Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ, МЕМБРАНОПРОТЕКТИВНАЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ КРОВИ

9 i

На правах рукописи

Краснов Александр Владимирович

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ, МЕМБРАНОПРОТЕКТИВНАЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ КРОВИ (ABO И Rh)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ОПТ 2011

Курск-2011

4858795

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конопля Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор Теодорович Олег Валентинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лазарев Алексей Иванович доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится (у]/ у> 2011 г. в « часов

на заседании диссертационного совета Д 208.639.03 при Государственном ; бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан «

г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический простатит занимает первое место среди воспалительных заболеваний мужских половых органов (Аль-Шукри С.Х. и др., 2002; Репин Е.В. и др., 2009). Рост заболеваемости хроническим простатитом (ХП) мужчин активного возраста в последнее время отмечается во всех странах мира, это обусловлено широким распространением малоподвижного образа жизни, влиянием вредных факторов окружающей среды, бесконтрольным применением лекарственных средств, аллергизацией населения и другими факторами (Бобков Ю.А. и др., 2002; Аляев Ю.Г. и др., 2010). Клинико-иммунологический анализ больных ХП позволяет констатировать, что это заболевание является хроническим воспалительным процессом, связанным с изменениями местного и системного иммунитета, как клеточного, так и гуморального звеньев, факторов неспецифической защиты, с нередко формирующимся вторичным иммунодефицитным состоянием (Або-ян И.Н., Цурикова Е.Ю., 2008; Арсланов М.М. и др., 2011). Лечение ХП является достаточно трудной задачей в связи с длительным рецидивирующим течением, большим количеством этиологических факторов и патогенетических механизмов развития заболевания, вовлеченностью урогениталыюй, эндокринной, сосудистой, иммунной систем организма. Большинство имеющихся в настоящее время в арсенале современной урологии традиционных методов лечения ХП, даже с включением различных иммуномодулирующих фармакологических и нефармакологических средств, не обеспечивают необходимого терапевтического эффекта и не способствуют улучшению качества жизни многих пациентов (Назаров Т.Н., Михайличенко В.В., 2008).

В литературе имеются данные, позволяющие предположить существование определенной зависимости между носительством генетических маркеров крови и способностью организма развивать защитные иммунопатологические реакции на различные чужеродные антигены с высоким или низким риском возникновения патологических процессов, их исходов, эффективности лечения и т.д. К числу маркеров таких особенностей относятся гены и их белковые продукты систем HLA, ABO, резус-фактора, сывороточные системы крови - гаптоглобины, фосфоглюкомутаза, кислая фосфатаза и пр. (Земсков A.M. и др., 2009; Jaramillo A. et al., 2002). Известна взаимосвязь иммунной реактивности с группами крови при саркоидозе, бронхиальной астме, злокачественных новообразованиях лёгких, раке молочной железы, экзогенном аллергическом альвеолите, некоторых профессиональных заболеваниях лёгких (Неретин В .Я. и др., 2000; Черкашин И.Н., 2006). Имеются немногочисленные исследования о подверженности инфицированию и чувствительности к проводимому лечению в зависимости от группы крови и резус-принадлежности (Земсков A.M., 2003; Шабалин А.Р., 2006; Вавилова A.C., 2007).

Кроме этого, при болезни любая клетка, в частности ее плазматическая мембрана, реагирует молекулярными изменениями, носящими как патологический, так и адаптивный характер. В полной мере подобная ситуация

сложилась и в области изучения патологии эритроцита. Сегодня можно говорить о том, что эритроциты вовлекаются в патологический процесс не только при гематологических заболеваниях, но и претерпевают серьезные изменения структуры и функции при болезнях разного генеза: злокачественных новообразованиях, воспалении, нарушениях обмена веществ, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, психических расстройствах, инфекционной патологии и др. (Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., 2002; Иванов В.П. и др., 2004; Прокопенко Л.Г. и др., 2005).

Малоизученными являются вопросы эффективности иммунокорриги-рующей и антиоксидантной терапии в зависимости от генетических маркеров крови (ABO и Rh).

Цель работы: разработка способов фармакологической иммунореабили-тации больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетических маркеров крови (ABO и Rh).

Задачи исследования.

1. Установить характер иммунометаболических расстройств у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетической детерминированности по системам ABO и Rh.

2. Определить качественный ответ параметров иммунного и оксидантного статуса у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с учетом групп крови и резус-принадлежности при применении традиционной фармакотерапии.

3. Выявить изменения показателей иммунного статуса и процессов пере-кисного окисления липидов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-принадлежностью при включении в традиционную терапию сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н».

4. Установить иммунометаболическую эффективность включения сочетания фармакологических препаратов «Гепон + Гипоксен + Гептрал» в традиционную фармакотерапию пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-принадлежностью.

5. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом при использовании схем лечения, включающих традиционную фармакотерапию и сочетания иммуномодулирующих, антиоксидантных и мембранопротективных препаратов.

6. Разработать эффективные способы фармакореабилитации пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-принадлежностью.

Научная новизна. Впервые установлены закономерности заболеваемости доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от группы крови и резус-фактора.

Установлены изменения показателей иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетической детерминированности по системе ABO и Rh. Установлено, что наиболее выраженные нарушения иммунного и оксидантного статуса имеют место у лиц с третьей группой крови и с отрицательным резус-фактором. Впервые определены иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетаний препаратов «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал» у больных доброкачественной гиперплазиеи предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-фактором. Максимальными клинико-лабораторными эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно препарат «Гепон + Гипоксен + Гептрал».

Практическая значимость. Определены группы риска по группе крови и Rh-фактору развития иммуно-метаболических расстройств среди больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Предложены способы комплексной иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротективной терапии доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от группы крови и резус-фактора.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом выявлены лабораторные критерии, позволяющие дать объективную оценку степени тяжести иммунометаболических расстройств и эффективности проводимой фармакотерапии у данной категории пациентов.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с включением в традиционную фармакотерапию иммуномодуляторов («Галавит», «Гепон»), антиоксидантов (олифен, гипоксен) и мембранопротекторов («Эссенциале Н», «Гептрал») внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинскои помощи» г. Курска и Урологического центра МУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москва.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Санкт-Петербургской государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сочетание доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита достоверно чаще встречается у лиц, имеющих вторую и третью группу крови, и реже у лиц с фенотипом О (I), при этом выраженность иммунометаболических нарушений у пациентов с фенотипом А (II) и В (III) более выражены, чем у лиц с первой группой крови.

2. Качественный ответ параметров иммунометаболического статуса на проводимую фармакотерапию у пациентов с доброкачественной гиперплазией

предстательной железы и хроническим простатитом зависит от генетической детерминированности по системе ABO и Rh.

3. Использование в традиционном лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал» оказывает выраженное фармакокорригирующие влияние на показатели иммунометаболического статуса.

4. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на X Научно-практической конференции поликлинических хирургов Москвы и Московской области «Проблемы амбулаторной хирургии» (Москва, 2009), Пленуме правления Российского общества урологов (Краснодар, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии -междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), Втором Российском конгрессе по эндоурологии и новым технологиям (Москва, 2010), VI Российском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2010), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее», посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, урологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, 6 из них в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 3 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 110 отечественных и 88 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением на базе Урологического центра НУЗ ЦКБ № i ОАО «РЖД» г. Москва находились 130 больных с ДГПЖ и ХП, которым выполнялась трансуретральная резекция предстательной железы. Клинический диагноз устанавливался на основании субъективных (с помощью системы суммарной оценки клинических симптомов заболевания при сочетании ДГПЖ и ХП (Лоран О.Б. и др., 2001)) и

объективных (по данным урофлоуметрии, сонографического исследования предстательной железы, осмотра per rectum) симптомов заболевания. Группа контроля состояла из 46 здоровых доноров-добровольцев того же возраста.

Критериями включения в исследование были:

- пациенты в возрасте 50-70 лет, проходившие стационарное лечение в Урологическом центре НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москва;

- пациенты с верифицированным диагнозом: ДГПЖ и ХП в стадии ремиссии;

- анамнез до 3 лет;

- тяжесть состояния не выше средней степени тяжести;

- уровень простатспецифического антигена до 4,0 нг/мл;

- лица, впервые подвергнутые оперативному лечению;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

- пациенты в тяжелом и крайне тяжелом состоянии;

- лица, ранее подвергнутые оперативному вмешательству;

- лица с верифицированной специфической ИППП;

- лица с сопутствующей соматической патологией в стадии неполной ремиссии и стадии обострения;

- лица с аллергической реакцией на проводимое лечение;

- уровень простатспецифического антигена выше 4,0 нг/мл

- пациенты, отказавшиеся от проводимого исследования.

Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

Все больные были разделены на 3 группы, стандартизованные по возрасту, минимальным сопутствующим заболеваниям, группе крови по системе ABO, резус-принадлежности; длительности анамнеза, прогнозируемой тяжести заболевания и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Больные ДГПЖ и ХП № группы Метод лечения Количество

1 Традиционная фармакотерапия 43

2 Традиционная фармакотерапия + «Галавит» + «Олифен» + «Эссенциале Н» 44

3 Традиционная фармакотерапия + «Гепон» + «Гипоксен» + «Гептрал» 43

Всего 130

Доноры 46

Первая опытная группа включала 43 пациента с ДГПЖ и ХП, которым после ТУР проводили традиционную фармакотерапию: инфузионная терапия, спазмолитики, анальгетики, антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами в сочетании с метронидазолом.

Во вторую группу включены больные (44 мужчины), которым дополнительно назначались «Галавит» (100 мг в/м через 24 часа № 5, затем 100 мг в/м через 72 часа № 20), «Олифен» (7% - 2,0 мл в/в в 500 мл 5% раствора глюкозы через 24 часа, № 7) и «Эссенциале Н» (5,0 мл в/в через 24 часа № 10).

В третьей группе (43 больных) пациенты получали дополнительно к тра- • дициопной схеме лечения «Гепон» (10 мг внутрь через 24 часа № 10), «Гипок-сен» (2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно через 24 часа № 6) и «Гептрал» (400 мг в/в медленно через 24 часа № 10).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2000) и прилагаемых инструкциях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммунофлюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD 16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоп-тоза), HLA-DR (поздний маркер активации), CD19 (В-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Содержание С3, С3а> С4, С5,С5а-компонентов комплемента, фактора Н, Сгинг„ ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-2, интерферон альфа (ИНФа), ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ определяли в плазме крови с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов периферической крови оценивали по проценту фагоцитоза, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чапенко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия, спонтанного и стимулированного зи-мозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маяиский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в крови малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идельсон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисму-тазы (Макаренко Е.В., 1988) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И, и др., 1988).

Примечание. Определение иммунологических показателей проведено в лаборатории иммуноферментного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, критерий Х , а также К0ЭФФИЦИ-ент ранговой корреляции Спирмеиа (Гублер Е.Г., Генкин А.Р 1973; Ла-кин Г Ф 1980) Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Ассоциации иммунологических расстройств у больных с ДГПЖ и ХП с антигенами системы ABO и резус-фактором. При ретроспективном анализе историй болезни больных ДГПЖ и ХП установлено, что среди больных только ХП реже встречается первая группа крови и резус-отрицательная принадлежность, тогда как чаще встречается маркер второй и третьей группы крови и резус-положительная принадлежность (табл. 2). ,

1 J Таблица 2

Группа крови и резус-фактор и процент заболеваний ХП и ХП _в сочетании с ДГПЖ (%)

Генетические маркеры

Здоровые

ХП (п=898)

хп + дгпж

(п-1374)

1

0(1)

30,9

22,2 1

22,4

А (II)

31,7

42,4 1

40,6

В (III)

22,0

28,3

28,9

Rh(+)

81,2

90,9'

84.9

Rli (-) __.-—---

Примечания: 1. Здесь и на последующих таблицах звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05) (критерий Х2 в абсолютных значениях). 2. Цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия. 3. Представительность маркеров крови в группе здоровых по данным A.M. Земскова и соавт. (2008).

Среди пациентов сочетающих ДГПЖ и ХП также реже встречается первая группа крови и чаще вторая группа крови, тогда как резус-принадлежности достоверных различий по сравнению с представительностью в популяции здоровых доноров получено не было (табл. 2).

Таким образом, среди больных ХП и ХП в сочетании с ДГПЖ реже встречаются лица с первой группой крови по системе ABO, но чаще со второй и

третьей группами крови (табл. 2).

Сравнивая представительность иммунофенотипированных лимфоцитов у пациентов с ДГПЖ и ХП выявлено, что у пациентов с фенотипом 0 (I) по сравнению со здоровыми донорами снижено количество CD 19 и повышен уровень CD 16 и СБ25-лимфоцитов (табл, 3).

18,8

9Д'Г

18,1

У пациентов с фенотипом А (II) снижено количество CD8, СБ19-клеток и повышен уровень HLA-DR и С095-лимфоцитов (табл. 3). А у больных ХП и ДГПЖ с третьей группой крови достоверно снижена представительность CD4, CD 19, С08-лимфоцитов и повышен - HLA-DR, CD25 и С095-лимфоцитов (табл. 3).

Таблица 3

Иммунофенотипированные лимфоциты у пациентов с ДГПЖ и ХП в зависимости от группы крови по системе ABO

и резус-принадлежности (М±т)__

Показатели

CD3

Единицы измерения

%

Здоровые

5б,8±4,3

2

0(1)

Больные ДГПЖ и ХП

57,9±4,1

А(1)

55,6±3,6

В(Ш)

48,9±3,4

CD4

CD8

CD19

CD16

%

%

%

%

45,3±2,3

44,3*2,5

39,8±2,6

30,б±2,6

28,7*1,7

12,7*0,8

8,2±0,7М

22,0±1,5'''

27,7±1,8"''

12,5±0,9

16,0±1,1

8,8*0,б'1 13,0=fcl,l'2

23,1±1,7*

«

9,7*0,7*'

18,0*1,2

CD25

HLA-DR

%

4,1 ±0,3

5,9*0,4

4,2*0,3 '

6,8*0,4

7,0±0,6

10,6*0,9

TT"

7,6±0,6

9,1 ±0,7

ту

CD95

ФНОа

ИЛ-Iß

ИЛ-б

%

9,1 ±0,7

пкг/мл

9,5±0,7

16,2*1,1

'1,2

5,8±0,3

10,3±0,8

13,2*0,9*''

пкг/мл

3,3*0,2

пкг/мл

10,8±0,7*

7,8*0,5

15,7*0,9*Г

18,0±1,3

ЧУ

22,1*1,6*''

23,5±1,8*

1.2

14,6*1,2

19,1±1,1

ИЛ-

ИЛ-18

пкг/мл

2,4±0,2

2,5±0,2

пкг/мл

3,3*0,2

*1.2

15,1±1,2

23,5*1,4 '

38,6*2,7

■и

4,2±0,3

30,2*2,4*''

ИЛ-2

ИНФа

ИЛ-4

ИЛ-10

РАИЛ

пкг/мл

0,05±0,01

пкг/мл

19,2±1,1

пкг/мл

0,87±0,06

пкг/мл

0,54*0,04

пкг/мл

432,6±33,1

11,7±0,9

18,2±1,1

ЧУ

19,9±1,3

23,7*1,9

19,5±1,2

2,бЗ±0,11

3,78±0,2*1г2

29,6*2,1

0,55±0,03

372,0±28,9''

0,91*0,05*

1.2

4,35*0,3*''

579,б±38,7

*УУ

1,12±0,09*1,2

730,2*56,7

Оценивая состояние цитокиновго звена иммунитета у пациентов с ДГПЖ и ХП в зависимости от группы крови по системе ABO, установлено, что у обладателей фенотипа 0 (I) повышен уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-lß, ил-б, ИЛ-18), ИЛ-2, ИЛ-4 и снижена концентрация в плазме крови РАИЛ (табл. 3).

У больных ЖГПЖ и ХП со второй группой крови по сравнению с группой здоровых доноров в плазме крови в большей степени повышен уровень ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и ИЛ-2 и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и РАИЛ) (табл. 3).

У больных с фенотипом В (III) в плазме крови повышен уровень всех изученных как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов (табл. 3).

У больных с первой группой крови в плазме крови выявлено повышение активности комплемента, концентрации в плазме крови как предшественников (С3, С4 и С5), так и их активных молекул, обладающих провоспалительной ак-

тивностыо и стимулирующей хемотаксис клеток макрофагально-моноцитарного ряда (С3а и С5а) (рис. 1). При этом концентрация компонентов системы комплемента, обладающих ингибирующей активностью, - фактор Н, оказалась также повышена (рис. 1).

OA А

СОД

Катала 5а

АГП

МДА

ъ I £5

С5

о * ;' * C/sQw-Ъ С5а

зэгИГЙ"

ж \

Cl-инг.

4

НСТ-ст.

НСТ-сп.,

Фактор Н

ФИ

ФЧ

Рис. 1. Значения показателей врожденного иммунитета и метаболического статуса у больных ДГПЖ и ХП с маркерами О (I), А (II) и В (III) по сравнению с показателями у здоровых доноров.

Примечания:

1 Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа);

2 —--показатели у больных ДГПЖ + ХП с фенотипом О (I) (2 группа);

3 ........ _ показатели у больных ДГПЖ + ХП с фенотипом А (II) (3 группа);

4 _ . _ показатели у больных ДГПЖ + ХП с фенотипом В (III) (4 группа);

5 Q - р < 0,05 между показателями по отношению к ! группе,

У больных со второй группой крови также выявлена активация системы комплемента как по классическому, так и альтернативному путям, при этом повышен уровень и С,-ингибитора системы комплемента без изменения концентрации Сз-компонента (рис. 1).

У обладателей фенотипа В (III) в плазме крови повышен уровень всех изученных компонентов системы комплемента, за исключением уровня

Ci-ингибитора (рис. 1).

У пациентов со второй группой крови выявлено снижение ФИ нейтрофи-лов периферической крови, что приводит к снижению ИАФ, и супрессии НСТ-теста стимулированного, что позволило снизить ФРН (рис. 1).

У больных со второй группой крови фагоцитарная активность нейтрофи-лов периферической крови остается на уровне нормы, тогда как кислородзави-симая активность нейтрофилов снижается (рис. 1).

У пациентов с фенотипом В (III) супрессируется как фагоцитарная, так и кислородзависимая активность нейтрофилов периферической крови (рис. 1).

У больных ДГПЖ и ХП с первой группой крови в плазме крови выявлено повышение концентрации АГП и активности СОД, тогда как у больных со второй группой крови дополнительно снижается активность каталазы (рис. 1).

У больных с третьей группой крови по системе ABO в плазме крови повышен уровень как МДА, так и АГП с ОАА и снижена активность каталазы (рис. I).

Несмотря на одинаковую представительность маркеров по резус-принадлежности у больных с ДГПЖ и ХП, нами изучались различия в показателях иммуно-метаболического статуса у пациентов с Rh (+) и Rh (-).

Так у обладателей фенотипа резус-отрицательный по сравнению с лицами с резус-положительным выявлено повышение уровня ФНОа и ИЛ-ip, противовоспалительных цитокинов, С5а-компонента комплемента и снижение количества CD3, С04-лимфоцитов и ФЧ (рис. 2).

Рис. 2. Значения показателей иммунитета и метаболического статуса у больных ДГПЖ и ХП с маркерами Rh (+) и Rh (-) по сравнению с показателями у здоровых доноров. Примечания:

!. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров (1 группа);

2' ——— - показатели у больных ДГПЖ + ХП с фенотипом Ш1 (+) (2 группа);

3- ........ - показатели у больных ДГПЖ + ХП с фенотипом КЬ (-) (3 группа);

4 С5- Р < 0,05 между показателями 2 и 3 групп.

Сравнение степени расстройств по каждому из показателей иммуномета-болического статуса у больных ДГПЖ и ХП в зависимости от группы крови и резус фактора выявило, что показателей со 2-3 CP большей лиц с фенотипом А и В и резус-отрицательный, аналогичная картина и при сравнении показателей, отличных от уровня нормы (табл. 4).

Таблица 4

Степень расстройств у больных ДГПЖ и ХП в зависимости _от генетической детерминированности по системам ABQ И Rh

Группы больных

0(1)

А(П)

В(Ш)

Rh(+)

Rh(-)

CP

10

III

10 14 1$ 13

14

eii-ui 17 20 26 17 22

% измененных показателей

52,9 73,5

76,4 94,1

При этом наибольшее количество отличных от уровня нормы показателей было у пациентов с фенотипом В (III) - 88,2%, наименьшее у лиц с первой группой крови - 52,9%, а у больных со второй группой крови таких показателей было 73,5% (табл. 4). Большее количество показателей, отличных от уровня нормы, было у обладателей резус-отрицательной крови, по сравнению с лицами с Rh (+) (табл. 4).

Таким образом, у больных с ДГПЖ и ХП в условиях развивающихся им-мунометаболических расстройств динамика показателей иммунного статуса дифференцирована в зависимости от групп крови по системе ABO и Rh. При этом более выраженные изменения иммунного и метаболического статуса выявлены у пациентов с фенотипом В (HI) и Rh (-), наименее выраженный - у лиц

с фенотипом А (I) и Rh (+).

Иммунометаболическая эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП в зависимости от группы крови по системе ABO и резус-принадлежности. После традиционной фармакотерапии у лиц с ДГПЖ и ХП с фенотипом 0 (I) в крови нормализуется количество CD19-лимфоцитов и частично корригируется количество С025-клеток и концентрация ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-18.

Кроме этого, у данной категории пациентов после традиционной фармакотерапии в крови возрастает уровень ИЛ-2, ИЛ-ip и противовоспалительных цитокитов (ИЛ-4, ИЛ-10, РАИЛ).

У больных с ДГПЖ и ХП с первой группой крови после проведенного лечения нормализуется в плазме крови концентрация С3, С3а, С5-компонентов системы комплемента и корригируется кислородзависимая активность нейтро-филов периферической крови и уровень АГП (табл. 5).

Таблица 5

Эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП с фенотипом О (I) в коррекции показателен врожденного иммунитета _и показателей ПОЛ (М±т)__

Показатели

Единицы измерения

Здоровые

Больные ДГПЖ и ХП с фенотипом О (I)

До лечения

После ТЛ

С,

нг/мл нг/мл

104,4*8,9

212,9*17,]''

122,9±17,1

31,1*2,1

76,2*5,7*'

56,7*4,3

нг/мл

21,2*1,8

42,8*2,3

39,7*2,4*'

нг/мл

41,1*3,2

55,0*3,1*'

нг/мл

45,1*2,9*''

12,1*1,0

24,4±1,7

С|-инг,

нг/мл

25,1*1,4

221,9*16,7

228,6*18,2

269,6*19,8

Фактор Н

нг/мл

27,4*1,8

ФИ

45,2*3,2м

%

81,4*6,3

НСТ-ст.

61,0*4,3''

47,1*3,6''

64,2*4,3

23,7*1,5

АГП

13,2*0,9

усл. ед.

0,21*0,02

СОД

0,39*0,02''

16,9*1,2Ч

усл. ед./мл

13,4*0,9

19,7*1,Г'

0,29*0,02

18,8*1,2*'

У пациентов с ДГПЖ и ХП со второй группой крови после проведенного традиционного лечения в крови нормализовалась представительность CD8, CD 19-лимфоцитов и концентрация ИЛ-8 и корригировались уровень CD95 и концентрация ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-4 и повышалась концентрация ИЛ-10 (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП с фенотипом А (II) в коррекции показателей адаптивного иммунитета

Показатели Единицы измерения 1 2 1 3

Здоровые Больные ДГПЖ и ХП с фенотипом А (II)

До лечения После ТЛ

CD8 % 30,6*2,6 22,0*1,5*' 28,8*1,7*2

CD19 % 12,7*0,8 8,8*0,6'' 11,9±0,8*2

HLA-DR % 6,8*0,4 10,6*0,9*' 9,8*1,Г'

CD95 % 9,1*0,7 16,2*1,1*' 13,1*0,9*'-2

ФНОа пкг/мл 5,8*0,3 16,2*1,2*' 15,7*1,3'1

ил-ip нкг/мл 3,3*0,2 18,0*1,3*' 11,5*1,Г1'2

ИЛ-6 пкг/мл 1 7,8*0,5 23,5*1,8*' 19,6*1,б'1-2

ИЛ-8 пкг/мл 2,4*0,2 3,3*0,2'' 2,3*0,2*2

ИЛ-18 пкг/мл 15,1*1,2 38,6*2,7*' 28,6*2,3'1'2

ИЛ-2 пкг/мл 0,05*0,01 18,2*1,1'' 16,9*1,3"'

ИЛ-4 пкг/мл 0,87*0,06 3,78*0,2"' 2,46*0,242

ИЛ-10 пкг/мл 0,54*0,04 0,91*0,05'' 1,68±0,08*1,2

РАИЛ пкг/мл 432,6*33,1 579,6*38,7'' 629,2*58,1''

У данной категории пациентов после традиционной фармакотерапии нормализовались значения НСТ-сп., в плазме крови корригировались концентрация С4, С5, АГП и HCT-ст. и активность СОД.

Кроме этого, у пациентов со второй группой крови в крови возрастает уровень Ci-инг. и фактора Н, тогда как уровень С3а, С5а и активность каталазы остается на уровне нормы.

Использование традиционного комплексного лечения у больных ДГПЖ и ХП с третьей группой крови в крови нормализовались уровень CD4, CD8, CD16 и концентрация ИЛ-б и ИНФа и корригировались концентрации ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ 18, ИЛ-2 и РАИЛ, возрастала концентрация противовоспалительных цито-кинов - ИЛ-4, ИЛ-10.

Использование традиционной фармакотерапии у больных ДГПЖ и ХП с третьей группой крови позволило нормализовать ФИ, НСТ-ст., активность каталазы и ОАА сыворотки крови (табл. 7).

Кроме этого, у данной категории пациентов корригируется концентрация в плазме крови С3, С3а, С4, С5а, фактора Н и повышается уровень Сгинг., ФЧ , тогда как концентрация продуктов ПОЛ, активность СОД остаются на прежнем уровне (табл. 7).

Таблица 7

Эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП с фенотипом В (III) в коррекции показателей врожденного иммунитета

и показателей ПОЛ (М±ш)

Показатели Единицы измерения 1 2 | 3

Здоровые Больные ДГПЖ и ХП с фенотипом В (III)

До лечения После TJI

Сз нг/мл 104,4±8,9 229,8±17,7*' 159,8±15,8'|д

Сз, иг/мл 3],1±2,1 108,4*8,7*' 68,9±5,6*''2

С4 нг/мл 21,2±1,8 55,4^,8*' 3 5,4±2,7*1,2

с5 нг/мл 41,1±3,2 71,1±4,5*' 56,3±3,7*'

С5а нг/мл 12,1±1,0 33,6±2,7*' 28,1±2,2*1,2

Ci-инг. нг/мл 221,9±16,7 205,1±18,2 283,6±22,6'1Д

Фактор Н нг/мл 27,4±1,8 67,4±5,2*' 45,5±3,8*'-2

ФИ % 81,4±6,3 54,3±3,5*' 74,2±5,8*2

ФЧ абс. 7,1±0,5 4,3±2,6*' 5,1±0,6*'

НСТ-ст. % 23,7±1,5 П.гАО.д*1 21,7±1,9*2

МДА мкмоль/л 1,5±0,11 2,1±0,15*' 1,8±0,15*'

АГП усл. ед. 0,21±0,02 0,59±0,03*' 0,61±0,03''

Каталаза кат/л 21,1±1,5 14,9±0,9*' 24,3±1,5'2

СОД уе/мл 13,4±0,9. 34,6±2,7*' 24s1±1,9*!

ОАА % . 45,1±3,1 53,1±3,2*' 43,1±4,Г2

При сравнении эффективности традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП в зависимости от группы крови и резус-фактора существен-

ных достоверных различий получено не было, отмечается незначительная большая корригирующая эффективность у лиц с резус-отрицательной принадлежностью.

Сравнение эффективности традиционной фармакотерапии у пациентов с ДГПЖ и ХП : выявило, что у лиц с третьей группой крови и резус-отрицательным фенотипом нормализует большее количество показателей им-муно-метаболического статуса, тогда как у пациентов с первой группой крови нормализующий эффект традиционной схемы минимален (табл. 8).

Таблица 8

Эффективность традиционной фармакотерапии у пациентов

с ДГПЖ и ХП после ТУР

Показатели (% от общего количества показателей) 0(1) А (II) В (III) Rh(+) Rh (-)

Отличные от уровня нормы до ТЛ 52,9 73,5 88,2 76,4 94,1

Нормализованные 7,3 17,1 31,8 23,8 33,8

Корригированные 16,5 28,9 27,7 22,4 24,5

Неизмененные 29,1 27,5 28,7 30,2 35,8

Отличные от уровш нормы после ТЛ 45,6 56,4 56,4 52,6 60,3

При этом после традиционной фармакотерапии у пациентов со второй и третьей группами крови остается равное количество отличных показателей -56,4% от всех изученных (табл. 8).

Далее нами проводилась оценка эффективности использования комплекса препаратов: иммуномодулятора, антиоксиданта и мембранопротектора, В качестве первого нами были выбраны «Галавит» и «Гепон», второго - «Олифен» и «Гипоксен», а третьего - «Эссенциале Н» и «Гептрал».

Сравнительная иммунологическая и клиническая эффективность иммунокорригирующей, мембранопротективной и антиоксидантной терапии у больных с ДГПЖ и ХП с разными антигенами ABO и Rh. Использование дополнительно к традиционной фармакотерапии в послеоперационном периоде «Галавита», «Олифена» и «Эссенциале Н» оказывает выраженный им-мунокорригирующий и антиоксидантный эффекты, так позволяет существенно снизить количество показателей с 2-3 CP: до 5 у пациентов с первой группой крови, до 9 у больных с фенотипом А и 7 с фенотипом В, при этом несколько большей эффективностью обладало сочетание «Гепона», «Гипоксена» и «Геп-трала» (табл. 9).

Существенных различий между эффективностью данных схем у лиц различными фенотипами по резус-фактору получено не было (табл. 9).

Полученные лабораторные данные подтверждены клинической симптоматикой у больных ДГПЖ и ХП. Установлено, что в баллах болевой синдром до лечения в среднем составлял 7,5, дизурические расстройства - 23,2 (табл. 10).

Таблица 9

Степень расстройств у больных ДГПЖ и XII в зависимости от генетической детерминированности по системам ABO и Rh _

Группы больных ТЛ ТЛ + «Галавит + Оли-фен + Эссснцпалс Н» ТЛ + «Гснои + Гипок-сен + Гептрал»

CP Еп-ш % измененных показателей CP % измененных показателей CP Sii-Ш % измененных показателей

0(0 И 45,6 5 29,7 4 23,3

Л(П)~ 14 56,4 9 39,7 8 35,6

В (III) 18 56,4 7 30,3 7 27,7

Rh (+) 13 52,6 8 34,6 б 28,9

Rh(-) 18 60,3 8 36,3 7 33,5

Традиционная фармакотерапия незначительно, но статистически существенно снижала все показатели клинической симптоматики, при этом более эффективно у лиц с первой группой крови. Более эффективными оказались результаты включения в традиционное лечение иммуномодулятора, антиоксидан-та и мембранопротектора, особенно у больных с фенотипом О (I) (табл. 10).

Таблица 10

Клиническая эффективность иммуномодулирующей, мембранопротсктнвнои и антиоксидантной терапии у пациентов _с ДГПЖ и ХП (М±ш)_

1 2 3 4

Симптомы Динамика клинической симптоматики

ABO До лечения ТЛ ТЛ + «Галавит + Олифсн + Эссенци-але 11» ТЛ + «Гепон + Гипоксен + Гептрал»

0(0 ч 6,3±0,5 3,3±0,2 1,4±0,2

Боли А (И) 7,5±0,5 *1 6,6±0,4 " чд 4,5±0,2 1,9±0,2

В (III) м 6,1±0,6 •1,2 4,6±0,3 2,8±0,2

Днзуриче-ские рас- 0(1) 8,1±2,2 •1,2 5,5±0,4 4,1±0,1

А (II) 23,2±1,2 8,7±1,8 4,1 6,5±0,3 4,3±0,2

стройства В (III) Ч " 9,3±1,9 •1,1 6,4±0,4 5,9±0,2

0(1) -II— 5,6±0,5 "1,2 2,8±0,4 1,6±0,2

Качество ЖИЗНИ А (II) 7,9±1,5 5,8±0,6 М,2 3,7±0,5 2,8±0,3

В (III) •i 6,2±0,5 •1,2 3,8±0,4 3,6±0,3

Клинический 0(1) 20,0±2,3 •1,2 11,6±1,1 7,1±1,0

А (II) 38,6±1,4 м 21,1*2,6 •1,2 14,7±1,2 9,0±1,2

индекс В (III) 21,6±2,7 14,8±1,3 12,3±1,2

Если до лечения индекс качества жизни больные оценивали в среднем 7,9 балла, а клинический индекс на 38,6, то применение использованных схем фармакологической коррекции снижает значения более чем в 4 раза, особенно у лиц с фенотипом (I) (табл. 10).

При построении корреляционной матрицы множественных корреляций Спирмена установлено, что клинические симптомы ДГПЖ и ХП имели положительные или отрицательные связи с лабораторными показателями. Положительные корреляционные связи обнаружены между болью и уровнем ИЛ-2, ИЛ-4, Сз-компонентом комплемента, индексом качества жизни и концентрацией ИЛ-ip и активностью каталазы, а отрицательные - между дизурическими расстройствами, клиническим индексом и CD4, CD8, ФНОа (табл. 11).

На основе всего вышесказанного в лечении больных ДГПЖ в сочетании с ХП рекомендуется использовать в практическом здравоохранении следующие схемы профильной иммунокоррекции. Лицам со второй и третьей группами крови и Rh (-) рекомендовать использовать в качестве иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротективной терапии сочетание «Гепон + Гипок-сен + Гептрал», а больным с первой группой крови и Rh (+) «Галавит + Олифен + Эссенциале Н».

Таблица 11

Матрица множественных корреляций Спирмена некоторых лабораторных

flflVaiOTOIIAli II _____________________ «г ____

Показатели Боли и парестезии Дизурия Качество жизни /к. в сочетании с ли Клинический индекс

CD4 -0,06 -0,99 0,13 -0,96

CD8 -0,42 -0,80 0,14 -0,81

ФНОа -0,07 -0,85 -0,31 -0,86

ИЛ-1р 0,46 0,09 0,85 0,14

ИЛ-2 0,83 -0,09 -0,13 0,03

ИЛ-4 0,93 0,14 -0,13 0,23

С 3 0,93 0,81 -0,89 0,88

С* 0,77 0,26 0,13 0,35

ФИ -0,46 -0,09 -0,65 -0,14

НСТ-сп. 0,88 -0,03 -0,13 -0,14

МДА 0,88 0,03 0,13 0,14

Кагал аза -0,63 0,29 0,66 0,25

сод -0,46 -0,14 -0,65 -0,23

ВЫВОДЫ

1. У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом, имеющих фенотип В (III) и КЬ (-), выявлено наибольшее количество измененных показателей иммунометаболического статуса, наименьшее количество нарушенных показателей - у пациентов с фенотипом 0 (I) и ЯЬ (+), больные со второй группой крови занимают промежуточное положение.

2. Применение сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим

простатитом снижает количество измененных показателей иммунного и окси-дантного статуса до 34,6% у лиц с М1 (+) и 36,3% у больных КЬ (-), а использование «Гепон + Гипоксен + Гептрал» снижает количество таких показателей до

28,9% и 33,5% соответственно.

3. Применение у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом сочетания «Галавит + Олифен + Эс-сенциале Н» снижает количество измененных показателей иммунного и окси-дантного статуса до 29,7% у лиц с фенотипом О (I), до 39,7% у больных с фенотипом А (II), а у пациентов с В (III) до 30,3%, тогда как использование комбинации препаратов «Гепон + Гипоксен + Гептрал» снижает количество таких показателей до 23,3%, 35,6% и 27,7% соответственно.

4. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической иммунореабилитации больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия -> традиционная терапия + «Галавит» + «Олифен» + «Эссенциале Н» -» традиционная терапия + «Гепон» +

«Гипоксен» + «Гептрал».

5. Наименьшая «отвечаемость» иммунометаболических показателей на фоне проводимой иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротек-тивной терапии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническом простатите наблюдается у обладателей фенотипа А (II).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом и фенотипом 0 (I) и КЬ (+) «Галавит» (100 мг в/м через 24 часа № 5, затем 100 мг в/м через 24 часа № 10), «Олифен» (7% - 2,0 мл в/в в 500 мл 5% раствора глюкозы через 24 часа, № 7) и «Эссенциале Н» (5,0 мл в/в через 24 часа № 10).

2. Применять в комплексном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом и фенотипом А (II), В (III) и ЯЬ (-) «Гепон» (10 мг внутрь через 24 часа № 10) в сочетании с «Гипоксеном» (2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно через 24 часа № б) и «Гептралом» (400 мг в/в медленно через 24 часа № 10).

3. Для оценки динамики течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита и прогнозирования исхода в дополнение к традиционным лабораторным методикам исследовать в крови концентрацию ФНОа, ИЛ-2, Сз-компонента комплемента и значение НСТ-теста спонтанного.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунометаболического статуса и способах их дифференцированной фармакологической коррекции у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от групп крови и резус-фактора.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Взаимосвязь показателей иммунного статуса, групп крови и резус-фактора у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом / М.Н. Шатохин, A.B. Краснов, О.В. Теодорович, А.И. Конопля // Материалы VI Росс, конгр. «Мужское здоровье». - M 2010 -С. 94-95. 'г,-

2. Изменения содержания цитокинов в сыворотке крови больных с заболеваниями предстательной железы при лечении лонгидазой / М.Н. Шатохин, A.B. Краснов, О.В. Теодорович, А.И. Конопля // Материалы Пленума правления Росс, общества урологов. - М., 2009. - С. 158.

3. Влияние различных форм лонгидазы на показатели иммунного статуса у больных ДГПЖ и хроническим простатитом / М.Н. Шатохин, A.B. Краснов, О.В. Теодорович, А.И. Конопля // Материалы Пленума правления Росс, общества урологов. - М„ 2009. - С. 159.

4. Фармакологическая коррекция нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных аденомой предстательной железы и хроническим простатитом после ТУР простаты / A.B. Краснов, О.В. Теодорович, М.Н. Шатохин и др. // Мат. II Росс, конгр. по эндоурологии и новым технологиям. - М., 2010. - С. 85-86.

5. Иммунокорригирующие эффекты включения различных лекарственных форм лонгидазы в послеоперационную фармакотерапию больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита / О.В. Теодорович, A.B. Краснов, М.Н. Шатохин, A.JI. Локтионов // Российский аллерголог, журнал. - 2010. - № 5, вып. 1 -С. 342-343.

6. Коррекция иммунных нарушений у больных хроническим простатитом с использованием аппаратно-программного комплекса «АНДРО-ГИН» / A.B. Краснов, Т.В. Мыколаенко, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля // Российский аллерголог, журнал. - 2010. - № 5., вып. Г- С. 204-205.

7. Коррекция местных иммуномстаболических нарушений при аденоме предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом / О.В. Теодорович, A.B. Краснов, В.Н. Мальцев и др. // Урология. - 2010. -№ 5. - С. 22-26.

8. Коррекция локальных нарушений иммунитета в послеоперационном периоде у больных аденомой предстательной железы (АПЖ) и хроническим простатитом (ХП) / A.B. Краснов, О.В. Теодорович, Т.В. Мыколаенко и др. // Материалы Пленума правления Росс, общества урологов. - Краснодар, 2010. -С. 396-397. '

9. Коррекция цитокиновового статуса у больных с заболеваниями предстательной железы применением лонгидазы / М.Н. Шатохин, A.B. Краснов, О.В. Теодорович, А.И. Конопля // Материалы X научн.-практ. конф. поликлинических хирургов Москвы и Московской области «Проблемы амбулаторной хирургии». - 2009. - С. 227-228.

10. Иммунометаболические нарушения у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического про-

статнта в послеоперационном периоде / АЛ. Конопля А^. Краснов, М.Н. Шатохин и др. // Вести, новых мед. технологии. - 2010. - 1. Л\н, J>— С 170 172

' 11 Коррекция нарушений физико-химических свойств эритроцитов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной »«лезь! и хроническим простатитом / A.B. Краснов, М.Н. Шатохин, С.А. Долгареваидр. // Сб. материалов VIII Росс, национ. конгр. «Человек и лекарство». - М„ 2011. -

С,24612 Коррекция иммунных нарушений у больных хроническим простатитом / A.B. Краснов, Т.В. Мыколаенко, М.Н. Шатохин и др // Сб. материалов VIII Росс, национ. конгр. «Человек и лекарство». - М„ 2011. - С. 246-247

13 Иммунный статус у больных доброкачественной гиперплазиеи предстательной железы и хроническим простатитом в периоперациошюм периоде / А В Краснов, H.A. Быстрова, М.Ю. Маврин, М.Н. Шатохин / Университетская наука: Взгляд в будущее / Материалы итоп науч. к-ф. сотруднико КГМУ, Центрально-Черноземного науч^ центра РАМН «

свящ. 76-летию КГМУ. В 3-х томах. - Том I. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Мин

здравсоцразвития России, 2011. - С. 86-89.

14 Оксидантныс нарушения у больных абактсриальным и бактериальным хроническим простатитом на системном и локальном уровнях; коррекция с использованием аппаратно-программного комплекса Андро-Гин» / Т.В. Мыколаенко, A.B. Краснов, А.И. Конопля и др. // Врач-

аспирант. -2011,№2 (45).-С. 80-86. «„„KI„.„ с

15 Цнтокиновый статус и система комплемента у больных с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита и их фармакологическая коррекция / А В Краснов, М.Н. Шатохин, А.И. Конопля и др. Н Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 4-5. - С. 535-536.

Принятые сокращения

АГП - ацилгидроперекиси, усл. од. НСТ-ш.. НСТ-ст. - тест восстановления

m -Тброкачеэтвенная гиперплазия ншросинего тсуазопи«, спонтанный и

ИЛ-10 - шгтерлейкин-10, нкг/мл сыворотки крови, /о

ИЛ- 8 - шгтерлейкин-18, пкг/мл ПОЛ - перекисное окисление »в

ИЛ-lß - интерлейкин-1 бетга, пг/мл РАИЛ - рсцепторньш антагонист ИЛ-1,

XJ^SÄSE СИР -степень иммунных расстройств

ИЛ-6 - интерлейкин-6, пкг/мл СОД - супероксиддисмугаза, ЕД/мл

ИЛ-8 - шперлсйкип-8, пкг/мл СР - степень расстройств

ИНФа - интерферон альфа, пкг/мл " ТЛ - традиционное лечение

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов по ТУР - трансурезральная резекция предста-

„,, ой,«™™™« тельной железы

индекс Фактор Н - компоне.тт системы компле-

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л мента, нг/мл

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

пкг/мл

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофи-лов, %

ФЧ - фагоцитарное число, абс. ХП - хронический простатит Сгинг. - ингибитор С)-компонента комплемента, нг/мл

С3 - компонент комплемента Сз, нг/мл С3, - компонент комплемента Сз., нг/мл

С4 - компонент комплемента С4, пг/мл

Cj - компонент комплемента Cs, нг/мл

С5, - компонент комплемента Cs,, нг/мл

CD 16 - NK-клетки, %

CD22 - В-лимфоциты, %

CD25 - рецептор к ИЛ-2,%

CD3 - общие Т-лимфоциты, %

CD4 - Т-хелперы, %

CD8 - цитотоксические клетки, %

CD9S - индукторный фактор апоптоза, %

HLA-DR - поздний маркер активации, %

Ig - иммуноглобулины, мкг/мл

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 16.09.2011 г. Подписано в печать 21.09.2011 г. Формат 30x42'/s. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 166" А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. Хронический простатит занимает первое место среди воспалительных заболеваний мужских половых органов (Аль-Шукри С.Х. и др., 2002; Репин Е.В. и др., 2009). Рост заболеваемости хроническим простатитом (ХП) мужчин активного возраста в последнее время отмечается во всех странах мира, это обусловлено широким распространением малоподвижного образа жизни, влиянием вредных факторов окружающей среды, бесконтрольным применением лекарственных средств, аллергизацией населения и другими факторами (Бобков Ю.А. и др., 2002; Аляев Ю.Г. и др., 2010). Клинико-иммунологический анализ больных ХП позволяет констатировать, что это заболевание является хроническим воспалительным процессом, связанным с изменениями местного и системного иммунитета, как клеточного, так и гуморального звеньев, факторов неспецифической защиты, с нередко формирующимся вторичным иммунодефицитным состоянием (Або-ян И.Н., Цурикова Е.Ю., 2008; Арсланов М.М. и др., 2011). Лечение ХП является достаточно трудной задачей в связи с длительным рецидивирующим течением, большим количеством этиологических факторов и патогенетических механизмов развития заболевания, вовлеченностью урогенитальной, эндокринной, сосудистой, иммунной систем организма. Большинство имеющихся в настоящее время в арсенале современной урологии традиционных методов лечения ХП, даже с включением различных иммуномодулирующих фармакологических и нефармакологических средств, не обеспечивают необходимого терапевтического эффекта и не способствуют улучшению качества жизни многих пациентов (Назаров Т.Н., Михайличенко В.В., 2008).

В литературе имеются данные, позволяющие предположить существование определенной зависимости между носительством генетических маркеров крови и способностью организма развивать защитные иммунопатологические реакции на различные чужеродные антигены с высоким или низким риском возникновения патологических процессов, их исходов, эффективности лечения и т.д. К числу маркеров таких особенностей относятся гены и их белковые продукты систем HLA, ABO, резус-фактора, сывороточные системы крови - гаптоглобины, фосфоглюкомутаза, кислая фосфатаза и пр. (Земсков A.M. и др., 2009; Jaramillo A. et al., 2002). Известна взаимосвязь иммунной реактивности с группами крови при саркоидозе, бронхиальной астме, злокачественных новообразованиях лёгких, раке молочной железы, экзогенном аллергическом альвеолите, некоторых профессиональных заболеваниях лёгких (Неретин В.Я. и др:, 2000; Черкашин'И.Н., 2006). Имеются немногочисленные исследования* о подверженности инфицированию и» чувствительности к проводимому лечению в зависимости от группы крови и резус-принадлежности (Земсков А.М:, 2003; Шабалин А-.Р., 2006; Вавилова А.С., 2007).

Кроме этого, при болезни? любая^ клетка, в частности ее плазматическая мембрана;, реагирует молекулярными изменениями, носящими как патологический, так и адаптивный характер. В полной мере подобная*ситуация сложилась и в области изучения патологии эритроцита. Сегодня < можно говорить о том, что эритроциты вовлекаются в патологический процесс не только при гематологических заболеваниях, но и претерпевают серьезные изменения структуры и функции при болезнях разного генеза: злокачественных новообразованиях, воспалении, нарушениях обмена веществ, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, психических расстройствах, инфекционной патологии и др. (Новицкий В.В:, Рязанцева Н.В., 2002; Иванов>В.П. и др., 2004; Прокопенко Л.Г. и др., 2005).

Малоизученными являются1 вопросы эффективности иммунокорригиру-ющей и антиоксидантной терапии в зависимости от генетических маркеров крови (ABO и Rh).

Цель работы: разработка способов фармакологической иммунореабили-тации больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетических маркеров крови (ABO и Rh).

Задачи исследования.

1. Установить характер иммунометаболических расстройств у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетической детерминированности по системам ABO и Rh.

2. Определить качественный ответ параметров иммунного и оксидантного статуса у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с учетом групп крови и резус-принадлежности при применении^ традиционной фармакотерапии.

3. Выявить изменения показателей' иммунного статуса и процессов пере-кисного окисления липидов у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-принадлежностью при включении в традиционную терапию сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н».

4. Установить иммунометаболическую эффективность включения сочетания фармакологических препаратов «Гепон + Гипоксен + Гептрал» в традиционную фармакотерапию пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-принадлежностью.

5. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом при использовании схем лечения, включающих традиционную фармакотерапию и сочетания иммуномодулирующих, антиоксидантных и мембранопротективных препаратов.

Научная новизна. Впервые установлены закономерности заболеваемости доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от группы крови и резус-фактора. Установлены изменения показателей иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от генетической детерминированности по системе ABO и Rh. Установлено, что наиболее выраженные нарушения иммунного и оксидантного статуса имеют место у лиц с третьей группой крови и с отрицательным резус-фактором. Впервые определены иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетаний препаратов «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал» у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с различными группами крови и резус-фактором. Максимальными клинико-лабораторными эффектами у данной категории больных обладает схема фармакотерапии, включающая дополнительно препарат «Гепон + Гипоксен + Гептрал».

Практическая значимость. Определены группы риска по группе крови и Rh-фактору развития иммуно-метаболических расстройств среди больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом. Предложены способы комплексной иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротективной терапии доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от группы крови и резус-фактора.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом выявлены лабораторные критерии, позволяющие дать объективную оценку степени тяжести иммунометаболических расстройств и эффективности проводимой фармакотерапии у данной категории пациентов.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом с включением в традиционную фармакотерапию иммуномодуляторов («Галавит», «Гепон»), антиоксидантов (олифен, гипоксен) и мембранопротекторов («Эссенциале Н», «Гептрал») внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Курска и Урологического центра НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД» г. Москва.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Санкт-Петербургской государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сочетание доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита достоверно чаще встречается у лиц, имеющих вторую и третью группу крови, и реже у лиц с фенотипом 0 (I), при этом выраженность иммунометаболических нарушений у пациентов с фенотипом А (II) и В (III) более выражены, чем у лиц с первой группой крови.

2. Качественный ответ параметров иммунометаболического статуса на проводимую фармакотерапию у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом зависит от генетической детерминированности по системе ABO и Rh.

3. Использование в традиционном лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита сочетания «Галавит +

Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал» оказывает выраженное фармакокорригирующие влияние на показатели иммунометаболического статуса.

4. Клинически обосновано включение в комплексную фармакотерапию больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» и «Гепон + Гипоксен + Гептрал».

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на X Научно-практической конференции поликлинических хирургов Москвы и Московской области «Проблемы амбулаторной хирургии» (Москва, 2009), Пленуме правления Российского общества урологов (Краснодар, 2010),' Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии -междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), Втором Российском конгрессе по эндоурологии и новым технологиям (Москва, 2010), VI Российском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2010), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговрй научной конференции, сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее», посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011), совместном заседании кафедр фармакологии, урологии, биологической химии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 работ, 6 из них в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 3 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 110 отечественных и 88 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом, имеющих фенотип В (III) и Ш1 (-), выявлено наибольшее количество измененных показателей иммунометаболического статуса, наименьшее количество нарушенных показателей — у пациентов с фенотипом О (I) и 1111 (+), больные со второй группой крови занимают промежуточное положение.

2. Применение сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом снижает количество измененных показателей иммунного и окси-дантного статуса до 34,6% у лиц с 1^1 (+) и 36,3% у больных Юг (-), а использование «Гепон + Гипоксен + Гептрал» снижает количество таких показателей до 28,9% и 33,5% соответственно.

3. Применение у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом сочетания «Галавит + Олифен + Эссенциале Н» снижает количество измененных показателей иммунного и окси-дантного статуса до 29,7% у лиц с фенотипом О (I), до 39,7% у больных с фенотипом А (II), а у пациентов с В (III) до 30,3%, тогда как использование комбинации препаратов «Гепон + Гипоксен + Гептрал» снижает количество таких показателей до 23,3%, 35,6% и 27,7% соответственно.

4. По клинико-лабораторной эффективности способы фармакологической иммунореабилитации больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом располагаются по возрастанию в следующем порядке: традиционная фармакотерапия -> традиционная терапия + «Галавит» + «Олифен» + «Эссенциале Н» —» традиционная терапия + «Гепон» + «Гипоксен» + «Гептрал».

5. Наименьшая «отвечаемость» иммунометаболических показателей на фоне проводимой иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротек

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать в комплексном лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом и фенотипом О (I) и Ші (+) «Галавит» (100 мг в/м через 24 часа № 5, затем 100 мг в/м через 24 часа № 10), «Олифен» (7% - 2,0 мл в/в в 500 мл 5% раствора глюкозы через 24 часа, № 7) и «Эссенциале Н» (5,0 мл в/в через 24 часа № 10).

2. Применять в комплексном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом и фенотипом А (II), В (III) и Иі (-) «Гепон» (10 мг внутрь через 24 часа № 10) в сочетании с «Гипоксеном» (2 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно через 24 часа № 6) и «Гептралом» (400 мг в/в медленно через 24 часа № 10).

3. Для оценки динамики течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита и прогнозирования исхода в дополнение к традиционным лабораторным методикам исследовать в крови концентрацию ФНОа, ИЛ-2, Сз-компонента комплемента и значение НСТ-теста спонтанного.

4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунометаболического статуса и способах их дифференцированной фармакологической коррекции у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом в зависимости от групп крови и резус-фактора.