Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных язвенной болезнью и хроническими диффузными поражениями печени

РГ8 ОД

ЦЕНТР ПО ХИМИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ВСВРОСОйЯС1|^36хИМИКО-ФАРЛгАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. ОРДЖОНИКИДЗЕ

На правах рукописи

СИЛЬВЕСТРОВА Светлана Юрьевна

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГАСТРОЦЕПИНА, ЦИМЕТИДИНА И РАНИТИДИНА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ПЕЧЕНИ

14.00.25. — Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

МОСКВА — 1996 г.

Работа выполнена в Центральном Научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (директор — академик РАМН, профессор А. С. ЛОГИНОВ).

Научные руководители:

— академик РАМН, профессор А. С. ЛОГИНОВ;

— кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Э. А. БЕНДИКОВ.

Официальные оппоненты:

1. Доктор биологических наук, профессор Н. И. ФАДЕЕВА.

2. Доктор медицинских наук, профессор В. Н. СИНЮХИН.

Ведущая организация — Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН.

Защита состоится 1996 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 098 05.01 при Центре по химии лекарственных средств — Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте.

Адрес: 119815, Москва, Зубовская пл., 7.

■С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра по химии лекарственных средств — Всероссийского научно-исследовательского химико-фармацевтического института (г. Москва, Зубовская пл., 7).

Автореферат разослан « /с?» 996

г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук В. Б. Никитин.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Одним иэ главных направлений исследований в области клинической фармакологии является изучение вопросов, связанных с разработкой принципов контролируемой и управляемой фармакотерапии В настоящее время не возникает сомнений в необходимости индивидуального подхода при проведении фармакотерапии, так как далеко не всегда применение лекарств может быть эффективным и безопасным ( K.D. Bardhan, 1979; R. Temple, 1979; D.H. Van Thiel, 1979; B.H. Jaup, 1C81; Y. Niv et al, 19S6; A. Nagler et al, 1987; A. Kohn et al, 1987; R.L. Me Isaac et al, 1994 ). Это относится как к выбору тактики лечения тем или иным препаратом, так и к условиям его применения (режим дозирования, схема и продолжительность лечения) ( МЛ. Kos» et al, 1993; K.G. Wormsley, 1993 ). Последние контролируются и обеспечиваются о помошью фармакокинетических исследований. Именно фармакокинетический подход в сопоставлении с анализом фармакодинамических эффектов создает научную основу фармакотерапии, позволяя глубже понять внутриклеточную и молекулярную сущность процессов взаимодействия лекарственного вещества или его метаболитов с функциональными системами организма человека.

Особо необходимо подчеркнуть важность проведения фармакокинетических исследований у больных с заболеваниями органов пищеварения, характерной чертой которых является нарушение процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции, то есть тех процессов, изучение которых и составляет предмет фармакекинетики как науки.

Проблема медикаментозного лечения больных язвенной болезнью решается в настоящее время о соответствии с представлениями о дисбаллансв агрессивных и цитозащитных факторов, приводящем к образованию язЕениого дефекта слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (J.H.Baron, 1972; X. Диттрих, 1387; А.С.Логинов и др., 1990;. A.C. Логинов 1993 ). Основываясь на современной концепции патогенеза язвенной болезни ( L. Demling, 1979; A.C. Логинов, Н.Ш. Амироз, 1987; Григорьев П.Я. 1990; ПЛ. Григорьев, И.П. Солуянова, 1S90 ), все так называемые противоязвенные средства можно разделить на две основные группы ( В.Н. Jaup, 1981 ): лекарственные вещества, способные повышать цитозащитный барьер слизистой желудка ( синтетические аналоги простагландинов ), и препараты, существенно снижающие активность агрессивных кислотно • пептических факторов желудочной секреции ( антациды, вещества, образующие защитную пленку непосредственно на месте язвенного дефекта, ингибиторы Н+ / К+ - АТФ - азы, антагонисты холинергичесхих и гистаминергических структур клетки ). Подавление функции секреторного аппарата клетки за счет блокады M j - холинерецегтторов и Н2 - рецепторов гистамина

париетальных клеток слизистой желудка, приводящее к снижению секреции и ульцерогенной активности агрессивных факторов - соляной кислоты и пепсина - является одним из основных направлений лечения язвенной болезни ( G. Bodemar, A. Wallan, 1979; Е.Р. Woodings et al, 1980; AJ1. Гребенев с соаат., 1985; A.C. Логинов, Ю.В. Васильев, Л.Д. Фирсова, 1985; A.C. Логинов с соавт., 1986; Л.П. Мягкова и др., 1986; М.Е. Семендяева, Т.В. Алешина, 1987).

Вопросам оптимизации проводимой противоязвенной терапии антисекреторными веществами на основе анализа их фэрмзтокинети-чеекмх параметров и посвящена настоящая работа, в которой рассматриваются данные по сравнительному изучению фармакокинетики ряда противоязвенных средств: гастроцепина • блокаторэ Mi -холинорецептороа, циметидина и ранитидин£ - блокаторов Н2 -рецепторов гистамина, полученные на материале больных язвенной болезнью стационара Центрального НИИ Гастроэнтерологии.

Исследование особенностей фармакокинетики и характера действия гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных язвенной болезнью желудка и 12 - ти перстной кишки, а также у лиц с сочетанными формами поражения печени и язвенной болезнью является актуальной задачей фармакологии и фармакотерапии. Это объясняется прежде всего широким распространением язвенной болезни среди населения и частыми рецидивами заболевания ( И.Т. А басов, О.С. Радбиль, 1SS0; М.М. Бочер, 1986; И.В. Эльштейн. 1989; А.В. Гаврилов, 1990; И.М. Дориенко, B.C. Дориенко, 1990; А.С. Логинов, 1993 ), вызывающими необходимость повтор-ного применения указанных средств.

S отечественной литературе имеются лишь отдельные работы, посвященные фзрмакокинетике циметидина и ранитидина у больных язвенной болезнью (И.В. Волченок и др., 1985; В.Г.Кукес и др., 1986, 1987; ТВ Селина, 1989 ), и отсутствуют публикации, освещающие фармако кинетические аспекты применения гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных с сочетанными формами язвенной - болезни и . поражениями печени. Обсуждение этого вопроса в мировой литературе представлено а единичных исследованиях (L. Ocolicsayi et а(, 1982; C.Y. Youny, 1982; J.F. Bratangue et.al, 1983; I.L. Smith et a!, 1984; M. Morichau - Beauchertt et a!, 1986; «Ш. Reyman ei at, 1985 ), однако мнения авторов о роли патологических изменений в печени на процес-

сы модуляции фармакокинетики исследуемых противоязвенных средств достаточно противоречивы. Таким образом, проведение самостоятельного фармакокинетического исследования в ряду указанных групп

противоязвенных средств представляется весьма актуальным.

Цель исследования.

Целью настоящей работы является изучение особенностей фармакокинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных язвенной болезнью без и в сочетании с патологическими ищменениямим в печени. На основании фармакокинетических данных о поведении лекарственных средств в организме обосновать выбор индивидуального режима дозирозания и лекарственной формы у того или иного конфетного больного.

Задачи исследования.

1. Изучить индивидуальные характеристики кинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина у различных больных по показателям динамики уровня концентрации веществ в крови, степени элиминации с мочой и другим фармакокинетическим критериям (Т-)/2, СЦ А\/с1) в сопоставлении с

рядом показателей их клинической эффективности и развитием побочных эффектов (подавление болевого синдрома, рубцевание язвенною дефекта, * нарушение аккомодации, сухость во рту и др.).

2. Исследовать кинетические характеристики различных лекарственных форм указанных препаратов (таблетки, растворы в ампулах, пролонгированная форма).

3. Провести исследование особенностей фармакокинетического поведения гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных с сочетанными формами язвенной болезни и поражениями печени.

4. На основе применения методов хроматографии и масс - спектрометрии провести идентификацию гастроцепина, циметидина и ранитидина в биосредах (кровь, слюна, моча), а также оценить метаболизм гастроцепина.

5. Определить наличие и уровень содержания циметидина и ранитидина в слюне и на основании данных динамики концентраций этих лекарствен-

ных средств в слюне и содержания их в моче разработать неинвазивный метод оценки фармакокиметических параметров циметидина и ранитидина.

6. Провести исследование влияния указанных средств на детоксицирую-щую функцию печени по показателям окисления антипирина в эндоплазма-тическом регтикулуме гепатоцитов у больных язвенной болезнью.

7. Исследовать возможность образования специфических антилекарственных антител к циметидину, гастроцепину и ранитидину, выяснить количественный уровень анти^елообразования (титр антител ) и проанализировать роль этого процесса в модуляции фармакокинетики лекарственных веществ и изменении их эффективности.

8. На основе анализа характеристик фармакокинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина индивидуально у отдельных больных, а также с учетов их влияния на лекарственно - метаболизирующую функцию печени и характера иммунного ответа предполагается прогнозировать их эффективность и выработать рекомендации по коррекции стандартных схем дозирования этих лекарств в клинической практике.

Новизна и практическая значимость работы.

Новизна работы состоит в проведении сравнительного систематического исследования особенностей фармакокинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных с хроническими заболеваниями печени в сочетания с язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки.

Наряду с этим предпринято определение и идентификация специфичес-кия.антилёкарственных антител х противоязвенным средствам и оценка их

роля 9 изменении кмнатики и клинической эффективности препаратов. »

Значимость проведения сравнительных исследований фармакскине-' тикя противоязвенных средств у двух указанных выше групп больных определяется возможными особенностями их биотрансфсрмиции в интактной и пораженной патологическим процессом печени. Вместе с тем

изсестно, что некоторые из указанных средств ингибируют процессы ми:<россмального окисления различных субстратов в печени и тем самым снижают детоксицирующую функцию гепатобилиарной системы.

Работа предполагает разработку неинвазивных методов количественного определения указанных средств в биоматериала больных для применения в клинической прахтике.

Исследования на основании данных об индивидуальных особенностях кинетики препаратов у больных язвенной болезнью и у больных с хроническими заболеваниями печени в сочетании с язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки позволили вынести ряд рекомендаций по применению оптимальных лекарственных форм препаратов и режиму их дозирования. Данные о возможности образования специфических антител к низкомолекулярным соединениям, .включая указанные противоязвенные средства, и модуляции в этих условиях их фармакокинетики, делают необходимым контролировать проводимую фармакотерапию с учетом иммунного ответа организма при высоком титре антител к тому или иному препарату, своевременно проводить их замену в . сеязи со снижением фармакотерапевтической эффективности.

Апробация работы.

Материалы настоящей работы нашли практическое применение при проведении фармакотерапии препаратами гастроцепин, циметидин и ранитвдин у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и у больных с хроническими поражениями печени в сочетании с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в Центральном научно - исследовательском институте гастроэнтерологии и Поликлинике Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации.

Результаты диссертационной работы отражены в 13 научных статьях, доложены на научных сессиях Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (1983-1995), 4-х мведународных симпозиумах.

посвященных фармакологии и клинической эффективности указанных противоязвенных средств, 5-ти Всесоюзных и Республиканских конференциях.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработка способов идентификации гастроцепина, циметидина и ранитидина в биосредах человека на основе применения методов хроматографии и масс-спеетрометрии и оценка метаболизма гастроцепина.

2. Разработка неинвазивного метода фармакокинетического анализа ранитидина и циметидина на основе определения их содержания в слюне и моче.

3. Оцзнка характера . и межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина у больных пзвекной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

А. Анализ кинетических характеристик различных лекарственных форм исследуемых противоязвенных средств.

5. Оценка особенностей фармакокинетики гастроцепина , циметидина и ранитидина у больных с сочетанными формами поражения печени и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

6. Выработка рекомендаций по коррекции стандартных схем дозирования противоязвенных средств на основе анализа их фармакокинетических характеристик у отдельных больных язвенной болезнью.

,-7. Оценка влияния гастроцепина, циметидина и ранитидина на двтоксицирующую функцию печени по данным изменений фармакокинетики ентипирина

8. Идентификация специфических антител к гастроцепину, циметидину и рамитидину и анализ их роли а изменении фармакокинетики лекарственных веществ и их фармакотерапевтической эффективности.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 156 страницах и состоит из введения, главы обзора литературы, глав материалов и методов исследований, результатов

собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 33 рисунками. Указатель литературы включает 31 отечественный и 163 зарубежных литературных источников.

Материалы и методы исследования.

Исследования в области сравнительной фармакокинетики и динамики действия ряда противоязвенных средств ( антагонистов желудочной секреции ) из группы Mj - холинолитиков ( гвстроцепин ) и Н2 - блокаторов рецепторов гистамина ( циметидин и раннтмдин ) проведены с использованием биосред (кровь, слюна, моча) человека в условиях стационирования г Центральном научно - исследовательском институте гастроэнтерологии по поводу заболеваний органов пищеварения. Анализ кинетики противоязвенных средств проведен' у 120 человек, из которых группу в количестве 88 человек составили больные язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и 32 человека - группу лиц ' с хроническими диффузными заболеваниями печени ( ХАГ, цирроз ) в сочетании. с язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки. В таблице 1 представлены общие сведения по количественному, возрастному и половому составу исследуемых групп больных.

Кроме того, с целью оценки состояния детоксицирующей функции печены в ходе фармакотерапии у 63 больных указанных групп и у 30 праетичесхи здоровых добровольцев проаед®но изучение фармакохмнати-км антипирина по данным его периода полувыведения (Т^) и клиренса

(CL) из слюны (антипириновая проба).

Характер поражения желудочн© - кишечного тракта, эффективность ангтмульцарогемного действия цимэтмдмна, гастроцепмна м ранитмдина, а так же наступление ремиссии заболевания оценивали на основании заключений историй болезни по данным клинического и эндоскопического

исследований.

Таблица 1.

Общие сведения об исследуемом контингенте больных.

Язвен- Язвенная Распределение (%) по ная болезнь возрасту полу

бо- в сочет.

пвзнь с патоло- м ж

шей

_печени_

Гаетро- 19-30 17

цепин 33 21 •12 31-50 73 82,5 17,4

51 -65 10

Циме- 19-30 19

тидин 48 44 4 31 -50 65 81,9 18,1

51 -G5 16

Рани- 19-30 21

тидин 39 23 16 31-50 68 63,2 36,8

51 -65 12

О тяжести и характере патологического процесса в печени судили на основании данных латоморфологического заключения об изменениях в бисптатах печени и биохимического анализа крови с определением

содержания билирубина, холестерина б«лковых фракций, аланиновой и аспарагановой транеаминаз ( АЛТ, ACT ), щелочной фосфатазы, тимоловой, еулемогой и других проб.

' 8 работе были использованы препараты различных фармацевтических фирм.

Иссладозаны: ггстроцепин ( пиренч_лин ) фирмы "Boehringer Ingelheim* {ФРГ), а такжа гаетроцепин производства фирмы "Здравле Лесковац" ( Югославия }; одна таблетка содержит 25 мг действующего вещества,сдан флакон для инъекций - 10 мг пиренцепин дигидьохлорида;

препараты цимэтидина: "Беломэт" (Югоспавия), "Тагамет" {Англия), "Циметидин" ( Болгария ), "Цимэтим" ( Финляндия ), Тистодил" ( Венгрия ), "Нэатрокорм" (Австрия). Содержание а одной таблетке циметидина

Всего боль-Препарат ных

200 мг. Кроме того, исследовали пролонгированную форму циметидина "Нейтронорм - ретард", содержащую в одной таблетке 350 мг действующего вещества;

препараты ранитидина: "Зантак" ( Англия ), "Ранитидин" ( Индия ), "Ранисан" (Югославия), "Пепторан" (Югославия). Одна таблетка каждого препарата содержит 150 мг ранитидина гидрохлорида.

Концентрацию гастроцепина в крови и содержание его в моче определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol UV - 254 " с предварительной экстракцией препарата из образца спиртово -хлороформной смесью (1:9) при рН = 9-10. Детекцию пятен осуществляли методом денситометрии в УФ-свете.

Концентрации циметидина -и ранитидина в крови определяли также методом хроматографии в тонком слое сорбента с предварительной экстракцией вещества при рН = 8 - 9. Пятна лекарственных препаратов окрашивали парами йода, а затем денситомет-рирсвали. Содержание циметидина и ранитидина в моча определяли путем непосредственного нанесения образцов мочи в объеме 10 мкл на • хроматографическую пластину " Silufol UV - 254 " с последующим хроматографироаанием. Расчет периода полувыведения по данным содержания препаратов в моче выполнялся по методу Мангельедорфа ( К.М.Лакин, М.Ф.Крылов, 1981).

Идентификацию нового метаболита гастроцепина N - деацетил-гастро-цепина, имеющего структуру 5,11 - дигидро - 6Н - пирцдо-2.3 - 1,4 - бекз-диазепин - 6 он, в образцах мочи проводили сочетанием методов препаративной тонкослойной хроматографии, хромато - масс - спестро-метрии и масс - фрагментографии. С целью разрушения глюкуронидов мочу ' инкубировали в течение 2 часов с раствором р - глюкуронидазы (са. 5U /1, фирмы " Serva", Швеция ). С целью получения летучих производных компонентов анализируемой смеси к образцу добавляли S.O- бис (три-

матилсилил) фпюорсацетгмид ( BSTFA ). Анализ проводили на хромато - масс - спектрометре " Hewlett - Packard 59.95 " с использованием кварцевых капиллярных колонок. Масс - спектры снимали в режиме электронного улара при энергии ионизирующих электронов 70 eV.

Схема прозедения антипириновой пробы включает прием антипирина натощак в количестве 10 мг/кг и сбор слюны у испытуемых через 3,6,9,12 и 24 часа после приема. Супернатант слюны накосили непосредственно на хроматографическую пластину " Silufol После , . хроматографирования пятна антипирина окрашивали парами йода и денситометрировали.

Результаты исследований.

Конечная цель любого фармакокинетического иследования - это решение чопросоп, связанных с оптимизацией проводимой фармакотерапии. Представленные в данной работе результаты изучения индивидуальных фармакокинетичесжих характеристик ряда противоязвенных средств (гастроцепин, циметидин и ранитидин ) в этом смысле не являются исключением.

Так при исследовании фармакокинетики гастроцепина у больных язвенной болезнью было продемонстрировано, что, несмотря на сущест-

I

вующее в литературе мнение о его однотипном фармакокинетическом профиле, на практике наблюдается значительная индивидуальная вариабельность по таким фармакокинетическим параметрам, как период полувыведения и уровень максимальной концентрации препарата в крови. Последний колеблется в различных пределах в зависимости от способа введения лекарственного вещества.Та:: при однократном приеме per os КО мг гастороцепина диапазон колебаний максимальных концентраций составил от 30 до 105 нг/мл, а при приеме 75 мг - 65-122 нг/мл, вместе с Teiw при внутримышечном введении 10 мг препарата вариабельность ■ его была выражена значительно меньше: от 90 до 115 нг/мл

Аналогично этим данным наблюдаются и существенные колебания периода полувыведения гастроцепина, который варьирует от 6-ти до 18-ти часов у Сольных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной /яшки. Как оказалось, эти различия необходимо учитывать при назначении больным той или иной схемы лечения гастроцепкном. Как было показано при помощи рассчетных кинетических кривых и подтверждено клиническими наблюдениями, при коротком Т1/2 (6,5 час.) препарата пока-

5эн четырзхкратный прием суточной дозы гастроцепина - 100 мг,- то есть 4 раза в день по 25 мг, тогда как при продолжительном периоде полувы-ведения ( 1Г часов ) рекомендуется более редкий прием препарата - 2 раза по 50 мг в день. В противном жз случае { при частом приема ) наблюдаются значительные проявления побочных эффектов ( сухость во рту, нарушение аккомодации) в .силу прогрессивного нарастания среднего уровня концентрации препарата в условиях его замедленной элиминации.

Существенные отклонения кинетики гастроцепина у больных язвенной болезнью по значениям Т1/2 от среднестатистических показателей у

здоровых добровольцев особенно характерны для больных с сочетанны-ш формами хронических заболеваний печени < ХАГ, цирроз) с язвенными поражениями. Причем ®тм отклонения чаще всего могут быть направлены в сторону значительного увеличения продолжительности Т1/2.гаст-рсцалика подобно увеличению времени полуэлиминации антипирина у лиц, с хроническими заболйваммямн печени. Так у больных с нарушениями функции гепатобмлиарной системы продолжительность периода полу-аыведенмя гастроцепина увеличивается на 45%, а клиренс снижается на 50% по сравнению с показателями з группе лиц с интактной печенью (13,1 «0,7 час. уа 15,7 ±1,2 час. и 17,3 ±11,8 л/час уз 11,8 ± 1,4 л/час, соответственно). Интересно и то, что у больных язвенной болезнью с поражениями пзчвии выявлена достаточно высокая степень корреляции по

значениям Т1/2 (г = 0,7 J и клиренса (г = 0,44 ) гастроцепина и антипирина, свидетельствующая об определяющем влиянии нарушения метаболизма гастроце.тна в гепатоцитах на его фармакокинетику при хронических диффузных поражениях печени. Однако необходимо отметить также , что уровень концентрации гастроцепина п двух группах сравнения язвенных больных - без и в сочетаний с поражениями печени - практически не различался.

Несколько иную картину можно наблюдать при анализе фармэко-кинеп:ки Н2 - блокатороз рецепторов гистамина. Достигая более высокого уровня концентрации в крови, эти препараты демонстрируют меньшую вариабельность максимальных концентраций по сравнению с гастроцопк-ном, которая составила в 80% случаев для циметидина при однократном приеме per оз 200 мг от 0,6 до 0,86 мкг/мп и 0,3 - 0,6 мг/мл для ранмти-дина при пероральной однократной дозе 150 иг. •

В данном исследовании было выявлено, что у 61% исследованного контингента больных, страдающих язвой 12-ти перстной кишки и получавших циметидин, и у 38% пациентов с дуоденальными язвами, лечившихся ранитидином, уровень максимальных концентраций был ниже уровня, необходимого для обеспечения тепаревтического эффекта вплоть до очередного приема препарата. То есть примерно с такой же вероятностно сладу от ожидать и снижения эффективности проводимой фармакотерапии этими противоязвенными средствами.

С другой стороны, нельзя обойти вни. инием и фякт возникновения у ряда больных таких чрезмерно высоких концентраций, как 600 нг/мл и выш® у раншидина и 1000 нг/мл и выше для циметидина, что приводит к значительному угнетению секреторной функции желудка и, как следствие этого, нарушению процессов пищевареиия. В этих условиях следует учитывать и возможность возникновения так называемого "синдрома отдачи", то есть такого состояния, когда значительное и продолжительное угнетение секр-цнч

соляной кислоты в периоде после отмены препарата, напротив, чревато проявлением выраженной гнперсекреции и возможным рецидивом заболевания ь относительно короткие сроки после рубцевания язвенного дефекта.

С этой точки зрения выгодно отличается препарат "Нейтронорм -ретард*. представляющий собой пролонгированную форму циметидина. Технология изготовления таблетки нейтронорма - ретард такова, что ео активное начало - циметидин освобождается из лекарственной формы постепенно, не давая, таким образом, неоправданно высокого и резкого подъема концентрации препарата в крови. Так если после приема препарата "Нейтронорм" (.циметидин ). в дозе 400 мг максимальная концентрация достигается через 2 часа и колеблется в пределах 1000 -1600 нг/мл. то при применении нейтронорма - ретард (350 мг) значение максимальной концентрации устанавливается через 5 часов и достигает 600 - 850 нг/мл.

Время полутЛоеденил циметидина для обеих лекарственных форм не различаются, однако, в связи с постепенным и более медленным всасыванием действующего начала о желудочно - кишечном трасте из формы "ретард'' время его удержиа^'.:;ля о крови на достаточно высоком уровна превышает такопое для циметидина. Естественно, это же обстоятельство обеспечивает увеличение периода полуингибиции ( Ю55 ) кислотно - пептического фактора желудочной секреции.

Как уже отмечалось, уровень конце:-ггрзции циметидина и ранитидина в крови ео всех лекарственных формах значительно выше,-чем у Мр холиноблокатора гастроцапина. Именно это обстоятельство позволило с учетом фазового распределения препаратов предположить наличие и определить их концентрацию о слюне. В результате наших исследований оказалось, что концентрация циметидина в слюн& в 3,6 - 4,5 раза (среднее 4,1 ±0,2), а ранктидина - в 1,7-2,6 раза (среднее 2.1 +0,1 ) нгоКе, чем в крови. Причем, что не менее важно, периоды полувыведения

перепаратов, определяемых а кроои и в слюне, имеют одинаковые значения.Таким образом, применяя неинвазивный метод оценки уровня концентрации циматидина и рвнитидина по показателям их в слюне, а также в сочетании с другим неинваэивным методом определения Т1/2 по содержанию в моче, мы имеем возможность определить основные фармяхокинети-ческие параметры цимьтидина и ранитидина, не прибегая к забору крови.

Модификация фармакокинетики Н? - блокаторов рецепторов гистпми-

на может происходить под влиянием различных патологических состояний. Так в группе больных с поражениями печени в сочетании с язвенно^ болезнью, получавших блокаторы Н2 - рецепторов гкствмина, отмечало еь снижение уровня концентрации препаратов ранктидкна в крови а среднем с 450 + 30 нг/мл у больных с интвктноЛ леченью до 360 + 30 нг/мл у больных с сочетанными формами язвенной болезни и ХАГ или циррозом печени ( р < 0.05). Данный феномен явиляотсл следствием . увеличения очевидного объема распределения ранитидина о результате наличия асцита у большей части исследуемых лиц с поражениями пвче. ни. Поскольку, как было показано, подобный урое*нь концентрации ( около 300 нг/мл ) можно считать критическим с точки зрения обзспоче-нип 60% уровня ингмбирояаиия желудочной секреции в интервалах мехаду приемами препарата, это неизбежно сказалось и на сроках рубцевания лза, существенно увеличивая их: с 3-х - 4-х до 6-ти к более недель. В ряде случаев наблюдается существенное увеличение времени лолуэлиммнации ранитидина, достигая значений 6,6 - 8 часов, составив о средней 5,1 + 0,4 чася, при среднем показателе 3,1 + 0,3 чеса в груме больных без патологии печени ( см. табл. 2). Наблюдалось также снижение экскреции ранитидина с мочой с 46,7% у больных только «заемной болезнью до 25,6% для пациентов с сочетанной патологией.

Предположение о роли микрссомальмогс окислеиия в печени в изменении характера фармакокинетики гастроцепина у больных с пера-

Таблица 2

Фармакохянетические параметры гастроцепина (50.чг) .раклтидаша (150мг). \ щшетид :на (200мг) у большее язвенной болезнью и з сочеталиисс хроническиш поражениями П'-чеки

Препарат • —!- ------ ! Патологая 1 5 ! л | Г" ' • п "мах нг/мл Т1/2 час С1 л/час АУс! л/кг

Гастроцепин | Язв;- б-нь . | ж-ка и 12п,к. 1 21 ! 60 +5 11,1+0,7 17,3+1,3 3,6+0,25

! Язв,1 б-нь + I хл; п.- печени ! I 12 ! 62 +5 15,7+1,2 11,8+1,4 3,5И-',3

Раиитздик 1 Язв; б-нь . . ? ж~ка я 12п.к. ; 23 { 450^30 3,1+0,3 33+2 112+(•, I

| Язв^ б-нь + ; хр. п. печени 1 | 16 I 360+30 5,2+0,4 27,9+2,8 2,2+1 ,3 —

. Цнметвдин 1 Язв," б-нь . . , ж-ка и 12п«д; ! 1 1 44 ! 700+20 ! ! 2,4+0,1 33,7+6,2 • 1,1+1',I

жениями гвпатобилиарной системы было специально проанализировано путем непосредственной оценки продуктов биотрансформации пргпграта, главным метаболитом которого, по данным R. Hammer с соавторами (1977), является десметилгастроцепин. Применив масс - спеетраяьный анализ стандартов гастроцапмна и его образцов, экстрагированных из мочи, мы обратили внимание на перегруппировочный ион А* с m I « = 211. Учитывая достаточно высокую термодинамическую стабильность образовавшегося фрагмента, высказано предположение о метаболизме гастроцепина в печени путем N - деацетипирования его молекулы. С помощью хрсматэ - масс - спектрометрии экстрактов, выделенных из мочи больных, принимавших гастроцепин, в сочетании с препаративной тонкослойной хроматографией удалось идентифицировать данный метаболит, который по химическому строению представляет собой 5,11 -дигидро-SH -Ь 1,4 бвнз-диаэепинон и, по всей вероятности, декретируется а виде глюиурекмда, • так как обнаруживается только после обработки мочи р - глюкуронидазой. Есть основания полагать, что нарушение микросомального окмслакмя в гепатоцитах и образование данного метаболита - производного бенздиа-зепинона а сумме с другим метаболитом гастроцепина - десметилгастро-цепином - могут вносить свои коррективы в сторону увеличений Т1/2 гастроцепина при недостаточности функции монооксигеназныя ферментов у больных е- хроническими поражениями печени.

Немаловажное значение в трактовка особенностей фармакокккети-ки гастроцепина, циметндина и ракмтмдмна имеет караетер влияния исследуемых препаратов на цитохром P45Q - зависимую систему моксокси-

геназ печени. Так ингибирующее влияние не этот фермент лроиг&гдкых имидазола, к которым относятся препараты циметндина, - изазстно. С другой стороны, замена ммидазольного кольца на фураковоэ а молекуле ранитидина привела, кроме всего прочего, к тому, что это лекарственное вещество не угнетает систему цитохрома Р450 в микрссомах пе-

чени. В то же время степень биотрансформации ранитидина ниже, чем у циметидина и примерно соответствует уровню метаболизма гастроцепина.

Необходимо было выяснить степень. влияния каждого из исследуемых препаратов на детоксицирующую функцию печени, поскольку курс лечения этими препаратами только в стационаре составляет 3 - 4 и более недель.

При изучении показателей биотрансформации антипирина, как тестового вещества для оценки детоксицирующей функции печени, у больных язвенной болезнью было установлено, что циметидин подавляет активность лекарственно - метаболизирующей функции печени на 26%, а его пролонгированная форма "Нейтронорм - ретард" - на 40%. В то же время гастроцепин и ранитидин практически не угнетают, эту функцию по показателям антипириновой пробы ( < 10% ).

Обсуждая вопросы фармакокинетики гастроцепина, циметидина и ранитидина, необходимо указать на ещё один ьажный фактор, приводящий к существенным изменениям уровня концентрации препаратов в крови, их распределения и элиминации. Таким фактором является обра-, зевание специфических протизолекарственных антител, в связи с чем у больных можфГ развиваться резистентность к терапии данным лекарственным веществом. В специальной серии исследований, проведенных совместно с Центром наркологии МЗ РФ, установлено, что при высоком титре антител, который может возникать ужо через 2-3 недели лечения, существенно снижается уровень концентрации в крови, что отражается на результатам противоязвенной терапии, выраженное в существенном увеличении сроков рубцевания язв и, таким образом, в снижении эффективности проводимого лечения (рис. 1).

Таким образом, при длительном назначении больным язвенной болезнью препаратов исследуемой группы - блокаторов М| - холино- и

О Ег/ия

1(ХЬ

Ю

3-4 вея

нг/ня 1000

500

3-4 Е«Д

( . ) 1 гапроц«1Ик' . 0,76

4-5 «ад

>5 вед

( * ) рсштщет ( X) пнштютн

Г - 0,43

X X

X X

/

♦ | ♦ +■ ♦ ,

4-5ИД......>5ВЗД.....

Рис. 1. Изменение концентраций.гастроцепина (А), циметидина и ранитидина (Б) у больных язаенной болезнью в зависимости от титра противолекарственных антител..

х

Н2 - гистаминовых рецепторов - следует учитывать особенности модуляции фармакокинетического профиля этих противоязвенных средств как в условиях патологии печени, так и в зависимости от иммунного ответа, выражающегося в образовании специфических противолекарственных антител.

Научно - практические рекомендации. 1. В целях установления рациональных режимов дозирования гастро-цепина, циметидина и ранитидина и прогнозирования возникновения побочных эффектов побочных эффектов необходимо оценивать значения периодов полувыведения препаратов, вариабельность уровней их максимальных концентраций ( кровь, слюна):

- при высокой скорости элиминации гастроцепина рекомендована схема дозирования по 25 мг 4 раза в день;

- при терапии циметидином и ранитидином важно учитывать вариабельность максимальных концентраций лрепартов в крови, которые могут быть ниже предельно - допустимых для ингибироаания HCL (1С50) в целом для

проявления их антиульцерогенных эффектов.

Z Для применения в клинических условиях предлагается полностью неинвазивный метод определения Т^ и уровня максимальной концентрации .циыетвдкна и ранитиднма на основа сочетания оценки содержания сащеето в слюна к кеча.

3. В целях избежания везнка-иеэмия резистентности к терапии язз при применении гастрсцапмма, цииотидаиа я раиктидан® рекомендовано прозедониа лвчэиж под контролем оцзккк тктра протмаслекарствеиных антител, определяемы;! в раакцки поглощения кэшшамента.

ВЫВОДЫ.

1. У больных язвенной болезнью установлены в различной степени выраженные индивидуальные вариации фармакокинетических параметров гастроцепина, циметидина и ранитидина ( концентрация в крови, период полувыведения, клиренс), что важно учитывать при выборе схемы лечения.

2. Показано, что наличие хронических заболеваний печени (ХАГ, цирроз) а сочетании с язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки оказывают существенное влияние на фармакокикетмчес-кий профиль как блокатора - холинорецепторов - гастроцепина, так и блохатороа Н2 - рецепторов гистамина - циметидина и ранитидияа, характеризуясь увеличением периода полувыведения указанных средств, снижением уровня концентрации в крови Н2 - блокаторов гистамина, что

может отражаться на эффективности противоязвенной терапии.

3. В результате изучения влияния гастроцепина, циметидина и рани-тидина на лекарственно - метаболизирующую фунхцию печени, по данным пробы с антипирином, установлено, что циметидин и его пролонгированная форма "Нейтронорм - регтард" угнетают эту функцию, тогда хак гастроцепин и ранитидин существенно не изменяют её.

4. С помощью хромато - масс - спектрометрии в моче больных идентифицирован новый метаболит гастроцепина - 5,11 - дигидре - 6Н- пирндо 2,3 - Ь -1,4 - бенздиазепин - 6-он.

б.. На основании идентификации и количественного определения циметидина и ранитидина в слюне предложен новым неинвазизный метод клинической оценки их фармахокмнэтнки, основанный на определении динамики содержания препаратов в слюне в сочетании с оценкой уровня их экскреции с мочой.

6. Важное значение в изменении фармакокинетики и снижении клинической эффективности гастроцепина, циметидина и ранитидика имеют специфические иммунные фасгоры - протиеспекарстввнные антитела, сникающие уровень максимальных концентраций указанных веществ в крови в результате образования комплексов с гастроцелином, цимэтидином и ранитидинам.

7. Оптимизация фармакотерапии гастроцепином, циыетидином и ракятидином мажет быть достигнута на основе оценки индивидуальных особенностей у различных больных их фармакокинетики и динамики иммунного ответа в виде специфических шпгилекарственных антител.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фармакокинетические исследования, а гастроэнтерологии с применением методов рэохроматографического анализа. // Материалы I Всесоюзной конференции по вопросам хроматографии. - 1983 - с. 242 - 243 ( совместно с. АС. Логиновым, ЭА Бендиковым, АВ. Петраковым, Д.И. Отунбаевой ).

2. Фармакокинетика антипирина в оценхе детоксицирующей функции печени (методика, эксперимент, клиника ). II Сборник трудов ЦНИИГ. Вопросы иммунологии при заболеваниях органов пищеварения.- 1983-с. 72-80 (совместно с А.С. Логиновым, ЭА Бендиковым, АВ. Петраковым, Д.И. Отунбаевой, И.А. Рыковой).

3. Фармакокине^ика и метаболизм антипирина у больных с хроническими поражениями печени. // Тезисы докладов I Всесоюзной конференции по фзрмакокинетика. - 1983 -ч.2 -с.116-120 (совместно с ЭА Бендиковым, АС. Логиновым, А.В. Петраковым, Б.Н. Матюшиным, Д.И. Отунбаевой, НА Рыковой).

4. Фгрмакокинетические исследования в оценке функции печени и в оптимизации фармакотерапии заболеваний органов пищеварения. // Тезисы Всероссийского съезда научного общества гастроэнтерологов. -1983-С.104-105 (совместно с ЭА Бендиковым, Б.'Н. Матюшиным, Ю.Е. Блоком, АВ. Петраковым, Д.И. Отунбаевой, Л.Х. Аушевой).

б. Фармакокинетика хенохола и его влияние на монооксигеназныо ферменты печени. И В сборнике " Хенохол ". Материалы международного симпозиума " Новый принцип лечения желчнокаменной болезни хенодезоксихолиевой кислотой *. Белград, 1985 - с. 17 - 33 (совместно с ЭА Бендиковым, АВ. Петраковым, Л.Х. Аушеьой).

6. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранити-дина. В сборника мат. межд. симп." Новые возможности в лечении гастроцепином*. Москва, 1985-&7-22 (совместно с Э.А. Бендиковым,

A.C. Логиновым, A.B. Петраковым, Л.Х. Аушевой).

7. Экспресс - метод в оценке детоксицирукяцей функции печени. II Тезисы докладов III Научной конференции молодых ученых Туркменского ордена Дружбы народов Государственного мед. института. Ашхабад -1936 - с. 46 - 48 {совместно с A.B. Петраковым, Ж.А. Кельней).

8. Опыт применения раиисана при лечении обострений язвенной болезни желудка и 12 пх (сопоставление с циметидином).//Материалы ыееад. симп." Современные аспекты терапии язвенной болезни Н2 -

блокаторами рецепторов гистамина". Москва, 1986 - с. 29 - 46 (совместно с A.C. Логиновым, Ю.В. Васильевым, ЭЛ. Бендиковым, Г.Н. Соколовой).

9. Клинико- фармакологические исследования нейтронорма и других Нг-

блокаторов рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью. // Материалы советско - австрийского симпозиума" Новая лекарственная форма циметидина - Нейтронорм - ретард в лечении язвенной болезни Москва, 1987 (совместно с A.C. Логиновым, Ю.В. Васильевым, ЭА Бендиковым, ЛД. Фирсовон). . '

10. Особенности фармакокинетики гастроцепина у бальных язвенной болезнью желудка и 12 -ти перегной кишки. II Фармакол. и токсикол. -. 1990 - N 1 - с. 43 - 46 (совместно с A.C. Логинозым, ЭА Бендиковым, Л А. Гилядовой).

11. --Фермахожнеткика гастроцепина, циметадикз й ракитидина в оптимизации фармакотерапии больных язвенной болезнь». II Тезисы докладов XV Всесоюзной конференции " Сизиагазгия пмщ,оаарения и всасыванияКраснодар-1990-с.432 (совместно с A.C. Логиновым, ЭА Бводмювым, Л А Гклядоеой ). .

.12. Г(5эсфйшктича:кая фармйхэтерашя язвенной болезни.//Клиничесх&я медицина. - 1ЭЭ0 - N 9 - с. 63 - 87 ( совместно с НА Бредихиной, ЭА Бендиковым, ЛА Гилядовой).

13. Опыт применения гептрапз у больных с опийной наркоманией с

поражениями печени.//Российский гастроэнтерологический журнал. -1996 - N 1 - с. 46 - 52 ( совместно с АС, Логиновым, Л.Ю. Ильченко, Т.И. Серовой, А8. Петраковым, И.Н.Черных).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Методика контроля фармакотерапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью определения специфических антител к Н2 - гистаминоблокаторам и гастроцепину.

I - ая Поликлиника 4-го Главного управления МЗ СССР, Удостоверение на рационализаторское предложение N 6, 1987 ( совместно с Э А Бендиковым, НА. Бредихиной, Л А Гилядовой ).

2. Методика оценки индивидуальных особенностей ' фармакокинетики противоязвенных препаратов ( Н2 - блокатороа гистамина, пиренцепина )

у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки s амбулаторно - поликлинических условиях.

I - ая Поликлиника 4-го Главного управления МЗ СССР, Удостоверение на рационализаторское предложение N 7, 1987 ( совместно с Э.А Бендиковым, НА Бредихиной ).

АКТ О ВНЕДРЕНИИ ПРЕДЛОЖЕНИЙ. 1. Экспресс - метод определения антипирина а слюне человека для оценки детоксицирующей функции печени.

Центральный родильный дом г. Иркутска, кафедра акушерства и. гинекологии Иркутского Государственного Медицинского Института, Акт об использовании предложения от 11 мая 1987 г. (ссовместно с ЖА. Кельней, АВ. Петраковым, Э.А. Бендиковым ).