовоспалительного ИЛ-10, не оказывая влияния на дооперационный уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ИФа и ИЛ-lRa. Традиционное лечение корригировало, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-18, ИФа, ИЛ-lRa, еще значительнее повышало содержание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, не влияя на уровень ИЛ-8 (табл. 1).

Одной из важнейших систем, относящихся к факторам неспецифической резистентности организма, является система комплемента. Выделяют множество функций этой системы, в том числе участие в процессе воспаления. Доказано, что некоторые продукты гидролиза, в частности С3 и С5-компоненты, приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тучных клеток и базофилов, а С3а и С5а-компоненты комплемента обладают способностью вызывать спазм гладкой мускулатуры, усиливая отек тканей, кроме того, наряду с ИЛ-8 они являются хемотаксическими факторами для нейтрофилов (Дранник Г.Н., 2001).

До операции обнаружена активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям, о чем свидетельствовало повышение концентрации С4, С3, С3а, С5, С5а-компонентов системы комплемента при снижении уровня ее регуляторов (Ci-ингибитора и фактора Н). После ТУР обнаружено дальнейшее повышение содержания С3, С4, С5, С5а-компонентов комплемента и снижение Сгингибитора (табл. 1).

В плазме крови пациентов, получавших фармакотерапию по традиционной схеме, наблюдалась нормализация концентрации С3а-компонента комплемента и фактора Н. Содержание С3, С4, Cs, С5а-компонентов комплемента снижалось, а С|-ингибитора - повышалось, но не до уровня здоровых доноров (табл. 1).

Концентрации цитокииов и компонентов системы комплемента до, после трансуретральной резекции предстательной железы и традиционной фармакотерапии у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы ________и хроническим простатитом______

Показатели Единицы измерении 1 I 2 3 4

Здоровые До операции После операции ТУР После ТУР и традиционной фармакотерапии

Системный уровень

ФНОа пкг/мл 0,5±0,07 5,4±0,Г' 7,1±0,12"'"1 4,0±0,4"1"'

ИЛ-lß пкг/мл 1,6±1,2 5,5±1,Г' 7,8±0,3''"J

ИЛ-2 пкг/мл 0,2±0,03 7,6±0,4"' 7,4±0,2"' 4,6±1,8''"J

ИЛ-6 пкг/мл 1,9±2,3 3,2±0,3"' U.gil.r1"'

ИЛ-8 пкг/мл 2,0=1=1,1 4,7±0,3"' 13,2±1,4'11 12,0±0,8'u

ИЛ-18 пкг/мл 50,1±2,3 59,8±3,3"' 140,2=Ь4,0'1Д

ИФа икг/мл 0,3±0,01 3,2±0,4"' 3,4±0,27*' i,3±o,i'M

ИЛ-4 пкг/мл 0,3±0,02 2,6±0,2"' 3,0±0,3'' 14,0±2,Г'-3

ИЛ-10 пкг/мл 2,5±1,4 7,5±0,4"' I2,l±0,9"u 20,0±2,5''-3

ИЛ-IRa пкг/мл 520,0±22,1 276,0±15,8"' 291,5±24,7'' 434,0±44,3'ы

С, мг/дл 65,1 ±5,0 121,7±10,2'' 143,7±9,9"1'2 116,5±12,6"1,3

Сзо нг/мл Ю0,1±11,1 141,4±12,5*' 156,2±10.3"''

С4 мг/дл 25,1±7,5 52,7±4,3"' 61,3±3,7"''2 36,1±3,4''"J

С5 мг/мл 34,2±3,1 56,9±5,2"' 67,0±4,8''"! 51,5±9,6"М

с5а нг/мл 4,0-1=5,6 12,9±1,2"' 19,1±1,3'и 15,l±I,3"lJ

С|-!ШГ. мкг/мл 250,1±12,3 69,6±6,2"' 50,l±4,7"li 107,3.-1:4,9*

Фактор И м кг/мл 148,3±10,4 67,6±4,5-' 61,5±3,9'! 155,6±7,4""

Местный уровень

ФНОа пкг/мл 5,3±0,7 15,5±ОДЗ"' 27, l±2A']J 15,5±0,rlJ

ИЛ-1р пкг/мл_ 6,0±1,2 12,3±1,2"' 13,3±1,Р 12,8±1,2''

ИЛ-2 ■ пкг/мл 3,3±0,1 13,2±0,21"' 13,1±0,12"' 6,3±1,9'и

ИЛ-6 пкг/мл 12,0±2,1 14,4±1,2 HÖS/f172-- №^±0,9'^

ИЛ-8 пкг/мл 3,2±0,4 12,0±1,П"' BJiO^'1"1

ИЛ-18 пкг/мл 51,0±2,2 54,3±4,2 40,2±3,¥Т7 55,l±4,0'J

ИФа пкг/мл 3,1±0,6 3,8±0,2 5,7±0,13"'2 3,4±0,3''i

ИЛ-4 пкг/мл 1,0±0,04 3,5±0,3М 5,1±0,ЗГ|''! l,7±0,r''J

ИЛ-10 пкг/мл 6,0±1,0 3,3±0,03"' 3,1±0,12"' 4,7±0,6"'"il

ИЛ-IRa пкг/мл 50,4±4,4 58,3±5,1 62,7±6,3 60,2±7,1

С3 мг/дл 2,76±0,3 16,4±0,8"' 28,4±1,2*м 7,l±0,3''"J

С1а нг/мл 10,6±1,3 14,3±1,4'' 2\,7±2,3''~г 19,5±2,0"''2

С4 мг/дл 8,07±0,7 15,9±0,б"' 19,9±1,0'1"!. 18,2±0,6"IJ

С5 мг/мл 5,2±0,41 10,6±1,4"' 11,7±1,3"' 9,7±1,4"'

с5» нг/мл 0,41 ±0,04 1,9±0,2'' 1,83±0,12"1 0,440,07""

С|-инг. мкг/мл 23,4±3,9 28,2±4,1 31,2±2,4-' 29,4±3,7

Фактор И мкг/мл 15,2±1,8 17,3=Ы,6 19,5±3,3 20,1±2,5

Примечание. Здесь, на последующих таблицах и рисунках: 1. * - р<0,05; 2. - цифра рядом со звездочкой указывает на группу, по отношению к которой различия достоверно отличаются.

Зачастую системные изменения иммунного статуса не отражают процессы, происходящие на местном уровне (Караулов A.B., 2002; Котов A.B., 2002; Конопля А.И., 2009; Копанев Ю.А., 2009).

В наших исследованиях установлено, что на местном уровне у больных ДГГТЖ в сочетании с ХП до лечения была повышенной концентрация провос-налительных (ФНОа, HJI-lß, ИЛ-2, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, но снижен уровень ИЛ-10. Кроме этого, наблюдалась активация системы комплемента как по классическому (повышение содержания С4-компонепта комплемента), так и по альтернативному (повышение концентрации С3, С3а, С5, Сба-компонентов комплемента) путям (табл. 1).

После операции ТУР возрастала концентрация ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФа, ИЛ-18, ИЛ-4, С3, С3а, С4-компонентов комплемента и компенсаторно содержание регуляторного фактора Cj-ингибитора (табл. 1).

Традиционное лечение полностью нормализовало концентрацию ИЛ-6, ИЛ-18, ИФа, С5а-компонента комплемента и частично (не до уровня контрольной группы) - содержание ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-10, С3-компонента комплемента, при этом уровень регуляторных факторов системы комплемента был нормальным, а концентрация Сза, С4 и Cs-компонентов оставалась повышенной (табл. 1).

В исследуемом биологическом материале (первая порция мочи, полученная после ректального исследования предстательной железы) у пациентов с ДГПЖ и ХП на момент поступления в клинику выявлено значительное снижение концентрации slgA с 13,7±2,4 до 2,2±0,2 мг/мл. Через 3 дня после оперативного вмешательства уровень slgA снижался еще больше (до 1,2±0,04 мг/мл), а после традиционного лечения повышался (до 5,2±0,1 мг/мл), не достигая показателей здоровых доноров.

Все показатели фагоцитарной и некоторые кислородзависимой активности (НСТ-ст., ФРН и ИСН) гранулоцитов периферической крови до операции оказались сниженными. Аналогичные, но более выраженные в отношении механизмов кислородзависимого метаболизма клеток изменения регистрировались у пациентов после операции. По окончании курса лечения функциональная активность нейтрофилов не изменялась.

Воспалительный процесс самых различных локализаций вызывает усиление свободнорадикального окисления липидов, в том числе при ХГ1 (Волчегор-ский H.A. и др., 1997; Серегин С.П. и др., 2002), сочетании ДГПЖ и ХП (Новиков A.B. и др., 2001; Котов A.B. и др., 2002). Образующиеся при этом продукты ПОЛ не только повреждают окружающие клетки, но и нарушают функцию им-муноцитов, что является одной из причин развития на фоне воспаления иммунных нарушений (Конопля А.И., 2008; Романов А.И. и др., 2008; Morcos М. et al., 2001).

При поступлении в стационар в плазме крови больных ДГПЖ в сочетании с ХП наблюдалось повышение концентрации промежуточных и конечных продуктов ПОЛ (МДА и АГП), возрастала активность основного фермента ан-тиоксидантной системы каталазы, но снижалась - СОД и ОАА. После ТУР отмечалась нормализация активности каталазы. Активность СОД и ОАА по-прежнему оставалась сниженной, а уровень МДА и АГП - повышенным. Традиционная фармакотерапия ДГПЖ и ХП корригировала концентрацию АГП, но не изменяла содержание МДА, активность каталазы, СОД и ОАА (рис. 2).

ОАА

Системный уровень

мк моль/л

<■,5

М ДА

АГП

Каталаза

СОД

у(Л ед./м<1

Меспшй уровень

Рис. 2. Влияние традиционной фармакотерашш на оксидантные показатели у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательпой железы. Обозначения: 1 - горизонтальная линия - показатели здоровых доноров (1-я группа);

2 - показатели больных ДГПЖ и ХП до лечения (2-я группа);

3 - показатели больных ДГПЖ и ХП после ТУР (3-я группа);

4 - показатели больных ДГПЖ и ХП после традиционной фармакотерапии (4-я группа).

Локально установлено повышение уровня продуктов перекисного окисления липидов (МДА и АГП), активности ферментов антиоксидантной системы (каталазы и СОД). После оперативного вмешательства отмечалось еще более значительное повышение концентрации МДА и АГП. Традиционная послеоперационная фармакотерапия нормализовала концентрацию МДА и активность каталазы, снижала, не до уровня здоровых доноров, содержание АГП (рис. 2).

Таким образом, у больных с сочетанием ДГПЖ и ХП при поступлении в стационар как на системном, так и на местном уровне установлено наличие иммунометаболических нарушений. Оперативное лечение вызывает еще более выраженные иммунные и оксидантные изменения, а традиционная фармакотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, только частично их корригирует.

Использование различных лекарственных форм лонгидазы в коррекции системных нарушений иммунитета и оксидантного статуса у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде. Применение лонгидазы в виде свечей нормализовало в крови количество CD25, HLA-DR и CD95-icneTOK, корригировало, но не до уровня здоровых доноров, содержание CD8 и CD 16-клеток. Количество СБ4-лимфоцитов оставалось сниженным. Инъекции лонгидазы полностью нормализовали содержание иммунофенотипированных лимфоцитов у больных ДГПЖ и ХП (табл. 2).

Таблица 2

Содержание иммунофенотипированных лимфоцитов в крови больных

ДГПЖ в сочетании с XII на фоне применения инъекций и свечей лонгидазы

1 2 3 4 5

Больные ДГПЖ в сочетании сХП

Еди- После После ТУР, После ТУР,

Показа- ницы ТУР и традиционной традиционной

тели изме- Здоровые До лече- традици- фармакотера- фармакотера-

рения ния онной пии с включе- пии с включе-

фармако- нием свечей с нием инъекций

терапии лонгидазой лонгидазы

CD4 1<У/л 0,76±0,05 0,5±0,05"' 0,5±0,Г' 0,5±0,04'' 0,7±0,15*i~4

CD8 107л 0,51±0,02 0,4±0,04'J 0,3±0,03'' 0,4±0,03'м 0,49±0,03'"

CD16 % 12,5±0,97 18,0i2,l'' 19,6±2,4'' 14,3±1,5"''3 10,6±2,7'м

CD25 % 4,1±0,7 7,6±1,3'' 7,5±1,3"' 5,Ш,2''1'-' 4,3±0,2'"!"i

HLA-DR % 6,8±0,33 9,1±0,2'1 9,3±1,5"' 7,0±0,3'д' ■6,7±0,2""'J

CD95 % 9,1±1,3 13,2±1,7*' 13,4±2,5М 8,9±1,5*aj

Примечание. Здесь и далее в таблицах и рисунках указаны только те показатели, которые остались измененными после традиционной фармакотерапии.

Применение свечей с лонгидазой, по сравнению с группой больных, не получавших препарата, нормализовало содержание ИЛ-Жа, корригировало, но не до показателей здоровых доноров, концентрацию ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, повышало уровень ИЛ-4 и ИЛ-10, но не оказывало влияния на повышенное содержание в плазме крови ИЛ-18 и ИФа. Инъекции препарата оказывали более выраженные иммуномодулирующие эффекты, так как нормализовали

уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1 Яа, по сравнению со свечами с лонгидазой в большей степени снижали содержание ФНОа, ИЛ-2, ИЛ-18 и ИФа (рис. 3).

^ФИОа^)

¿■инО 10000 ' „ИЛ-1Р

Рис. 3. Влияние лонгидазы на уровень в плазме крови цитокинов и компонентов системы комплемента у больных ДГПЖ и ХП в послеоперационном периоде. Обозначения: 1 - радиус окружности показатели здоровых доноров (1-я группа);

2 - - показатели больных ДГПЖ и ХГ1 после ТУР

и традиционной фармакотерапии (2-я группа);

3 ---- показатели больных ДГПЖ и ХП после традиционной

фармакотерапии с включением свечей с лонгидазой (3-я группа);

4 - --------- ._ показатели больных ДГ ПЖ и ХП после традиционной

фармакотерапии с включением инъекций лонгидазы (4 я группа);

5 - • показатели, оставшиеся без коррекции после включения лонгидаз

6 - - р < 0,05 4-й группы по отношению к 3-й группе.

На системном уровне, в отличие от традиционной фармакотерапии, свечи с лонгидазой нормализовали уровень С3, С4, С5, С5а-компоиентов комплемента, а инъекции препарата, кроме этих показателей - еще и содержание Срингибитора (рис. 3).

При изучении показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови больных ДГПЖ и ХП обнаружено, что, в отличие от традиционной фармакотерапии, свечи с лонгидазой нормализовали ФЧ, ИСН и корригировали НСТ-ст., ИАФ и ФРН. Внутримышечное введение лонгидазы нормализовало показатели метаболической активности нейтрофилов периферической крови, ФЧ и повышало (не до уровня нормы) численность фагоцитирующих клеток (ФП) и ИАФ (табл. 3).

Активность нснтрофилов периферической крови, суперокснддисмутазы, содержание

продуктов перскисного окисления липидов и ОЛЛ в крови больных ДГПЖ и XII _ на фоне применения лонгидазы в послеоперационном периоде_

Показатели Единицы измерения 1 2 | 3 ] 4 | 5

Здоровые Больные ДГПЖ в сочетании с ХП

До лечения После ТУР и традиционной фармакотерапии После ТУР, традиционной фармакотерапии с включением свечей с лон-гидазой После ТУР, традиционной фармакотерапии с включением инъекций лонгидазы

ФП % 78,4±1,8 55,0±3,9'' 60,5±4,8*' 61,5±2,9'' 69,2±3,б'м

ФЧ абс. 6,78±0,39 4,1±0,33"' 4,8±0,8" 5,92±1,Г" 6,4±0,5"а'

ИАФ - 5,30±0,24 2,23±0,35'' 2,9±0,42"' 4,09±0,64'1"3 4,42±0,41'ы

НСТ-ст. 22,2±2,0 17,4±1,5М 14,4±1,5'и 19,0^=1,4*'^ 23,3±2,0'г"4

ФРН - 12,8±0,80 7,5±0,84"' 5,3±0,38'и 9,8±0,30'ы

йен - 2,38±0,20 1,75±0,08'' 1,60±0,1б'1 2,1±0,П"АЗ 2,9±0,51""

МДА мкмоль/л 2,3±0,16 3,1±0,3"' 3,3±0,3*' 2,6±0,12Ч;' 2,2±0,2"^

АГП усл. ед. 1,1±0,03 3,1±0,12"' 2,7±0,03*' 0,9±0,1"" 0,92±0,Г/'3

сод уе/мл 56,6±3,4 12,0±0,6-' 13,6±0,4"' 35,3±0,7'1-' 42,0±0,9*'"4

ОАА % 41,0±3,7 28,9±0,1"' 29,8±1,6*' 44,1±1,9"2'3 46,3*1,9""

Использование лонгидазы в комплексной терапии больных ДГПЖ и ХП в виде инъекций или свечей нормализовало концентрацию продуктов перекисно-го окисления липидов и ОАА. Активность фермента антиоксидантной системы (СОД) возрастала после дополнительного включения в комплексное лечение лонгидазы в виде свечей и еще в большей степени - при инъекцях препарата, не достигая при этом значений здоровых доноров (табл. 3).

Таким образом, включение в комплексное лечение двух лекарственных форм лонгидазы обладает различной эффективностью в отношении изменений иммунного и оксидантного статуса на системном уровне у больных ДГПЖ и ХП. Применение препарата в виде свечей, в большей степени в виде инъекций корригирует содержание иммунофенотипированных лимфоцитов, концентрацию цитокинов, компонентов системы комплемента, ее регуляторов и функциональную активность нейтрофилов периферической крови,

Лонгидаза в коррекции локальных иммунных и оксидантных нарушений у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде. Включение в традиционную фармакотерапию послеоперационного периода инъекций лонгидазы снижало в первой порции мочи, полученной после ректального исследования предстательной железы, концентрацию ФНОа, ИЛ-1Р и ИЛ-8, при этом показатели не достигали уровня здоровых доноров. Применение свечей с лон-гидазой нормализовало уровень ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-10 (рис. 4).

с,

Рис. 4. Влияние лонгидазы на концентрацию цитокинов и компонентов системы комплемента на местном уровне у больных ДГПЖ и ХП в послеоперационном периоде.

Обозначения: 1 - радиус окружности - показатели здоровых доноров (1-я группа);

2 - - показатели больных ДГПЖ и ХП после ТУР

и традиционной фармакотерапии (2-я группа);

3---показатели больных ДГПЖ и ХП после традиционной

фармакотерапии с включением свечей с лонгидазой (3-я группа);

4---------показатели больных ДГПЖ и ХП после традиционной

фармакотерапии с включением инъекций лонгидазы (4-я группа);

5 - • - показатели, оставшиеся без коррекции после включения лонгидазы;

6 Р < 0.05 4-й группы по отношению к 3-й группе.

Эффективность внутримышечного применения лонгидазы на местном уровне на показатели системы комплемента не отличалась от показателей в группе больных, получавших традиционную фармакотерапию. Включение же свечей лонгидазы нормализовало концентрацию С3, С5-компонентов комплемента (рис, 4).

Включение в традиционную терапию свечей с лонгидазой нормализовало концентрацию в^А, продуктов ПОЛ, значительно повышало активность СОД, а инъекции препарата нормализовали уровень б^А, МДА, повышали активность СОД и корригировали, но не до уровня нормы, содержание АГП.

Таким образом, на местном уровне свечи с лонгидазой оказались более эффективными, поскольку нормализовали по сравнению с инъекциями препарата концентрацию большего числа цитокинов, компонентов системы комплемента и оксидантных показателей.

Клинико-лабораторная эффективность включения различных форм лонгидазы в традиционную фармакотерапию послеоперационного периода больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Подсчет числа изменяющихся показателей на системном уровне выявил, что после включения в традиционную фармакотерапию инъекций лонгидазы нормализовалось 56,2% и корригировалось 25% показателей, а при применении свечей с лонгидазой - соответственно 31,4 и 43,2%. На местном уровне после применения свечей с лонгидазой нормализовалось 54,5% и корригировалось 23,6% показателей, а после инъекций препарата - 22,7 и 50,0% показателей соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Иммунометаболичеекая эффективность применения различных лекарственных форм лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы

в сочетании с хроническим простатитом

№ группы Проведенное лечение ... _ . . J Измененные лабораторные показатели после ТУР Из них (% ):

скорриги-рованм . . . нормализованы оставшиеся без изменений

Системный уровень

1. После традиционного лечения 84,8 20,4 8,4 56,0

2. Свечи с лонгидазой 43,2 31,4 10,2

3. Инъекции лонгидазы 25,0 | 56,2 3,6

Местный уровень

1. После традиционного лечения 90,9 40,9 18,2 31,8

2. Свечи с лонгидазой 23,6 54,5 12,7

3. Инъекции лонгидазы 50,0 22,7 18,2

Полученные лабораторные данные подтверждены клинической симптоматикой у больных ДГПЖ и ХП. Установлено, что в баллах болевой синдром до лечения в среднем составлял 7,5, дизурические расстройства - 23,2, индекс качества жизни - 7,9, клинический индекс - 38,2. Традиционная фармакотерапия незначительно, но статистически существенно, снижала все показатели клинической симптоматики. Более эффективными оказались результаты включения в традиционное лечение лонгидазы. Так, минимальные по выраженности в баллах клинические симптомы ДГПЖ и ХП наблюдались в группе больных, получавших в составе традиционной фармакотерапии инъекции лонгидазы, несколько выше были показатели пациентов, получавших лонгидазу в виде свечей (табл. 5).

Применение методов математического анализа позволило установить, что до лечения на системном уровне от нормы отличался 41 из 45 изученных иммунных и оксидантных показателей, а на местном - 17 из 22. Из них, со II-III СР, требующие обязательной иммунокоррекции (Земсков А.М. и др., 2008; Караулов A.B., 2008), на системном уровне были 33, на местном - 16 показателей. Оперативное вмешательство увеличивало число показателей со II-III СР на системном и местном уровнях соответственно до 35 и 19 (табл. 6).

Клиническая эффективность лонгидазы у больных доброкачественной

гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в __ послеоперационном периоде___

Симптомы 1 2 3 4

До ле- Динамика клинической симптоматики

чения ТУР, тради- ТУР, традиционное ТУР, традиционное

ционное ле- лечение + свечи с лечение + инъекции с

чение лонгидазой лонгидазой

Боли 7,5±0,5 6,3±0,5"' 3,3±0,2'1,2 l,4±0,2"1"i

Дизурические 23,2±1Д 8,1±2,2-1 5,5±0,2'и 4,1±0,Г1,2

расстройства

Качество жизни 7,9±1,5 5,б±0,5"' 2,8±1,Ги 1,6±1,2*'"!

Клинический 38,2±1,4 33,6=Ы,2"1 12,8±l,fIJ 7,3±2,2"w

индекс

На фоне традиционной фармакотерапии общее количество иммунных и оксидантных нарушений снижалось до 31 системного и 13 локальных показателей со U-UI СР. Включение в традиционную фармакотерапию инъекций лонгидазы оказалось более эффективным в коррекции общих нарушений иммунитета и оксидантного статуса, так как снижало число показателей со II-III СР до 10, тогда как свечи - до 15. В свою очередь, свечи с лонгидазой оказывали более выраженные корригирующие эффекты местно, уменьшая количество показателей со II-III СР до 5, а инъекции - до 13 (табл. 6).

Таблица 6

Изменение степеней расстройств лабораторных показателей на фоне применения лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы _и хроническим простатитом в послеоперационном периоде _

Группа Системный уровень Местный уровень Всего со II-III СР

Кол-во показателей Всего со II-III СР Кол-во показателей Всего

111 СР 11 СР Ш СР II СР

До лечения 13 21 33 10 6 16 49

После операции ТУР 17 18 35 11 8 19 54

Традиционная фармакотерапия 14 17 31 7 6 13 44

Традиционная фармакотерапия с включением свечей с лонгидазой 8 7 15 3 2 5 20

Традиционная фармакотерапия с включением инъекций лонгидазы 5 5 10 7 6 13 23

При подсчете собственных корригирующих эффектов для каждой из форм лонгидазы установлено, что для коррекции системных нарушений более эффективны инъекции лонгидазы, так как показатель суммы коррекции для свечей составил 2052, а для инъекций - 2246. На локальном уровне оказалось наоборот: для инъекций показатель составил 946, а для свечей - 1506. Исходя из этих данных, при наличии более выраженных иммунных и оксидантных на-

рушений на системном уровне эффективнее применение инъекций лонгидазы, а при наличии более выраженных нарушений на местном уровне - свечей.

При построении корреляционной матрицы множественных корреляций Спирмена, установлено, что клинические симптомы ДГПЖ и ХП имели положительные или отрицательные связи с лабораторными показателями как на системном, так и на местном уровне. Положительные корреляционные связи на системном уровне обнаружены между болью, индексом качества жизни и концентрацией ИЛ-2, ИЛ-б, ИЛ-8, ИЛ-18, С5а-компонентом комплемента, НСТ-сп., а отрицательные - между дизурическими расстройствами, клиническим индексом и СБЗ, С08, СЭ19, ФП. На местном уровне обнаружены положительные связи между клиническими симптомами и содержанием ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФа, С3(1, С^компонентов комплемента, фактором Н, СОД.

Системный уровень Местный уровень

Рис. 5. Корреляционная зависимость между клинической симптоматикой и лабораторными показателями у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

Примечании: 1.--положительная корреляционная связь.

2 .------- отрицательная корреляционная связь.

3. одна линия - слабая связь; две линии - умеренная связь; три линии - выраженная связь.

Использование факторного анализа выявило показатели, несущие максимальную нагрузку при сочетании ДГПЖ и ХП: СЭЗ, ИЛ-10, С5-компонент комплемента, ИЛ-111а на системном уровне и ИЛ-2, С4-компонент комплемента, gA, СОД на местном уровне.

Используя эти данные, нами сделаны выводы о том, что для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом необходимо исследовать содержание: СБЗ, ФНОа, ИЛ-10, С5-компонента комплемента, фактор Н, ИЛ-111а на системном уровне и ИЛ-2, С3, (^-компоненты комплемента, фактор Н, б^А на местном уровне.

Таким образом, у больных ДГПЖ в сочетании с ХП на системном и в большей степени на местном уровне при поступлении в стационар наблюдается развитие иммунометаболических нарушений. Оперативное лечение вызывает еще более выраженные иммунные и оксидантные изменения и на системном, и на локальном уровне, а традиционная фармакотерапия, проводимая после операции, только частично их корригирует. Инъекции и свечи лонгидазы обладают высокой клинико-иммунологической эффективностью в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом, причем при более выраженных изменениях на системном уровне предпочтительно использование инъекций лонгидазы, а на местном - свечей.

ВЫВОДЫ

1. У больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом до начала лечения в крови установлен дисбаланс клеточного иммунитета, снижение функциональной активности ней-трофилов, повышение уровня провоспапительных цитокинов, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям. На местном уровне изменения содержания цитокинов и компонентов системы комплемента более выражены.

2. До операции, в большей степени после трансуретральной резекции предстательной железы, на системном, особенно на локальном уровне, выявлено повышение содержания продуктов перекисного окисления липидов, активности ферментов антиоксидантной системы, снижение концентрации общей антиокислительной активности.

3. По сравнению с традиционной фармакотерапией послеоперационного периода у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом инъекции лонгидазы более эффективно корригируют лабораторные показатели иммунного и оксидантного статусов на системном, а свечи - на местном уровне.

4. По степени клинико-иммунологической эффективности различные схемы лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом располагаются в следующих последовательностях по мере убывания эффективности на системном уровне: инъекции с лонгидазой —> свечи с лонгидазой —♦ традиционное лечение; на местном уровне: свечи с лонгидазой —> инъекции с лонгидазой —» традиционное лечение.

5. По интенсивности корреляционных связей между лабораторными показателями и клинической симптоматикой заболевания наиболее диагностически значимыми при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в периоперационном периоде являются: СЭЗ, ФНОа, ИЛ-10, Сз-компонент комплемента, фактор Н, ИЛ-Жа на системном уровне и ИЛ-2, Сз, С4- компоненты комплемента, фактор Н, э^А, СОД на местном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом при выраженных изменениях показателей иммунного статуса на системном уровне использовать лонгидазу в виде инъекций (3000 ME 5 раз через 48 часов), при основной локализации изменений на местном уровне - свечи (3000 ME 5 раз через 48 часов).

2. Для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом исследовать содержание на системном уровне CD3, ФНОа, ИЛ-10, С5-компонента комплемента, фактор Н, ИЛ-lRa и на местном уровне ИЛ-2, С3, С4-компонентов комплемента, фактора Н, slgA, СОД.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунных и оксидантных показателей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом и коррекции этих нарушений с использованием различных лекарственных форм лонгидазы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Использование лонгидазы в коррекции нарушений иммунитета у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом / М.Н. Шатохин, В.Н. Мальцев, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов II Материалы 1 Ме-ждунар. дистанцион. науч. конф. «Инновации'в медицине» / КГМУ; ЦЧНЦ РАМН; Об-щерос. о-во орг. Рос. союз молодых ученых; под ред. А.И. Лазарева, В.А. Лазаренко. -Курск, 2008. - С. 262-263.

2. Цитокиновый статус больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде /

B.Н. Мальцев, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов /У Материалы t Междунар. дистанцион. науч. конф. «Инновации в медицине» / КГМУ; ЦЧНЦ РАМН; Общерос. о-во орг. Рос. союз молодых ученых; под ред. А.И. Лазарева, В.А, Лазаренко. - Курск, 2008. -

C. 163-164.

3. Иммуиокорригирующие эффекты лонгидазы у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде / В.Н. Мальцев, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - С. 248-249.

4. Иммуиокорригирующие эффекты различных лекарственных форм лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом / М.Н. Шатохин, В.Н. Мальцев, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов // Аллергология и иммунология. -2009, - Т. 10, № 2. - С. 243.

5. Использование различных форм лонгидазы при лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде / М.Н. Шатохин, В.Н. Мальцев, А.И. Конопля, А.Л. Локтионов // Материалы III Всерос. конф. молодых ученых / ВГМА им. H.H. Бурденко; КГМУ; под ред. И.Э. Есауленко, В.А. Лазаренко. - Воронеж, 2009. -Т. 2. - С. 136-138.

6. Мальцев, В.Н. Влияние лонгидазы на содержание цитокмнов при патологии предстательной железы / В.И. Мальцев, М.Н. Шатохин // Аллергология и иммунология. -2009.-Т. 10, №2.-С. 243.

7. Мальцев, В.Н. Применение лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде / В.Н. Мальцев, М.Н. Шатохин, Т.В. Мыколаенко // Рос. аллергол. журн. -2009.-Вып. 1, № 3. - С. 205.

8. Применение различных лекарственных форм лонгидазы в послеоперационном периоде у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом / В.Н. Мальцев, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, Л.Л. Локтионов // Тез. докл. XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (6-10 анр. 2009 г., г. Москва). - М., 2009. - С. 170.

9. Цитокиновый статус и система комплемента у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде / В.Н, Мальцев, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, A.JI. Локтионов // Материалы П1 Всерос. конф. молодых ученых / ВГМА им, 11.11. Бурденко; КГМУ; под ред. И.Э. Есауленко, В.А. Лазаренко. - Воронеж, 2009. - Т. 2. - С. 128-130.

10. Шатохин, М.Н, Фармакокоррекция нарушений в системе комплемента при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом / М.Н. Шатохин, В.Н. Мальцев, А.И. Конопля //Тез. докл. XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (6-10 апр. 2009 г., г. Москва). - М., 2009. - С. 171.

11. Иммунометаболические нарушения у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита в послеоперационном периоде / А.И. Конопля, A.B. Краснов, В.Н. Мальцев и др. // Вести, новых мед. технологий. - 2010. - Т. XVII, № 1. - С. 170-171.

12. Мальцев, В.Н. Лонгидаза как иммупокорректор у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы / В.Н. Мальцев, М.Н. Шатохин, Т.В. Мыколаенко // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. -С. 180.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед,

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ИАФ - индекс активности фагоцитоза ИЛ - иитерлейкин, пкг/мл

ИЛ-1 Ra - рецепторный антагонист к иитерлейкину 1, пкг/мл ИСЫ - индекс стимуляции нейтрофилов МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

НС'Г-сп. - тест восстановления нитросинего тетразолия спонтанный, %

НСТ-ст. - тест восстановления нитросинего тетразолия стимулированный, %

ОАА - общая антиокислительная активность плазмы крови

Сз. за. 4,5. ia - компоненты комплемента, мг/л

CP - степень расстройств

СОД - супероксиддисмутаза, уе/мл

ТУР - трансуретральная резекция предстательной железы

ФНО - фактор некроза опухоли, пкг/мл

ФП - фагоцитарный показатель, %

ФР - формула расстройств

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов

ФЧ - фагоцитарное число (среднее количество поглощенных

частиц латекса на один фагоцит) ХП - хронический простатит CD - кластеры дифференцировки slgA - секреторный иммуноглобулин А

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 12.05.2010 г. Подписано в печать 17.05.2010 г. Формат 30x42'/g. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 119"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит — это наиболее распространенные заболевания у мужчин старше 50 лет, которые в значительной степени снижают качество жизни, приводя к развитию нарушений функции мочевыдели-тельной и половой систем (Лопаткин H.A., 2002, 2008; Шестаков С.Г., 2006; Шатохин М.Н., 2009). Чреспузырная аденомэктомия и трансуретральная резекция предстательной железы являются радикальными методами лечения больных с ДГПЖ, но после соответствующих вмешательств часто развиваются послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения, при этом, сопутствующий ХП является одним из провоцирующих факторов в их развитии в связи с иммунными и оксидантными нарушениями на локальном и системном уровнях, развивающимися при ДГПЖ и ХП в периоперационном периоде (Братчиков О.И., 1995, 2008; Котов A.B., 2002; Шестаков С.Г., 2004; Roehrborn C.G., 1995).

Однако, в настоящее время системных исследований, в которых изучалось бы состояние иммунного и оксидантного статуса и влияние на него традиционной фармакотерапии, в состав которой входят препараты с выраженным иммуносупрессорным влиянием (в первую очередь антибиотики), у больных ДГПЖ в сочетании с ХП в послеоперационном периоде недостаточно. Мало также данных, где есть предложения по адекватной коррекции общих и местных нарушений иммунитета в послеоперационном периоде у этой категории больных.

В связи с этим, особый интерес представляют препараты, сочетающие иммуномодулирующие и другие фармакологические эффекты, в частности, отечественный комбинированный препарат «Лонгидаза», состоящий из двух компонентов - гликолитического фермента (лидазы) и иммуномодулятора (полиоксидония). Первый компонент обеспечивает препарату гликолитиче-ские, регенерационные свойства, включение второго - полиоксидония, не только позволяет корригировать иммунные нарушения, но и стабилизирует структуру фермента. С учетом того, что препарат хорошо зарекомендовал себя при других видах патологии (Караулов A.B., 2002; Гомон М.С., 2008), и выпускается, что очень важно в урологической практике, в виде двух лекарственных форм: свечей и инъекций, представляет большой интерес их изучение в сравнительном аспекте с выработкой предложений по применению у больных ДГПЖ и ХП в послеоперационном периоде.

Цель работы - установление иммунокорригирующих и антиоксидант-ных эффектов различных лекарственных форм лонгидазы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить характер и степень иммунных нарушений на системном и локальном уровнях у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в предоперационном периоде и на различные сроки после трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Выявить динамику изменений оксидантных показателей на местном и системном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита в периоперационном периоде.

3. Оценить иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты включения в традиционную фармакотерапию лонгидазы в виде свечей и инъекций у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

4. Сопоставить клинико-лабораторную эффективность инъекционного и ректального применения лонгидазы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в послеоперационном периоде.

5. Установить корреляционные связи между клинической симптоматикой и лабораторными показателями при включении в традиционную схему лечения различных лекарственных форм лонгидазы у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после оперативного лечения.

Научная новизна. Установлены характер и степень иммунных и окси-дантных нарушений на системном и местном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническим простатитом до и после выполнения трансуретральной резекции предстательной железы. Впервые выявлена иммунокорригирующая и антиоксидант-ная эффективность лонгидазы в виде свечей и инъекций на системном и местном уровнях в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Установлена различная клинико-иммунологическая эффективность применения инъекций и свечей с лонгидазой при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом. Обосновано включение лонгидазы в виде свечей и инъекций в традиционную фармакотерапию послеоперационного периода пациентов с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита.

Практическая значимость. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом после трансуретральной резекции предстательной железы более эффективно применение лонгидазы в инъекциях при выраженных системных иммунных и оксидант-ных нарушениях, а свечей при основной локализации изменений на местном уровне. Установлены наиболее информативные лабораторные показатели для оценки степени выраженности и прогноза течения патологического процесса у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в периоперационном периоде. Выявлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными показателями и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике течения заболевания и эффективности лечения в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом.

Разработанные рекомендации внедрены в работу урологических отделений МУЗ ГБ СМП г. Курска, НУЗ ОБ на станции Курск ОАО РЖД, ОКБ г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского и Волгоградского государственных медицинских университетов, Российской медицинской академии последипломного образования, медицинского факультета Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлены особенности иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита до и после трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Установлена клинико-иммунологическая эффективность применения лонгидазы в послеоперационном периоде у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом.

3. Обосновано преимущество использования инъекций или свечей с лонгидазой при сочетании доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита в зависимости от выраженности иммунных нарушений на системном или локальном уровне.

4. Выявлены лабораторные показатели, позволяющие судить о динамике течения и эффективности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на I Международной дистанционной научной конференции Курского государственного медицинского университета, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и Общероссийской общественной организации Российский союз молодых ученых «Инновации в медицине» (2008), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию Курского государственного медицинского университета (2009), III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (2009), VII съезде аллергологов и иммунологов стран СНГ (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010), совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, урологии, биохимии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, патофизиологии, оториноларингологии Курского государственного медицинского университета (2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ в центральной и местной печати, в том числе в 5 изданиях, рекомендованных ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 стр. машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 102 отечественных и 88 иностранных источника.

выводы

1. У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом до начала лечения в крови установлен дисбаланс клеточного иммунитета, снижение функциональной активности нейтрофилов, повышение уровня провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента по классическому и альтернативному путям. На местном уровне изменения содержания цитокинов и компонентов системы комплемента более выражены.

2. До операции, в большей степени после трансуретральной резекции предстательной железы, на системном, особенно на локальном уровне, выявлено повышение содержания продуктов перекисного окисления липидов, активности ферментов антиоксидантной системы, снижение концентрации общей антиокислительной активности.

3. По сравнению с традиционной фармакотерапией послеоперационного периода у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом инъекции лонгидазы более эффективно корригируют лабораторные показатели иммунного и оксидантного статусов на системном, а свечи - на местном уровне.

4. По степени клинико-иммунологической эффективности различные схемы лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом располагаются в следующих последовательностях по мере убывания эффективности на системном уровне: инъекции с лонгидазой —> свечи с лонгидазой —> традиционное лечение; на местном уровне: свечи с лонгидазой —> инъекции с лонгидазой —> традиционное лечение.

5. По интенсивности корреляционных связей между лабораторными показателями и клинической симптоматикой заболевания наиболее диагностически значимыми при доброкачественной гиперплазии предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом в периоперационном периоде являются: СЭЗ, ФНОа, ИЛ-10, С5-компонент комплемента, фактор Н, ИЛ-1 Яа на системном уровне и ИЛ-2, Сз-, С4- компоненты комплемента, фактор Н, б^А, СОД на местном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом при выраженных изменениях показателей иммунного статуса на системном уровне использовать лонгидазу в виде инъекций (3000 МЕ 5 раз через 48 часов), при основной локализации изменений на местном уровне — свечи (3000 МЕ 5 раз через 48 часов).

2. Для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом исследовать содержание: СОЗ, ФНОа, ИЛ-10, С5-компонент комплемента, фактор Н, ИЛ-1 Яа на системном уровне и ИЛ-2, Сз-, С4- компоненты комплемента, фактор Н, э^А, СОД на местном уровне.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунных и оксидантных показателей у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом и коррекции этих нарушений с использованием различных лекарственных форм лонгидазы. к