Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая характеристика адаптогенного действия новых биогенных препаратов



^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР ^

--М\

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ^

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ФАРМАКОЛОГИИ И ТОКСИКОЛОГИИ

На правах рукописи

СОТНЙКОВА Елена Петровна

УДК 615.322—07:577.1

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АДАПТОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ БИОГЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

14.00.25 — фармакология

АВТОР ЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Атгшсщ л/,

^ Л 6, №

Киев — 1989

Работа выполнена в Одесском ордена трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте глазных болезней и тканевой терапии им. акад. В. П. Филатова, Минздрав УССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ю. Н. Квитницкий-Рыжов

Заслуженный работник Высшей школы УССР, доктор медицинских наук, профессор Н. П. Скакун

доктор медицинских наук Г. Н. Липкан

Ведущее учреждение:, НИИ фармакологии АМН СССР (г. Москва).

Защита состоится « »___ 1989 г. в часов

на заседании Специализированного совета Д 088.19.01 при НИИ фармакологии и токсикологии Минздрава УССР по адресу: 252057, г. Киев, ул. Эжена Потье, 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского ордена Трудового Красного Знамени НИИ фармакологии и токсикологии.

Автореферат разослан « _1989 г.

Ученый секретарь Специализированого совета, кандидат биологических наук

А. П. Заика

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы» Непрерывно повышающаяся интенсифика-■ пня современной жизни вызывает чрезмерный расход психических и" физических сил человека. Это зачастую приводит к нарушению адаптационных механизмов организма и возникновению различных заболеваний^ Поэтому одной из ведущих проблем лечебно-профилактической медицины является поиск научно-обоснованных методов и средств для повышения сопротивляемости организма к повреждающему воздействию разнообразных внешних и внутренних факторов» Перспективность разработок препаратов биогенного происхождения определяется их спЬсобностью усиливать защитные и приспособительные»(адаптационные) системы организма.

Фундаментальные исследования отечественных ученых (В.П.Филатов, 1933-1956; Н.А.Пучковская, 1966-1988; В.П.Соловьева, 19681989) позволили внедрить их во многие области лечебной медицины: офтальмологию (В.В.Скородинская, 1962; Н.И.Шпак, 1975; Л.Т.Ка-пшнцева, 1977; Л.Е.Черикчи, 1983; Т.У.Горгиладзе, 1984; Г.В.Леге-за, 1986 и др.), терапию (Е.А.Грузина о соавт., 1983; Л.Е.Михно, 1984; В.М.Юрлов, М.С.Харсун, 1984 и др.). Они широко используются в неврологии, фтизиатрии, педиатрии, гинекологии (Ю.Л.Курако,. 1977, 1983; М.И.Тараненко, 1977, 1983; Т.МЛкименко, 1983; A.A. Зелинский, 1984, 1986 и др.), а также в геронтологии и гериатрии для предупревдениг. преждевременного старения.

О важности разработок по данной проблеме свидетельствует возрастающий интерес зарубежных специалистов к препаратам биогенной природы. Так, в Японии в 1980 rt организована японская ассоциа-" ция по изучению "тканевой терапии"; в Народной Республике Болгарии (г. София) в 1982 г7 создан Центр Биогенных Стимуляторов (ЦБС).

По линии В/О "Медэкспорт" Советский Союз экспортирует тканевые препараты в 19 зарубежных стран, включая, и капиталистические (Австралия, Греция, Италия);- Однако, несмотря на широкое использование препаратов биогенного происхоздения, теоретические представления до данной проблеме значительно отстают, что существенно снижает возможности целенаправленного их применения;

До настоящего времени на изучены структурные и метаболические особенности фармакологического действия -биогенных препаратов, характеризующие основы клеточного-гомеостаза, механизмы компенса-

- ч -

торно-адаптационных процессов. Академик В.В.Куприянов /1987/ отмечает, что "морфологические критерии, отражающие структурные эк. виваленты физиологических реакций, имеют во всех таких ситуациях неоспоримые преимущества". , ' .

Нельзя не учитывать также адаптационных реакций, в основе которых лежат качественные изменения, метаболизма клеток /А.П.Авцын,. 1974; В.Е.Казначеев, 1980/.

Отсюда понятно, что изучение структурного обеспечения изменения функциональной активности тканей, возникающего под влиянием биогенных препаратов важно как в общебиологическом плане, так и для практической медицины! . /

Кроив того,.весьма существенным является исследование специфики их фармакологического воздействия на внутриклеточном уровне.. • Можно предположить, что их лечебное действие находится в определен-• ной зависимости от химичеокого состава и продолжительности фармакологического действия, т.е. от следовых метаболических проявлений.

В литературе отсутствуют сведения о структурных и цитохимических изменениях нейроглиального комплекса при воздействии биогенных препаратов-. Между тем, они представляют собой одну из актуальнейших' и активно разрабатываемых'проблем как в нашей стране, так и за рубежом /М.М.Александровская с соавт., I966-IS8I; Е.И.Крепс, 1974; Ю.Н.Квитницкий-Рыдов, 1976-1989} А.Р.Лагутин, 1979j' В.Н.Витвицкий, 1982; А.И.Ройтбак, 1976, 1984; Д.И .Медведев, с соавт., 1987; Hydsa, 1943-1972; Zaprianova, 1982; Ludwin , 1986 и др./.

Отдельные публикации о совместном"применении биогенных препаратов с некоторыми лекарственными средствами /ГДиКащеява, 1963; М.И.Тарааенко, 1983; В.П.Соловьева, 1985/ свидетельствуют о перспективности нового направления - оптимизации лечебного эффекта и оаятии побочного действия.

Об актуальности изыскания новых средств для нормализации нарушенных процессов метаболизма, а также их предупреадевия свидетельствуют фундаментальные работы П.Д.Гориз'онтова /1973/, Д,С,Сарквсо-B6 с соавт. /1975, 1988/; Л.Д.Лиознера /1978/; В.В.Куприянова /1981-1988/; Н.Н.Сиромшина /1981/; Б.А.Корневой, В.А.Иекояна /1982/ и др.

Текли образом, исследования по изучению механизма действия биогенных препаратов на клеточном и субклеточном уровнях, создание эффективных лекарственных средств из природного сырья с оптималь-

ним набором биологически активных соедгаений открывают возможности избирательного целенаправленного использования их в качестве натуральных биорегуляторов резистентности организма.

Данная .проблема включена в план экономического и социального развития УССР (Л гос.регистрация: 81036857 , 810368.59 , 81036959, 01.86,0 044020). Кроме:.того, она выполнялась в рамках общесошной отраслевой программы "Продление жизни" (шифры с.04 и о.07),

■ государственной программы по пульмонологии (шифр 0.60.08) и республиканской программы Минздрава УССР по кардиологии ( шифр теш 151 П 2.1 г.).

Цель и задачи исследование

■ Цель работы - анализ особенностей структурно-метаболических реакций нернной системы (кора головного мозга,, сетчатая оболочка глаза), печени ж желудка при фармакологическом воздействии на организм новых биогенных препаратов. На основании полученных ре-■ зультатов представить теоретическое обоснование целесообразности внедрения их в медицинскую практику к народное хозяйство.

Для. достижения поставленной цели решались следующие -задачи, •

I. Разработать новые биогенные препараты из листьев алоэ (таблетки, экстракт), концентрата микроэлементов морской воды - ПМВ ' для инъекций, (марзполимиэл), сочетание отгона торфа с витамином Е^ - пирвдоксофот. Изучить их химический состав, биологическую, активность п безвредность.

■ ' 2. Изучить характер и динамику фармакологаческого эффекта но; Еых биогенных препаратов в клеточных элементах коры головного

, козга, сетчатки, печени, я желудка в зависимости от использованной дозы, дтгтелшгоста применения и исследуемого образования;

3. Выяснить степень участия деринайрональной глии коры головного мозга в возникновении, развитии, компенсации или -адаптации ." нейронов к воздействии биогенными препаратами;

. 4; Изучить восстанавливающие и защитные свойства разработанных препаратов при моделировании токсических поражений сетчатки гла>-за, печени, аелудка, кроветворной системы.

5; Разработать классификации препаратов этой группы.

Основные положения, выносимые на защиту

I. Высокий уровень биологической и фармакологической активности ■ новых биогенных препаратов по данным цитохимических и ультраструктурных показателей коры головного мозга, печени и желудка,

,2, Особенности функционирования системы нейрон-нейроглия коры головного мозга при действии на организи биогенных препаратов.

3» Роль изученных препаратов в регуляции восстановительных и защитных процессов организма.

Научная в о в а а в а , Установлено, что ъ ответ на фармакологическое воздействие новых биогенных препаратов /в условиях эксперимента/ активно вовлекаются основные системы интактного организма^ играющие ведущую роль 'в формировании адаптивной реакции , /кора головного мозга, сетчатка, печень, желудок, система кроветворения/.

. Для каждого препарата выявлена индивидуальная продолжительность . следовых метаболических реакций в зависимости от дозировки, кратности введения, структуры исследуемой ткани» . Впервые установлено, что .при курсовом применении терапевтических доз препаратов продолжительность фармакологического эффекта возрастает-в следующем порядке} таблетки алоэ экстракт алоэ пиридоксофот -&-ПМВ. Показано, что увеличение дозы препарата, независимо от кратности применения /разовые и куроовые приемы/ не приводило к-удлинению периода последействия,-

•Анализ полученных.результатов показал, что при использовании терапевтических доз отсутствует специфическое повреждающее действие биогенных препаратов на кору головного мозга и другие системы организма.' Вместе с тем, они активируют обменные процессы в организме, ^ частности, белковый и. энергетический, обеспечивая, повыде-' ние устойчивости клеточного аппарата к экстремальным воздействиям.

Впервые установлено, что в реализации их фармакологических эффектов важная роль принадлежит клеточному-сообществу коры головного мозга: нейрон-нейроглия, что открывает, возможности целенаправленного использования биогенных препаратов в качестве натуральных биорегуляторов-адаптогенов. •

Впервые установлено, что разработанные препараты, активируя белоксинте&ирующий и энергетический аппарат клетки, вызывают качественно новый анаболический -тип метаболизма, характерный для

адаптогенов, повышая теп самым устойчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов.

. Получаны новые факты, свидетельствующие о том, что предварительное введенаэ биогенных препаратов оказывает защитное и реактивирующее действие при моделируемых нарушениях метаболизма /дистрофия сетчатой оболочки глаза, гепатит, язвы иелудка, анемия/.

Впервые экспериментально доказано преимущество оочетанного применения торфота с пиридокоином при гепатите и кислородном голода-иии, а такхо при других токсических воздействиях, за счет судаации и потенцирования антитоксических свойств. - . _

Предложено классифицировать биогенные .»репараты в качестве адаптогенов, отражая фармакологические свойства в зависимости от конкретного препарата, дозировки и кратности применения. •

Практическая ценность. Разработаны новые оригинальные биогенные препараты - адаптогепы для практического • здравоохранения и парадного хозяйства: таблетки алоэ, попрптыэ." зболочкой; экстракт алоэ гадкий /из сухого экстракта/ для инъекций, пропараз ШВ /Марелол1шиэл/-из концентрата микроэлементов морской зоды, для инъекций и пиридоксофог для инъекций /комплекс отгона сорфа с пирядоксино'л/.

Способы получения указанных препаратов защищены тремя авторски-ш свидетельствами /Ей 1043859, 1251380, 1410318/.

Фармкомитетом Минздрава СССР разрешены для медицинского приме-' [ения препараты из алоэ: таблетка и экстракт. Таблетки алоэ вклв-1вны в Государственный реестр СССР /регистр.номер 79/1239/7/ и с_ 980 г. выпускается медицинской промышленностьи /ВФС 42-913-79/; армакопейныи комитетом Минздрава СССР утверждены ЙТД на экстракт лоэ сухой /ВФС 42-1694-87/ и экстракт алоэ еидкий для инъекций ■ ЗФС 42-1443-80/. ' * •

Препарат таблетки алоэ экспонировался на Ывадувародной специа-изировапной выставке пЗдравоохранение-80и в Москве в на Республи-анской в Киева /1986 г./. Отмечая 2 серебряными медалями и дяпло-ами ВДНХ СССР а УССР,

Ветфарисоветоц Госагропроиа СССР утверндены ТУ 64-02-474-88 на репарат из цорс.-ой воды - ПЫВ /марвполимиал/ и Временные настав-'" эния по его применению в опытных" хозяйствах СССР в качестве сре-;тва для повышения общей резистентнооти организма, а также проективности сельскохозяйственных животных.

Внедрены в лечебную работу 2 информационных письма, утвержденных Минздравом УССР: "Применение препаратов алоэ для профилактики ' и комплексной терапии при воздействии ионизирующей радиации" /Киев, 1986, вып. 8/ и "Сочетанное применение торфота о витамином В^ •в офтальмологии" /Киев, 1986, вып. 9/.

¿ыявлено,- что препараты обладают избирательным фармакологическим действием и оказывают защитный эффект при токсических поражениях сетчатой оболочки глаза, печени, желудка и кроветворной системы, что, служит экспериментальным обоснованием для.широкого их использования в комплексной терапии данной патологии;

Кроме того, пополнение ассортимента биогенных препаратов приведет к увеличению объема продукции для экспортных поставок»

Таким образом, раскрытие новых'сторон лечебно-профилактического действия биогенных препаратов в качестве биорегуляторов - адап-■ тогенов, помимо теоретического значения, имеет практическую ценность: способствует сокращению сроков лечения больных за счет целенаправленной терапии и обеспечивает тем саиш экономическую эффективность.

Реализация .работы. Результаты проведенного исследования представляют научный и практический интерес и иогут быть использованы в учебных програг.мах по фармакологии, патофизиологии, офтальмологии, гисто- и цитологии и др.

Материалы диссертации внедрены:

.а/ в учебно-методическую работу цикла усовершенствования врачей Одосского ордена Трудового Красного Знамени НИИ глазных болезней и тканевой терапии им. акад. В.П.Филатова; в лекционный курс по фармакологии Одесского медицинского института иы. Н.И.Пирогова; Одесского сельскохозяйственного института.

б/ в лечебную работу Одесского ордена Трудового Красного Знамени НИИ глазных болезней к тканевой терапии им. акад. В.П.Филатова; Одесского медицинского института им. Н.И.Пирогова; Ш111 курортологии; глазных отделений свыше 20 лечебных учреждений УССР, включая Одесскую областную клиническую больницу, Бишшцкую областную клиническую больницу 1ш. Н.И.Пирогова, Киевскую, Запорожскую, Львовскую, Полтавскую, а такке многие другие городские п областные клиники УССР, .

В настоящее время осуществлен промышленный выпуск таблеток алоэ на Одесской производственном химико-фармацевтическом объединении

ии. 60-летия СССР и сухого экстракта алоэ на Тбилисском производственно-аграрном химико-фармацевтическом объединении "Грузбиофары-препараты".

Апробация - работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены.на заседаниях общества физиологов /Одесса, 1984/, фармакологов /Одесса, 1986/, Ученого совета Одесского Нии глазных болезней и тканевой терапиг им.акад. В.П.Филатова /Одесса, 1987/, Всесоюзной Проблемной комиссии "Фармакология обмена веществ" /Таль кент, 1988/, а тааже на: научной конференции, посвященной 50-летюо применения тканевых препаратов по В.П. Филатову /Одесса,'1985/, У-ом съезде фармакологов УССР /Запорожье,1 1985/, конференции офтальмологов с привлечением иностранных специалистов /Одесса, 1986/, конференции по "Биологии клетки" /Тбилиси, 1987/, У1~ом Всесоюзной съезде фармакологов /Ташкент, 1988/, Всесоюзной конференции по целенаправленному использованию лекарственных веществ "Компоненты нуклеиновых кислот" /Рига, 1989/ и др. '

Публикация результатов•исследован и я . Материалы диссертации опубликованы в 56 работах, из них, 7 - за рубегоц /ПНР, ГДР, США, ФРГ, ЧССР, ВНР/. 2. работы выпущены В/О "Медэкопорт" на английском и немецком языках,

Обьеи ^структура диссертации. Содержанке работы изловвко на ISO страницах машинописного текста. Конструктивно диссертация состоит из введения и 5 глав /обзор-литературы - I глава; материал и методы исследования - I глал£;-~-собственные наблюдения - 3 главы/, общего заключения, выводов, • практических рекомендаций, указателя литературы и приложения .; /38 таблиц/.

Текст иллюстрирован I30 рисунками, включающими в себя 109 графиков, 37 электронных микрофотографий и"24 микрофотографии. Библиография состоят из 222 отечественных и 104 иностранных,, источников. ;

■ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ " •' . Материал и методы исследования

Методическое решение поставленных задач осуществлялось путем проведения а одинаковых условиях фармакологических, злектрофизио-логических,. патоморфологических, биохимических, цитохимических.

морфометрических и злектронномикроскопических негодов исследования.

Работа выполнена на 817 кроликах шиншилла, массой 1700-2500 г, Ш морских свинках, массой 300-600 г, 954 белых крысах стадного ррчведения линии Вистар, массой 100-400 г, 432 белых нелинейных Половозрелых мышах, массой 15-30 г, 211 лягушках Baiw- Teoporarla , массой 30-40 г, обоего пола.

Разработка технологии изготовления биогенных препаратов, оценка уровня их биологической активности, проверка безвредности

Разработка технологии изготовления таблёток и экстракта алоэ, препарата морской воды - ГШВ, пиридоксофота /комплекс торфота о • пиридоксином/ осуществлена с учетом их физико-химических свойств, уровня биологической активности,' методов стерилизации и контроля качества.

Все экспериментальные исследования проведены на образцах пре- • паратов, приготовленных в производственник условиях Одесского ПХФО им. 60-летия СССР и Тбилисского ДАХСО "Грузбиофармпрепараты" ■о контрольной проверкой показателей стандартизации и идентификации.

Для оценки биологической активности биогенных препаратов бши использованы специальные фармакобиологичаскиз тоста, основании на введении токсических доз строфантина и огршшна /антитоксические/, нитрита натрия /кислородное голодание смененного типа/, а такцо дрсгневой, ларабиотический, фагоцитарный»

' Проверка безвредности новых фармакологических вецсотв включала определение острой и хронической токсичности согласно требованиям Фарикомитета Минздрава СССР /Москва, 1975/ и методрекокендаций Минздрава УССР /Киев, 1985/.

Кроме того, проведены исследования инъекционных препаратов алоз ПМБ и пиридоксофота на возмошшэ проявлена отрицательнее побочных аффектов в виде тератогенного, змбркотоксического, канцерогенного действия и аллергических реакций.

Влияние препаратов биогенного происхокдеийя на организм интактных яивотных /фармакологическая активность/

Исследования выполнены на 236 кроликах обоего пола, кассой I,S~" 2,2 кг и 240 белых крысах, массой 100-200 г.

Таблетки алоэ скармливали- из расчета 25 иг/кг массы в течение 30 дней. Инъекционные препараты: экстракт алоэ, ГЫВ и пиридоксофот. •вводили ежедневно подкокно из расчета 0,1 мл/кг массы в течение

трех недель /среднетерапейтические дозы," наиболее оптимальные по • влиянию на реактивность и функции ЦЙС животного организма: П.Е.Ра-дкевич, В.Н'.Тивиков, 1970; И.А.Калашник, 1972; Н.Л.Аряев, 1977-и другие/.

Помимо этого, проводилось курсовое применение препаратов в завышенных дозировках: таблетки алоэ - 50 иг/кг массы, инъекционные препараты - I ил/кг массы» Исследовались и разовые воздействия . биогенных препаратов в тех же дозах.

Забор материала, в зависимости от условий эксперимента, производили в различные после прекращения курса сроки: от I часа до 50' суток. Изучены следующие'образования: се.чатая оболочка, кора головного мозга /зрительная область/, печень и желудок. Контролем служили интактные кролики и крысы того же пола, возраста и массы, содержащиеся в стандартных условиях вивария. Количество их в срав-' иивавмых группах было примерно одинаковым. Эвтаназия животных проводилась гильотинированием.

Для выявления рибонуклеиновой кислоты /РНК/, общего белка, аминокислот: цистеина и цистина, а также гликогена объекты фиксировали в охлажденной смеси Бродского /формалин, этанол, уксусная кислота в соотнопешш 3:1:0,3/, соблюдая условия одновременной обработки контрольного и опытного материала. Заливка тканей'- парафиновая шш криостатньге срезы /для определения ферментов: СДГ и ЛДГ/, толщиной 7-10 шш. Стандартизация их пар достигалась, путем монтирования на одном блока сравниваемых образований. При этом учитывал лись методические рекомендации, изложенные-в книге "Принципы ише-тоды гисто-цитохикического анализа в патологии" /А.П.Авцын, " А .И .С тру ков, Б.Б.Фукс, 1971/,

Суммарные белки /основные и кислые/ идентифицировали бромфена-ловыи сизнш по прописи В.Г .Елисеева с соаэт. /1967/, В качестве .контроля на специфичность реакции использовали трипсин,.Тиоловые соединения: сульфгядрильныз группы цистеина и дисульфидныа цистина определяли методом Ваггов^$ 8оИс=ап /1952, 1954/, применяй в качестве восстановителя дисульфидов уяигиол, РНК обнаруживали по прописи ЕХпагзоп' /1951/ о ферментативным контролем на специфичность путем использования РНК-?азы. Гликоген выявляли ШК-ре.акцией, СДГ и ЛДГ определяли методами, приведенными в-руководстве по гио-тохилии / Рвагвв , 1962/,

Количественная оценка гистохимических реакций проводилась на цитофотоыетре МЦФВ-1 при соответствующих длинах волн*. В каждой

наблюдении фотометрировали 30-50 клеток. Для определения содержания изучаемых веществ на цитоплазму или ядро величину средней оптической плотности умножали на средний их обьеы и выражали в- условных единицах. Расчеты производили по формуле эллипсоида вращения, измеряя диаметры клеток или ядер на препаратах с помощью окуляр-микрометра M0B-I-I5X. В ганглиозных клетках и фоторецепто-" pax сетчатки, нейронах зрительной коры /3 и 5 слои поля 17/., ге-патоцитах, эпителиальных клетках базального слоя слизистой оболоч-. • ки желудка количество исследуемых веществ относилось к цитоплазме, а в глии - к ядру. •

Кроме того, в ответ на фармакологическое воздействие в зрительной коре изучалась возможная перестройка числа перинейрональных сателлитов, а также изменение их общего числа в расчете на условную стандартную единицу площади /Ю.А.Гейнисман, 1972/. На срезах, окрашенных галлоцианин-хромовшш квасцами подсчитывало« число . перинейрональных сателлитов. Регистрация юс проводилась у тех нейронов, которые в плоскости изучаемого среза имели ядршко /50 в каждом варианте/.

Препаратк биогенного происхождения'и моделированные . нарушения метаболизма /изучение защитного и реактивирующего действия/ •

• Для моделирования метаболических повреждений сетчатки бкли использованы различные по механизму действия альтеранты: моноброц-ацетат - характерный ингибитор гликолиза и актнношщин Д - .избирательно выключающий синтез ДНК-зависицой РНК. Моиобрс^ацетат .вводился контрольный группам кроликов в 3-х дозах: 1,5-2 иг/кг массы /1-ая доза/; 5-6 иг/иг массы /2-ая .доза/ и 10-12 иг/кг массы /3-я доза/ в .ушную вену. Предварительный: исследованиями было устаноЕ-лано, что в первых двух дозировках ионобромацета? вызывает обратимые цитохимические нарушения белковых тполов и полисахаридов. Однако удвоенная его концентрация /3-я доза/ обусловливает последу»-* цее развитие дистрофических изменений сетчатки.

Актиномшуш Д вводили кроликам внутрабрюяшшо так^о' в 3-х дозировках: 0,05-0,1 иг/кг массы /1-ая доза/; 0,3 иг/кг кассы /2-ая доза/ 11 0,6 кг/кг массы /3-я доза/. При выборе этиз доз мы руководствовать данными других авторов /В.Я.Бродский, 1956/, использо-вавпих различные антибиотики для торможения синтеза РНК и -белков .• нервной системы'.

•

Эта часть работа выполнена на 266 кроликах /530 глаз/ обов- ' го пола, шшшшиа, массой 1,7-2,0 кг. Животные получали препараты в среднетерапевтических дозировках, указанных выше; По окончании курсового введения через сутки инъецировались перечислен^ ные альтеранты. Затем, для изучения метаболических изменений сетчатки забор материала производился через 0,5, 2, 4, 6, 12, 24; 48 и 72 часа после иньекщш /в зависимости от ингибитора и дозы/;

Экспериментальный гепатит вызывали у 120 белых крыс путем пер^ орашгого введения 0,5 и 50 ^ рЦра четыреххлористого углерода в персиковом масло на 100 г массы /Н.В.Лазарев, 1964/. Затразку яш^-'. . вотньпс производили по окончании курсового введшем указанных препаратов;

Противоязвенную активность разработанных препаратов проверяли на серотопиновой Дохлой, Пэтец, 1966/ п стрессорной моделях /А.А.Акимов, 1958; Н.А.Мохорт, 1972/, па 125 белых крысах, Предва^ рительяо япвотнне получала курс биогенных препаратов; В качестве контроля попользовали топографнчесха идентичные зоны слизистой яелудка а.тактннх ятвотянг.' Профилактическое действие препаратов оценивали по индексу Паулса;'

Во всох опытах обзорная окраска гпстопрэпаратов осуществлялась гематоксплгомознном, по Бал Гпзоя п по методу Ниссля /взалпеп- ' мостя от структуры ткани/.

Изучено таггаз впзешо предварительного введения б&огошшх препаратов на течение п поход токсической анемии? Модель ое воспроизводилась введением ЮЗ кроликам Й-Л-дкнитрофенилгадразина /щутршзенно. двухкратно по 0,01 г/кг шссы/;В.:эт,ом случае уде" -через 3 часа после инъекции в эритроцитах появляются пауологичес-кие структуры»' ФетшлгздразЕП откосится я группа ядов, вызывающих, анализ? гзперхрошого. типа /Я.Я.Соколовская ,• 1954/.

В качество объективных крпторяов, позволяющих оценить дннамг£-ку восс?ыюгг~олшой фущщдп крога, исследовали количество эрит-рсцтгоз, содоряшпо гемоглобина в периферической крови г.ншрзае-пость ¿пвотных;.

1 В опытов проводились агожтрошто^лвкросяопичесгао исследо^ ваши /одноименные объекта 63 жнвоотиД.Улътратонкие срезы изгс& товлшпт на ультрато?..е ЛКБ, контрастировали двойным способом и изучали с помощью электронного микроокопа УЭМВ-ЮОВ. Указанная часть работы выполнена сошеотно со ст.н.с^ Н.Е.Думбровой.. -*

При подготовке образцов использовались рекомендации Б. Ушшг /1975/, А.Ф.Кисшевой о соавт. /1983/, В.Я. Карупу /1984/.

Результаты всех экспериментов обработаны методами, вариационной сгатисидо! по общепринятой стандартной программе на ЗКНЛ БГ -34, Достоверные различия получены при вероятности ошибки 15"-с 0,05, Работа выполнялась в течение 1970-1988 гг..

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Новые препараты биогенного цроисхошшния и их гоармакологи-ч;еокая характеристика. Разработаны технология получения новых препаратов растительного и геоорганичеокого происхождения /из высушенных "листьев алоэ - таблетки алоэ, покрытые оболочкой; из сухого экстракта - экстракт алоэ жидкий для щьекцнй; из концентрата микроэлементов морской, вода - инъекционный препарат ШВ -мареполимиэл; комплекс торфота с пиридоксином - пиридоксофот/ и их нормативно-техническая документация. Существенно расширен диапазон способов изготовления препаратов из алоэ и их ассортимент /таблетки," сухой экстракт, экстракт для инъекций, внутреннего употребления и электрофореза/. ;

Установлена безвредность новых препаратов, что подтверждено показателями острой и хронической токсичности, а такко отсутствием у ни тератогенных, эмбриотоксическкх, аллергизлрущнх и кан-церогеш!ых свойств. Кроме тога, не выявлено их повреждающего влияния на кровь, сердечно-сосудистую систему п'гистологическую структуру тхсацей сердца, печени, легких, почек, кртоквдной железы и надпочечников.

На специальных тестах: строфантшшом, стрихшшном, парабиоти-чоском, фагоцитарной, при введении отравпящпх доз нитрита натрия был показан высокий- уровень биологической актишостп изученных проларатов, а такие антитоксическая направленность фармакологического действия. Это сопровождалось удлинением продолжительности жизни и процентом выживаемости экспериментальных животных,

2. Втрмше цовта биогенных препаратор пя отрэтуттоо и хщто-у№.щческне показатели интактннх тавотата. На примере кори головное мозга, сетчатки, печени и аелудка было показано, что наступающие под влиянием .биогенных 'препаратов изменения свидетельствуют о взаимосвязи структурных и метаболических, проявлений. Совокупность полученных материалов позволила отнести их к группе адапто-г^ОНОВ?

7становлено, что по продолжительности фармакологического дей-• стшя, зарегистрированного цитохимическими реакциями на общий белок, РНК, аминокислоты: пистеин-цистин, гликоген и ферменты -,СДГ и ДЦГ, при курсовом применении средних терапевтических доз все препараты могут быть распределены в следующем возрастающем порядке: таблетки алоэ, экстракт алоэ, пиридоксофот, ШВ (рис.1).

Наиболее короткий фармакологический эффект был зарегистрирован посла применения таблеток алоэ: для коры головного мозга и сетчатки - около 10 суток, для желудка и печени 14 и 18 дней, соответственно; На фоне введения экстракта алоэ период последействия для печени равнялся 22 суткам; В остальных структурах его продол--згитвльность составила около 2-х недель; Дри использовании пиридй-ксофота зрительная кора по данному признаку не отличалась от экстракта алоэ; Наряду о этим, в сетчатке и желудке следовые цитохрми-чески о реакции регистрировались на протяжении 18 сут., а в печени и того болев - 26 сут; Самые продолжительные цитохимические изменения во всех изученных структурах тканей регастрировались при курсовом применении терапевтических доз ШВ, В условиях этих опытов длительность фармакологического' эффекта в печени составила в среднем 42 сут; Несколько меньшим оз оказался для желудка (38 сут;). ' 3 нервных структурах цитохимические проявления препарата по продолжительности были минимальными: в сетчатке - 26 сут. ,-а в зрительной корэ - 22 сут; —^^ ■ .

Тенизл образом, изученные препараты характеризуется неоднозначностью фармакологического действия,"

При этом"выявлено, что увеличение дозы препарата, независимо от кратности применения, не приводит к удлинению продолжительно^ ста: цнтохимичесгах изменений, а, надо' полагать, и фармакологического эффекта';' ' -

Проведенные иссладотакия показали, что при курсовом воздействии на организм терапевтическими дозами препаратов алоэ, пиридок-софота я ШВ наблццае)тоя, хотя и не однозначное, но отчетливо регистрируемое увеличение числа сателлитов у нейронов зрительной кора; Таи, после применения препаратов алоэ возрастание их количества не превышало, как правило, 12-17 % и прослеживалось, примерно, а течение 10 суток; ..."

' Более выраженные сдвиги отмечены при'-применении остальных препаратов. и, особенно, П!АВ, который вызывал повышение этого показателя на 20-30 % продолжительностью до 3-х недель. ;

' При, использовании пйрвдоксофота указанные явления были более

пг> СПИ 10 14 13 22 26 П II ]8 42

Рпс. I. Вляянке курсового кЕэдешш сродних терапевтических доз биогенных препаратов на прололЕИтельность фармакологического эффекта /период последействия/ в отдельных образованиях пнтактных животных по материалам проведенных исследований. • Схема.

кратковременными.(в среднем 2 недели) и менее выраженными, не превшая 15-20 %. Мевду тем, суммарное количество глии не' изменялось.

Изменения обьема клеточных элементов сетчатки, зрительной коры, печени и яелудка наблюдались исключительно после курсового применения пиридоксофота и ПМВ,

При обзорной окраске препаратов сетчатки, коры головного мозга, печени и яелудка наблюдалась нормальная гистоструктура;

Далънойшие исследования показали, что увеличение дозы препара^ тов алоэ (таблетки и экстракт) при курсовом применении практически не сказывается на продолжительности следовых метаболических сдвигав, являющихся отражением фармакологического действия; Изменяется лить характер цитохимических проявлений. •

Использование завышенных доз пиридоксофота и ПМВ, по нашим данным, приводило повсюду к резкому сокращению (примерно наполовину) продолжительности фармакологического эффекта. .

В последующем было установлено, что несмотря на отсутствие овэ-тоодтичзски определяемых морфологических нарушений, прослеживалось увеличение объема клеточных моментов; Общее число глии в расчете на единицу площади было повышено на 15-25 %. Число перинейрояаль-ных сателлитов в количественном отношении возрастало на сходные величины;. Такта образом, повышение дозы препаратов алоэ при курсовом " применении не обеспечивает пролонгирования следошхх метаболических сдвигов. В слу-аз же использования ПМВ и' пиридоксофота наступало сокращенно продолжительности фармакологического действия;.

Установлено, что после разового приема повышенной дозы таблоток алоэ порвно -отчетливо регистрируемые цитохимические изменения в зрительной коре определялись лишь к 12 часам. К этому времени со-деряанио ШК в сателлитной глии увеличивалось в среднем на '14 %; В послэдуп-це сроки во всех клеточных элементах нервной систеш (включая сотчатку) по было выявлено цитохимичзсгаос проявлений; При использовании офедней тэрапевтичео1сой дозы они вообще не опреде-лялиоь'; - • '

Было показано, что после применения'средней терапевтической до! зы экстракта алоэ наблюдались исключительно, глиалыше реакции; Так, в перше-1-6 часов на фоне "молчащих" нейронов содержание РНК в сателлитах повышалось на 19-24 % с последующей быстрой компенсацией. 'С увеличением дозы препарата цитохимические сдвиги в. глии примерю на 12 часов опережали нейроны. То же самое-наблюдалось и ■при использовании средней тералевтичеокой дозы пиридоксофота:.

С повышением ее,уровень РНК в глии снижался при одновременном, накоплении ее в нейронах как зрительной коры, так и сетчатки. Наблвдаемая после применения пиридоксофота дозовая' зависимость в указанных микроструктурах типична и для ШВ, однако здесь цитохимические изменения были более выражены.

При исследовании РНК и гликогена в гепа'гоцитах и эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка также отмечена подобная дозовая зависимость.

Не останавливаясь на детальном описании остальных цитохимических показателей (общий белок, аминокислоты: цстстеин и цистин, . ферменты: СДГ и ДЦГ), отметим лишь главное: несмотря на их функциональные особенности, продолжительность цитохимических проявлений не превышала, как правило,, трех суток;1

'При'подсчете количества общей и першейрональной глии, а также при изучении цитологических (обьем) и гистоморфологических показателей не бшю выявлено отклонений от нормы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что повышение дозы алоэ (как таблеток, так в экстракта), шгридоксофо-та и Ш|В при разовом использовании обусловливают во всех изученных микроструктурах (сетчатке, зрительной коре, печени, желудке) количественное нарастание цитохимических проявлений, но не удлиняют продолжительности их следовых реакций, указывающих на пролонгирование фармакологического эффекта.

Полученные результаты подтворадаотся электрошо-мнкроскошнес-кима исследованиями. Установлено, что под влиянием биогешшх пра-йаратов развивается ряд ультраструктуршх изменений, которой является общим для всех исследованных клеточных элементов. Свда относится уменьшение в пачалышй, период ,электро!Шой плотности яи-тошхазматического матрикса клеток, вокшченко в реакцию митохонд" рий и элементов зернистой'цитоплазматической седа, а в более поздние сроки - активация свободного ц связанного пслирибосомаль^ кого аппарата клеток! '••„',

После курсовых воздействий биогенными препаратами прп развитии оледовых структурных реакций характерно значительное повышение плотности матрикса митохондрий, увеличение числа крлст, количества и размеров органелл., Это указывает на рогенерацшо ьтутриьшто-хоздриалыюго матрикса, избыток АТФ в округ-ладей среде; кроме того, установлено, что увеличение числа и длины крнст в митохондриях пропорционально повышению их активности (В.М.Митюшин с , соавт., 1970; Д.С.Саркисов, Б.В.Бтюрин, 1969} К.С.Митин, 1974;

Ооааа1вг4Ысва\ ,1970 - цит. по И.Б.Токин, 1974). ' г

Большая роль в развитии цитохимических реакций на фармакологическое воздействие принадлежит перестройка теша и интенсивности ' .окислительно-восстановительных процессов в клетке. Об этом сввде-татьствуют изменения тиолов (на примере сульфгидрнльных и дасуль^ фидных груш аминокислот цистеина и цистияа), а такяе ферментов СДГиДДГ.

' В этом процессе большая роль должна щшадяенать универсальным регуляторам внутриклеточного метаболизма, в частности, циклическим цуклоотидам, Подтверждением этому служат выявленные изменения датоплазматЕческой (практически рябосомальной ) РНК и электрояно- . макроскопически определяемое усаличенив числа рибосом и полисом;'

Сопоставляя характер реагирования клеточных элементов разлпч-шк образований (сетчатка, зрительной коры, печени, яелудка), . колпо пайта общцо черты в данном процессе; В первую очередь - . это сходство в характера метаболичоокпх проявлений у отдельных образований в пачалышЗ период после прекращения фар,дологического воздействия. Относительно общим является быстрая компенсация цптохиглзчзсюх реакций в нейронах (особенно зрительной кора) - поело прекращения прикла биогенных препаратов1:

Тгетл образом, сходство изменений в различных системах свидетельствует об общей клеточной реакции па фармакологическое раз-' дргкениог Отт.'эчэшшо метаболические проявления, в принципе являются угопззреалъша~и Зреете с тем, они несут в себе черты спецн-йпчяости, о чем свидетельствуют различия в продолжительности пост-стлмуляцтонного периода при использовании отдельных препаратов» Специфическим компонентом следует считать преобладание (незаниси-ко от препарата) более длительных изменений в печени;

. Применительно к налим данным молено сказать, что закономерность цитохимических проявлений изученных систем' в ответ на фармакологическое воздействие определяется, в целом, их структурннми особенностями и различия!® использованных препаратов.

Отмеченное в начальные сроки (часы) после применения препаратов алоэ и пиридоксофота увеличение содержания ШК, общего белка и аминокислот в нейроглии может быть обусловлено их потенциальным вазодилятаторнш дейстшем. При условии, что транспорт питательных веществ осуществляется по принципу¡к&пилляр-глиальная клетка-нейрон. Наблюдаемое при птом снижение уровая ферлентатигоой активности СДГ и ЛДГ может быть связано с их усиленным транспортом ■к активно, работающим нейронам. .

Снижение уровня всех Изученных цитохимических показателей как• в нейронах, так и в окружавшей глии, по-видимому, вызвано временно повышенным их расходованием, некомпенсированный синтезом /после применения ПИВ/.

Выявленное в последующей накопление РНК, белков и аминокислот 1 в нейронах и снижение в глии согласуется с предположением Хидена о возможном транспорте их макромолекул /посредством пиноцитоза/ иа глии в тело нейрона / НуДвп, 1960, 1962, 1967,- Нуйеа .¿ав^о, .1972/.

Установленная во всех образованиях положительная_корреляция между количественными изменениями РНК, белков, гликогена и ферментов СДГ и ЛДГ позволяет утверждать, что изученные препараты стимулируют синтетический аппарат клеток. Можно предположить, что в результате этого активируется синтез всех типов РНК. Однако с уверенностью можно, говорить лишь об активации рибосомального синтеза, на что указывает такие усиление функции рибосом, укрупнение митохондрий во всех клеточных элементах. Наличие при воздействиях " биогенных препаратов выраженных структурных признаков активации митохондрий, позволяет заключить, что и в развитии следовых внутриклеточных реакций эти органеллы играют'ведущую роль. Обнаружение в них признаков активирования белов-синтезирующей функции клеток связано с увеличением резерва структурно-функциональных единиц клетки после многократных и различных по характеру фармакологича-■ ских воздействий. Об этом свидетельствуют также изменения уровня гликогена и ферментов СДГ и ЛДГ.

. ' Снижение содержания РНК / в ряде случаев и белков/ в клеточных элементах сетчатки, зрительной коры и печени после применения ПМВ, в гепатоцитах - после инъекций пиридоксофота, а также в Евлудке -после воздействия препаратами'алоз, по-видимому, связано с пови- . шенным расходованием, вызванным как особенностями лекарственных средств, так и различиями функционирования этих структур.

Переходя к трактовке собственных данных по влиянию биологически активйых препаратов навН-группы цистеина и 8-8 группы цистина, необходимо отметить, что в исследованных структурах интактных животных они находятся в определенном соотношении: содержание цистеина заметно преобладает над цистином.

Установленные в ранний период после прекращения фармакологических воздействий сульфгидрильно-дисульфидные взаимопревращения /уменьшение содержания цистеина при одновременном подъеме цистина/ обусловлены, по-видимому, окислительными реакциями.

Интересным представляется то обстоятельство, что в условиях • эксперимента, когда не наблюдалось окисляющего влияния препаратов /напр., при использовании алоэ/ фармакологическое их действие бы' ло в.есьиа непродолжительным.

Выявленная обратная зависимость между изменениями гликогена, и активностью ЛДГ-.аз-ы позволяет считать, что биогенные препараты активирую? процессы гликолиза. Наблюдаемая во всех, опытах фаза ' увеличения уровня полисахаридов объясняется, вероятнее всего, происходящим под влиянием этих препаратов повыиенным образованием их, а не замедленным расщеплением.

Проверенные комплексные исследования юказали, что в результате применения препаратов алоэ, ПМВ и пиридоксофота в организме устанавливается новый.характер белкового и углеводного метаболизма, котрый сохраняется длительное время после прекращения их ■ приема. Надо полагать, что это является одним из основных4 факто-г ров, обеспечивающих в целом фармакологическую активность изученных препаратов.

Нельзя исключить и их неврогенное влияние, которое осущестз-~ ляется, вероятнее всего, за счет вызываемого биогенными препара-. таил изменения" обмена веществ. Процессы же регуляции клеточного метаболизма, как известно, реализуются механизмами обратной связи.

Так, например, описаны замкнутые круговые связи кора-таламус,. которые вступают в действие только после повторной- стимуляции -I Leiord f Goldstein. t 1977/. Этот вывод согласуется такав с по-,, лояениями, выдвинутыми Л.Х.Гаркави о сотр. /1979/ о закономерностях развития качественно отличающихся общих неспвцифических-пдйп^ тационных реакций организма: тренировки, активации, возникающих в ответ на действие разных по качеству слабых и средней силы ргн здраяителей, ■.-■-■:.'

Использование принципа биологической обратной связи лшеет значительные перспективы в клинической фармакология. Этим, пожалуй, можно объяснить тот факт, что одно лишь увеличение дозы препарата, в случае однократного применения, не обеспечивает пролонгирования фармакологического действия. •

Таким образом, материалы работы и данные литературы обдебиоло» гического профиля позволяют утверждать, что.для препаратов алоэ. . й, в особенности, ПМВ я пиридоксофота, характерно наличие эконо--мизирующих свойств. Однако выраженность их среди исследованных биогенных препаратов неоднозначна. Высказанное предположение в принципе согласуется с рабочей классификацией других препаратов

растительного происхождения, предложенной Ю.Г.Бобковый с соавт. /1984, 1988/. ,

Важным,представляется то обстоятельство, что вызванное воздействием биогенных препаратов повышение метаболической активности нейронов, подобно иным факторам /химическая, вестибулярная и др. ■ стимуляция -Ю.А.Гейнисман, 1974; Ф.А.Браз0вская, Р.А.Павлыгина, 197& и др./ сопровождалась возрастанием числа.перинейрональных ■ сателлито:в. Выявленный факт на фоне стабильности обдего числа глии можно объяснить только ее передвижением к нервным' клеткам. О том, чтя сателлиты способны мигрировать к активно работавший нейронам, известно из гистофизиологических работ /М.М.Александровская о соавт,, 1965; В.Н.Витвицкий, 1982; Г.Я.Коновалов, 1982; . А .И .Ройтбак,' 1979, 1981; К.О.Резников, 1981; Д.И.Цедведев с соавт., 1987 и др./. Считается, что увеличение доли сателлитной глии, наступавшее при различных воздействиях на организм, является отражением повышения функциональной активности нейронов.

Следовательно, регистрируемый фармакологический аффект на уровне коры головного мозга реализуется во многом механизмами взаимопревращения системы нейрон-нейроглия. Таким образом, многократное фармакологичеокое воздействие биологически активными веществами, отражаясь на метаболизма нейронов и нейроглиа, сказывается также и на их взаимоотношениях в пределах клеточного сообщества.

На основании фактического материала и анализа литературы о распаде а трансформации лекарственных препаратов в клетках организма, а также о специфических чертах клеточных повреждений при воздействии широкого набора лекарств, Л.С.Строчкова/1979/ пршила к заключению, что реакция на морфологической уровне чаще всего проявляется однотипно. Однако было отмечено, что в ответ.на действие каждого лекарственного препарата в отдельности возникает свойственный только ему спектр неспецифических изменений^ Результаты настоящей ' работы находятся в соответствии с приведенными выводами, хотя нами и были использованы иныо методологические и методические приемы.

Необходимо отметить, что выявленные в ответ на фармакологические воздействия цитохимические реакции, в противовес большинству раздражителей, вызывающих активации ЦНС /злектрораздраженйа, фена-минсвое возбуждение и др./, не сопровождались явлениями хроматолиза».

Показано, что при курсовом введении препаратов алоэ,, в отличие от разового, цитохимические изменения не коррелируют с дозой. А . использование завышенных доз 1ШВ и пиридоксофота приводит повсюду

- гг -

к резкому /примерно наполовину/ сокращению продолжительности фармакологического эффекта, приближающегося по этому признаку к разовым воздействиям. Таким образом, несмотря на переносимость препаратов, всеми структурами, указанные дозы являются биологически нецелесообразными, так как не обеспечивают развития оптимальной продолжительности фармакологического эффекта. Он может быть достигнут путем многократных /курсовых/фармакологических воздействий небольшими дозами препаратов, но не посредством ИХ увеличения при разовом применении.

Проведенные комплексные исследования позволяют прийти к выводу, .что. в ответ на фармакологическое воздействие препаратами алоэ, ШВ и пиридоксофота во воех системах организма возникает новый, . анаболический тип метаболизма. Развитие системных следовых цитохимических реакций, особенно выраженных после применения пиридоксофота и ПМВ, характеризует не только деятельное состояние клеточных элементов, но и является наглядны!,I подтверждением их физиоло-гпчкости.

Суммируя некоторые положения, можно заключить, что фармакологическая активность изученных препаратов обеспечивается в целом нейротрофическим контролем и реализуется на основе постепенного переключения метаболизма на качественно новый уровень /ритм/.

■ Анализ полученного материала и данных литературы показал, что имеется ряд общих, универсальных для всех раздражителей /в том числе и'лекарственных средств/ ответных реакций,'характеризующихся» в случае адекватных воздействий, определенны!! стимулирующим эффектом. Однако на этом их общность заканчивается, так как остальные черты: выраженность, направленность, продолжительность следовых реакций и пр, являются для каждого из них индивидуальными, специфическими признаками, проявляющимися на фоне неспецифической компоненты.

Основные отличия исследованных биогенных препаратов от других химических и физических факторов /активаторов/, на наш взгляд, слздующио: I. Анаболический характер измеьенпй. 2. Относительно невольная выраженность /по размаху/ метаболических проявлений, 3. Значительная продолжительность следовых метаболических реакций /фармакологическое действие/. Отсутствие светооптически определяемых гистоморфологических нарушений. 5. Отсутствие изменений общего количества глии/в расчете на единицу площади/, б. Наличие топографической структурной перестройки перинейрональной глии -

- т -

увеличение количества сателлитов.

В делом специфичность ответных реакций клеточных элементов • сетчатки, коры головного мозга, печени и желудка на фармакологи« ческие воздействия отдельных препаратов сказывается и в том, что кривая интенсивности метаболических проявлений- меняется постепенно, без хар'актерных фазовых возбуждений биохимических механизмов. • ,

Выявлены морфо-цитохимиче'ские особенности, - указывающие на то, что длительное деятельное .состояние нейронов при фармакологических воздействиях биогенными препаратами обеспечивается глиалыш-ми элементами. -Об этом свидетельствуй? «более ранние,' по сраше- -ншо с нойронами, их, метаболические реакции (в случае разового применения), а также наличие возросшего числа' сателлитов при многократном (курсовом) воздейств1ш;

Следовательно, полученный фактический материал вскрывает клеточные и субклеточные механизмы влияния исследованных пропаратов и показывает, что местом их трофического (фармакологического) действия на ЦНС является глия. Это также отражает клиническую сторону вопроса, поскольку объясняет новые механизмы достигаемых, положительных эффектов тканевой терапии при заболеваниях 'нервной системы вообще и зрительно-нервного аппарата глаза, в частности;

■ Молено допустить, что нейротрофическое влияние биогенных препаратов, обеспечивающее лечебное действие, реализуется не только . нервным, но и гуморальным путем. Косвенным подтверэдениеы служат исследования, демонстрирущие более выраженный гормональный '.. эффект на содержание ИПС в глии, чем з нейронах /11,Н.Деыин с ; соавт., 1971, 1981; Л.З.Певзнер, 1972/.

Физиологическим содержанием процессов адаптации является формирование следов раздражений тех ила иных факторов среды, на основе которых осуществляются адекватные реакции при последующих их воздействиях. Главное свойство такого рода следов - их долговременный характер - может быть реализован на основе синте- : за нуклеиновых кислот и белков /Р.И.Кругликов, 1974/» '

Пользуясь кибернетическими понятиями, можно сказать, что система управления приобрела "о п н т" в поддержании гомеостаза внутренней среды при частом внесении в нее возмущающих, стимулов /¡1.Д,Горизонтов, 1976; Д.С.Саркисов, 197?; ЬаЪог1* , 1976 и др./.

Надо полагать,' что этот, навязанный многократными фармакологическими воздействиями метаболический ритм "з а п о м и н а е т~ с я" клеточными элементами изученных структур,. .

Таким образом, фармакологический анализ собственного материала показал, что существует, обусловленный дозой и кратностью воздействия, оптимальный биосинтетический режим, при котором наблюдается максимальный метаболический /терапевтический/ эффект. Достигаемые при этом результаты зависят от качественных особенностей препарата.

■ Продолжительное сохранение структурами усвоенного под влиянием фармакологических воздействий биосинтетичеокого рйтма соприкасается о проблемой направленной регуляции функции, в частности, а повышением выносливости биологических систем.

Совокупность материалов об активном влиянии препаратов алоэ, пиридоксофота и ПМВ на метаболизм не только печени и желудка, но.и нервной системы, с учетом общих положений, позволяет утверждать, что им присуще (хотя и не в равной степени) центральное фармакологическое действие. Этим, по-видимому, и объясняется исчезновение усталости и улучшение эмоционального тонуса у лиц (в частности, спортсменов) после приема биостимуляторов растительного происхождения /п.Ы.Афар, 1979.; М.Киров, В»;,1аринова, 1986;-Г.М.Баренбойм, Н.Б.Козлова, 1985/. .

Установленное повышение уровня серосодержащих аминокислот (цистеина и цистина) является, на наш взглдц, наглядным подтверждением высказанных соображений* Поскольку, указанные вещества принимают активное участие в выполнении защитных функций клетки.

Согласно известной гипотезе академика В.П.Филатова /1953/ в основе тканевой терапии "лежит закон живой природы: накопление биогенных стимуляторов при воздействии на организм или ткань неблагоприятных условий среды". Однако, в связи с расширением знаний о фармакологическом действии тканёшх препаратов возникла необходимость пересмотра традиционной их принадлежности к груше стимуляторов,

В настоящее время многими клиницистами понятие "биогенные стимуляторы" ■ расценивается не о позиций учения академика В.П.Филатова, а приобрело совершенно иную, искаженную и необоснованную трактовку,

.Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том-, что препараты тканевой терапии создают в организме наиболее благоприятные условия к проявлению собственных защитных механизмов и компенсаторных возможностей, в основе чего лежит их

положительное активирующее'влияние на обмен веществ.

Поэтому, сохраняя ведущий принцип метода академика В.Ц.Филатова /предварительная консервация сыр£я/ и ооногзваяоь на соврзмен-шгх дашшх по фармакологической активности оиогешшх препаратов, наш яраддазшка рабочая охеаа нх классификации, позволяющая прг-соедаиить препарата г. большой группе адаатагеяов /рпо, 2/.

Вместе с тем, ато полсешио справедливо иышшташю щи шо^-гохфапю:.! /курсовоц/ прпмоаонип средних терашвмтаокш: дозировок биогенных препаратов, когда наиболее отчетливо праявгшэхоя свойства биоактиваторов /в том число и нойроактишосхи/; Это пошшю н-ушчает в себя способность управлять физиологическими функцш&и оргежзма в качестве бно-, ш;тс£, геропротекторов, а таае реак* тнвзторов к тем сами« облегчать ему приспособление г. прешиающшл норду физическим, химическим и психологическим воздайотвгшм окружающей' среди.

Однократные воздействия зашяошшх доз биогенных препаратов ' несут в себе черты стимуляторов.

Совокупность фактов, полученных'в настоящей работе, позволяет сделать швод о том, что в ответ на фармакологическое влияние • препаратов алоэ, ШВ и пирздоксофота цитохимические изменения '. возникают во всех изученных структурах организма; оехчатне, кора головного мозга, печет и желудке. Это свидетельствует об актхй-, вада» различных структдао-функхщокальных комплексов; .

Выявление цитохимических и цитологических сдвигов на урошо . коры головного мозга позволяет в настоящее время значительно рас-. ширить представления о фармакологическом действии биологически активных веществ на центральную нервную систему.

Используя своеобразие взаямодейотвая сиотеш неирон-нейроглия можно определенным образом изменять общие метаболические реакции, что имеет важное значение для фармакологии и спецфйзиологшг.

Оптимальный режим фармакологического влияния, при котором наблюдается максимум активизирующих аффектов, соответствует . . многократным воздействиям изученных биогенных препаратов в средних терапевтических дозах. В этих пределах, независимо от препарата, стойкость следовых изменений клеточных реакций была максимальной. ;''".'"

й,:есте с тем, при увеличении дозировки отмечалось падение активизирующего эффекта, заключающееся в сокращении продолжительности фармакологического действия и утрате других признаков.

I

№

БИОГЕННЫЕ препараты

Фармакологические воздействия

Ж

Ш

♦XI

ш

и # 1 „ и и м ь

}Адаптогены

НВКРИИЫЕ

Бноактиваторы {

1 \

3 7 2

о 2 г. о

а V о а 3 и

О о. * о а в о. ¡2

С! О 9 ь» о

д 19 & < * ы*

[ Стимуляторы

{»гянтнвагоры

•

»■•■.♦•»♦л

Рис. 2, Фармакологические эффекты терапевтических доз бяогешшх препаратов в зависимости от длительности применения Схема.

присущих небольшим дозам.

Реакция по принципу "доза-эффект" наблюдалась исключительно при однократных фармакологических воздействиях." Она сводилась, как правило, к усилению количественной стороны сдвигов, не сказываясь, в отличие от курсовых, на продолжительности постотиму-ляционного периода;

В последующем было установлено, что в результате применения повышенных дозировок алоэ, особенно пиридоксофота и ШВ, они утрачивали свои анаболические свойства и на первый план выступали процессы катаболизма. В этом случае, оудл по характеру морфо-лого-цитохимячаских проявлений, они напоминали другие раздрали-тели. Так, например, сочетакная реакция нервных и глиальных клеток на фармакологическое воздействие этими дозвш препаратов проявлялась не только в увеличении числа перинейронаяышх сателлитов, но и в изменении общего количества глин, чего не прослеживалось в остальных сериях опытов.

В специально поставленных опытах показано, .что экспериментальная интоксикация животных монобромацетатом к актиномицином Д впаивала развитие метаболических повреждений сетчатки к коры головного мозга.

В другой части работц изучены вопросы, касающиеся реш^тивируи-щего и защитного влияния исследованных препаратов при моделировав нии еаболевалий: токсических повреждений сетчатки, ■ печени и язвенной болезни желудка." Установлена принципиальная бозмоэюсть предупреждения, а в ряде случаев и. восстановления нарушенного м&~ таболиэма тканей в условиях профилактического -введения. Показано, что в присутствии повышенных концентраций актшоьицина Д, значительно подавляющего белкошй синтез-, действие биогенных препарат тов /особенно препаратов алоэ/ на сетчатку к зрительную кору . приостанавливается, либо совсем.не проявляется; Эти факты указывают на первостепенную роль нуклеиновых кислот в фармакологическом влиянии веществ биогенного происхождения; '

Полученные материалы о повышении уровня естественной клеточной защиты тканей после введения препаратов и усиленна на .этой основе системы репарации клеток могут быть использованы дат ослабления неблагоприятных воздействий внешней среды на отдельные системы организма: Установленные параметр! фармакологических* воздействий -позволяют целенаправленно повышать.сопротивляемость тканей и £>£>- • ганов; " "" -

Таким образом, наступающее под влиянием биологически активных веществ увеличение метаболической устойчивости отдельных структур к воздействию повреждающих факторов имеет общебиологическое значение, поскольку репарация состоит не .только в ликвидации нарушений целостности и химизма клеточных структур, но и в поддержании функциональной активности "интактных" ее компонентов /или химических ингредиентов/. Последнее, о учетом наших данных, и обеспечивается повышением в тканях уровня естественной клеточной защиты в ответ на раздражитель.

Это дает основание заключить, что терапевтическая эффективность изученных препаратов представляет собой сложный комплекс свойств, включающих в себя по крайней мере 3 основных, с нашей точки зрения, биолопгческих показателя: I/ продолжительность постстимуля-ционного периода; 2/ способность к реактивации нарушенных биохимических процессов; 3/ поддержание фугащиогтьной активности сохранившихся шгкроструктур за счет усиления.уровня- клеточной устойчивое лг;

Доказано преимущественное влияние новых биогешгых препаратов на обменные процессы, что позволяет характеризовать юс как био-гешше активаторы, несущие в себе свойства: Л/ адаитогенов; 2/ зктопротекторов; 3/ оптимизаторов биохимической активности. Й1ра?.е:шость этих свойств зависит не только от химического состава, но такле от дозы, частоты применения и структурных особенностей конкретной ткани - органа-мишеш: /рис. 3/.

' По-видимому, совокупность этих признаков и является одним из определяющих моментов, обеспечивающих>в конечном счете лечебный' оффект.

Отсюда следует, что применение естественных биологически активных веществ не только влияет на уровень первичной повреждаемости тканей, но такяе и на последующе процессы восстановления, повышая- их активность.

Полученные данные об увелзгченип в тканях уровня естественной клеточной защита под влиянием изученных средств расширяют ввдня-нутую в свое время■концепцию В.П.Филатова /1953/, согласно которой лечебная эффективность тканеизс препаратов обусловлена стимулирующим влиянием их на нервные элементы зрительного анализатора.

Поскольку установлено, что определенная доз1гровка и кратность применения биогенных препаратов .являются фактором, индуцирующим биосинтетнческие процессы в нервных образованиях, то по аналог.пг

фармакологические воздействия

натаяв готиши тттзш стад гататои (гатта) | -^--

V

i ecïwhkk ИШ1СШ1В, шршшш tug ВЗДЭТШг «¡ВИЙОПГЯСШ 1шхе7гоз гоеостаза

-г,-"...................

1ДАПТАи10вянг ? г iï ц гг

1 V

i. шшиг ai esmero и шттшЕТОчшз гештцга

г. ешюе ел заегпьз

h ; ■: ч,/

ОСНОВНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ ЗОСШЬГН

Рис.' 3; Основные лечебные эффекты биогенных препаратов /по материалам проведенных исследований и данннм литературы/; Схем а.,

1щ

о другими агентами, они могут быть названы ндйроактиваторами /реактиваторами/.

Необходимо отметить, что перечисленные возможности еще более возрастают в случае комбинированного применения их со специфическими лекарственными средства.®. Уже на данном этапе логически обосновано сочетанное применение их с веществами, усиливающими механизмы естественной клеточной защиты /напр., глутаминовой, аспарагиновой кислота!,ш, метиошшом, цистеином и др./.

Развиваемые в'работе положения относительно возможности использования изученных препаратов в качестве оригинальных нейро-активаторов подтверждены экспериментально и могут быть использованы в практической медицине при коррекции нарушенного метаболизма, а также для профилактики профессиональных расстройств нервной системы.

Именно "концепция биохимической универсальности свойств, систем и принципов делает возможным простирать более нироко логические построения и' обобщения, полученные на сравнительно простых биологических объектах" Ю,II,Афанасьев, В.И.Ноздрин, 1977/.

Показана возможность применения биологически активных препаратов /особенно ПМВ и пирэдоксофота/ не только в качестве неспо-цяфических регуляторов обменных процессов,' но и как своеобразных нойротропных средств, обладающих определенными свойствам центрального активирующего действия.

■ВЫВОДЫ

'I. Установлена безвредность новых биогешшх препаратов: таблеток ачоэ и инъекционных растворов экстракта алоэ, препарата {.горской воды - ПМЗ, пирпдоксофота но показателям остро!! и хронической токсичности и отсутствию тератогенных, эмбристоксяческизг, канцерогенных и лллергпзлрутэщнх свойств.

Выявлен высокий уровень биологической активности их с антитоксической направленность» фармакологического действия /увеличение продолжительности яизни и процента шниваемости подопытных живот-

!ШХ/.

2. 3 ответную реакцию на фармакологическое воздействие биогенными препаратами активно вовлекаются клеточные элементы коры головного мозга, сетчатки, печени, яелудка. Характер п степень выраженности этих игиешпй зависят от конкретного препарата, дозы,

в

длительности применения, а также от структурных особенностей ткаш

3. Цитохимические /содержание общего белка, .аминокислот: цисте! на и цистина, РНК, гликогена, фарыёнтов: СДГ и ЛДГ/ и ультраструктурные изменения, наступающие под влиянием биогенных препаратов, свидетельствуют о взаимосвязи структурных и метаболических процессов, что позволяет отнести .их к группе адаптогенов.

Установлено, что при курсовом применении'средних терапевтических доз препаратов, по мере возрастания продолкительности фармакологического эффекта они могут быть распределены в следующем порядке: таблетки алоэ —з» экстракт алоэ —р пиридоксофот —$»]ШВ,

Наиболее короткий фармакологический эффект зарегистрирован после применения таблеток алоэ: около 10 суток - для сетчатки и зрительной коры; 14 дней - для желудка и 18 суток - для печени.

Период последействия дм экстракта алоэ в структурах коры головного мозга, сетчатки и кзвудка составил около двух недель; в печени - 22 дня.

Пррдошштелыюсть фармакологического действия пиридоксофота была наиболее длительной для печени - 26 дней; для сетчатки и ге-лудка - 18 дней и кинжальный срок - 14- дней - для коры головного мозга.

Курсовое применение препарата ПМВ вызывает в нейронах коры головного мозга и сетчатки фазные изменения содержания химических ингредиентов /снижение, подъем вше нормы, стабилизация к 22 и 26 суткам/. Наиболее продолжительный период последействия выявлен по отношению к желудку и печени /38 и 42 для/,

5. Однократное применение биогенных препаратов вызывает в изученных структурах фазные изменения, протекающие по типу ранних компенсаторно-адаптивных проявлений и зависящие, в основном, от дозы.

6. Впервые установлено, что в реализации фармакологических эффектов биогенных препаратов вагшая роль принадлежит клеточному сообществу коры головного моага: нейрон-нейроглия.

При однократной'введении препаратов цитохимические реакции в сателлитах возникают раньше, чеы в нейронах, а при использовании среднетерапевтических доз регистрируются исключительно в периней-рональной глии.

Отмечена сочетавшая реакция нервных и глиальных элементов в ответ на курсовое применение препаратов алоэ, пиридоксофота й ПМВ,

которая, в отличие от разовых приемов, сопровождается увеличением перинейронального индекса. Уровень последнего при этом коррелирует с продолжительностью периода последействия каждого препарата в отдельности, • ' " .

7. Завышенные дозировки биогенных препаратов при однократном применении не удлиняют фармакологического действия, хотя и характеризуются определенными'цитохимическими изменениями.

8. При курсозои введении препаратов алоэ /таблетки, экстракт/ не выявлено зависимости между дозировкой и цитохимическими сдвигами! отмечается стереотипность структурно-функциональной реакции со стороны всех изученных морфологических образований.

Завышенные дозы пиридоксофота и ПМВ вызывают тотальное и резкое сокращение продолжительности фармакологического эффекта /примерно наполовину/, приближая его по этому признаку к однократным воздействиям.

9. Все изученные препараты и, в особенности, ПМВ отчетливо предотвращают глиотоксичесное действие -тиолового яда - монобромаце-тата и - ингибитора метаболизма - актиношщина Д.

10. Выявлено гепатопротекторное действие всех биогенных препаратов при токсическом поражении печени чотыреххлористьи углеродом. Максимальней зффзкг отмечен при'использования 1&В и пиридоксофота.

Наалучайй протпвояэвонш*В эффект наблюдается после применения Ш'З и препаратов алоэ /независимо от лекарственно!' фории/ а, в кся5зе.1 степени - от парадоксофота.

Противоаяемкческоз действие биогенных препаратов по степени активности распределяется в следующем /нисходящем/ порядке: препарат:! алоэ /тгблетк!» и экстракт/» ПМВ лиридоксофот.

■ П Р А К Т "А Ч Е С К л Е Р Е К 0 !,1 Е Н- Д А Ц И И

I. На безе лаборатории фармакологии Одесского НИИ глазных болезней и тканевой терапии им.акад. В.Г1.Филатова разработаны оптимальные параметры технологии изготовления ноыи биогеннюс препаратов и" листьев алоэ /таблетки, сухой экстракт/, концентрата микроэлементов :;орской зоды / ПИВ для инъекций/ и комплекс уорфота с пири-доксииом./пиридокоофот для иньекции/. Утверждена нормативно-техническая документация /НТД/ для их" промышленного выпуска.

Расширен ассортимент препаратов из ал&э для практической медицины /таблетки, сухой экстракт, экстракт для иньекцнй, внутреннего

употребления и электрофореза/. •

Результаты проведенных исследований открывают новые перепек тлвы по использованию разработанных биогенных препаратов для повышения защитных свойств организма при воздействии различных неблагоприятных факторов а, качестве адагттогенов.

3. Рекомендовано применение препаратор алоэ /таблетки и экстракт для внутренних приемов; экстракт алоэ жидкий для инъекций/ для профилактики и комплексной терапии поражений, вызванных ионизирующей радиацией.

При сочетании со спрецифическими лекарственными средствами препараты алоэ снижают их побочное действие и усиливают лечебный эф-фект/информ.письмо, вып. 8, Киев, 1986/.

4. Рекомендовано сочетанное применение торфота с витамином В£ в комплексном лечении дегенеративных п воспалительных процессов роговой оболочки, исходов, воспалителышх процессов в сосудистом тракте, деструктивных изменений в. стекловидной теле, иридоцшиш-тов стрептококковой этиологии,,прогрессирующей близорукости с миопкческим хориорегинитом, а такке для снижения побочного действия антибиотиков и сулфаниламвдных препаратов /информ.письмо, вып. 9, Киев, 1986/.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I; Фармакологическая характеристика тканевых препаратов по З.П.Филатову. -В сб.: Профилактика и лечение заболеваний сельскохозяйственных животных. Одесса, 1972, с. 168-171 /соавт.В.П.Соловьева, Б.Н.Соколова/,

2; К механизму лечебно-профилактического действия некоторых естественных шкрозлементариых .комплексов; -В сб.: Микроэлементы-металлы ж металлофермеяты в диагностике и лечении,болезней. Ивано-Франковск, 1974, с. 23-24 /соавт. В.П.Соловьева/.

3. Экспериментальное, обоснование сочетанного применения тканевых препаратов по В. П. Филатову'со специфически!,® лекарственными средствами в клинической медицине» -В сб.: Матер.науч.конф., посвященной 100-летию со дня рождения В.П.Филатова, 29-31 мая . 1975 г. Одесса, 1975, о, 50 /соавт. В.П.Соловьева, Т.Д.Лотощ/.

4. Лечебно-профилактическая роль тканевых препаратов при экс- . периментальннх патологических состояниях. -Теэ.докл. П Бсес. съезда патофизиолггов "Механизмы поврежд. ,резистентн. .адаптации

.и компенсации", Ташкент, 1976, т. 2, с. 231 /соавт, В.П.Соловьева, Е.А.Сагач/.

5. К вопросу о характере действия экстрактов алоэ и плацента на центральную нервную систему стареющего организма. -Матер. Ш-го Bceo¿ съезда геронтол. я гериатров, 1-4 шаля, Киев, 1976, с. 47 /соавт. В.П.Соловьева, Н.Л.Аряев/.

6; К механизму действия биогенных стимуляторов по В.П.Филатову н&ЩС стареющего организма. -Тез,дога.Всес.конф, "Синтез и механизм действия физиол.актиш,веществ". Одесса, 1976, с.208-210 /соавт. Н.Л.Аряев, Т.Д.Лотоя/.

7¿ Curative psat preparation. Proceedings of the 5-th Intern. Pa at Congr.' Congareas Keport, V. IT, Posnan., Poland, September 21-25, 19?6, p.. 279-285. /with V.P.Solovieva, lT.L.Ar7aev, T.D.lo-tosh /.

8. Некоторые цитохимические изменения в нейронах головного мозга стареющих животных в ответ на введение тканевых препаратов. -В сб.:. Тканевая терапия по В.П.Филатову, Одесса, 1977, с. 67-68 /соавт. Н.Л.Аряев/.

9. Профилактическое значение торфота с штамшгом Eg при экспериментальной анемия. -В сб.: Тканевая терапия по В.П.Филатову. Одесса, 1977, с. 36-37 /ссавт. Т.Д.Лотош, В.В.Степура/.

10. Бдижше естественного комплекса микроэлементов на некоторые показателя обмена у стареющих животннх. -В сб. : 'Совремо!шые лроб-лэ:а геронтологи:! к гериатрия. Тбилпсл, 1977, с. 198-199 /соавт. В.П.Соловьева/.

11. -Ьпггпиа биологически активных веществ В.П.СхяатоБа на пош-asme нсспегЕфстеской резистентности организга. -Тез.докл. П Всео. коиф, по адаптации человека :: разл.климат. и производств.условиям. Владивосток, 24-27 января 1978 г. Новосибирск, I97S. с. 133-135 /соавт.. З.П.Соловьева, Б.Н.Ссколога/.

12* Экспер::мй!талъ!гор обосновать сочетайного применения торфота и витамина Bg в практике геряатрот. -1У Закавказская конф. геронтол! л гериатров /тезисы/. Ереван, IS80, с.222-223, /соавт. В.П.Соловьева/.

13. Зашсшлость биологической активности торфота от ботанического состава торфа-сырца, -Тез.доэдРеспубл.научно-техн.совещ. Минск, 27-28,гая 1980 г.,,с. 108 /соавт.Б.Н.Соколова, Т.Д.Дотай/,

14. Biologically activo peat preparations and. their possible applications in radioing. VI Internat» Congress, OSA, Dulua, Ulaneoota, 1980, p. 692-693 /with V.P.Soloviova, G.T.Wauaov^.

15. Психофармакологические аспекты влияния тканевых препаратов по В.П.Филатову, -В сб.: Фармакол. и токсикол., Киев, Здоров'я, 1981, вып. 16, с. 44-46 /соавт. В.'П.Соловьева, Н.Л.Лряев/.

16. Эксперимонтальное обоснование сочетанного применения тор^-фота и витамина -Тез.докл.: Актуальные вопросы фармакол; и токсикол. 1У съезд фармакол. УССР, Тернополь, 1981, с, I20-I2I /соавт. В.П.Соловьева, Б.Н.Соколова/.

17. Экспериментальное обоснование одномоментного введения тор-фота и витамина в практике офтальмологии. -Тез.докл.МеадунарГ конф.офгальмол. городов-побратимов Одессы. СССР, Одесса, 1981, 24-26 сентября, с. 133-135 /соавт. В.П,Соловьева, Б.Н.Соколова/.

18. Heilproparate auo Torf..Symposium der Konisaion VI. -Torf In dor Kadisin, II. Bad Elster-DDH, 22-24 Soptonbor, 19S1, о. 23824-3 / mit V.P.Solovieva, T, D.Lot о ab. /. .

19. Hoilpräparato аиз Torf. Internat. Moor und Torf Gedollcch. Symposium der Konission VI. Bad Elster-DDH, 22-24 September, 1931 / mit V.P.Solovieva, T.D.Lotoah /.

20. Влияние торуота и АКТГ на "редукцию зобной железы. -Тез. докл.Воес.научно-технич.семннара "Комплексное использов;торфа в народном хоз-ве", Минск, 1981,'20-21 октября, с. 123 /соавт,Б.Н,Со-колова, А.Б.Абрамова/. . '

21. Биогенный стимулятор по В.П.Филатову - таблетки алоэ. -Тее.докл.ьаучно-практ.конф.офталъмол; Туркменской ССР, посвящ; 50-летию Туркменского HИИ глазных болезней, 20-21 апреля 1982 ,г. Ашхабад, Ылыгл, 1982, с.139-141 /соавт. В.П.Соловьева, Т.Д.Лотош/.

22; Экспериментальное обоснование-применению таблеток, алоэ в геронтологии; ~1У Всес.съезд геронтол. и гериатров /тезисы и рефераты/, 14-17 сентября 1982 г., Клшнев^ Киев, 1982, с. 221 /соавт. В.П.Соловьева/. •

23» Биологическая активность лечебного препарата из торфа - -торфота. -В сб.: Новые процессы и продукты переработки нефти. -Минск, Наука и техника, 1982, с. II3-II7 /соавт; В.П.Соловьева/.

24. Perspectives of the utilization peat in medicine. The Proceedings of the International Symposium of the IPS Commissions 17 and lis Peat, its Properties end Perspectives of Utilization, USSH, Minsk, September, IS82, p. 229-231. / with V.P. Solovieva, T.D. Xotosh /. '

25; Ыолог1чна актиш1сть торфоту в повднанн1 з в!там1ном. BgV -Тезн допов1дей П з»1зду ф1з1ол.товариства, ДнЗлгропетровоьк, вересень 1982 pi Наукова думка, Ки!в, 1982, с; 385-386. • ...

26. Экстракт алоэ /на русском и английском языках/. -В/О Мед-экспорт, СССР, Москва, 1983,- - 31 с;- /соавт. В.П.Соловьева/.

27. Влияние таблеток алоэ на экспериментальные язвы желудка. -В кн.: Тканевая терапия, Одесса, 1983, т. I, с. 38-40.

28. Изучение безвредности комплекса физиологически активных веществ морской воды. -В кн.: Тканевая терапия, Одесса, 1983, т.1, с.' 16-17 /соавт. В.В.Пирнык/.

29 Способ получения биостимулятора. Авторское свидетельство J5 1043859, 1983 г. /соавт. Солсзьэва В.П.. Головченко Г.А., Круг-лова Е.И./.

30. Антитоксическое действие комплекса торфота с витамином В^ при экспериментальном гепатите. -В кн.: Тканевая терапия, Одесса, 1983, т. I, с. 30-32 /соавт. М.Сангаре/.

31. Тканевая терапия в хсомплексном лечении-больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. -В кн.: Тканевая терапия, Одесса, 1983, т. I, с. 190—191 /соавт. С.А.Ееспрозванных/.

32. Erporinsntally notivatod utilization of peat buaina acida conple:: in practical -veterinary. Eroceodings of tha Inter. Soi. Synpooivn» Humus at planta - VIII, August 28 - September 3d, 1983, Krague, Csecb.03lovaM.s / with V.P.Solovieva,' ï.D.Lotoch /.

33. Лечебное пргаенешге алоэ при экспериментальных язвах желудка. -К, Врачебное дело, Здоров'я, Киев, IS84, № 6, с. 71-74.

34. Роль физиологически активных веществ Topja в регуляции обменных процессов при экспериментальном гепатите.' -В сб.: Тезисы докл.седьмого сьезда оЛтальмол.Укр.ССР, 13-15 ноября 1584 г. Одесса, 1984, с. 105 /соавт. Т.Д.Лотогц/.

' 35. Адаптогонн геоорганического происхождения. -Тез.докл. 7 сьезда фармакологов УССР, Запорожье, 27-29 мая 1585 г., с. 149 /соэвт. В.П.Соловьева, Т.Д.Лотош, Б.Н.Соколова/.

26, Cor stinulicrendo offekt von Torípraparaton auf den Orga-nicraia - Wir&Mccsr.ehsjilcaca des '"oorthoropia Herausgegeben von Claua Goecka und Gerd Luttig, Hippolaates Vorlage, Stuttgart, 2226 April, 1Ç35, 3. 115-120 /nit Y.P.Soloviova, T.D.Lotosh/.

37. Экспвршситашш оояош тканевой терапии по В,Л.Филатову. -Тез.дотиг.копф. с участием иностр. спец-з "Реаб:иштащш больных

с патологией органа зрения", СССР, Одесса, IG—18 сентября 1286 г. с. 84-85 /соавт. В.П.Соловьева/.

38. Етаяпие алоэ на резистентность зрительно-нервного аппарата глаза, -0.:)тальшл.:х., Ццоров'я, Одесса, IS86, J,' 8, о. 494-496. /соавт. Н.Е.Дупброва, П.Л.Горянова/.

39. Морфо-функц1ояальн1 зм1ни зоровочгервовс.о апарату ока п1д впливом алоэ. -В кн.: ХП зЧад,Укр.ф1з1ол.товарйства 1м.1.П; Павлова. Тези допов!дей, Льв1в, 1988, верасепь, с. 129;/соавт. И.Е.Думброва, Н.А.Горшюва/.

40. Стимулгочий вплив ткашшних препарат1в на компенсаторю-пристосувальн1 реакцП орган1зму. -В кн.: ХД з'1зд Укр,$1з1ол. товариства Im.I.П.Павлова. Тези допов1де1*. Льв1в, 1986, вэресень, с. 386 /соавт. В.П.Соловьева, Т.Д.Яотош/.

41.Способ получения экстракта алоэ. Авторское свидетельство ß I251380 от 15.04.86 г. Соавторы: В.П.Соловьева, З.А.Кордзая,,' Н.Э.Церцвздзе, М.А.Хечумайвила, В.Н.Соколова, А.Б.Абрамова.

42. Применение препаратов алоэ для профилактики п комплексной терапии при воздействий ионизирующей радиации; -Информационное письмо, Киев, 1986, ига, 8, /соавт, В.П.Соловьева, Т.Д.Лотош. Л.Е.Михно, В.М.Юрлов, М.С.Харсун/,

43. Сочетшшое применение торфота с витамином Eg в офтальмология. -Информационное письмо. Киев, 1986, вып. 9 /соавт. Н.И.Шпак, В.П.Соловьева/.

44. Защитная роль биогенных препаратов при токсических поражениях печешь -Реслубл,сб.: Фарлакол. и токсикол., Киев, Здоров'я, 1987, вып. 22, с. 78-80,

• 45, Влияние препаратов биогенного происходцония на метаболичас-кув "устойчивость сетчатки и зрительного нерва к токсическому вора-жегпга. -Tes.докл.межвузовской конф.молодых ученых, 21-23 октябоя. Одесса, 1987, часть Ш, о. 53 /соавт. Н.А.Горянова, Н.Е.Думброва/,

46; Комбинированное действие препаратов биогенного происхождения на цитохимические показатели зрительно-нервного аппарата кроликов. -В сб.: У Всес. межуниверситетская конф. "Биология клетки", Тбилиси, 1987, т. I, с, 462-463 /соавт, Н.А.Горянова/.

47. ТЬй ontitoxio potential of peat volatilea. -VIH Internat, Peat Conguese, Proceedings Veröffentlichungen, Section IT, tJS3B, Leningrad, 1988, p, 65-69 / V.I.Ivanov, B.H.Sokolova /,.

48; Биоактиватори защитных оистем стареющего организма. -В сб.; 1-ый сьезд геронтологов и гериатров Укр;ССР, 4-6 октября 1988 г. Днепропетровск /тезисы и рефераты докладов/, Киев, 1988, с. 244245 /В.П. Соловьева, В,И.Иванов/;

49; Геропротекторное действие биогенных препаратов при экспериментальной патологии. -В об;: 1-ый сьезд геронтол; и гериатров Укр.ССР, 4-6 октября 1988 г, Киев,; 1988, с.246 /ооавт,Б.Н.Соколова/. \

.50. Биогенные препараты и резистентность организма. -В сб.:Тез. докл. У1 Всос.съезда фармакологов "Фармакология и научно-техничео-кий прогресс", 25-27 октября, ТашкенУ, 1988, с. 350 /соавт. В.П.Со-дoвьeвaj Т.Д.Лотош. Б.Н.Соколова, В.И.Иванов, А.Б.Абрамова/.

51. Rrofilactio meaning of biologically aoti^e poat compounds. -Internat. Symposium: Humus et planta- EC, 22-26 August, 1988, Kcagua, Czechoslovakia, p. 209 /with V.P.Solovieva, T.D.Iiotooh/.

52. Способ получения средства, повышающего .неспецифическую резистентность организма. Авторское свидетельство li I4I03I8 от 15,03. 1988 г. Соавторы: В.П.Соловьева, Б.Н.Соколова, Т.Д.Лотош, А.С.Сели-•ванова.

53. Клеточные аспекты геропротекторного действия биогенных препаратов на центральную нервную систему. -В сб.: У Всео.сьезд ге-■ронтологов и гериатров, 22-25 ноября 1988 г., Тбилиси /тезисы и рефераты докладов/. Киев, 1988, часть 2, с; 610 /соавт.Н.Е.Думброва^

54. Фармакологическая характеристика комплекса микроэлементов морской виды. -Республ.сб.: Фармакол.и токсикол., Киёв, Здоров'я, 1988, ß 23, о. 75-79 /соавт. В.П.Соловьева, Т.Д.Лотош/.

55. Сочетаяное влияние гидролизата "ШК и. алоэ на выраженность и продолжительность фармакологического эффекта /активности/ зрительно-нервного аппарата глаза /цитохимическое и электронно-шкро-скопическое исследование/. -В сб.: УИ Всес, симпоз. по целеналрав-летюму изысканию лекарственных веществ "Компоненты нуклеиновых кислот", 24-26 января I98S г., Рига,- с, 117—118 /соавт. H.A.Горячева, -Н.З.Думброва/.

Соискатель: Б .П.С'отникова