Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Особенности фармакокинетики некоторых лекарственных средств (сердечно-сосудистых, бронхолитических, противоязвенных) при различном функциональном состоянии желудочно-кишечного тракта в патологии и при клинико-фармакологическом моделировании

■ 1А 0

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПУЛЬМОНОЛОГИИ

ФАЗЫЛОВ Абдук;|лхар Нахндович УДК 616.015; 615.03; 615.2; 612.3; 616.3

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ НЕКОТОРЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (сердечно-сосудистых, бронхолитических, противоязвенных) ПРИ РАЗЛИЧНОМ ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В ПАТОЛОГИИ И ПРИ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОМ МОДЕЛИРОВАНИИ

(14.00.42 - Клиническая фармакология 14.00.05 - Внутренние болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1992

/ / / К '

■>' ■ ' / V •

V - , •

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

Научный консультант:

Заведующий Кафедрой клинической фармакологии ММ А им. И.М.Сеченова, лауреат Государственной премии СССР, профессор В.Г.КУКЕС

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Виноградов В.А.

доктор медицинских наук, профессор Гребнев А.Д.

доктор медицинских наук, профессор Белоусов Ю.Б.

Ведущая организация:

Центральный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей

Защита диссертации состоится "_" _ 1992 г. в _ час. на

заседании Специализированного Совета при НИИ пульмонологии МЗ РФ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института пульмонологии (адрес: 105077, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32/61 НИИ пульмонологии МЗ РФ).

Автореферат разослан "_"_ 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

Т.А.Чеглакова

" ' '" " ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время наиболее распространенным путем введения лекарственных препаратов является оральный. Наступление клинического эффекта, его сила и продолжительность при этой форме введения зависит от оиодоступности препарата (Лакин K.M. и соавт.,1981; «лакаров В.А. и соавт.,1982; Холодов Л.Е. и соавт., 1986; Саерагу ,1979; Brot-Laroche Б. et al.,1983; ContribJ.C. et al.,1984; Debry L.,1904; El-Vazigi et al.,1985).

Одним из основных ректоров, определяющих биодоступность, является абсорбция лекарственных средств (Беюл Е.А. и соавг.,1980; Василенко В.Х. и соавт.,1987; Гальперин Ю.М. и соавт.,1971; Комаров ф.И. и соавт.,1987; Caspary W.F. , 1979; Brot-Laroche Е. et al.,1983; Contrib J.G. et о1.,1984; Nechifor М.,1984; Challenor V.F. et al.,1987; Biollaz J. et al.,198B).

Если абсорбция лекарственных средств в начальных отделах тощей кишки изучена хорошо (Гальперин Ю.М. и соавт.,1971; Беюл Е.А. и соавт.,1980; Коротко Г.ф.,1987; Морозов И.А. и соавт.,1988; Крумс JI.M. ,1989; Nunn A.B. et al. , I967;Cline W.Ö. et al.,1976; Cheung W.V. , 1980; Thomson A.B. et al., 1987; Cluysenaer O.J., 1988; Suravicz Ch.M. ot nl.,1988), то их всасывание на остальных участках кишечника изучена недостаточно (Wilson Т.Н., l962;Rey R. et al., 1984; Scheppach W. et al., 1986). В то же время атот вопрос чрезвычайно пажен, поскольку в настоящее время широко применяются новые лекарственные формы, позволяющие поддерживать равномерную их концентрацию в плазме крови и пролонгировать фармакологический эффект (Михайлова Д. и соавт.,1987; Иларионов И. и соавт., 1988; Кукес В.Г. и соавт.,1990; Цой A.II.,1990; Hurwitz А. et al., 1987; Dietrich R. et al.,1983; Fassihi A.R. et al.,1989; Jonk-man J.H.G.,1989).

До настоящего времени недостаточно изучены особенности фар-макокинетики общетерапевтических лекарственных средств у больных хроническими неспецифическими заболеваниями кишечника (ХНЗК), а имеющиеся данные противоречивы (Беюл Е.А. и соавт.,1980; фроль-кис A.B.,1985; Буданов Н.В.,1987; Парфенов А.Н.,1987; Крумс Л.М., 1989; Read N.W. , I982;Steib А.Н. et al., 1986; Sommers D.K. et al., 1990). Так, одни авторы (Хвыля С.И.,1985; Морозов И.А. и соавт.,1988; Парфенов A.Z.,1985; Шлыгин Г.К.,1987; Крумс Л.М., 1989; Слободян Л.М.,1989; фролькис А.В.,1989; Пелещук А.П. и соавт.,1990; Thomson G.R. et al., X97I;Hoberts H. et al.,I988; Sohappach W. et al., 1988) указывают, что при воспалительных изменениях кишечника абсорбция лекарственных средств снижается, а другие (Холодов Л.Е. и соавт.,1985; Bomankiewics J.А. , 1976), наоборот, наблюдают усиление абсорбции через воспаленные мембраны.

Для того чтобы ответить на поставленные вопросы, необходимо было изучить в сравнительном плане фармакокинетику различных по физико-химическим свойствам лекарственных средств, в частности форидона, пропранолола, ацебутолола, теофиллина в виде эуфиллина и теопека, новокаинамида, ранитидина, квидитена с учетом функционального состояния желудочно-кишечного тракта и функции печени при различных путях их введения. Выполнение указанных задач и явилось целью работы.

Цель исследования: Изучить характер абсорбции лекарственных препаратов различной химической структуры и фармакологического действия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями кишечника на отдельных участках желудочно-кишечного тракта, а также выявить оптимальные варианты путей их введения.

Задачи исследования:

I. Изучить фармакокинетику форидона, пропранолола, ацебутоло-

, эуфиллина, теопека, повокаинамида, рзнитидина, квидитена при шьном назначении у оольных с отсутствием и наличием патологии ¡удочно-кишечного тракта (ЖКТ)»

2. Изучить особенности фармакоки нетики форидона, пропраноло-и ацебутолола в зависимости от желудочном кислотопродукции.

3. Изучить влияние стандартного завтрака, мясного бульона, энного яйца, а также пищевого ¿сира на показатели абсорбции и на ггие фармакокинетичесжие показатели форидона, пропранолола, аце-;олола, теофиллина (эуфиллина и теопека).

4. Провести сравнительный анализ изучения особенностей фарма-синетики форидона, пропранолола, ацебутолола, эуфиллина, ново-1намида при введении в тонкий кишечник методом ЭНДС и сегментар-1 еюноперфузии у больных с патологией ЖКТ.

5. Изучить особенности фармакокинетики форидона, пропраноло-ацебутолола, эуфиллина, повокаинамида при введении в илеоце-

[ьную зону толстого кишечника и в ампулу прямой кишки у больных [атологией ЖКТ.

6. Изучить и сопоставить фармакокинетику форидона, пропрано-¡а и ацебутолола в зависимости от типа биотрансформации ксено-нинов, а также при клинико-фармакологическом моделировании сос-¡ния ЖКТ.

На защиту выносятся следующие положения:

1) В зависимости от физико-химической структуры лекарствен: веществ и фармакопрепаратов различные физиологические и пато-ические факторы, определяюте функциональное состояние ЖКТ, разному влияют на их фармакокинетику.

2) Назначение больным с воспалительным вариантом ХНЗК про-нолола, эуфиллина и теопека, новокаинамида и квидитена по кли-еским показаниям в связи с сопутствующей патологией требует

тщательного динамического контроля аа фармакодинамикой указанных лекарственных средств в целях возможной коррекции режима дозирования в сторону снижения величины суточной дозы.

3) При необходимости назначения бета-адреноблокаторов больным с воспалительными ХНЗК ацебутолол предпочтительнее пропрано-лола по переносимости и отсутствию риска передозировки.

Научная новизна. Впервые использовано клинико-фармакологи-чеокое моделирование функционального состояния различных отделов желудочно-кишечного тракта и печени.

Впервые доказано значительное ухудшение ыикросомального окис лени я преимущественно в печени у больных хроническими неспецифическими заболеваниями кишечника, особенно с тотальным распространением воспаления по толстому кишечнику.

Впервые для уточнения скорости абсорбции теофиллина (эуфил-лина), пропранолола, ацебутолола и форидона у больных хроническими н$опецифичеокими заболеваниями кишечника использован метод оегментарной перфузии тонкой, кишки..

Научно обооновано влияние воспалительных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на фармакокинетику форидона, пропранолола, ацебутолола, теофиллина, новокаинамида, ранитидина и квидитена.

Впервые уточнено влияние различных вариантов пищевой нагрузки на фармакокинетику форидона, пропранолол и ацебутолола.

Доказана взаимосвязь между исходным состоянием кислотопродук ции и фенотипом ацетилирования и фармакокинетикой форидона и ацебутолола.

Практическая ценность работы. Впервые установлены особенное ти режима дозирования форидона, пропранолола, ацебутолола, новокаинамида, теофиллина (эуфиллин и теопек), ранитидина, квидитена

при ХНЗК.

Разработаны принципы назначения лекарственных средств (фори-дон, пропранолол, ацсбутолол, эуфиллин, теопек) в зависимости от приема пищи: стандартного завтрака, растительного масла, мясного бульона, яичного оелка для оольных ХНЬК.

Уточнены возможности ректального введения эуфиллина, пропра-нолола и форидинп.

Разработан безртутный осциллополпрографический анализ мочи и содержимого кишечника.

Предложена методика сегментарной перфузии тонкого кишечника для уточнения скорости аосорбции лекарственных средств у больных хроническими неспецифическими заболеваниями кишечника.

Апробация раооты. Основные результаты доложены на кафедральной конференции НПО "Клинической фармакологии" Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова, на Ученом совете 2-го лечебного факультета Московской медицинской академии им.И.Ы.Сеченова и годичной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Москва,1992).

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику базовых терапевтических отделений Кафедры и Лаборатории НПО "Клинической фармакологии" Московской медицинской академии им.И.И.Сеченова, в Научно-исследовательском институте проктологии России, в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии России и в терапевтических 'отделениях Кафедры внутренних болезней, а также на Кафедре клинической фармакологии Ташкентского педиатрического медицинского института и используются при создании методических рекомендаций для преподавания студентам медвузов по специальности "Клиническая фармакология" и "Внутренние болезни".

J 6 .

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введе{ четырех глав (обзор литературы,материалы и методы,результаты собс венных исследований,обсуждение результатов), выводов, практическ! рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 284 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами к 45 рисунками. Спиоок литературы включает 277 названий работ, в тс числе III отечественных и 166 иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал и методы исследования. Работа проводилась на базе Н клинической фармакологии ММА им.И.М.Сеченова (Горбойьница № 23), также тонкокишечном отделении (зав. - д.м.н.,профессор А.И.Парфен ЦНИИ гастроэнтерологии (дир,- академик РАМН А.С.Логинов) и терапе тичеоком отделении (зав.- д.м.н..профессор Б.В.Киркин) НИИ прокто гии (дир. - профессор Г.И.Воробьев) МЗ РФ. Всего было обследовано 527 больных, из них 323 мужчины и 204 женщины, в возрасте от 15 д 79 лет с заболеваниями внутренних органов (табл.1), составивших и чаемую и контрольную группы.

Использованы современные методы исследования,позволяющие аде ватно верифицировать патологию и функциональное состояние желудоч кишечного тракта и печени: в том числе ЭВМ-сцинтиграфия кишечника телерадио-рН-метрия желудка и тонкого кишечника,а также методы, п воляющие определять динамику концентрации лекарственных веществ в плазме крови (хроматография ТД-Х. и др.) и даже непосредственно в i че и кишечном содержимом (безртутная осциллополярография).

фармакокинетика изученных фармакопрепаратов прослеживалась в зависимости от различного функционального состояния различных огд< лов желудочно-кишечного тракта и печени в плане секреции и всасыв) ния, отека и воспаления, изменения моторики, состояния системы бис трансформации ксенобиотиков (окисление, ацетилирование), уровня к] вотока в слизистой оболочке и печени.

Распределение наблюдавшихся лиц по патологии и изучаемому лекарственному средству

Патология

Исследованная фармакокинетика лекарственных средств

роридон

пропра- ацебу- теофил-

нолол толол лин

новокаин-амид

квиди-тен

ранити-дан

Всего лиц

3 о а. Ен ГБ ИБС ОИМ 1-2 дни 6-8 дни ЦЗБ ХБ йБЖ ЗрГД 28 7 18 4 4 4 8 8 45 29 8 i i i i i i 8 91 19 4 4 8 29 12 12

О W Л Л Всего лиц 35 46 45 29 8 8 8 179

(Ь си — p¡ о S СО and О И 0) 3} S 3" S я S X 3" воа? о <D а 0,3- S * S И s к ¡tí ís НЯК БК СРТК ДВ и полипоз ПС ХЭ Ц БУ СМ 48 21 II 5 I 33 15 7 I I I 33 19 2 3 48 16 15 13 8 6 9 9 I I 6 2 7 3 188 84 41 I 12 II 9 I I

tOJJS Я с СО Ход Всего лиц 86 58 57 82 47 8 10 348

Итого 121 104 102 III 55 16 18 527

Условные ГБ - гипертоническая болезнь; ИБС - ишеыическая болезнь сердца; ОйМ - острый инфаркт обозна- миокарда; ЦВБ - цереброваскулярная болезнь; ХБ - хронический бронхит; ЯБДК - язвенная чения: болезнь двенадцатиперстной кишки; ЭрГД - эоозизный гастродуоденит; НЯК - неспецищичес-кий язвенный колит; ьК - болезнь Крона; СРТХ - синдром раздраженной толстой кишки; ДВ - дивертикулез; ПС - проктосигмоидит; ХЭ - хронический энтерит; Ц - целпакия; БУ -болезнь Уиппла; СМ - синдром Марзана

Были использованы случаи заболеваний, позволяющие проследить движение фармакопрепарата по определенному участку желудочно-кишечного тракта при наличии хирургических стом. В дополнение к это му лекарственные средства вводились через рот, при клинических по казаниях через эзофагогастродуоденоеюноокоп, колоноскоп, методом сегментарной первузии тонкой кишки, а также в ампулу прямой кишки

Для того чтобы не подвергать больных изнурительным исследова ниям, в разработку отбирались лица с верифицированным диагнозом и уже диагностированными особенностями функционального состояния органов пищеварения. А чтобы не зависеть от воли случая, некоторые функциональные состояния изучались на клинико-фармакологичес-ких моделях: различные варианты пищевой нагрузки, искусственное анацидное состояние при введении питьевой соды, блокада метаболического окисления в различных субклеточных структурах (циметидин микросомы, пиридитол - митохондриальное дыхание), изменение крово тока,в печени допегитом. Кроме того использовались больные с пато логией, приводящей к изолированным нарушениям функционального сос тояния желудочно-кишечного тракта и печени: эрозивный гастродуоде нит и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, острый инфаркт миокарда, изолированная воспалительная патология тонкого кишечника.

Данные фарыакокинетических исследований обеспечивались на компьютере фирмы Hewlett Packard, модель НР-67.

Статистическая обработка проводилась с помощью микрокалькулятора Casio fx-991. ЫК-71.

Результаты исследования и их обсукдение . (см.рис.1-4 и табл.2).

При оральном пути введения изучена фармакокинетика ф о р и -дона 40 мг у 35 больных ГБ и ИБС без патологии ЖТ и щ больных ХНЗК.

+ %

шах

- 9 -

тах

147,9

АИС

239,4 126

С1

)

к

й

А

¡I1!

Л

Рис.з. Параметры фармакокинетики форидона (40 иг) при введении в различные отделы ЖКТ по сравнению с контрольной группой (в * %)

тах

тах

АИС

С1

+ %

'О т

202,8 161,7

О

Й

¥

-щ

щ

ч

Рис.4. Параметры фармакокинетнки пропранолола ('/О мг) при введении и различные отделы ЖКТ по сравнению с контрольном группок (в ь %)

О

+ % IOOr

50 ■■

-10-

max

max

АИС

50 ..

100

+

100,

Рис.1. Параметры узармакокинетики ацебутолола (400 мг) при

введении в различные отделы ЖКТ по сравнению с контрольной группой (в а %)

50-.

50

ХНЗК Срег ob) метод ЭГДС

сегментарная перфузия метод КС

Рио.2. Параметры фармакокинетики эуфиллина (А - 300 мг) новокаинамида (Б - 250 мг) при введении в различи отделы ИТ по сравнению с контрольной группой

(в > ?о)

При отсутствии патологии НКТ натощак на фармакокинетической кривой форидона имеется один максимум.

Одновременна!] дача постного мясного оульона у лиц контрольной группы резко удлиняет время достижения максимальной концентрации, в то же время значительно сникая уровень последней. При этом клиренс и период полуэлпшшацпн изменяется слабо, с тенденцией к увеличению. Зато отчетливо нарастает объем распределения и снижается АИС.

Введение форидона у лиц контрольной группы первично на фоне стандартного завтрака дает два пика на фармакокинетической кривой (на 60 и 240 мин), то есть в итоге резко удлиняется Тмакс. При этом 'значительно возрастает Смакс, отчетливо удлиняется период полуэлиминации, значительно задерживается клиренс. Та же пищевая нагрузка изменяет ^армакокинетику форидона на фоне курсовой монотерапии в том же направлении за исключением Смакс, которая вместо повышения по отношению к первичному исследованию натощак, наоборот, заметно снижается.

Что касается динамики величины объема распределения и ЛИС под влиянием стандартного завтрака как первичного, так и на фоне курсовой монотерапии, то эта динамика зависит от (функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков (в ЖКТ, в печени) и уровни кислотопродукции. В случае низкой исходной кислотопродукции в желудке, а также при медленном генотипе ацетилированин с реци-прокным быстрым окислением наблюдается отчетливое увеличение объела распределения. Однако при этом АИС мало изменяется вследствие лскуссгвенно выраженного снижения клиренса - в условиях оккупации 5иотрансформационных и элимииационных систем организма продуктами метаболизма стандартного завтрака. В случае высокой исходной кислотопродукции в желудке, а также при быстром генотипе ацетилированин

с реципрокным торможением окисления наблюдается умеренное снижение объема распределения и пропорциональное увеличение АИС. Как обычно, величина Смакс обратно пропорциональна (тенденция в динамике)

Таким образом, подтверждаются данные В.А.Макарова и соавт. (1982) о преобладании у лиц с высокой кислотопродукцией быстрого типа ацетилирования с реципрокно медленным окислением, по крайней мере, в ЖГ и в большей степени в печени (и наоборот, низкая исходная кислотолродукция сочетается с медленным типом ацетилирования и реципрокно - быстрым окислением). Повышение объема распределения, снижение Смакс и тенденция к уменьшению АИС форидона при оральном введении лицам с быстрым типом окисления (и наоборот, уменьшению объема распределения, повышение Сцакс и АИС у лиц с ме2 ленным окислением) доказывает окислительный путь биотрансформации форидона. При этом фактор диссоциации препарата в зависимости от рН в желудке нивелируется защелачиванием от введения стандартного завтрака. Примечательно, что введение через рот форидона вместе с постным мясным бульоном дает в результате фармакокинетику препарата, характерную для быстрого окисления - не исключена стимуляция имеющимся в бульоне аминокислотным спектром процессов окислительной биотрансформации. Кроме того стандартная пищевая нагрузка при изучении фармакокинетики форидона на фоне курсовой монотерапии ока залась безвредным нагрузочным тестом, позволившим выявить ранее скрытый факт самоиндукции препарата на свой клиренс.

Оральное введение форидона больным ХН8К с тотальной распространенностью воспалительного процесса по сравнению с контролем приводит к значительной задержке достижения Смакс, которая незначительно нарастает. При этом выраженно снижается клиренс с параллельным удлинением периода полуэлиминации наряду со слабым уменьшением

объема распределении и слабым увеличением ЛИС. При ограниченном воспалительном процессе (прокгосигмоидит, проктит), наоборот, на фоне умеренного увеличения объема распределении, мало изменяющихся величин клиренса, времени достижения Тма1С0 и периода полуэлиминации наблюдается значительное снижение Снакс и уменьшение АИС. У больных СРТК значительно .уменьшается АИС при мало изменяющихся показателях С{,акс,, '1' ,и1СС1 клиренса и объема распределения, а также умеренно уменьшенном периоде полуэлиминации.

Таким ооразим, у больных ХНЗК нарушается всасывание форидона-Этот фактор у больных с ограниченной распространенностью поражения и с СРТК при сохранной пункции печени п обычном клиренсе приводит к уменьшению Смаки и АИС. У Оолышх с тотальным воспалением толстого кишечника при ухудшении печеночного клиренса ^оридон успевает достичь, хоти и за более длительное время, С.,акс даже чуть большей, чем в контроле, и большей величины АИС.

У одного больного ННК со стопой в конце дистального отдела тонкого кишечника сравнение фармакокинегики с больными ХНЗК с тотальным воспалением без ^истулы кишечника показало резкое уменьшение Смакс и АИС при резком увеличении объема распределения и клиренса, по-видимому, искусственно завышенных за счет усугубления нарушения всасывания.

Представляет интерес сопоставить влияние пищевой нагрузки на фармакокинетику форидона у больных с нормальным состоянием ЖКТ и ХНЗК. Сопоставление ото проводилось по отношению к больным с аналогичной патологией ЖКТ.

Прием форидона с жировым завтраком у больных ХНЗК и тотальным воспалением привел к умеренному снижению Смакс, достигаемой за отчетливо более короткое время. Отмечалась тенденция к нарастанию

Таблица 2

Основные особенности фармакокинетики лекарственных средств при оральном введении у больных ХНЗК с выраженным воспалительным процессом

№ п/п Препараты (доза в мг) Группа больных Фармакокин( т и ч е с к и е параметры

с тах Ттах час Т1/2 /> час АИС С1 л/час

I 2 3 4 5 6 7 8

I. Форидон (40) Контрольная группа ХНЗК А % нг/мл 64,1±7,02 70,4±17,45 +9,8 0,96±0,3 1,53±0,29 +59,4 2,82±0,3 5,27±2,34 +86,9 нг/мл/час 280,0±42,1 214,4±28,1 321,97±87,40 124,48±24,9 +15,0 -41,9

2. Егропранолол Контрольная группа ХНЗК А % нг/мл 46,0±П,0 1,75+0,1 П9,47±27,31 1,67+0,33 +159,7 -4,6 3,52±0,42 2,73±0,90 -22,4 нг/мл/час 454,0±136,0 202,2±48,0 586,73±31,12 68,55+2,54 +29,2 -66,1

3. Ацебутолол ' (400) Контрольная группа ХНЗК 4 % нг/мл 1090,0±215,5 1,83±0,25 427,78±47,05 1,94+0,06 -60,8 +6,0 6,81±0,47 2,78+0,27 -59,2 нг/мл/час 7970,0±1349,8 70,2±17,56 2474,28±328,7 183,94±21,91 -70,0 +162,0

4. с уфиллин 300) Контрольная группа ХНЗК А % мкг/мл 4,29±0,62 6,53±0,35 +52,2 1,98+0,29 1,19±0,23 -39,9 6,00±0,91 8,19+3,17 +36,5 мкг/мл/час 59,64±6,58 85,10±13,84 +42,7 5,61+0,62 4,26+0,73 -24,7

(окончание табл.2)

5. Теопек (300)

Контрольная группа

ХНЗК

мкг/мл 3,79±0,51

5,76+0,3 +52,0

6. Нозокаинаыид Контсолъ-(250) ная груп-

па

ХНЗК ^ %

:,1КГ/МЛ I,36+0,12 1,72+0,48 +26,8

5,57+0,48

2,05+0,63 -63,2

2,00+0,0 0,83х0,21 -58,5

9,56+0,92

27,93+2,71 +192,2

2,90x0,19 2,58+0,57 -18,0

ыкг/мл/час

91,28+9,62 3,34+0,45

201,08+12,57 2,13+0,53 +120,3 -36,2

..;-:г/мл/ час 5,95х0,21 35,72+2,17

5,24+1,08 -24,7

55,87+13,64 + 5с ,4

7. Ранит;:дин (150)

8. Кзидаген (200)

Контрольная группа

ХНЗК Д 3

Контрольная группа

ХНЗК

нг/мл 489,0+39,56 389,5т77,42 -20,3

кг/:.:л 402,6+61,23 1524,5+371,5 +278,I

нг/мл/час

2,00x0,0 3,11+0,7 2207,5+247,9 70,40+7,36

1,60x0,10 2,80x0,3 1755,6x373,3 125,21x50,22

-20,0 -10,0 -20,5 +77,9

2,80+0,56 1,75х0,25 -37,5

2,37+0,21 3,15x1,49 +32,9

нг/^л/час 2403,39x521,73 95,18+14,23 9034,9+2831 а 37,?4х-9,48

клиреиса и объема распределения и к снижению АИС. Такая же картина наблюдалась при приеме форидона с жировым завтраком у 2 больных со стомой в дистальном отделе тонкого кишечника по отношению к группе лиц с той же патологией, но без фистулы.

Приблизительно такая же тенденция отмечена у больных ХНЗК и тотальным воспалением при приеме форидона с яйцом всмятку.

Влияние белково-жировой и жировой пищевой нагрузки у больных ХНЗК с тотальным воспалительным процессом по своей динамике соответствует изменению фармакокинегики форидона у больных контрольно группы при назначении препарата совместно с бульоном (за исключением резкого сокращения Тмакс у лиц, принимавших форидон с бульоном).

Иначе говоря, односторонняя пищевая нагрузка снижает биодоступность форидона независимо от состояния ЖКТ.

С помощью ЭГДС за связку Трейца форидон вводился 20 больным

ХНЗК.

При введении непосредственно в тонкий кишечник и при тотальном, и при ограниченном воспалении, и при СРТК максимальная концентрация либо не изменяется, либо снижается умеренно. Время достижения максимальной концентрации не изменяется. При незначительном увеличении клиренса и укорочении периода полуэлиминации существенно уменьшаются как объем распределения, так и АИС.

При сравнении фармакокмнетики форидона у больных ХНЗК с ограниченным и тотальным поражением толстого кишечника при введении препарата в тонкий кишечник при ограниченном поражении всасывание идет лучше (по-видимому, за счет меньшего повреждения слизистой оболочки на этом уровне ЖКТ).

При проведении сегментарной перфузии по Парфенову та же, но усиленная тенденция в динамике АИС, Сыакс, Тмак0 и периода полу-

лиминации сопровождается резким увеличением клиренса и умеренно ыраженным увеличением оиъема распределения.

Следует, конечно, .учитывать травматизм проводимого с помощью ?ДС введения с усилением моторики и метеоризма и проч. Скорее всс-э, именно этот фактор приводит к заметному снижению всасывания оридона при таком варианте впадения.

С помощью колонопючш в илеоцекальную зону форидоп вводился ) больным ХНЗК. Оказалось, что при введении в начало толстого ки-зчника быстро успенает всосаться большая доза форидона. При резко деньшенном клиренс« и объеме распределения отмечаются от .умеренно до очень резкого возрастании Смакс и АИС - и при воспалительна процессе (в том же направлении у лиц с тотальным и ограничен-ш воспалением), и при СРГК.

фармакокинстическое поведение форидона при указанном пути ¡едения повторяет закономерности орального назначения, но в более '-зкой форме. Возможно, повышаете я всасывание в связи с тем, что ридон как млабое основание плохо диссоциирует в щелочной среде, исключено, что в зоне выраженного воспалительного процесса так-усиливается прохождение форидона через мембрану толстого кишеч-ка.

В'ампулу прямой кишки форидон вводился 12 больным с воспали-льными ХНЗК. фармакою-шетическое поведение форидона при введе-и в ампулу прямой кишки практически полностью повторяет законо-рности, наблюдаемые при введении препарата в уровень начала 'голой кишки. Кстати, ото указывает на то, что объем нресистемного ислительного метаболизма в печени для форидона невысок, так как э фармакокинетика не изменяется существенно при обходе печени счет введения в ампулу прямой кишки.

- 18 -

Как следует из данных сравнительной оценки фармакокинетики форидона, среди больных ХНЗК общей закономерностью является повышение Смакс и увеличение АИС при воспалительном генезе заболевания, а также при введении в различные уровни толстого кишечника.

Уменьшение АИС и снижение Сшако при оральном введении наблюдается либо при сопутствующем односторонней пищевой нагрузке (безуглеводной), либо при выключении из всасывания поверхности толстой кишки (у стомированных больных).

Не обнаружено корреляции среднего времени абсорбции и времени удержания лекарственного вещества на рецепторах с другими фармако-кинетическими параметрами.

В целях достижения наиболее полного и быстрого эудоекта в первую неделю курсовой терапии форидон следует принимать после еды.

При обычном варианте орального назначения монотерапия форидо-ном у больных ХНЗК не требует коррекции режима дозирования.

При оральном пути введения изучена фармакокинетика п р о -пранолола у 71 больного.

С помощью ЭГДС пропранолол вводился 8 больным и еще у 5 прово дилась сегментарная перфузия по Парфенову.

На уровне толстой кишки пропранолол введен 9 больным ХНЗК: б больным - о помощью колоноскопа и еще 3 - в свищевые ходы.

В ампулу прямой кийки пропранолол вводился 10 больным ХНЗК.

Поначалу была сделана попытка введения больным ХНЗК обычно пр меняемой для последующего изучения фармакокинетики пропранолола до зы 80 ыг. Однако в этой дозе пропранолол у больных с воспалительны ми (особенно при тотальной распространенности) ХНЗК вызывал бурную перистальтику ШТ и обморочное состояние. Поэтому в основном использовалась доза 40 мг.

При нормальной функции печени у больных ГБ очевиден дозозави-симый эффект на величину фармакокинетических параметров. Оральное назначение 40 мг вместо 80 мг у больных ГБ приводит к резкому нарастанию клиренса с отчетливым укорочением периода полуэлиминации, значительному увеличению объема распределения (за счет усиления пресистемного печеночного метаболизма вследствие меньшего отрицательного влияния меньшей дозы пропранолола на паренхиматозный кровоток в печени), с соответствующим умеренным уменьшением АИС и резким снижением Смакс.

У больных воспалительными ХНЗК пропорционально тяжести поражения страдает метаболизирующая функция печени, что приводит к отчетливому снижению клиренса при тотальной распространенности воспаления в толстом кишечнике и нивелированию указанного дозозависи-мого эффекта.

Аналогичным образом назначение 40 мг пропранолола больным ГБ совместно с питьевой содой приводит к умеренному повышению Смакс при мало изменяющемся клиренсе и АИС. Кроме того отмечается незначительная тенденция к удлинению времени достижения Смакс, что отрицает влияние щелочного рН на ускорение всасывания пропранолола вследствие уменьшения молекулы препарата (рКа = 9,45; рН в нормальной тощей кишке = 5,96, а при ХНЗК повышается до 6,42; питьевая сода доводит пристеночный рН в желудке до 5,2+0,58 ед). Прием 80 мг пропранолола совместно с питьевой содой больными ХНЗК с сохранной функцией печени (ограниченное воспаление и СРТК) приводит к умеренному снижению Смакс, значительному уменьшению АИС при одновременном отчетливом увеличении клиренса и объема распределения.

Если сравнить эти данные с динамикой фармакокинетических параметров пропранолола, принятого натощак у больных с тотальными

ХНЗК, по отношению к больным ГБ (40 мг), то видно, что ХНЗК приводит к очень резкому снижению клиренса, демонстративному снижению объема распределения и повышению Смак0, умеренному увеличению АИС, Это означает, что если бы основным фактором был уровень щелочного рН, то динамика изменения фармакокинетических параметров у больных ХНЗК, принимавших пропранолол на фоне анацидного состояния, вызванного питьевой содой, шла бы в направлении усиления изменений, характерных для больных ХНЗК. На самом деле динамика иная. Частично ее можно объяснить резким ускорением перистальтики ЖКТ после приема пропранолола с питьевой содой у больных ХНЗК.

У больных ХНЗК с ограниченным воспалением и СРТК при приеме 40 мг пропранолола натощак отмечается уже намного лучший клиренс препарата по сравнению с тотальными ХНЗК, приводящий еще при достаточно высоком уровне Смакс к уменьшению АИС. По-видимому, это объясняется хорошим печеночным метаболизмом препарата.

Интересно, что прием пропранолола 80 мг с яйцом всмятку больным ХНЗК нивелирует характерную фармакокинетику препарата за счет отчетливого возрастания печеночного клиренса (возможно, за счет стимулированного данным вариантом пищевой нагрузки).

Учитывая важность для фарыакокинетики пропранолола интенсивности пресистемного печеночного клиренса, было актуально смоделировать у больных без поражения кишечника ухудшение окислительной метаболизирующей функции печени ингибиторами циметидином (ыикросо-мальное НАД-Н-зависимое окисление, пиридитолом (объем выхода активированного водорода из митохондрий для восстановления окисленных форм никотин-аденин-динуклеотидов) и допегитом (моноаминооксидаза митохондрий и снижение сосудистого периферического тонуса). Динамика величин фармакокинетических параметров пропранолола, биотранс-формирукщегося в микросомах по НАД-Н-зависимому пути с участием

цитохрома Р , сравнивалась с исходными данными у тех же лиц.

На фоне курса циметидана (последний прием препарата перед введением пропранолола осуществлялся за 12 часов,чтооы исключить влияние циметздина на паренхиматозный кровоток в печени и почках, а также на уровень пристеночного рН в желудке) значительно повьгаает-ся Смако и АЙС.выраженно снижается клиренс, умеренно уменьшается объем распределения и .удлиняется период полуэлиминации.На пиридито-ле и допегите указанные изменения фармакокинетики наолюдается в слабо выраженной форме,что соответствует результатам Г.А.Беляковой (1988).

Фармакокинетика пропранолола натощак у больных с тотальными ХНЗК имеет те же, даже еще более подчеркнутые закономерности, что и ингиоирование микросомального окисления циметидином.(преимущественно в печени).

Следует заметить, что первичная фармакокинетика пропранолола (80 мг натощак) у больных ЦВБ и ЭрГД выглядит таким образом: по сравнению с больными ГБ, как будто у них стимулировано микросомаль-ное окисление: выраженное уменьшение АИС, Смакс, значительное повышение клиренса и отчетливое увеличение объема распределения. Объяснение этому явлению следует искать в дальнейших подробных исследованиях (в том числе чувствительность рецепторов сосудистого русла печени и бета-адреноилокаторам).

Наоборот, при остром инфаркте миокарда наблюдается фармакокинетика пропранолола, типичная для резкого снижения печеночного клиренса препарата - особенно в первые два дня заболевания. Действительно (Загребин С.В.,1988), при ОИМ за счет стресса и уменьшения сократительной спосоиности миокарда резко нарушается и кровоток в печени, и ее метаболизирующая функция, а в первые дни заболевания наблюдается по этим же причинам отек слизистой оболочки ЖКТ. Отек застойный в отличие от воспалительного уменьшает всасывание ксено-

биотиков как по состоянию самой мембраны, гак и вследствие снижения активности "противоточной" микроциркуляции в стенке полых органов IKT.

Фармакокинетика пропранолола, введенного непосредственно в тонкий кишечник (ЗГДС) или в толстый кишечник (колоноскопия), в ос новном показывает такую же закономерность, какая наблюдается при ухудшении биотрансформирующей ксенобиотики функции печени.

Не обнаружено корреляции среднего времени абсорбции и време! удержания лекарственного вещества на рецепторах с другими фармакс кинетическими параметрами.

Особняком стоят данные фармакокинетики пропранолола, введен* го в ампулу прямой кишки: очень резкое снижение Смакс с умеренные снижением AMC и одновременно с демонстративным повышением объема распределения и клиренса (в то время как этот путь введения вообц минует первичный захват печенью) говорит оо отсутствии благоприяз ных условий для всасывания препарата у больных ХНЗК при таком пут введения.

Метод о сегментарной перфузией по Парфенову подтверждает лиц сведения о быстром всасывании в тонком кишечнике и снижении печен ного клиренса пропранолола, вследствие чего успевает отчетливо (п сравнению с оральным приемом) увеличиться С,щкс.

Таким образом, иропранолол у больных ХНЗК активно проявляет свои известные (Фролькис A.B.,1981) местнорондражающие слизистую оболочку ЖК1 свойства, особенно на уровне ампулы прямой кишки.Вел ствие этого назначение пропранолола больным ХНЗК должно опираться на строгие показания.

Доказанное с помощью клинико-фармаколигического моделировани значительное ухудшение микросомального окисления преимущественно печени у больных ХНЗК, особенно с тотальным распространением восп ления по толстому кишечнику, требует уменьшения суточной дозы про

пранолола у этой категории больных и пристального контроля над фар-макодинамикой препарата на уровне миокарда:ЦНС и сосудистого тонуса.

Ацебутолол хорошо переносится больными ХНЗК и всем назначался в дозе 400 ыг: 45 больных ГБ и ¿4 ХНЗК при оральном назначении; II ХНЗК - с помощью ЭГДС (из них у 5 - при сегментарной перфузии по Парфенову); 12 ХНЗК - с помощью колоноскопа.

Известно (Гнеумен •;.Т. ,1991), что у ацебутолола нет самовлияния на собственный метаболизм при курсовой монотерапии. Однако при обычном режиме дозирования остаточная концентрация составляет оолее 1/4 Смакс после очередного разового орального назначения.

Случаи сочетания снижения в динамике влияния объема распределения и АИС возникали при неадекватном выборе групп сравнения. В частности.фармакокинетику препарата после второго стандартного завтрака следует сравнивать не с натощаковыми данными у той се группы больных,а с результатами исследования фармакокинетики у них после первого стандартного завтрака. Аналогичным ооразом влияние бульона у больных ХНЗК пришлось сравнивать не с общей группой сравнения -ГБ натощак, а с натощаковым исследованием у лиц с ХНЗК и т.д.

Дополнительную информацию дает использование простейшего коэффициента ацетилированин ацебутолола - АИС диацетололом/ АИС ацебутолола.

Повышение уровня рН в желудке с помощью питьевой соды (у больных ХНЗК с тотальным воспалением толстого кишечника) приводит к резкому укорочению Тмакс и умеренному повышению Смакс - без существенного изменения других фармакокинетических параметров. По-видимому, в связи с рКа ацебутолола 9,67 в щелочной среде уменьшается диссоциация молекулы и соответственно повышается всасывание препарата. При этом процесс ацетилированин заметно повышается.

Однако почти в такой же мере защелачивания содержимого желудка при введении ацебутолола со стандартным завтраком (у больных ГБ) заметно, а при исходно низкой кислогопродукции даже выра-женно, удлиняет время достижения максимальной концентрации, величина которой резко уменьшается (так же как и АИС). При этом коэффициент ацетилирования возрастает с 1,9 до 5,5 и более. Умеренно увеличивается клиренс и укорачивается время полуэлиминации. Подобная же динамика наблюдается в этой группе для диацетолола, но с увеличением его АИС. Приведенные данные говорят о том, что смешанный стандартный завтрак существенно повышает биотрансформационные и клиренсовые возможности печени.

Воздействие собственно второго завтрака через неделю от начала ионотерапии ацебутололом трудно отдифференцировать от маскирующего влияния высокой остаточной концентрации препарата (от предыдущей вечерней дозы): выраженное увеличение АИС и умеренное Сцакс, значительное снижение клиренса (при учете, например, остаточной концентрации ацебутолола его Смак0 после второго стандартного завтрака одинаковая с таковой после первого).

Очень сложной оказалась проблема сравнительной (с больными ГБ) оценки натощаковой фармакокинетики ацебутолола у больных ХНЗК. При одинаковом коэффициенте ацетилирования у лиц с воспалительной патологией кишечника наблюдается резкое уменьшение АИС и Смакс, резкое укорочение периода полуэлиминации и резкое повышение клиренса. Все это как бы указывает на мощное повышение метаболизирую-щей функции печени, которое можно было бы объяснить реципрокным усилием ацетилирования на фоне доказанного для больных ХНЗК угнетения окисления в системе биогрансформации ксенобиотиков (Головен-ко 0.В.,1990). Однако эту гипотезу опровергает тот факт, что аце-

тилирование - как ото видно по <рармакокннетике диацетолола - резко снижается, ¿ели (¡а анализируемую фармакокииетику определяло плохое всасывашю, то нэолюдалось бы резкое возрастание объема распределения 11а фоне противоположной по клинической значимости динамики периода по луолшш нации и клиренса (формально - в одну сторону: Т 1/2 «,> и С1 ! или Г 1/2/,У и С1 I ). По-видимому, соотношение влияющих факторов функционального состояния печени (по ацетилированию и клиренсу) и ЖКТ (по всасыванию и частично апеллирование) на фармакокинетику ацеоутолола у больных ХНБ1С можно уточнить при сравнении фармакокинетлческих параметров препарата при введении в тонкую и толстую кишку. В атом случае определяющим фактором будет только состояние слизистой оболочки, так как функция печени у больных с указанными двумя разными путями введения одинакова. Очевидна демонстративно большая биодоступность ацебуто-лола при введении в менее пораженный воспалением тонкий кишечник с одновременным выраженным ускорением ацетилированин в слизистой оболочке гонкого кишечника. Иначе говоря, у больных ХНЗК с воспалительным процессом ведущим фактором, определяющим особенности фармакокинетики ацеоутолола и его основного метаболита диацетолола, является резко выраженное затруднение всасывания ацетолола и в меньшей степени ухудшение ацетилированин в слизистой оболочке ЖКТ.

При оральном назначении ацеоутолола у больных ХНЗК и питьевая сода, и бульон увеличивают биодоступность препарата вследствие за-щелачивания содержимого желудка и разведения концентрации ксенобиотика (Холодов

Л.Е.,Яковлев В.П.,1985), а также, вероятно, более резкого на фоне оульона возрастания скорости кровотока в стенке кишечника, нежели в печени (чему еще более способствует непосредственный фармакодинамический эффект ацеоутолола по замедлению регионального кровотока в печени).

Интересно, что фармакокинетическое поведение ацебутолола при проведении сегментарной перфузии по Парфенову моделирует плохое воасывание, например, при диарее: резкое уменьшение Сцакс с умеренным уменьшением АИС при очень резком увеличении объема распределения, демонстративном снижении клиренса, но с укорочением периода полуэлиминации.

Не обнаружено существенных отличий в фармакокинетике ацебу-толола у лиц с исходно различным уровнем кислотопродукции и аце-тилирования (на фоне приема стандартного завтрака).

Не обнаружено корреляции среднего времени абсорбции и времени удержания лекарственного вещества на рецепторах с другими фар- . макокинетическими параметрами.

фармакокинетика теофиллина при введении 300 мг эуфиллина изучена у 48 лиц с воспалительными ХНЗК и ХБ.

Контролем служила группа больных ХБ без патологии ККТ.

Интересно отметить, что фармакокинетика теофиллина практически не зависит от того, давать ли эуфиллин натощак или после стандартного завтрака.

Воспалительный процесс в кишечнике независимо от варианта введения эуфиллина 300 мг закономерно приводит к выраженному увеличению Сшакс при умеренном ускорении Тмакс и удлинении периода полуэлиминации, а также заметном снижении клиренса. При мало изменяющемся объеме распределения в случае введения эуфиллина через рот и через колоноскоп АИС отчетливо возрастает. Причем на более достоверном по репрезентативности материале перорального введения указанная тенденция подчеркивается еще больше при тотальном воспалительном процессе по сравнению с ограниченным.

Резко отличается фармакокинетика теофиллина при проведении оегментарной перфузии по Парфенову. Из вышеуказанных закономер-

ностей остаются быстрое всасывание и высокая Смакс, удлиненный Т 1/2^ . Однако значительное увеличение ооъема распределения искусственно повышает клиренс и приводит к демонстративному снижению АИС.

Не обнаружено корреляции среднего времени абсориции и времени удержания лекарственного вещества на рецепторах с другими фар-макокинетическими параметрами.

Как и при дозе 300 мг, фариэкокинетика теофмллина при введений 150 мл не отличается при использовании орального пути и введения через колоноскоп в илеоцекальную зону. При люоом пути введения остаются неизменными Смакс и объем распределении. В тО же время клиренс, период полуэлиминации и АИС существенно зависят от пути введения. При введении непосредственно в тонкий кишечник значительно возрастает клиренс, выражение укорачивается период полуэлиминации и соответственно значительно уменьшается АИС. Наоборот, при ректальном введении резко снижается клиренс, резко удлиняется период полуэлиминации и соответственно демонстративно увеличивается АИС.

Время достижении Снакс умеренно укорачивается при введении в тонкий кишечник и умеренно удлиняется при ректальном введении.

Величина среднего времени абсорбции изменяется по тем же закономерностям, что и Тпакс, а время удержания лекарственного вещества на рецепторах - в соответствии с динамикой АИС.

Уточнение дозозависимого Эффекта влияния разных доз эуфилли-на показывает, что при одинаковом пути введения (соответственно через рот и через колоноскоп) увеличение разовой дозы со 150 мг до 300 мг приводит при практически неизменном периоде полуэлиминации и Тмакс к умеренному возрастанию АИС и Сцакс несмотря на умеренное увеличение объема распределения, по-видимому, за счет

значительного повышения клиренса.

Таким образом, более быстрое и полное всасывание теофиллина из препаратов эуфиллина при введении на всех уровнях ЖКТ у больных воспалительными ХНЗК может быть объяснено уменьшением диссоциации теофиллина как слабого основания в более щелочной среде кишечника (и гонкого, и толстого), развивающейся вследствие дис-бактериоза. В то же время близкие параметры фармакокинетики теофиллина при введении через рог и через колоноскоп, а также отсутствие влияния стандартного завтрака доказывает, что фактор всасывания не является определяющим фармакокинетику препарата.

С другой стороны, значительное возрастание клиренса при введении на уровне тонкого кишечника и резкое снижение клиренса при ректальном введении у рандомизированных групп больных позволяет сделать заключение о том, что несмотря на незначительный первичный захват нормальной печенью для пресистемного метаболизма (окислительная биотрансформация по нескольким типам реакции), у больных воспалительными ХНЗК с нарушением функционального состояния печени именно этот фактор определяет фармакокинетику теофиллина.

Последнее положение подтверждается данным/ А.Н.Цой (1990) по значительному нарастанию АИС'и снижением клиренса при назначении препаратов теофиллина совместно с ингибитором микросоыального окисления циметидином.

Резкое возрастание клиренса при повышении вводимой дозы теофиллина можно объяснить разносторонними гемодинамическими эффектами препарата по отношению к уровню паренхиматозного кровотока в печени, почках и легких и непосредственному влиянию на метаболические пути за счет изменения уровня ЦАМФ.

Фармакокинетика теофиллина пооле введения 300 ыг г е о п е к

через рот изучена у 25 лиц о воспалительными ХНЗК и ХЬ.

Контролем служила группа больных ХК без патологии ИТ.

Для теопека выявляются те не закономерности, в том числе реакция на пищевую нагрузку, что и для обычных лекарственных >рорм теофиллина, но еще более выраженные, по-видимому, за счет медленного высвобождения лекарственного вещества, как было показано выше, что клиренс .увеличивается при увеличении разовой дозы вводимого теофиллина (Sommers D.K.et al.,1990; Staib A.H.et al,1986).

У больных с воспалительной патологией кишечника по сравнению с ХБ после введения теопека при малоизменяющемся объеме распределения значительно нарастает Смакс и снижается клиренс: резко сокращается Тыакс и увеличивается AMC и период полуэлиминации.

При сравнении в рандомизированных группах больных как ХБ, так и ХНЗК, фармакокинетика теофиллина после введения обычной и медленно высвобождающейся формы обнаруживается общая закономерность: при введении эуфиллина резко короче Тмакс, увеличена Смакс (при ХБ немного меньше), укорочен период полуэлиминации, при мало изменяющемся объеме распределения значительно возрастает клиренс и в итоге значительно уменьшена АИС.

В связи с частыми проявлениями токсичности теофиллина, особенно со стороны ДНС, при достижении терапевтически эффективной дозы необходимо больным воспалительными ХНЗК с сопутствующим бронхообструктивным синдромом рекомендовать лечение обычными лекарственными формами теофиллина и особенно осторожное наращивание суточной дозы (под контролем лекарственного мониторирования -концентрации или фармакодинамики актуальных побочных эффектов).

С помощью осциллополярографического анализа с безртугными твердыми электродами.

У 9 больных НЯК со свищами в дистальном отделе подвздошной кишки после приема теопека 300 мг через рот исследовалась концентрация теофиллина в трехчасовых порциях мочи. Одновременно изучалась концентрация теофиллина в каловых выделениях из свищей через каждые 3 часа.

В терминальном отделе подвздошной кишки значимая (0,5 мг/г) концентрация теофиллина появляется уже через б часов, повышаясь до 2,6 мг/г на 12-15-часовых точках забора и затем резко снижаясь до 0,25 мг/г.

В моче максимальная концентрация определяется в четвертой трехчасовой порции, а после 15 часа теофиллин по используемой методике уже не удается обнаружить. Всего с мочой выделилось 140,5± 13,9 мг теофиллина, то есть менее половины от общей введенной дозы.

Полученные данные подтверждают замедленное высвобождение теофиллина из теопека внутри тонкого кишечника и наличие существенного почечного клиренса препарата.

Фармакокинетика новокаинамида изучена у 55 лиц о различными заболеваниями тонкого и толстого кишечника и больных ИБС.

Контролем служила группа больных ИБС без патологии IKT.

При оральном пути введения новокаинамида у больных с патологией тонкого кишечника по всасыванию и нормальным состоянием желудка и толстого кишечника наблюдалось отчетливое снижение Сшко, хотя достигалась она быстрее (на 28,2Л %). Указанная тенденция npi олеживаетоя и у больных СРТК (без существенного воспаления). Boen; лительная патология толстой кишки приводит к отчетливому повышена Сцако и в значительно более короткие сроки.

При введении новокаинамида с помощью ЭГДС за связку Трейца у больных с воспалительным генезом Х.НЗК еще более возрастает Смакс и достигается еще быстрее, чем при оральном введении.

При введении препарата через колоноскоп в илеоцекальную зону при слабом ускорении временя достижения максимальной концентрации величина последней резко снижается как при наличии воспалительного процесса, так >1 при его отсутствии.

Кроме того при любом пути введения у больных с патологией кишечника (за исключением СРТК при оральном назначении) на фоне мало изменяющихся величин Т 1/2з наблюдается увеличение клиренса и от слабого до умеренно выраженного уменьшения АИС, а также увеличение объема распределения.

Не обнаружено строгой корреляции среднего времени абсорбции с другими фармакокинетическими показателями. То же относится к времени удержания лекарственного вещества на рецепторах.

Таким образом, если бы основное всасывание препарата происходило в толстой кишке, то введение через колоноскоп не привело бы

к столь резкому снижению Смакс и АИС. Бели бы желудок был местом

,

наилучшего всасывания, то оральное введение дало бы большую Смако и АИС, чего мы не наблюдали. Следовательно, местом лучшего всасывания препарата является тонкий кишечник. Это подтверждается также и тем, что у больных с патологией тонкокишечного всасывания (целиакия и др.) Смакс и АИС при оральном приеме отчетливо снижены. Подобную тенденцию у больных с СРТК можно объяснить лишь более системной гипермоторной дискииезией, включающей и зону тонкого кишечника.

Вероятнее всего, пребывание новокаинамида в желудке и толстом кишечнике приводит к ацетилированию лекарственного вещества

по типу "внепеченочного первичного захвата" и за счет этого - к искусственному повышению объема распределения и уменьшению А1ЛС, не затрагивая последующий период полуэлиминации.

В клиническом плане следует более'осторожно дозировать ново-каинамид кардиологическим больным с сопутствующими воспалительными хнзк.

фармакокинетика ранитидина изучена у 18 лиц с патологией двенадцатиперстной кишки и воспалительными ХНЗК при оральном пути введения.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наблюдаются два пика концентрации на фармакокинетической кривой - через 1,5 и 3 часа после приема. Второй пик отражает наличие тонко-кишечно-печеночной рециркуляции препарата при нормальной среде (рН и др.) у стенки тонкого кишечника.

У больных с тотальным воспалением кишечника в. отличие от вое паления в паренхиматозных органах в зоне воспаления рН не подкисляется, а наоборот, становится более щелочным за счет кишечного дисбактериоза. При этом повышается диссоциация молекул ранитидина за очет кислого рКа (у ранитидина рКа = 8,7 и 2,7), а абсорбция через мембрану осуществляется лишь за счет неионизированных форм ксенобиотика. По всей вероятности, именно этот фактор приводит к умеренному увеличению объема распределения, значительному увеличению клиренса при практически неизменном периоде полуэлиминации. При этом в слабой степени уменьшается АИС и Смакс, а также слабо укорачивается Тмако.

Изменение величин среднего времени абсорбции и времени удержания лекарственного вещества на рецепторах не имеет строгой корреляции с другими фармакокинетическими параметрами.

Таким образом, применение ранитидина у больных воспалительными ХНЗК не требует какой-либо коррекции режима дозирования (вопрос

об увеличении дозы еннжаетоя з связи с тем, что обычные дозы заведомо намного перекрывают адгезивные потребности рецепгорных нолей для препарата).

Фармакокинстика к в и д и тепа изучена у 16 лиц с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки и воспалительными ХНЗК при оральном пути введения.

При оральном п./""! введения квидитепа воспалительный процесс преимущественно в толстом кишечнике приводит к значительному (при ограниченном распространении поражения) и даже очень резкому (при тотальном) возрастанию Сшкс при соответственно отчетливом и выраженном укорочении времени достижения ее.

Клиренс квидитепа у больных ХНЗК резко снижен, отчетливо удлинен период полуэлиминации, значительно уменьшен объем распределения и очень резко увеличена АИС (особенно при тотальном поражении).

Изменение величин среднего времени абсорбции и времени удержания лекарственного вещества на рецепторах не имеет строгой корреляции с другими йармакокинетическими параметрами.

Учитывая сведения об окислительном пути биотрансформации кви-дитена и вероятном реципрокпом (по отношению к интенсивности апеллирования) снижении окисления как в слизистой оболочке воспаленного кишечника, так и в печени, страдающей у больных ХНЗК от интоксикации, можно объяснить вышеуказанную сравнительную фармакокинетику препарата этими изменениями.

Совершенно очевидно, что несмотря на низкую токсичность кви-дитена его применение у болышх ХНЗК при наличии сопутствующей патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, так и для лечения собственно патологии кишечника, требует коррекции суточной дозы препарата в сторону уменьшения.

- Сравнительный анализ фармакокинетики форидона, пропраноло-ла, ацебутолола и его основного метаболита диацетолола, эуфилли-на при использовании методики сегментарной тонкокишечной перфузии показывает, что лучше всего у больных воспалительными ХНЗК всасывается теофиллин, затем пропранолол, форидон и хуже всех - ацебу-толол.

ЭВМ-сцинтиграфия ЖКТ при введении орально форидона и пропра-нолола с яичным белком или пищевым жиром (форидон) подтверждает, что при обычном пути введения лекарственные вещества успевают поч ти полностью всооаться на уровне тонкого кишечника.

Сравнительный анализ фармакокинетики изученных фармакопрепа-ратов в зависимости от связи с белком основывался на литературных данных по этому показателю у больных в контрольной группе и показал отсутствие существенной корреляции между этим показателем и фармакокинетикой лекарственных средств у больных ХНЗК.

Таким образом, введение изученных фармакологических препаратов в ЖКТ на различных уровнях показывает существенное отличие в фармакокинетике их при наличии воспалительного процесса в конкрет ном участке слизистой оболочки и в зависимости от степени функцио нального нарушения системы биотрансформации ксенобиотиков, локали зованной преимущественно в печени (окисление) и в толстом кишечнике (ацетилирование).

Выявленные закономерности сохраняются и при использовании орального пути введения лекарственных средств.

ВЫВОДЫ

I. Методика введения фармакопрепаратов непосредственно в различные уровни ЖКТ доказывает, что активное всасывание лекарственных веществ происходит по всей протяженности ЖКТ с особенностями, 1 обусловленными конкретным физиологическим состоянием и патологией!

а также физико-химическими свойствами фармакопрепарате.

2. Уровень рН в желудке и нижележащих отделах ЖКТ оказывает существенное влияние на фзрмакокинетику J1C: при исходно низкой базальной кислогопродукции в желудке (высокий рН) наблюдается повышение окислительной биотрансформации форидона у больных с нормальным структурно-функциональным состоянием ЖКТ; низкий уровень рН (высокая кислогопродукции) в желудке не оказывает существенного влияния на фармакокинетику.

3. Клинико-фармакологическое моделирование высоких значений рН в желудке с помощью питьевой соды значительно изменяет фармакокинетику JIC в зависимости от воспалительного процесса в ЖКТ и физико-химических свойств препарата - у больных ХНЗК значительно уменьшается АИС и умеренно снижается Смако пропранолола при одновременном отчетливом увеличении объема распределения и клиренса (плохое всасывание с симптомами раздражения ЖКТ) и, наоборот, умеренно повышается Сыакс с резким укорочением Тмакс при приеме аце-бутолола.

Уровень рН в тонком кишечнике влияет на всасывание только у препаратов, имеющих кислый рКа: заметное повышение уровня рН в кишечнике у больных ХНЗК вследствие дисбактериоза повышает диссоциацию молекул ранигиднна и ухудшает всасывание.

5. Различные варианты пищевой нагрузки существенно влияют на биотрансформацию JIC: безуглеводная нагрузка (мясной бульон, растительное масло, яйцо всмятку) повышает окислительные возможности системы биотронсфорыации ксенобиотиков, в первую очередь печени, и реципрокно мнгибирует цигозольное ацетилирование в ЖКТ. Стандартный смеаанный завтрак, наоборот, стимулирует ацетилирование и ингибирует окисление.

- 36 -

6. Безуглеводная пищевая нагрузка уменьшает биодоступность подвергающихся окислению форидона и пропранолола; мясной бульон резко повышает биодоступность ацетилирующегося ацебутолола, а смешанный стандартный завтрак значительно снижает его биодоступ ность; пищевая нагрузка замедляет абсорбцию теофиллина, но не влияет на его биотрансформацию.

7. Воспалительный процесс в ЖКТ с ухудшением функционально состояния печени приводит к заметному повышению биодоступности теофиллина как для обычной лекарственной формы - эуфиллина, так и в особенности для лекарственной формы с замедленным высвобожд нием - теопека. Уменьшение печеночного клиренса пропранолола у больных ХНЗК преимущественно с тотальным воспалением и соответс венно повышение риска передозировки легко нивелируются одноврем ным назначением с препаратом яйца всмятку (повышение активности микросомального окисления). При этой патологии повышается незна чительно биодоступность форидона; несмотря на ухудшение всасывай в ЖКТ в противоположность новокаинамиду, для которого ухудшение функции печени не может компенсировать резкого ухудшения его вс. сывания в кишечнике. Клинико-фармакологическое моделирование ух, шения функции печени на различных уровнях системы биотрансформа: ксенобиотиков доказывает существенное влияние печеночного клире: са на фармакокинетику пропранолола. С помощью клинико-фармаколо-гического моделирования доказано, что значительное ухудшение ми: росомального окисления преимущественно в печени у больных ХНЗК, особенно с тотальным распространением воспаления по толстому кишечнику, требует уменьшения суточной дозы пропранолола и приста; ного контроля за фармакодинамикой препарата на уровне миокарда, ЦНС и сосудистого тонуса.

8. При воспалительном процессе в ЖКТ с сохранной функцией

печени ухудшается всасывание форидона при оральном и тонкокишечном уровнях введения, а при ректальном введении оиодоступность препарата резко повышается. Пропранолол удовлетворительно всасывается на уровне тонкого кишечника, а на уровне толстого кишечника и ампулы прямой кишки всасывание значительно затруднено из-за резко выраженного местнораздражающего действия. Ацебутолол, ново-каинамид и ранитпдин плохо всасываются через воспаленные слизистые оболочки. Наоборот, для теофиллина и в особенности для квиди-тена повышается биодоступность у больных ХНЗК. Параллельно всасыванию ацетилирующихся ЛС происходит их апеллирование в ЖКТ, которое для новокаинамида затрудняется при наличии воспалительного процесса.

9. Проведение сегментарной перфузии тонкого кишечника у больных ХНЗК показывает, что теофиллин всасывается даже лучше, чем при нормальной слизистой оболочке, пропранолол - вполне удовлетворительно, форидон - заметно хуже и ацебутолол - очень плохо.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. У больных ХНЗК требуется осторожность в дозировке и тщательный контроль за фармакодинамикой теофиллина (эуфиллина и особенно теопека) и квидитена. При назначении пропранолола и форидона необходимо учитывать степень и размеры поражения кишечника и функцию печени.

При назначении ацебутолола, новокаинамида и ранитидина у больных воспалительными ХНЗК индивидуальный режим дозирования проводится по обычным клинико-фармакологическим критериям.

При воспалительных ХНЗК из-за резкого ухудшения всасывания при назначении новокаинамида требуется коррекция режима дозирования препарата в сторону увеличения дозы.

- 38 -

2. У больных о невоспалительными ХНЗК (СРТК) требуетоя коррекция режима дозирования форидона, пропранолола и теофиллина в зависимости от состояния функции печени.

3. Ректальное введение эуфиллина и форидона у больных ХНЗК оправдано (уменьшение дозы при ухудшении функционального состояния печени) и противопоказано введение пропранолола.

4. При выборе доз лекарственных средств, подвергающихся процессам окисления и ацетилирования, необходимо учитывать, что прием жира, бульона или яичного белка стимулирует окислительную и подавляет ацетилирующую биотрансформацию ксенобиотиков.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Биодоступность ранитидина// Актуальные вопросы клинической фармакологии. Вып.4. Матер.годич.конф. НПО по клинической фармакологии I ММИ им.И.М.Сеченова. - Деп. во ВНИИМИ. - МРЖ. -1990. - Разд.22, № 7. - Публ. 1291. (Соавт.: В.И.Врлченок, Ю.О.Минкина).

2. Влияние приема пищи на фармакокинетику форидона// Актуальные вопрооы клинической фармакологии: Тез,докл. 15-й конф. по кли-нич.фармакол. с междунар.участием. - Волгоград,1990. - С.117. (Соавт.: Л.И.Светый, Е.Т.Гнеушев, А.В.Бугров).

3. Влияние антагониста кальция - форидона на всасывание глюкозы, электролитов и воды в тощей кишке// Физиология пищеварения и всасывания: Тез.докл. 15-й Всесоюз.конф. - Краснодар,1990. -С.149-150. (Соавт.: В.Г.Кукес, А.И.Парфенов, Б.В.Киркин, Е.Б.Зуева).

4. Особенности всасывания форидона из разных отделов желудочно-кишечного тракта у больных с хроническими заболеваниями кишечника// Мед.журн.Узбекистана. - 1991. - № 6. - С.28-30.

¡. Новые аспекты применении оуриллина при сочетании хронических обструктивных заболеваний легких с хроническими заболеваниями кишечника// Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения туберкулеза и хронических неспецифичиских заболеваний легких. - Ташкент,1991. - С.114-118. (Соавг.: М.В.Алимова, С.К.Абдураупова).

. Всасывание жира ••¡пмакокинетике форидона при неспецифическом язвенном колите// Хроническое воспаление и заоолевания органов пищеварения: Тез.докл. - Харьков,1991. - 4.2. - С.122. (Соавт.: И.Н.Кабанова, Б.В.Киркин).

. Особенности фармакокинетики анаприлина при неспецифическом язвенном колите// Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения: Тез.докл. - Харьков,1991. - 4.2. - С.108. (Соавт.: И.Л.Блинков, Е.Б.Зуева).

. Эффективность применения иега-адреноблокаторов - сектраль у кардиологических больных// Мед.журн.Узбекистана. - 1991. -№ 10. - С.25-26. (Соавт.: С.Е.Зисельман).

. Оценка всасывательной эффективности теопека и эуфиллина у больных с хроническими заболеваниями кишечника// Сб.резюме 2-го Всесоюз.конгр. по болезням органов дыхания. - Любляна (СФРЮ),1991. - № 972. - С.257. (Соавт.: В.Г.Кукес,Б.В.Киркин).

. Полярографический метод прямого определения теофнллина в моче и кале// Сб.резюме 2-го Всесоюз.конгр. по болезням органов дыхания. - Любляна (СрРЮ),1991. - II? 944. - С.251. (Соавт.: И.Л.Блинков, В.И.Волчонок).

. Особенности фармакокинетики теофиллина у больных с хроническими заболеваниями толстой кишки// Патогенез хронического воспаления: Тез.докл. - Новосибирск,1991. - С.181-182. (Соавт.: А.Н.Цой, Б.В.Киркин, Е.Б.Зуева, Л.Р.Пантелеева).

12. Особенности фармакокинетики ацебутолола у больных неспецифи ческим язвенным колитом и болезнью Крона на фоне терапии пр низолоном// Патогенез хронического воспаления: Тез.докл. -Новосибирск,1991. - С.163-164. (Соавт.: В.Г.Кукес, И.Л.Блин ков, Е.Т.Гнеушев, Е.Б.Зуева, В.Г.Румянцев).

13. Особенности фармакокинетики эуфиллина и теопека при неспецк ческом язвенном колите// Проблемы проктологии. - М.,1991. -Вып.12. - С.197-201. (Соавт.: В.Г.Кукес, Б.В.КИркин, Т.Л.М» хайлова, Е.Б.Зуева, Б.П.Боговский).

14. Оценка всасывания форидона из различных отделов желудочно-1 шечного тракта у больных с хроническими заболеваниями ките» ка// Проблемы проктологии. - М.,1991. - Вып.12. - С.207-21] (Соавт.: Б.В.Киркин, В.Г.Кукес, В.В.Веселов, Е.Б.Зуева, А.И.Парфенов).

15. Взаимодействие лекарственных веществ в клинико-фармакологи-ческом освещении/ Моск.мед.акад. им.И.М.Сеченова. - М.,1991 Деп. в НПО Союзмединформ. - 12.05.92. - Шифр Д-22439.

16. Влияние гастродуоденального ыикроокружения и приема пищи н; фармакокинетику некоторых лекарственных средств/ Моск. мед акад.им. И.М.Сеченова. - М.,1992. - 17 с. - Деп. в НПО Сою ыединформ. - 12.05.92. - Шифр Д-22440.

17. Современное состояние учения о всасывающей способности тон го кишечника/ Моск.мед.акад. им.И.М.Сеченова. - М.,1992. -22 с. - Деп. в НПО Союзмединформ. - 12.05.92. - Шифр Д-224

18. Фармакокинетическая характеристика некоторых представителе антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, кардиотропных средств и бронходилатагоров/ Моск.мед.акад. им.И.М.Сеченов М.,1992. - 98 с. - Деп. в НПО Союзмединформ. - 12.05.92. -Шифр Д-22442.

19. Хронический колит и его место среди воспалительных п функциональных заболевании голстоЛ кикки// 1лед.курн.Узбекистана. -1992. - » 2. - С.'19-52. (Соавг.: Б.В.Киркин).

20. Всасывание из тонкого и толстого кишечника в условиях нормальной физиологии// ИМ традиционных методов лечения. - ¡,-1.,1992.

- 69 с. - Дел. в НПО Союзмедипформ. - 12.05.92. - Шифр Д-22443.

21. Нарушение вос.о,:- • иин из тонкого и толстого кишечника в связи

с патологией чеуле/шчно-кишечного тракта// НИИ традиционных методов лечения. - ¡л.,1992. - 44 с. - Деп. в НПО Союзмедипформ.

- 12.05.92. - Шифр Д-22444.

22. Некоторые аспекты влияния эу^иллина на всасывание электролитов и глюкозы в тощей кишке у больных с функциональными заболеваниями кишечника// Химия, технология и фармакология физически активных веществ: Сб.науч.тр. ТашГосМИ. - Ташкент,1992-

- С.69-72.

23. Фармакокинетичсскап коррекция всасывания энаприлина при неспецифическом язвенном колите// Человек и лекарство: 1-й Рос. нац.конгресс. - f.i.,I992. - С.604. (Соавг.: В.И.Волченок,

И. JI. Бл и нков, И. В. Ал и ы она).

24. Pharmakokinetic interaction of Foridon with Amiodaron at the stenocardiac treatment// Second International Workshop on new trends in cardiovascular therapy and technology. June 19-22, 1991. Fiera Congress! Geneva (Italy),1991. (Coaut.: B.Alpero-wich, V.Kukes, E.Gneuschev, V.Sosinov, A.Tsoy, E.Shich).

25. Pharrnakokinetic interaction of foridon (f) with amidaron (indicated partial title only)// Vth World Conference of Clinical Pharmacology and Therapeutics. Julj 26-31,1992. - Yokohama, Japan (For Foster presentation as indicated below: Thursday, July 30,1992). (Coaut.: B.Alperovich, V.Kukes, E.Gneushev, E.Shich. V.Sosinow. A.Tsoy).