Автореферат и диссертация по медицине (14.03.04) на тему:Системная воспалительная реакция в патогенезе острых отравлений веществами нейротропного действия

На правах рукописи

ЛУКИН Вадим Анатольевич

СИСТЕМНАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ

В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ВЕЩЕСТВАМИ НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

14.03.04 - токсикология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

16 ОКТ 2014

Санкт-Петербург 2014 г.

005553503

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им.И.И. Джанелидзе»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

ШИЛОВ Виктор Васильевич ПИВОВАРОВА Людмила Павловна

Официальные оппоненты:

Петров Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», заведующий лабораторией психофармакологии

Быков Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Научно-исследовательский испытательный институт (военной медицины) Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации, начальник Научно-исследовательского испытательного центра (медико-биологической защиты)

Янно Лариса Васильевна - доктор медицинских наук, заслуженный врач Российской Федерации, Федеральное государственное унитарное предприятие «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентства, заместитель директора по клинической работе, руководитель центра профпатологии Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»

У? -/?

Защита состоится « декабря 2014 года в ' часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.11 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ и на официальном сайте ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ www.vmeda.org. __

Автореферат разослан « ^ » 0^-Т^о Р У 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Язенок Аркадий Витальевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В настоящее время 65-75% всех экзогенных интоксикаций по-прежнему представлены острыми отравлениями веществами нейротропного действия, приводящими к формированию критических состояний в результате нарушения нервной регуляции жизненно важных функций (Лужников Е.А. и соавт., 2000, 2008, 2009, 2012; Ермолов А.С., 2002; Остапенко Ю.Н. и соавт., 2002; Остапенко Ю.Н., 2004; Бонитенко Ю.Ю., 2004; Бонитенко Е.Ю. и соавт., 2010; Элленхорн М. Дж., 2003; Kisely S. et al., 2009). По сведениям Санкт-Петербургского центра острых отравлений НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе в период 2010-2012 гг. из 21,4 тысяч госпитализированных в центр больных 70% составили случаи острых отравлений нейротропными веществами, летальность при которых достигала 10-12%. К причинам широкого распространения острых отравлений можно отнести постоянное накопление различных лекарств в быту и их бесконтрольное употребление при самолечении, суицидальные попытки, а также употребление этих веществ при наркоманиях (Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2008; Рохлина М.Л., 2010; Сенцов В.Г. и соавт., 2001; Веселовская Н.В. и соавт., 2002; Черкесов В.В., 2006; Gibbons, R.D. et al., 2006).

Тяжесть состояния больных этой категории обусловлена как специфическим центральным действием самих веществ, так и выраженными нарушениями сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и эндокринной систем, развитием гипоксии смешанного генеза (Рябов Г.А., 1988; Альберт А., 1989; Александров М.В., 1997; Лужников Е.А. и соавт., 2000, 2008; Калмансон М.Л., 2001; Батоцыренов Б.В., 2002; Roy Т.М. et al., 1989). Центральный механизм действия препаратов этой группы обусловливает нарушение регуляции иммунных реакций, в том числе фагоцитоза, что вносит существенный вклад в снижение противоинфекционной резистентности пациентов, увеличение риска развития тяжелых гнойных осложнений. Одновременно наблюдается активация протеолитических процессов, свертывающей и фибринолитической систем, развитие системного воспаления (Гребенюк А.Н. и соавт., 1998; Забродский П.Ф., 1998; Давыдова Е.В., 2000; Климина М.В., 2001; Саноцкий В.И., 2003; Алехнович А.В., 2008, 2010).

Воспаление и ответная реакция на него развивается по одним и тем же закономерностям как при внедрении инфекции, так и при воздействии других повреждающих факторов (Bone R.C., 1991, 1996; Bone R.C., Balk R.A. et al., 1992; Göns R.J., 1996; Marshall J.R., Aarts M.A., 2001; Alberti С. et al., 2005).

Формирование генерализованного или системного воспаления, инициированного гипоксией смешанного генеза, инфекционным агентом, неконтролируемой продукцией и распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов, активация кининов и цитокинов, повышение сосудистой проницаемости, увеличение вязкости крови и микротромбообразование лежит в основе неблагоприятного исхода течения гнойных осложнений (Кузин М.И., 2000; Черешнев В.А. и соавт., 2001, 2002, 2004; Левит Д.А., 2007; Руднов В.А., 2007; Cavaillon J.M. et al., 2006).

При критических состояниях генерализация воспаления и его переход из защитного процесса в патологическое состояние является результатом грубого нарушения гомеостаза организма, приводя к многочисленным нарушениям как на клеточном, так и на органном уровнях (Гусев Е.Ю., Осипенко A.B., 2001; Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., 2004; Черешнев В.А., 2004; Гусев Е.Ю. и соавт., 2007, 2008; Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., 2013; Vincent J.L., 1996,1997, 1998).

При достаточно известных диагностических критериях синдрома системной воспалительной реакции, до настоящего времени отсутствуют обобщающие комплексные исследования по проблеме системного воспаления при острых отравлениях веществами нейротропного действия, недостаточно определены способы коррекции этой составляющей патогенеза и клиники острого отравления. Не разработаны диагностические критерии, позволяющие распознать синдром системной воспалительной реакции на ранних стадиях при отсутствии четких клинических проявлений, не определены механизмы фармакологического воздействия на системную воспалительную реакцию. Так же недостаточно внимания уделяется диагностике и прогнозированию развития тяжелых гнойных осложнений, которые являются одной из причин смертности или вносят большую долю в частоту летальных исходов в соматогенной фазе острого отравления. Немаловажное значение имеют материальные затраты на лечение развившегося тяжелого сепсиса, которые более чем в 6 раз превышают затраты, необходимые для лечения пациентов без тяжелых инфекционных осложнений.

Эти обстоятельства побудили провести исследование синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейротропными средствами, сформировать алгоритмы диагностических действий по прогнозу риска развития септических осложнений, разработать перспективные направления фармакотерапии этих нарушений.

Степень разработанности темы. К настоящему времени обобщение полученных данных позволило установить, что синдром системной воспалительной реакции определяется как патологическое состояние, гетерогенное по этиологии, имеющее сходные звенья патогенеза и клинико-лабораторные проявления (Кузин М.И., 2000; Сыромятникова Е.Д. и соавт., 2000; Медвинский И.Д. и соавт., 2000, 2003; Bone R.C., Balk R.A., 1992; Dinarello С.А. et al., 1993; Bone R.C., 1996, 1996, 1996; Beal A.L., Cerra F.B., 1999; Hirai S. et al., 2003). Характер клинических и лабораторных проявлений позволяет эту реакцию отнести к универсальной. При критическом состоянии независимо от этиологии воспаления в результате повреждения контролирующей функции иммунной системы развивается системная воспалительная реакция, сопровождающаяся нарушением функций жизненно важных органов, развитием сепсиса, тяжелого сепсиса, полиорганной недостаточности (Авдеева М.Г. и соавт., 2003; Bone R.C.,1992, 1996; Paterson R.L., Webster N.R., 2000). Пусковыми факторами воспаления становятся продукты активации системы гемостаза и комплемента, биогенные амины, свободные радикалы, эйкозаноиды и другие медиаторы, а в основе реакции организма на повреждающие факторы различной природы лежит активация продукции и секреции клеточных медиаторов, нейроэндокринных гуморальных факторов как проявление активации неспецифической резистентности (Черешнев В.А. и соавт., 2004; Balkwill F.R. et al., 1997; Bone R.C. etal., 1997).

В настоящее время недостаточно данных для оценки участия синдрома системной воспалительной реакции в механизмах развития нарушений гомеостаза у больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия. В доступной отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют полноценные сведения о комплексной оценке и возможностях диагностики системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия.

Цель исследования. Определение диагностических критериев развития синдрома системной воспалительной реакции в ранней фазе острых отравлений веществами нейротропного действия с целью прогноза формирования септических осложнений и повышения эффективности патогенетической детоксикационной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления и лабораторные показатели синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия опийной природы.

2. Определить влияние гипоксии на показатели системного воспаления у пациентов с острыми отравлениями веществами нейротропного действия

3. Исследовать иммунологические показатели, характеризующие синдром системной воспалительной реакции.

4. Выявить изменения гемостаза на фоне развития синдрома системной воспалительной реакции.

5. Изучить изменения показателей синдрома эндогенной интоксикации.

6. Разработать алгоритм ранней диагностики септических осложнений у больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия с использованием показателей синдрома системной воспалительной реакции.

7. Изучить эффективность применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты в составе комплексной консервативной терапии у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени.

Научная новизна исследования. Получены новые данные о патогенезе острых отравлений нейролептиками и веществами наркотического действия. Установлено, что у всех пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия развивается синдром системной воспалительной реакции, играющий важную роль в формировании септических осложнений.

У пациентов, перенесших кому, развитие синдрома системной воспалительной реакции сочетается с признаками развития сепсиса и тяжелого сепсиса уже в 1 сутки после острого отравления.

Разработан алгоритм диагностики синдрома системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами нейротропного действия, включающий последовательную регистрацию классических клинических признаков (тахикардия, тахипноэ, гипертермия), бактериологическое и молекулярно-биологическое исследование крови, выявление очагов инфекции, определение содержания в крови 1Ь-6, 1И0, прокальцитонина, Д-димера, фибриногена.

Выявлены прогностические показатели развития септических осложнений острых отравлений веществами нейротропного действия. Установлено, что в первые сутки после острого отравления могут обладать прогностической ценностью следующие показатели: повышение уровня 1Ь-6 и Д-димера - при острых отравлениях нейролептиками; 1Ь-10, прокальцитонина и Д-димера - при острых отравлениях веществами наркотического действия.

Показано, что провоцирующим фактором развития системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами нейротропного действия является гипоксия. Снижение Ра02 в крови в 1,2 раза и увеличение уровня лактата в 1,6 раза уже при поступлении больных определяют уровень воспалительной реакции и развитие гнойных осложнений.

Доказана клиническая эффективность применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты, которая путем купирования проявлений системной воспалительной реакции (активации протеолиза и эндотоксикоза) снижает тяжесть клинической картины острого отравления, частоту септических осложнений, длительность пребывания больных в отделении ОРИТ и, в конечном итоге, летальность.

Теоретическая н практическая значимость исследования. Полученные данные расширяют представления о патогенезе и клинической картине острых отравлений веществами нейротропного действия.

В результате проведенных исследований установлены закономерности формирования важного патогенетического звена, отвечающего за развитие септических осложнений, в ранние сроки после острых отравлений веществами нейротропного действия. В основе этого заключения лежат полученные факты, свидетельствующие о наличии клинических и

лабораторных признаков развития системной воспалительной реакции на поступление токсического агента в организм.

Для практического применения предложен конкретный набор и последовательность использования клинических и лабораторных диагностических показателей развития системной воспалительной реакции, использование которых позволяет своевременно начинать профилактику и лечение септических осложнений при острых отравлениях веществами нейротропного действия.

Обоснован методический подход к патогенетической фармакологической коррекции системной воспалительной реакции путем ингибирования процесса протеолиза.

Предложена схема использования синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты в комплексном лечении больных с острыми тяжелыми отравлениями веществами нейротропного действия, осложненных развитием тяжелого сепсиса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия тяжелой степени (нейролептиками и опиатами) в первые сутки происходит формирование синдрома системной воспалительной реакции.

2. Основными диагностическими показателями формирования системной воспалительной реакции и прогностическими лабораторными критериями риска развития сепсиса при острых отравлениях веществами нейротропного действия являются: повышение в крови пациентов 1Ь-6, 1Ь-10, прокальцитонина и Д-димера в первые 24 часа после острого отравления.

3. Пара-аминометилбензойная кислота в сочетании с гепарином в схемах лечения у больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия может использоваться как средство патогенетической терапии, влияющее на выраженность проявлений системной воспалительной реакции, снижающее тяжесть эндотоксикоза, частоту развития септических осложнений, что приводит к снижению летальности.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов обеспечена теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объёмом выборок обследованных пациентов,

достаточным количеством выполненных клинических наблюдений с использованием современных апробированных методов исследования и адекватным статистическим анализом данных.

Результаты исследования доложены на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» 29 - 30 мая 2008 года (Санкт-Петербург); на Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь - 2010» (Санкт-Петербург, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции «Скорая медицинская помощь - 2011» (Санкт-Петербург, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Скорая медицинская помощь - 2014» посвященной 115-летию скорой медицинской помощи в России (Санкт-Петербург, 2014); на 2-м съезде врачей неотложной медицины межрегиональной общественной организацией «Научно-практическое общество врачей неотложной медицины» (Москва, 2013); на III, IV Съездах токсикологов России с международным участием, (Москва, 2008, 2013); на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); на заседаниях проблемной комиссии по токсикологии; на обществе токсикологов (Санкт-Петербург, 2013); на XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2014, Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова); на юбилейной научно-практической конференции посвященной 40-летию ФГУП «Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2014); на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе» в 2010, 2011, 2012, 2013; на заседаниях кафедры токсикологии и экстремальной медицины ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» (Санкт-Петербург, 2011 - 2014).

Диссертация апробирована 21 мая 2014 года на заседании проблемной комиссии № 5 ГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе» с участием научных сотрудников, врачей реанимации и интенсивной терапии, отделений острых отравлений, отделения экстракорпоральных методов детоксикации, лаборатории иммунологии, клинико-диагностической лаборатории и бактериологической лаборатории,

кафедры токсикологии и экстремальной медицины ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова (Санкт-Петербург).

Возможные области применения и формы внедрения. Клиническая токсикология, реаниматология, центры и отделения по лечению острых отравлений, при обучении интернов, клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов. Экономический эффект от внедрения будет определяться снижением частоты развития гнойных осложнений, тяжелого сепсиса и летальности, а также укорочением длительности лечения больных в стационаре с острыми отравлениями веществами нейротропного действия тяжелой степени.

Методология и методы исследования. Для реализации цели исследования и обоснования основных положений были использованы теоретический анализ отечественной и зарубежной литературы, клинические, инструментальные, лабораторные методы, методы статистической обработки данных. Личное участие автора. Диссертант лично участвовал в планировании и организации работы, сборе материала, проведении клинических исследований, электрокоагулографическом исследовании, систематизации, обработке, анализе, обобщении и представлении полученных данных. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, из них 14 в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследования, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Получены 2 патента на изобретения, подана 1 заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 261 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертационная работа содержит 75 таблиц, иллюстрирована 21 рисунком. Список использованной литературы включает 363 источника, из которых 189 отечественных, 174 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных задач проведено клиническое динамическое исследование, в которое было включено 426 больных (из них 253 (59,4%) мужчин и 173 (40,6%) женщины) в возрасте от 22 лет до 60 лет с острыми отравлениями веществами нейротропного действия тяжелой степени, находившихся на лечении в реанимационном отделении Центра по лечению острых отравлений ГБУ «СПб НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе» с 2005 по 2013 годы. Группу сравнения составили 30 здоровых волонтеров (средний возраст 33,5±6,3 лет), сопоставимых по полу и возрасту с группами больных. При поступлении у всех больных наблюдали угнетение сознания до уровня комы II-III степени, нарушение гемодинамики, нарушение функций дыхания, что требовало проведения всем больным ИВЛ. При поступлении всем больным осуществлялось комплексное обследование, включающее рентгенографическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокоагулографию, электрокардиографию, химико-токсикологическое исследование

биологических сред (кровь, моча). Причинами острых отравлений стали суицидальные попытки (186 больных), криминальные отравления (15 больных), а так же отравления, связанные с приемом веществ с целью наркотического опьянения (225 больных).

Критериями включения больных в группы исследований служили острые отравления тяжелой степени нейротропными веществами: опиатами, нейролептиками, смесями лекарственных препаратов, подтвержденные химико-токсикологическим анализом; Критерии исключения: наличие черепно-мозговой травмы, декомпенсированной соматической патологии, острой или хронической почечной недостаточности, эндокринных и аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет I типа, системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит), ВИЧ-инфекции. Распределение больных по группам проводилось в зависимости от характера токсического агента, исхода течения острого отравления и характера проводимой терапии: 1 группа больных с острыми отравлениями нейролептиками и традиционной детоксикационной терапией (126 человек),

которая в свою очередь делилась на две подгруппы: а) выжившие (105 человек); б) умершие (21 человек); 2 группа больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия и традиционной детоксикационной терапией (225 человек), разделенная на две подгруппы: а) выжившие (186 человек), б) умершие (39 человек); 3 группа (75 человек) с острыми отравлениями нейролептиками, у которых в токсикогенной фазе отравления применяли внутривенное введение синтетического ингибитора протеаз пара-аминометилбензойную кислоту (ПАМБК) в сочетании с антикоагулянтом прямого действия - гепарином. В группе сравнения (30 больных с средним возрастом 38,1±7,9 лет) наряду с применением традиционной схемы терапии, вместо исследуемого препарата использовали физиологический раствор и гепарин. Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, тяжести состояния при поступлении в стационар.

Схема применения: препарат пара-аминометилбензойную кислоту (ПАМБК) вводили в дозе 100 мг внутривенно струйно в течение трех суток с интервалом 3-4 часа в сочетании с подкожным введением гепарина в дозе 2500 ЕД 4 раза в сутки.

Среди острых тяжелых отравлений нейролептиками (1 группа) преобладали те, которые относятся к группе антипсихотических - азалептин (лепонекс) - 113 больных (89,6%), хлорпротексен - 10 больных (7,9%), трифтазин - 3 больных (2,5%). У 3 больных (2%) острое отравление было вызвано приемом седативного нейролептика - аминазина. Причинами отравления в 95% случаев стали суицидальные попытки, 5% - криминальные отравления.

У больных 2 группы острое отравление было вызвано употреблением опийных наркотических средств нелегального производства: полусинтетического вещества (героин) (54,7%) и синтетического вещества (метадон) (45,3%), отличающихся по химической структуре от морфина, но действующих по сходному механизму через опиоидные рецепторы (Фридман J1.C., 1998; Веселовская Н.В., 2002; Харкевич Д.А., 2006).

Азалептин, хлорпротексен, трифтазин, опиаты определяли качественно в моче методом тонкослойной хроматографии (Изотов Б.Н., 1989).

В формализованную историю болезни, разработанную для выполнения поставленных задач исследования, вносили общие сведения: возраст, пол, вес, сопутствующие заболевания, анамнестические данные острого отравления,

предположительное время и причину отравления больных; токсикологический анамнез: ориентировочную дозу ксенобиотика, путь введения вещества, время экспозиции, объем помощи на догоспитальном этапе, результаты химико-токсикологического исследования крови и мочи; клинические проявления острого периода отравления, динамику и выраженность ведущих клинических синдромов острых отравлений. Объективный осмотр больного, лабораторные исследования (общеклинические анализы крови и мочи, биохимические, иммунологические и коагулологические параметры крови), показатели содержания кислорода, содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и концентрацию олигопептидов (ОП) в крови и моче выполняли при поступлении в реанимационное отделение на 1, 3 и на 5 сутки интенсивной терапии. Оценивали данные инструментальных методов исследований (рентгенологического, электрокоагулографического, электрокардиографического), заключения специалистов (невропатолога, психиатра, терапевта и др.).

С целью определения уровня сознания использовали шкалу комы Глазго («GLASGOW COMA») (Teasdale G.M.,1974).

Признаки синдрома системной воспалительной реакции (ССВР, в английской аббревиатуре-SIRS) определяли клинически по наличию критериев, обозначенных Конференцией согласия Американского общества пульмонологов (ACCP/SCCM) (1991) и принятых для диагностики ССВР, сепсиса и тяжелого сепсиса на IV Калужской согласительной конференции (2004) (Таблица 1).

Тяжесть полиорганной недостаточности, связанной с сепсисом, оценивали по шкале SOFA - sepsis related organ failure assessment score -принятой Европейским обществом интенсивной терапии (Vincent J.L. et al., 1996).

Для подтверждения диагноза пневмонии при поступлении больных в стационар и в динамике на 3, 5 сутки стационарного лечения выполняли рентгенографию органов грудной клетки.

Раннее прогнозирование исхода тяжелого острого отравления, основанное на оценке регистрации процесса свертывания артериальной и венозной крови, проводили с помощью электрокоагулографа Н-334 в день поступления больного в стационар с последующим расчетом коагулографического индекса летального исхода (КИЛИ) по формуле:

КИЛИ = Т2а - Т2в - 500(Т1а / Т 2а) + 270, где КИЛИ - коагулографический индекс летального исхода (у.е.); Т1а - время активации свертывания артериальной крови (с);

Т2а, Т2в - время образования сгустка артериальной и венозной крови (с); 500 и 270 - эмпирические коэффициенты, полученные методом дискриминантного анализа

Таблица 1 - Критерии тяжелой инфекции согласно Калужской согласительной конференции АССР/БССМ

Патологический процесс Клинико-лабораторные признаки

ССВР - в синдром системной воспалительной реакции (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) - системная реакция организма на воздействие сильных раздражителей Характеризуется двумя или более из следующих признаков: 1. температура > 38°С или < Зб'С; 2. частота сердечных сокращений (ЧСС) > 90/мин; 3. частота дыхания < 20/мин или гипервентиляция (РаС02 < 32 мм рт.ст.); 4. лейкоциты крови >12 х 109/л или <4x10 /л, или незрелых форм > 10%

Сепсис-синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов ССВР (наличие двух и более признаков) в сочетании с подтвержденным наличием очага инфекции (например -положительные результаты посевов)

Тяжелый сепсис Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией, нарушениями тканевой перфузии. Проявлением последней, в частности, является повышение концентрации лактата, олигоурия, острое нарушение сознания

Септический шок Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной гипотонией, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов

Забор крови производили из лучевой или бедренной артерии и из бедренной вены. Запись выполнялась до полного свертывания крови — минимальной амплитуды движений пера самописца. Измеряли время

активации свертывания (ТО, равное времени от момента забора крови до начала уменьшения амплитуды движений пера самописца (время от начала забора крови до включения самописца измерялось секундомером) и время образования сгустка (Т2). Отрицательные значения КИЛИ свидетельствовали о высокой вероятности летального исхода (более 90%). Значения КИЛИ в диапазоне от 0 до +100 соответствовали зоне опасности с вероятностью летального исхода около 50%. Значения, превышающие +100, соответствовали низкой вероятности летального исхода (менее 15%). Результаты исследования имеют прогностическое значение лишь в первые сутки нахождения больного в стационаре (Патент на изобретение № 2199119 RU).

Исследования крови и других биологических проб проводили при поступлении, в 1, 3, 5 сутки после поступления в стационар.

Общеклинический анализ крови выполнен на автоматическом анализаторе КХ-21 (Sismex) и включал определение количества эритроцитов, ретикулоцитов, гемоглобина, гематокрита, среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН), средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС), ширины распределения эритроцитов по объему (RDW), количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа популяций лейкоцитов крови (нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов), количества тромбоцитов. Визуальным микроскопическим методом исследования окрашенных мазков подсчитывалась лейкоцитарная формула. Иммунологическая диагностика включала определение содержания концентрации цитокинов TNFa, IL-lß, IL-6, IL-8, IL-10 (IL интерлейкин) в сыворотке крови методом ИФА (тест-системы Bender Systems, eBioscience, Austria и тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск); определение в крови концентрации прокальцитонина (ПКТ) проводили количественным иммунолюминометрическим методом (набор «БРАМС АГ», Германия) на приборе «Lumat LB 9507» (Германия).

Для оценки оксидантной активности клеток крови исследовали хемшпоминесценцию (ХЛ) крови (Арутюнян A.B. и соавт., 2000). Измеряли люминолопосредованное (раствор люминола lxlО^1 М) спонтанное свечение клеток крови в течение часа с интервалом 10 мин при 37°С на люминометре 1251, BIO-ORBIT (Финляндия). Учет и измерение результатов производили в автоматическом режиме на персональном компьютере с помощью программы «PHAGOCYTOSIS».

Количественное определение С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводилось иммунотурбодиметрическим методом с использованием наборов COBAS INTEGRA на биохимическом анализаторе STA - Compact фирма Roche (Швейцария).

Биохимический анализ крови (определение общего белка, глюкозы, билирубина, креатинина и мочевины, активности трансаминаз АлТ, АсТ, электролитов плазмы, лактата) проводился аппаратным методом (прибор ARCHITECT, США).

Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Клауссу с использованием системных реагентов (STA-fibrinogen) на автоматическом анализаторе STA-Compact (Франция). Определение парциального напряжения 02 и С02 в артериальной и смешанной венозной крови, pH артериальной и смешанной венозной крови производили на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США).

Оценку уровня эндогенной интоксикации проводили с помощью определения одного из маркеров эндотоксемии - веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме, на эритроцитах венозной и артериальной крови и в моче по методу М.Я.Малаховой (1987).

Активность протеолиза оценивали путем определения содержания олигопептидов методом микроопределения белка с реактивом Лоури в плазме, на эритроцитах смешанной венозной, артериальной крови и в моче (Малахова М.Я., 1995).

Концентрацию восстановленного глутатиона в венозной крови определяли по методу Е. Beitier (1963) и G. L. Ellman (1958).

Для оценки интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли концентрацию малонового диальдегида по методам, предложенным А.Я. Майоре и Э.С. Берман, в модификации В.Б. Гаврилова и др. (1987).

Показатели системы коагуляционного гемостаза: активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АПТВ), (протромбиновое время по Квику) протромбиновый индекс выполняли на анализаторе STA Compact фирма Roche (Швейцария) клотинговым методом с помощью реагентов Cephascreen (для АПТВ) и Neoplastine CI plus (для протромбинового времени).

Продукты деградации фибрина - Д-димеры - определяли на биохимическом анализаторе коагулометр-автомат STA-Compact (Roche, Швейцария) с использованием наборов COBAS INTEGRA Tina -quant D-Dimer (D-DI).

Бактериологическое исследование крови, мочи, бронхиальной секреции проводили у 125 больных. Чувствительность микрофлоры к антибактериальным препаратам определяли методом диффузии в агар с использованием стандартных дисков в соответствии с методическими указаниями МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». Количественное изучение содержания микробов в 1 грамме ткани проводили по классической методике, предложенной C.Teplitz et al. (1964). При количественной оценке диагностически значимыми считали титры микробных тел > 105 КОЕ/мл.

ДНК-диагностика проб крови с целью выявления бактериальной микрофлоры проведена с помощью тест-систем фирмы «Литех», Москва.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью прикладных программ Excel, SPSS 13.0 и Statistica for Windows 6.0. Все данные представлены в виде средних М±гп, нормальность распределения выборки оценивали при помощи критерия Шапиро-Уилка, в рамках корреляционной связи вычисляли коэффициент Пирсона (г), различие признаков поводили при помощи U-критерия Манна-Уитни. Достоверность различий определяли с использованием t - критерия Стьюдента. Разницу между средними значениями показателя считали достоверной с вероятностью 95% и выше. Статистически значимым уровнем достоверности различий считали значения р<0,05. С целью определения пороговых значений предполагаемых лабораторных предикторов развития сепсиса и тяжелого сепсиса применяли построение графиков ROC-кривой в координатах «чувствительность-специфичность» и ее анализ, вычисляя AUC (Beck J.R., 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследовано 426 больных с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия тяжелой степени. Несмотря на различия в механизмах действия исследуемых ксенобиотиков, вызвавших острое отравление, объединяющим для всех больных был депримирующий характер

воздействия веществ на центральную нервную систему и острое развитие ССВР.

Тяжесть состояния у всех больных при поступлении была обусловлена воздействием токсичной дозы нейротропного вещества и характеризовалась токсической энцефалопатией, нарушениями функции кровообращения и дыхания. Нарушение дыхания потребовало проведения искусственной вентиляции легких у всех больных уже при поступлении и у 65% больных - на догоспитальном этапе.

Изменение уровня сознания, оцениваемого в баллах по шкале комы Глазго, наблюдали при поступлении у всех больных с острыми отравлениями тяжелой степени. У больных с острыми отравлениями нейролептиками количество баллов у умерших больных уменьшалось, начиная с 3 суток наблюдения, в то время как у выживших пациентов сознание постепенно прояснялось и к 5 суткам наблюдения достигало уровня обнубилляции или ясного сознания; у умерших больных сознание оставалось угнетенным до уровня комы. При острых отравлениях веществами наркотического действия уровень угнетения сознания при поступлении достоверно не различался у выживших (6,4±0,2 балла) и у умерших больных (5,5±0,6 балла). В дальнейшем восстановление сознания наблюдалось через 1 сутки у выживших больных; у умерших больных угнетение сознания на уровне комы II степени сохранялось на протяжении всего периода наблюдения.

Клиническая картина сопровождалась изменениями газового состава крови. Тяжелая гипоксия, развивающаяся в результате воздействия токсического агента, наблюдалась в обеих группах пациентов с острыми отравлениями нейролептиками уже с момента поступления в стационар (Ра02: выжившие 74,2±3,5 мм рт.ст.; умершие 61,3±2,5 мм рт.ст., при норме 93,8±3,5 мм рт.ст.), причем в группе умерших степень гипоксии была достоверно выше начиная с 3 суток (65,1±4,4 мм рт.ст.). У пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия обеих групп снижение уровня парциального давления кислорода в артериальной крови свидетельствовало о развитии гипоксии уже с момента поступления в стационар (выжившие 76,6±3,8 мм рт.ст.; умершие 65,5±6,5 мм рт.ст.), причем в группе умерших степень гипоксии была достоверно выше начиная с 1 суток наблюдения (63,9±3,4 мм рт.ст.) и сохранялась на протяжении всего периода наблюдения.

Изменение уровня лактата, проводимое параллельно с анализом газового состава крови, наблюдали при поступлении и на протяжении 5 суток у умерших больных как с острыми отравлениями нейролептиками (4,87±0,68 ммоль/л при поступлении; 4,34±0,76 ммоль/л в 1 сутки; 4,76±0,78 ммоль/л на 5 сутки), так и с острыми отравлениями веществами наркотического действия (4,82±0,74 ммоль/л при поступлении; 5,28±0,71 ммоль/л в 1 сутки; 4,97±0,69 ммоль/л на 5 сутки, при норме 1,51±0,29 ммоль/л), что свидетельствовало о продолжающейся гипоксии тканей.

Изучение проявлений синдрома системной воспалительной реакции в исследуемых группах больных основывалось на оценке клинических и лабораторных проявлений воспаления, изменений в системе свертывания крови, как составляющего звена неспецифической резистентности.

Для оценки ССВР использовали, в первую очередь, «классические» критерии R.C. Вопе (1992), предложенные для диагностики сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока.

У обследованных больных с острыми отравлениями нейролептиками при поступлении наблюдали от 3 до 4 признаков синдрома системного воспаления (тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз более 12 х 109/л, палочкоядерный сдвиг более 10% в лейкоцитарной формуле). У больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия анализ показал однотипный характер развития ССВР, но отличающийся повышенным содержанием PvC02 в венозной крови в сочетании с брадипноэ. У больных как с острыми отравлениями нейролептиками, так и с острыми отравлениями наркотическими веществами, имевших летальный исход, количество признаков системной воспалительной реакции и органной дисфункции всегда было достоверно выше по сравнению с выжившими пациентами и оставалось на высоком уровне на протяжении всего периода наблюдения. В группах выживших пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия количество признаков ССВР составляло 2,0±0,5 при поступлении и на всем протяжении наблюдения снижалось (Рисунок 1, рисунок 2).

Развитие системной воспалительной реакции сочеталось с нарастающими явлениями полиорганной недостаточности (SOFA>4 баллов). В группе умерших больных с острыми отравлениями нейролептиками степень органной дисфункции по шкале SOFA нарастала с 4,7±0,7 до 8,7±1,2 баллов

(Рисунок 1), в группе умерших больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия нарастание происходило с 12,1±0,53 до 14,1±0,67 балла (Рисунок 2). Такие изменения были обусловлены развитием печеночной и почечной недостаточности. У выживших больных обеих групп степень органной дисфункции уменьшалась к концу периода наблюдения.

CCBP

SOFA

—9— выжившие —А---уМврШИ»

1 сут

3 сут

5 сут

1 сут

Зсут

Б сут

Рисунок 1 - Среднее количество признаков ССВР и степень органной дисфункции (по SOFA) у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени

(*_ р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

ССВР

SOFA

о. 3

- выжившие

- умершие

1 сут

Зсут

5 сут

1 сут

3 сут

б сут

Рисунок 2 - Среднее количество признаков ССВР и степень органной дисфункции (по SOFA) у больных с острыми отравлениями наркотиками тяжелой степени

(*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Уже при поступлении у 24,4% больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия диагностировали двустороннюю сливную пневмонию, подтвержденную рентгенологическим исследованием; у пациентов с острым отравлением нейролептиками развитие двусторонней пневмонии наблюдали в 55% случаев на 3 - 5 день с момента госпитализации.

Одновременно у всех больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени наблюдали существенное увеличение содержания олигопептидов в плазме венозной крови, на эритроцитах и в моче по сравнению с нормой. При этом содержание олигопептидов в плазме венозной крови имело достоверную отрицательную корреляцию с уровнем сознания пациентов на всех сроках наблюдения (г= -0,65, р<0,05). У выживших пациентов содержание олигопептидов в плазме венозной крови достоверно нарастало в течение 1 суток, к 3 суткам концентрация олигопептидов возвращалась к исходному уровню, оставаясь выше нормы в 3,2 раза. К 5 суткам содержание олигопептидов снижалось в 1,6 раза от исходного показателя. Концентрация олигопептидов на эритроцитах венозной крови в течение первых трех суток оставалась выше нормы в 2,7 - 3,4 раза с тенденцией к снижению. К 5 суткам исследуемый показатель снижался в 1,7 раза от исходного значения и не имел достоверных различий с нормой (0,46±0,05 г/л, при норме 0,27±0,06 г/л). Содержание олигопептидов в моче превышало показатели здоровых людей в 1,4 - 1,9 раза. Начиная с 1 суток, наблюдалось снижение концентрации олигопептидов с минимальным значением к исходу 5 суток (в 2,2 раза от исходного значения), когда исследуемый показатель не имел достоверных различий с нормой. У умерших больных содержание олигопептидов в плазме и на мембранах эритроцитов венозной крови моче нарастало с момента поступления больных до 5 суток наблюдения, превышая величину этого показателя у выживших больных в 2,7 раза. Содержание олигопептидов в моче в группе умерших превышало показатели здоровых людей в 2,7 - 2,8 раза. Начиная с 3 суток, наблюдалось повышение концентрации олигопептидов с максимальным значением к исходу 5 суток (в 1,4 раза от исходного значения), при этом анализируемый показатель был достоверно выше нормы в 3,7 раза (1,17±1,2 г/л, при норме 0,31 ±0,04 г/л). При сравнении содержания олигопептидов в плазме крови и в моче умерших больных на протяжении всего периода наблюдения обращало

на себя внимание отсутствие градиента их концентрации в плазме и в моче, что могло свидетельствовать о нарушении фильтрационной способности почек.

У всех больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия тяжелой степени в токсикогенной стадии также наблюдали высокий уровень содержания олигопептидов в плазме венозной крови при поступлении и в 1 сутки, что свидетельствовало об активации протеолитических реакций. Повышенное содержание олигопептидов в плазме крови, по видимому, было обусловлено снижением сорбционных свойств гликокаликса эритроцитов, а также недостаточной детоксикацией определяемых олигопептидов в печени, снижением почечной элиминации при развитии почечной недостаточности. В дальнейшем, при переходе в соматогенную стадию отравления, на 5 сутки после отравления снижение уровня олигопептидов в крови и на эритроцитах наблюдалось у выживших пациентов. У умерших пациентов их содержание продолжало увеличиваться. Содержание олигопептидов в плазме венозной крови имело достоверную отрицательную корреляцию с уровнем сознания пациентов на всех сроках наблюдения (г= -0,68, р<0,05). В дальнейшем, при переходе в соматогенную стадию отравления, на 5 сутки после отравления снижение уровня олигопептидов в крови и на эритроцитах наблюдалось у выживших пациентов; у пациентов умерших их содержание увеличивалось. Токсикогенная фаза острого отравления веществами наркотического действия также характеризовалась снижением детоксикационной функции почек, на что указывала низкая концентрация олигопептидов в моче уже при поступлении и через сутки после поступления. В соматогенной стадии отравления в моче умерших больных также сохранялся низкий уровень олигопептидов (ниже значений у здоровых людей в 2,6 раза на 3 сутки (р<0,05) и в 3,9 раза на 5 сутки (р<0,05)), достоверно отличающийся от уровня у выживших.

Таким образом, одним из ведущих факторов развития системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептиками и веществами наркотического действия является нарушение функций органов и систем, тяжелая гипоксия и ассоциированная с ней эндогенная интоксикация, которые обусловливают развитие системной воспалительной реакции уже при поступлении больных в стационар.

Лабораторные критерии синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия

Уже при поступлении больных в стационар наблюдалась развернутая картина гипоксии, воспаления, умеренно выраженной гиперкоагуляции и эндотоксикоза, что создавало предпосылки для развития бактериальной инфекции как локальной (у выживших пациентов), так и системной (у -умерших), что определило необходимость диагностики бактериальной инфекции.

Бактериемия, подтвержденная бактериологическим исследованием крови, наблюдалась у 35% пациентов с отрицательным прогнозом исхода заболевания. В крови пациентов были выявлены золотистый стафилококк (55% случаев бактериемии), синегнойная палочка (45%), а также протей, коагулазонегативный стафилококк (СЫБ), что свидетельствовало о выраженных нарушениях со стороны иммунитета слизистых оболочек. На 3-5 сутки после поступления у 83% больных, имевших неблагоприятный исход, наблюдали признаки развития тяжелого сепсиса, признаки ССВР, наличие очагов бактериальной инфекции или бактериемии, ПОН; у 20% этих пациентов высеяны однотипные коагулазонегативные стафилококки при трехкратных заборах крови.

В результате бактериологического исследования биологического материала у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия, полученного со слизистой оболочки глотки, в пробах мочи у 95% больных выявлен золотистый стафилококк. У 55% больных в моче обнаружены энтерококки, синегнойная палочка, протей в диагностическом титре 105 в 1 мл и более. У всех умерших больных в крови были высеяны однотипные коагулазонегативные стафилококки (С^) при 3-кратных заборах крови, у 55% больных из числа умерших в моче обнаружены энтерококки, синегнойная палочка, протей в диагностическом титре (105 и более). Наличие у больных условно патогенной микрофлоры, к которой относятся выявленные бактерии, свидетельствует о выраженных нарушениях со стороны гуморального иммунитета и фагоцитоза, иммунитета слизистых оболочек.

Наряду с общепринятыми клиническими критериями воспалительной реакции в международной и отечественной литературе признаны такие

лабораторные показатели, как содержание в крови воспалительных цитокинов, являющихся важными патогенетическими факторами местного и системного воспаления. В исследовании в сыворотке крови пострадавших были измерены концентрации цитокинов 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, И-10, ТОТа, повышение уровня которых свидетельствует о системном уровне развития воспаления, которое в данных условиях перерастало в патологическое.

При острых отравлениях нейролептиками содержание 1Ь-1(5 и ТТЧРа в течение всего периода наблюдений находилось в диапазоне от 0,1 до 0,8 пг/мл в группах выживших и умерших больных и не отличалось от значений контрольной группы. У всех больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия содержание 1Ь-1р и Т№а не отличалось от их показателей у здоровых взрослых людей (норма 1,8±0,5 и 1,5±0,2 пг/мл соответственно). Отсутствие изменений, по-видимому, было связано с крайне коротким временем полужизни молекул данных цитокинов.

Содержание 1Ь-6 в крови пациентов с острыми отравлениями нейролептиками уже при поступлении увеличивалось в 10-15 раз по сравнению с нормой. У выживших пациентов содержание данного цитокина к 3-5 суткам после отравления приближалось к нормальным значениям, тогда как у умерших больных прогрессивно увеличивалось. Анализ содержания ГЬ-6 в сыворотке крови больных с острыми тяжелыми отравлениями веществами наркотического действия, как и в случае острых отравлений нейролептиками, выявил повышение концентрации цитокина в крови больных с летальным исходом, отличающееся уже в момент поступления от уровня у пациентов других групп. У больных с острыми отравлениями наркотическими веществами уровень 1Ь-6 при поступлении в группе умерших достоверно превышал сравниваемые значения у выживших и здоровых лиц, снижался через 24 часа и вновь увеличивался, начиная с 3 суток наблюдения и лишь к пятым суткам повышался вновь (Рисунок 3).

Подобные изменения можно объяснить тем, что цитокин продуцировался в разное время различными популяциями клеток. Повышение концентрации 1Ь-6 в крови больных с летальным исходом ассоциировано, прежде всего, с системными тканевыми повреждениями, вызванными в том числе и смешанной гипоксией, формированием органной дисфункции, что, в конечном итоге, приводит к развитию полиорганной недостаточности и тяжелого сепсиса.

нейролептики

наркотики

ж

Пост 1 сут Зсут 5 сут

1

- выжившие

- умершие

- норма

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

Рисунок 3 - Содержание 1Ь-6 (пг/мл) у больных с острыми отравлениями

нейролептиками и наркотиками тяжелой степени

(*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Под влиянием 11.-6, в среднем через 24 часа после его появления в крови, происходит усиление синтеза белков острой фазы воспаления, в том числе С-реактивного белка. Мы наблюдали достоверное повышение уровня С-реактивного белка в крови больных как с острыми отравлениями нейролептиками (до 96,1±24,5 мг/л), так и с острыми отравлениями веществами наркотического действия опийной природы (до 83,Ш7,5 мг/л при норме 3,4±0,5 мг/л) через 1 сутки после поступления в стационар и, в наибольшей степени, у пациентов с летальным исходом. У выживших пациентов обеих групп наблюдалось его полное восстановление. Однако, с тяжестью состояния больных с острыми отравлениями нейролептиками и развитием летального исхода достоверно коррелировало только содержание 1Ь-6 в крови (г=0, 76).

Известно, что к числу лабораторных признаков тяжелого сепсиса и системного воспаления при тяжелых травмах и хирургических вмешательствах относится повышение содержания в крови 1Ь-10.1Ь-10 наряду с тем, что он способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, способствовать развитию гуморального иммунитета, является одним из основных маркеров развития системного воспаления и критических состояний. Преобладающими продуцентами цитокина в условиях острого тканевого

повреждения при гипоксии, очевидно, являются активированные моноциты и макрофаги и тучные клетки (Кетлинский С.А., 2008).

У больных с острыми отравлениями нейролептиками, у которых развился тяжелый сепсис и наступил летальный исход, мы наблюдали многократное повышение уровня 1Ь-10 в крови уже при поступлении в реанимационное отделение (Рисунок 4).

нейролептики

наркотики

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

I

- выжившие

- умершие

- норма

Пост 1 сут Зсут 5 сут

Рисунок 4 - Содержание 1Ь-10 (пг/мл) у больных с острыми отравлениями нейролептиками и наркотиками тяжелой степени (*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Содержание IL-10 в крови больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия в 1 сутки обладало хорошей прогностической ценностью (по результатам ROC-анализа выявлена выраженная изогнутость ROC- кривой).

Одним из маркеров развития сепсиса в последние годы рассматривается увеличение содержания прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке крови. По данным различных авторов концентрация прокальцитонина в крови пациентов увеличивается по мере прогрессирования инфекции и полиорганной недостаточности, что подтверждается корреляцией тяжести состояния и выраженности полиорганной дисфункции, а уровень прокальцитонина, превышающий 10 нг/мл, наблюдается у больных с тяжелым сепсисом (Brunkhorst F.M. et al., 2000; Becker K.L. et al., 2010). Содержание прокальцитонина в сыворотке крови больных с острыми отравлениями

нейролептиками возрастало до диагностически значимой величины для тяжелого сепсиса (2 нг/мл и выше) на 3 - 5 сутки наблюдения.

Уровень прокальцитонина у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия при поступлении был достоверно повышен у пациентов обеих групп, однако у больных с летальным исходом данный показатель превышал 20 нг/мл на протяжении всего периода наблюдения (Рисунок 5).

нейролептики

наркотики

4 к

—•— выжившие —а— умершие —о— норма

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

Рисунок 5 — Содержание прокальцитонина (нг/мл) у больных с острыми отравлениями нейролептиками и наркотиками тяжелой степени (*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Таким образом, такой уровень показателя позволял предположить наличие у пациентов активного воспалительного процесса бактериальной природы. В связи с полученными результатами можно сказать о низкой диагностической ценности этого показателя у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками. У больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия - диагностическое значение приобретает при уровне, очевидно, более 10 нг/мл.

Важным фактором регуляции функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов крови является интерлейкин-8 (1Ь-8), продуцируемый активированными моноцитами и макрофагами. Свойства 1Ь-8

вызывать миграцию меток и способствовать их адгезии определяют его как активного участника острой воспалительной реакции в местах проникновения бактериальных антигенов. Определение 1Ь-8 в крови пациентов показало, что в 1 сутки после острого отравления наркотическими средствами уровень вышеуказанного параметра наиболее высок, а у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками - не изменяется на протяжении всего периода наблюдения (Рисунок 6).

нейролептики

наркотики

с 100 2

—•— выжившие —А— умершие —□— норма

Пост 1сут Зсут 5 сут Пост , ^ Зсу1 6сут

Рисунок 6 - Содержание 1Ь-8 (пг/мл) у больных с острыми отравлениями

нейролептиками и наркотиками тяжелой степени

(*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Об активности воспаления, ассоциированного с бактериальной инфекцией, свидетельствовало увеличение хемшпоминесценции крови как показателя продукции активированными фагоцитами активных форм кислорода. Результаты исследования показали, что у пациентов с острыми отравлениями нейролептиками повышенный уровень хемилюминесценции наблюдался в группе умерших вплоть до 5 суток. У больных с острыми отравлениями наркотиками достоверное различие по этому показателю между умершими и выжившими было зафиксировано в 1 и 3 сутки с момента отравления (Рисунок 7).

нейролептики

_ наркотики

5 15-

т

—•-выжившие

А - - умершие —□—норма

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

Пост 1 сут 3 сут 5 сут

Рисунок 7 - Уровень хемилюминесценции (мВ) крови у больных с острыми отравлениями нейролептиками и наркотиками тяжелой степени (*— р<0,05 достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

При остром отравлении нейролептиками у выживших больных характерно постепенное нарастание концентрации фибриногена в крови в течение первых 3 суток от начала отравления, носящее транзиторный характер. У больных с летальным исходом наблюдалось устойчивое увеличение уровня фибриногена в течение всего времени наблюдения. Повышение фрагментов фибриногена Д-димеров в плазме является одним из главных маркеров активации системы гемостаза, поскольку отражает как образование фибрина, так и лизис фибринового сгустка. Выявление в плазме крови Д-димеров свидетельствует об активации фибринолиза, которому предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина.

У выживших больных с острыми отравлениями нейролептиками (азалептином) увеличение содержания Д-димера в крови наблюдалось с 1 по 3 сутки после поступления. У умерших больных уровень Д-димера в плазме крови превышал нормальные значения в 1 сутки после острого отравления с дальнейшим увеличением его уровня на протяжении всего периода наблюдения. У всех больных с тяжелыми острыми отравлениями азалептином наблюдались лабораторные признаки развития гиперкоагуляции и риска

развития тромбозов, в большей степени выраженные у пациентов с летальным исходом.

У умерших больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия уровень Д-димера в плазме крови повышался уже при поступлении и превышал нормальные значения на протяжении всего периода наблюдения. У выживших больных увеличение содержания Д-димера в крови менее выражено и наблюдается с 1 по 3 сутки после поступления. У всех пациентов с тяжелыми острыми отравлениями опиатами наблюдались лабораторные признаки развития ДВС-синдрома, в большей степени выраженные у больных с летальным исходом (Рисунок 8).

нейролептики

наркотики

¥

Л

—•— выжившие —*— умершие —с— норма

1 сут 3 сут

1 сут 3 сут 5 сут

Рисунок 8 - Содержание Д-димера (мкг/мл) у больных с острыми отравлениями нейролептиками и наркотиками тяжелой степени (*- р<0,05 - достоверно по сравнению с выжившими пациентами)

Взаимосвязь воспаления и коагуляции у больных с острыми отравлениями азалептином подтверждала положительная корреляционная зависимость содержания в плазме крови Д-димера с количеством признаков ССВР на I и 5 сутки (г=0,47, р<0,05 и 1=0,79, р<0,05, п=68), содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови (г=0,51, р<0,05, п=26) и количеством баллов SOFA на 5 сутки после отравления (г=0,86, р<0,05, п=68), содержанием фибриногена на 3 и 5 сутки (г=0,44, р<0,05).

Под влиянием стандартной детоксикационной терапии содержание Д-димера и С-реактивного белка в плазме крови снижалось у выживших

пациентов. Сохранение высоких уровней в крови Д-димера и С-реактивного белка свидетельствовало об отсутствии эффективности проводимой терапии и риске летального исхода.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что в основе течения и исхода осложнений у больных с острыми отравлениями нейролептиками лежит синдром системной воспалительной реакции.

Полученные данные позволили сформулировать алгоритм диагностических действий, направленных на выявление признаков синдрома системной воспалительной реакции и прогностический, позволяющий выявить риск развития сепсиса с целью профилактики развития возможных осложнений. Алгоритм обследования с целью выявления риска развития септических осложнений у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени предусматривает комплексную оценку состояния больного с учетом показателей ССВР, лабораторных критериев и включает в себя следующее: при поступлении у пациентов оценивают уровень сознания, одновременно проводят электрокоагулографию артериальной и венозной крови с расчетом индекса КИЛИ, оценивают функциональное состояние органов, выполняют клинический (количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула) и биохимический (билирубин, креатинин) анализы крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. При уровне сознания более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР менее 2 баллов и количестве баллов менее 4 по SOFA, отсутствии очагов инфекции в легких делают заключение об отсутствии риска развития тяжелого сепсиса. При уровне сознаши более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР от 2 до 3, до 4 баллов по SOFA, одновременно проводят бактериологическое исследование крови и определение содержания в крови IL-6, Д-димера. С учетом полученных результатов исследований начинают предупредительную антибактериальную терапию. При уровне сознания менее 6 баллов, наличии органной дисфункции более 4 баллов, количестве признаков ССВР более 3, отрицательном КИЛИ, проводят бактериологическое исследование крови и определение уровня IL-6, прокальцитонина и Д-димера. При концентрации интерлейкина-6 более 184 пг/мл и Д-димера в концентрации более 1,33 мкг/мл и выше существует высокий риск развития тяжелого сепсиса, что требует проведения комплексной терапии, связанной с коррекцией функционального

состояния органов, коррекции гемостаза, антибактериальной терапии в условиях реанимации.

Алгоритм обследования с целью выявления риска развития септических осложнений у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия опийной природы тяжелой степени включает в себя следующее: при поступлении у пациентов оценивают функциональное состояние органов, оценивают уровень сознания, одновременно проводят электрокоагулографию артериальной и венозной крови с расчетом индекса КИЛИ, выполняют клинический (количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула) и биохимический (билирубин, креатинин) анализы крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки. При органной дисфункции с оценкой менее 4 баллов по SOFA, уровне сознания более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР менее 2 баллов и отсутствии очагов инфекции делают заключение об отсутствии риска развития тяжелого сепсиса. При органной дисфункции с оценкой 4 балла по SOFA, уровне сознания более 6 баллов, положительном индексе КИЛИ, количестве признаков ССВР от 2 до 3, одновременно проводят бактериологическое исследование крови и определение содержания в крови IL-10, прокальцитонина и Д-димера. С учетом полученных результатов исследований начинают предупредительную антибактериальную терапию. При органной дисфункции более 4 баллов, уровне сознания менее 6 баллов, количестве признаков ССВР более 3, отрицательном КИЛИ, проводят бактериологическое исследование крови и определение уровня IL-10, прокальцитонина и Д-димера. При концентрации интерлейкина-10 с пороговым значением 150 пг/мл, прокальцитонина с пороговым значением 5,3 нг/мл и уровнем Д-димера с пороговым значением 2,16 мкг/мл можно ожидать развитие тяжелого сепсиса, что требует проведения комплексной терапии, связанной с коррекцией функционального состояния органов, коррекции гемостаза, антибактериальной терапии в условиях реанимации.

Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и исхода острых отравлений нейролептиками и веществами наркотического действия на основе оценки уровня воспаления

Наибольший размах величин лабораторных показателей активности воспаления и достоверность их различия между выжившими и умершими

пациентами наблюдали через 1 сутки после токсического воздействия. Среди изученных нами показателей неспецифической резистентности у пострадавших с острыми отравлениями наиболее четкую связь с развитием тяжелого сепсиса (р<0,05) имели уровни IL-6, IL-10, прокальцитонина и Д-димера в крови пациентов. Оценку предсказательной ценности концентраций IL-6, IL-10, прокальцитонина, Д- димера через 1 сутки после отравления как маркеров тяжелого сепсиса и выбор их пороговых значении проводили с помощью ROC-кривых. Исследуемую выборку разбили на 2 класса: отсутствие и развитие тяжелого сепсиса. Предсказательную ценность каждого параметра оценивали по шкале значений площади под ROC-кривой (Area Under Curve - AUC), которая позволяет выделить отличное, очень хорошее и хорошее качество моделей. Чем выше показатель AUC, тем большей прогностической силой обладает модель.

В качестве диагностических критериев тяжелого сепсиса при острых отравлениях нейролептиками наряду с клиническими и гематологическими показателями явились увеличение содержания в сыворотке крови IL-6 в 15 раз и более, увеличение содержания в крови прокальцитонина в 4,6 раз и более, IL-10 в 5 раз, Д-димера в 14 раза и более. Среди изученных показателей неспецифической резистентности у пострадавших с острыми отравлениями нейролептиками наиболее четкую связь с развитием тяжелого сепсиса (р<0,05) имели уровни IL-6, IL-10, прокальцитонина и Д-димера в крови пациентов через 1 сутки после поступления (уровни корреляции составили г=0,54; г=0,61; г=0,59; г=0,65 соответственно). При ROC-анализе выявлена сильно выраженная изогнутость ROC- кривой для IL-6 и Д-димера в крови на 1 сутки после поступления больных в стационар с пороговыми значениями концентрации 184 пг/мл и 1,33 мкг/мл соответственно, оцененная как хорошая предсказательная ценность для развития тяжелого сепсиса (для IL-6: AUC=0,98; для Д-димера: AUC=0,88), что позволяет использовать данные лабораторные маркеры в качестве предикторов развития тяжелого сепсиса у данной категории больных.

В 1 сутки после острого отравления веществами наркотического действия отмечалось увеличение содержания в крови медиаторов острой фазы воспаления: IL-6, IL-10; белка острой фазы воспаления - СРБ; маркера активации свертывания крови - Д-димера; маркера тяжелого сепсиса -прокальцитонина. Диагностическими критериями тяжелого сепсиса стали увеличение содержания в сыворотке крови IL-6 в 26 раз, IL-10 в 77 раз,

прокальцитонина - в 195 раз, Д-димера в 18 раз. Наиболее четкую связь с развитием тяжелого сепсиса (р<0,05) имели уровни IL-10, прокальцитонина и Д-димера в крови у пациентов через 1 сутки после поступления (уровни корреляции составили 1=0,71; г=0,69; г=0,68 соответственно). Лабораторными предикторами тяжелого сепсиса в 1 сутки являются высокие уровни в крови IL-10 с пороговым значением концентрации 150 пг/мл, прокальцитонина с пороговым значением 5,3 нг/мл и Д-димера с пороговым значением 2,16 мкг/мл, оцененные как хорошие предсказательные ценности для развития тяжелого сепсиса (при ROC-анализе выявлена сильно выраженная изогнутость ROC - кривой для IL-10: AUC=0,94; для прокальцитонина AUC=0,92; для Д-димера: AUC=0,96).

Прогнозирование риска развития тяжелого сепсиса в ранние сроки у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия может быть основано на количественном исследовании показателей IL-6, IL-8 и прокальцитонина, когда в 1 сутки после острого отравления определяли их содержание в сыворотке крови и при величине прокальцитонина от 5 нг/мл и более, IL-6 от 150 пг/мл и более, IL-8 от 50 пг/мл и более прогнозировали развитие тяжелого сепсиса. Определение этих параметров в 1 сутки после острого отравления наркотическими средствами связано с тем, что именно в этот период уровни вышеуказанных параметров наиболее высоки. Острые отравления наркотическими веществами имеют свои особенности метаболизма, не позволяющие сформироваться процессу (осложнению -тяжелому сепсису) в рамках общих закономерностей. Иммунный статус больных с синдромом зависимости от опиатов компрометирован. По отдельности эти маркеры с малой вероятностью отражают иммунные изменения, при разных отравлениях имеют особенности, поэтому мы выбрали именно совокупность показателей, что позволяет усилить диагностический эффект. Для удобства пользования использовали балльную оценку показателей, присваивая каждому измеряемому показателю соответствующее количество баллов. Интегральный показатель по сумме баллов отдельных маркеров позволял не выпасть тому или иному больному с острым отравлением из общего числа исследуемых.

Влияние синтетического ингибитора протеолиза ПАМБК на клиническое течение острых отравлений нейролептиками

С целью коррекщш (предупреждения) развития ССВР у больных с острыми отравлениями веществами нейротропного действия мы предложили способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом, включающий стандартную детоксикационную терапию с применением антипротеолитических препаратов. В качестве антипротеолитического препарата использовали препарат пара-аминометилбензойную кислоту (ПАМБК, торговое название «Амбен»), который вводили внутривенно струйно в дозе 100 мг в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа в сочетании с подкожным введением гепарина.

ПАМБК тормозит протеолитический процесс, блокируя активаторы плазминогена и угнетая действие плазмина. Он ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизинсвязывающие рецепторы, благодаря которым плазминоген (плазмин) связывается с фибриногеном (фибрином), что приводит к повыщению эффективности лечения эндотоксикоза, а также тормозит образование биогенных пептидов-кининов, что позволяет воздействовать на экссудативную фазу воспаления. ПАМБК улучшает реологические свойства крови, оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию в поврежденных тканях, предупреждая развитие гипоксии. ПАМБК является отечественным препаратом, он прост в получении. По сравнению с равноэффективными дозами контрикала, ПАМБК дешевле в 100 раз. Экономический эффект применения ПАМБК очевиден.

Такое действие ПАМБК оказывает в дозе от 50 до 250 мг. Дозы менее 50 мг не вызывают желаемого эффекта, тогда как введение в дозах, превышающих 250 мг, может привести к побочным явлениям.

Сочетанное введение гепарина усиливает детоксицирующий и противовоспалительный эффект ПАМБК. Гепарин, являясь активатором антитромбина III, блокирует действие тромбина и других витамин К-зависимых протеиназ коагуляционного каскада, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Противовоспалительный эффект гепарина связан с улучшением микроциркуляции в очаге воспаления в результате подавления внутрисосудистого тромбообразования, угнетения хемотаксиса нейтрофилов, уменьшения их адгезии к эндотелию и др.

Заявляемые частота и режим введения ПАМБК и гепарина обусловлены их фармакокинетическими особенностями. Лечебная концентрация ПАМБК создается в крови при одномоментном введении. При внутривенном введении максимальная концентрация препарата в крови определяется сразу после введения и сохраняется до 3 часов с последующим снижением к 4-му часу. Поэтому временной интервал между введениями этого препарата не должен превышать 4 часов.

Продолжительность введения препарата (не менее трех суток) связана с тем, что именно в период ранней токсикогенной фазы (первые, вторые, третьи сутки после острого отравления, когда яд находится в кровеносном русле) содержание олигопептидов как маркеров, отражающих уровень эндогенной интоксикации, достигает своего максимума (особенно, в первые сутки). ПАМБК способствует перераспределению маркеров эндотоксикоза в сторону снижения их содержания на мембранах эритроцитов, накоплению в плазме и последующему их выведению с мочой (Рисунок 9).

эритроциты

-ПАМБК» гепарин

- физ. р-р+ гепарин (контроль)

Пост 1 час 1 сут- 3 сут 5 сут

Пост 1 час 1 сут 3 сут 5 сут

Рисунок 9 - Влияние ПАМБК в сочетании с гепарином на содержание олигопептидов (г/л) в венозной крови у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени в динамике (*- р<0,05 - достоверно по сравнению с контрольной группой)

Выявленная связь между уровнем олигопептидов с тяжестью состояния больных с острыми отравлениями и корреляционная зависимость концентрации олигопептидов в крови со степенью активации протеолиза позволила предположить, что введение ингибиторов протеолиза, в частности, ПАМБК, снизит выраженность эндогенной интоксикации. Данный способ лечения улучшает клиническое течение острого отравления, более быстро восстанавливает сознание, уменьшает или купирует выраженность эндогенной интоксикации, что позволяет выживать больным, находящимся в тяжелом состоянии, сокращает сроки пребывания больных в стационаре (Рисунок 10).

1 СУТ

2 сут

Л СУТ

эсут

- препарат ПАМБК- гепарин

— ш- - физиологический раствор-гепарнн (контроль)

Рисунок 10 - Влияние препарата ПАМБК в сочетании с гепарином на динамику восстановления сознания у больных с острыми отравлениями нейролептиками тяжелой степени

(*- р<0,05 - достоверно по сравнению с контрольной группой)

Представленные данные свидетельствуют о том, что в основе течения и исхода осложнений у больных с острыми отравлениями нейролептиками лежит синдром системной воспалительной реакции. Системная воспалительная реакция, тяжелый сепсис у пациентов ассоциированы с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания, выявляемого с помощью лабораторных методов. Своевременная ранняя диагностика развития осложнений, в том числе и тяжелого сепсиса и нарушений гемостаза

у данной категории больных позволит вовремя начать предупредительную терапию и улучшить результаты лечения.

На основе изучения особенностей патогенеза удалось повысить эффективность диагностики и прогнозирования угрожающих жизни гнойных осложнений, улучшить результаты комплексной терапии острых отравлений нейротропными средствами.

Таким образом, в результате проведенной работы получены новые данные о патогенезе острых отравлений нейролептиками и веществами наркотического действия опийной природы. Установлено, что у всех пациентов с острыми отравлениями нейролептиками и веществами наркотического действия развивается синдром системной воспалительной реакции, играющий важную роль в формировании септических осложнений. У пациентов, перенесших кому, развитие синдрома системной воспалительной реакции сочетается с признаками развития сепсиса и тяжелого сепсиса уже в 1 сутки после острого отравления.

Разработан алгоритм диагностики системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами нейротропного действия, включающий последовательную регистрацию классических клинических признаков (тахикардия, тахипноэ, гипертермия), бактериологическое и молекулярно-биологическое исследование крови, выявление очагов инфекции, определение содержания в крови 1Ь-6,1Ь-10, прокальцитонина, Д-димера, фибриногена.

Выявлены прогностические показатели развития септических осложнений острых отравлений веществами нейротропного действия. Установлено, что в первые сутки после острого отравления могут обладать прогностической ценностью следующие показатели: повышение уровня 1Ь-6 и Д-димера - при острых отравлениях нейролептиками; 1Ь-10, прокальцитонина и Д-димера - при острых отравлениях веществами наркотического действия опийной природы.

Показано, что провоцирующим фактором развития системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами нейротропного действия является гипоксия. Снижение Ра02 в крови и увеличение уровня лактата уже при поступлении больных определяют уровень воспалительной реакции и развитие гнойных осложнений.

Доказана клишгческая эффективность применения синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты, который путем

купирования проявлений системной воспалительной реакции (активации протеолиза и эндотоксикоза) снижает тяжесть клинической картины, частоту септических осложнений и, в конечном итоге, летальность.

В ходе развития патологического процесса организм на начальном этапе способен контролировать системную воспалительную реакцию, но при интенсивности и длительности действия агрессивных факторов воспаления (протеолитические ферменты, свободные радикалы) механизмы регуляции гомеостаза определяют порог, выше которого организм оказывается неспособным самостоятельно справиться с развивающейся системной воспалительной реакцией. Тогда процесс воспаления становиться неуправляемым и приобретает патогенетическое значение.

Таким образом, обобщив данные, представленные в обзоре литературы, результаты собственных исследований, основанные на клинических синдромах, лабораторных данных у данной категории больных, можно определить вероятное место системной воспалительной реакции в патогенезе острых отравлений веществами нейротропного действия тяжелой степени, осложненных развитием сепсиса.

Предполагаемое участие системной воспалительной реакции в патогенезе септических осложнений при острых отравлениях веществами нейротропного действия представлено на Рисунке 11.

По-видимому, пусковым механизмом развития системной воспалительной реакции является специфическое действие токсиканта и развивающаяся в последующем гипоксия. На этапе биотрансформации ксенобиотиков, особенно жирорастворимых, к этому механизму присоединяется оксидативный стресс в результате действия свободных радикалов кислорода и недоокисленных метаболитов (Голиков С.Н. и соавт., 1986). Вместе с нарушениями кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена, коагуляции и фибринолиза в результате гипоксии это приводит к иммуносупрессии, что, в свою очередь, заканчивается инфекционными осложнениями на фоне лабораторных признаков сепсиса (Останин A.A. и соавт., 2002).

Препарат пара-аминометилбензойная кислота, снижая проявления гиперпротеолиза, купирует проявления системной воспалительной реакции, существенно снижает тяжесть проявления интоксикации нейротропными веществами.

Специфическое действие

ПЛМБК

Рисунок 11 - Предполагаемое участие системной воспалительной реакции в патогенезе септических осложнений при острых отравлениях веществами нейротропного действия тяжелой степени

По данным литературного обзора и результатам собственных исследований, можно заключить, что системная воспалительная реакция является важным звеном патогенеза острых отравлений нейротропными средствами, влияющей на формирование септических осложнений и конечный исход интоксикаций. Модифицируя выраженность проявлений этой реакции, препараты на основе парааминобензойной кислоты являются перспективными средствами патогенетической детоксикационной терапии острых отравлений нейротоксикантами.

ВЫВОДЫ

1. Системная воспалительная реакция является клинически важным звеном патогенеза острых тяжелых отравлений веществами наркотического действия и нейролептиками, определяющим развитие в 32% и 83 %, соответственно, тяжелого осложнения — сепсиса, заканчивающегося в 25 -40% летальным исходом.

2. Провоцирующим фактором развития системной воспалительной реакции при острых отравлениях веществами нейротропного действия является гипоксия смешанного типа. Установлено, что при снижении парциального напряжения кислорода в артериальной крови на 35,4% и повышении уровня лактата в 2,8 раза системная воспалительная реакция инициируется в 100 % случаев с последующим развитием сепсиса и тяжелого сепсиса на 3-5 сутки после острого отравления.

3. Диагностическими критериями развития системной воспалительной реакции при острых отравлениях нейролептиками тяжелой степени к концу первых суток являются следующие: увеличение содержания в сыворотке крови интерлейкина-6 в 15 раз и более, увеличение содержания в крови прокальцитонина в 4,6 раз и более, интерлейкина-10 в 5 раз, Д-димера в 14 раз и более по сравнению с нормальными значениями. Прогностическими показателями развития тяжелого сепсиса через одни сутки после острого отравления являются концентрации интерлейкина-6 от 184 пг/мл и выше и Д-димера в концентрации от 1,33 мкг/мл и выше.

4. Диагностическими критериями развития системной воспалительной реакции и прогностическими показателями развития тяжелого сепсиса при острых отравлениях веществами наркотического действия опийной природы при поступлении являются следующие: высокие уровни интерлейкина-10 с пороговым значением 150 пг/мл, прокальцитонина с пороговым значением 5,3 нг/мл и Д-димера с пороговым значением 2,16 мкг/мл; к концу первых суток - увеличение содержания в сыворотке крови интерлейкина-6 в 26 раз, интерлейкина-10 в 77 раз, прокальцитонина - в 195 раз, Д-димера в 18 раз по сравнению с нормальными величинами.

5. Развитие системной воспалительной реакции происходит одновременно с активацией системы гемостаза. На 3 и 5 сутки после острого отравления наблюдается корреляционная зависимость содержания в плазме крови Д-димера с количеством признаков синдрома системной воспалительной реакции, которая характеризуется следующими коэффициентами корреляции (г=0,47; р<0,05 и г=0,79; р<0,05, п=68), соответственно.

6. Алгоритм диагностики синдрома системной воспалительной реакции и определение риска развития тяжелого сепсиса в 1 сутки после острых отравлений веществами нейротропного действия тяжелой степени включает последовательную регистрацию классических клинических признаков (тахикардия, тахипноэ, гипертермия), выявление очагов бактериальной инфекции, бактериологическое и молекулярно - биологическое исследование крови, определение содержания в крови интерлейкина-6, интерлейкина-10, фибриногена, Д-димера, прокальцитонина.

7. Фармакологический препарат пара-аминометилбензойная кислота, примененный по новым показаниям для купирования проявлений системной воспалительной реакции в составе комплексной детоксикационной терапии при острых отравлениях веществами нейротропного действия, подавляя гиперпротеолиз, существенно снижает тяжесть эндогенной интоксикации. При этом частота развития септических осложнений в виде пневмоний бактериальной природы уменьшается на 19,4%, летальность - на 18%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с острыми отравлениями нейротропными средствами тяжелой степени при поступлении в стационар рекомендуется на первом этапе оценивать клинические признаки синдрома системной воспалительной реакции по критериям Я.Вопе (1992) (температуру тела, число сердечных сокращений, частоту дыхания, количество лейкоцитов) с целью их использования в расчете балльных характеристик системного воспаления для прогноза септических осложнений.

2. У больных с острыми отравлениями нейротропными средствами с уровнем комы 7 и менее баллов по шкале Глазго рекомендуется проводить

бактериологическое исследование крови в 1 сутки после острого отравления и включить это исследование в алгоритм ранней диагностики тяжелого сепсиса.

3. Для прогнозирования развития тяжелого сепсиса в 1-е сутки после острого отравления веществами наркотического действия опийной природы рекомендуется определять содержание в крови прокальцитонина, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 и при величине прокальцитонина от 5 нг/мл и более, интерлейкина - 6 от 150 пг/мл и более, интерлейкина - 8 от 50 пг/мл и более прогнозировать развитие тяжелого сепсиса.

4. С целью профилактики развития септических осложнений, более эффективной и быстрой коррекции эндотоксикоза, вызванного гиперпротеолизом, в интенсивной терапии токсикогенной фазы острых отравлений веществами нейротропного действия тяжелой степени рекомендуется использование синтетического ингибитора протеолиза пара-аминометилбензойной кислоты. Препарат следует вводить в дозе 100 мг внутривенно струйно в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа, в сочетании с подкожным введением гепарина в дозе не менее 2500 ЕД 4 раза в сутки.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективу дальнейшей разработки темы могут составить исследования по углублению представлений о роли системной воспалительной реакции в механизмах токсического действия веществ нейротропного действия и токсикантов из других классов. Вместе с тем, на основе результатов изучения участия системной воспалительной реакции в механизмах токсического действия ксенобиотиков возможна разработка специфических фармакологических средств, способных воздействовать на это звено патогенеза острых отравлений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саноцкий, В.И. Системный воспалительный ответ как основа патогенеза тяжелых острых отравлений нейротропными веществами / В.В.Шилов, В.И.Саноцкий, В.А.Лукин, Е.В.Давыдова, М.В.Климина // «Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века»: материалы международного симпозиума. - СПб.: Изд - во СПб МАЛО, 2000. - С. 50 - 51.

2. Саноцкий, В.И. Изменение параметров электрокоагулограммы как метода диагностики и прогнозирования тяжелых осложнений, вызванных острыми отравлениями / В.И.Саноцкий, Ю.Л.Кацадзе, М.В.Климина, В.А.Лукин / VI Национальная конференция «Атеротромбоз и артериальная гипертензия»: материалы конференции. - Москва; под ред. проф. И.Н.Бокарева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - № 1 (5). - С. 121 - 122.

3. Пат. № 2199119 Рос. Федерация: МПК7 G01N33/49, G01N33/86/ Способ раннего прогнозирования исхода критических состояний, вызванных острыми отравлениями, по данным электрокоагулографии / В.И.Саноцкий, В.А.Лукин; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агенства» России. - № 20001220000; заявл.17.08.00; опубл. 20.02.03; Бюлл. № 5, ч.З. - С. 499 - 500.

4. Лукин, В.А. Активация коагуляции и фибрииолиза у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами / В.А.Лукин, В.В.Шилов, В.И.Саноцкий, Л.П.Пивоварова // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 1. - С. 188 - 190.

5. Лукин, В.А. Клинико-лабораторные признаки синдрома системной воспалительной реакции у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами / В.А.Лукин, В.В. Шилов, В.И.Саноцкий / Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии: материалы Российской научной конференции. - СПб // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - № 3 (23). - С. 172.

6. Шилов, В.В. Организация работы специализированных бригад скорой медицинской помощи при острых отравлениях в Санкт - Петербурге / В.В.Шилов, А.Е.Сосюкин, Ф.М.Бидерман, В.АЛукин // Скорая медицинская помощь. - 2008. - № 3. - Т. 9. - С. 11 - 13.

7. Шилов, В.В. Особенности клинического течения острых отравлений оксибутиратом натрия / В.В.Шилов, С.А.Васильев, В.АЛукнн,

A.Ю.Андрианов // Вестник Российской Военно-медицинской академии.

- 2008. - № 1. - С. 193 - 195.

8. Шилов, В.В. Экспресс-диагностика системного воспалительного ответа у пациентов с острым отравлением наркотическими веществами опийной группы / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, И.В.Осипова, О.Б.Арискина, М.Е.Малышев / «Нейроиммунопатология»: материалы Шестой Российской конференции. - Москва // Патогенез. - 2010. - Т.8, №1.

- С. 64 - 65.

9. Багненко, С.Ф. Влияние смешанной гипоксии на развитие синдрома системного воспалительного ответа при сочетанной травме и острых отравлениях / С.Ф. Багненко, В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, М.Е. Малышев, И.В. Оснпова, О.Б. Арискина // Скорая медицинская помощь. - 2012. - № 3. - С. 51 - 56.

10. Пивоварова, Л.П. Критерии развития тяжелого сепсиса при острых отравлениях азалептином / Л.П. Пивоварова, М.Е.Малышев, В.А.Лукин, И.В.Осипова, О.Б.Арискина / «Нейроиммунопатология»: материалы Седьмой Российской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения акад. РАМН Г.Н.Крыжановского.

- Москва // Патогенез. - 2012. - Т. 10, №3. - С. 62 - 63.

11. Пат. № 2524647 Рос. Федерация: МПК А61К 31/245, А61Р 7/04. Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом [Электронный ресурс] / В.В.Шилов, В.Ю.Ковтун,

B.И.Саноцкий, В.АЛукин; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе». - 2012156689/15, заявл. 25.12.2012; опубл. 27.07.2014, Бюлл. №21. - Режим floCTyna:http:/Avvv»vl.fips.ru/Archive/PAT/2014FULL/2014.07.27/DOC/RU NWC1/000/000/002/524/647/DOCUMENT.PDF.

12. Лукин, В.А. Суггестивная психотерапия в состоянии лекарственного сна в комплексной терапии синдромов алкогольной зависимости в условиях стационара / В.А.Лукин, С.Ю.Коненков, Ю.И.Поляков, М.Н.Ветрова // «Мир аддикций: химические и нехимические зависимости, ассоциированные психические расстройства»: материалы научно -

практической конференции с международным участием; под ред. проф. Н.Г.Незнанова, проф. Е.М.Крупицкого. - СПб., 2012. - С. 63 - 64.

13. Шилов, В.В. Диагностика и прогнозирование тяжелого сепсиса у пациентов с острыми отравлениями опиатами / В.В.Шилов, В .А .Лукин, Л.П.Пивоварова, М.Е.Малышев, И.В.Осипова, О.Б.Арискина, Л.Н.Попенко // Вопросы наркологии. - 2012. - № 6. - С. 28-34.

14. Багненко, С.Ф. Состояние противоинфекционной резистентности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами тяжелой степени / С.Ф.Багненко, В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, Е.Малышев, И.В.Осипова, О.Б.Арискина // Токсикологический вестник. - 2013. - № 4. - С. 4 - 7.

15. Шилов, В.В. Взаимосвязь активации фибринолиза и развития синдрома системного воспалительного ответа у больных с острыми отравлениями нейролептиками / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, В.И.Саноцкий, М.Е.Малышев // Скорая медицинская помощь. - 2013. - № 1. - С. 64 - 68.

16. Шилов, В.В. Лабораторные признаки синдрома системной воспалительной реакции и тяжелого сепсиса у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, М.Е.Малышев // 2-й съезд врачей неотложной медицины: материалы съезда. - М.: НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, 2013.-С. 122.

17. Шилов, В .В. Применение препарата на основе аминометилбензойной кислоты у больных с тяжелыми острыми отравлениями нейролептиками, сопровождающимися гиперпротеолизом / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.Ю.Ковтун, В.АЛукин, В.И.Саноцкий, М.Е.Малышев II Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. — №1 (46).-С. 52-56.

18. Лукин, В.А. Развитие системного воспаления и тяжелого сепсиса у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами тяжелой степени / В.А.Лукин, М.Е.Малышев, В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова // IV съезд токсикологов России с международным участием: сборник трудов. -М.: Изд-во Capital Press, 2013. - С. 294 - 296.

19. Шилов, В.В. Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и исхода острых отравлений веществами наркотического действия / В.В.Шилов, В.А.Лукин, Л.П.Пивоварова, М.Е.Малышев // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Скорая медицинская помощь -2014», посвященная 115-летию скорой медицинской помощи в России: материалы конференции. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2014. - С. 175 - 176.

20. Шилов, В.В. Взаимосвязь развития системного воспаления, эндотоксикоза, активации коагуляции и фибринолиза у больных с острыми отравлениями нейролептиками / В.В.Шилов, В.И.Саноцкий, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, М.Е.Малышев // Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. - 2014. - Т.6, № 1. - С. 35 - 42.

21. Шилов, В.В. Прогнозирование развития тяжелого сепсиса и исхода острых отравлений нейролептиками / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.А.Лукин, М.Е.Малышев / XI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении»: материалы конференции. - СПб // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2014. - № 2 (46). -С. 413.

22. Шилов, В.В. Прогностическое значение содержания интерлейкина-10 и прокальцнтонина для развития сепсиса и тяжелого сепсиса у пациентов с острыми отравлениями веществами наркотического действия / В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, В.АЛукин, М.Е.Малышев // Профилактическая и клиническая медицина. - 2014. - № 4 (49). - С. 29 -32.

23. Пивоварова, Л.П. Содержание 1Ь-6, 1Ь-10 и С-реактивного белка при остром отравлении наркотиками тяжелой степени / Л.П.Пивоварова, М.Е.Малышев, В.А.Лукин, О.Б.Арискина, И.В.Осипова, Т.Г.Хабирова //Цитокины и воспаление. -2014. -Т.13, № 1.-С. 116.

24. Лукин, В.А. Анализ причины смертности соматогенной фазы острых отравлениях веществами наркотического действия / В.АЛукин, В.В.Шилов, Л.П.Пивоварова, М.Е.Малышев // Скорая медицинская помощь. - 2014. - № 3. - С. 59 - 62.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КИЛИ - коагулографический индекс летального исхода

КОЕ - колониеобразующие единицы

КОС - кислотно-основное состояние

ОП - олигопептиды

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПАМБК - пара-аминометилбензойная кислота

ПОН - полиорганная недостаточность

ПТИ - протромбиновый индекс

с - секунда

СРБ - С-реактивный белок

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

у.е. - условные единицы

ХЛ - хемилюминесценция

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - число сердечных сокращений

AUC - Area Under Curve - площадь под отрезком кривой (на графике)

IL - интерлейкин

Ра02 - парциальное давление кислорода в артериальной крови

ROC - кривые - receiver operating characteristic, операционная

характеристика приёмника

SIRS - systemic inflammatory response syndrome - синдром системной

воспалительной реакции

SOFA - sepsis related organ failure assessment score - шкала оценки

органной недостаточности, связанной с сепсисом

TNFa - фактор некроза опухолей альфа

Подписано в печать 15.09.2014 Формат 60х84'/16 Цифровая Печ. л. 2.0 Тираж 100 Заказ 05/09 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)