Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - БЛОКАТОРОВ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Автореферат диссертации по фармакологии на тему СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - БЛОКАТОРОВ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
На правах рукописи
СТЕПАНОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - БЛОКАТОРОВ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ.
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук
Москва - 2009
003482150
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова
Росздрава
Научные руководители:
доктор фармацевтических наук, академик РАМН, профессор
Арзмасцев Александр Павлович
доктор фармацевтических наук, профессор Дорофеев Владимир Львович Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, профессор Белобородов Владимир Леонидович доктор фармацевтических наук, профессор Пятин Борис Михайлович Ведущая организация:
ФГУП "Центр по химии лекарственных средств - ВНИХФИ".
Защита состоится « -С» ИОьР^М_2009 г. в /V часов на заседании
Диссертационного совета (Д 208.040.09) при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова по адресу: 119019, Москва, Никитский бульвар, 13.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М.Сеченова п адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан « » /¿¿¿^2/_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.09 доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Возрастающее требование к езопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов бусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать уществующие методы анализа лекарственных средств.
Современные экологические и социальные условия жизни человека пособствуют росту болезней органов пищеварения, о чем видетельствуют статистические данные: в период с 1990 по 2007 гг. более % (7,5-8,8 %) взрослого населения РФ страдало болезнями органов ищеварения.
Одной из групп лекарственных средств, наиболее широко рименяемых для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-ишечного тракта человека, являются блокаторы Н2-гистаминовых ецепторов, а среди них - препараты ранитидина гидрохлорида и 1амотидина.
Сегодня на фармацевтическом рынке существует большое оличество дженериков или многоисточниковых препаратов, содержащих казанные вещества. Востребованность этих препаратов сделала их бъектами фальсификации.
Эффективность, безопасность и качество препаратов-дженериков беспечиваются комплексом аналитических методов анализа, озволяющих подтвердить их подлинность, определить чистоту и оличественное содержание действующего вещества, а также оценкой недоступности препаратов, в частности тестом «Растворение», [спользуемые для этого методы и методики нуждаются в постоянном эвершенствовании. Все вышеизложенное обуславливает актуальность энной работы.
Цель и задачи исследования. Настоящее исследование посвящено равнительному изучению современных физико-химических методов
анализа качества препаратов из группы Н2-гистаминновых блокаторов (ранитидина гидрохлорид и фамотидин).
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
- проведена сравнительная оценка методик теста «Растворение», используемых для изучения биоэквивалентности препаратов ранитидина гидрохлорида и фамотидина;
- изучено хроматографическое поведение ранитидина гидрохлорида и фамотидина на высокоэффективных хроматографических пластинках отечественного производства и разработана методика подтверждения подлинности указанных соединений в субстанциях и таблетках;
- проведено сравнительное изучение методик ИК-спектроскопии в средней области для подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в субстанциях и таблетках;
- изучена возможность использования метода ближней ИК-спектроскопии в анализе исследуемых лекарственных средств.
Научная новизна результатов исследования. Впервые проведено комплексное изучение биоэкивалентности препаратов фамотидитна и ранитидина гидрохлорида и установлено, что ряд препаратов имеет существенное различие.
С помощью процедуры валидации установлено, что методики количественного определения исследуемых веществ, разработанные на основе метода УФ-спектрофотомерии для теста «Растворения», имеют линейных характер в аналитическом диапазоне измерения и дают сопоставимые результаты.
Предложены новые условия подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в субстанциях и таблетках с использованием отечественных пластин для высокоэффективной тонкослойной хроматографии в системах этилацетат-пропанол-2-25 %
раствор аммиака в соотношении 35:5:5 (ранитидина гидрохлорид) и этилацетат-метанол-толуол в соотношении 10:7:6 (фамотидин).
Сравнительное изучение ИК спектров пропускания в средней области (в таблетке с калия бромидом и суспензии в вазелиновом масле) показало возможность применения обеих методик для подтверждения подлинности таблеток ранитидина гидрохлорида без предварительного экстрагирования действующего вещества.
Изучены спектральные характеристики фамотидина и ранитидина гидрохлорида в ближней ИК-области; показана возможность применения данного метода для подтверждения подлинности субстанций указанных соединений путем сравнения со стандартным спектром. Низкое содержание действующих веществ и наличие оболочки мешают подтверждению подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в аблетках данным методом.
Построены модели для таблеток ранитидина гидрохлорида 13 производителей и таблеток фамотидина 6 производителей, позволяющие идентифицировать препарат по производителю методом БИК-спектроскопии.
Практическая значимость работы. Разработаны методики подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ с использованием отечественных пластинок для высокоэффективной хроматографии. Методики являются экспрессными на выполнение требуется около 30 минут), более экономичными, чем уществующие методики, и могут быть использованы в системе контроле ачества, в том числе для выявления некачественных таблеток анитидина гидрохлорида и фамотидина с отсутствием или низким одержанием действующего вещества.
Условия проведения теста «Растворение» для таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина могут быть использованы для оценки
биоэквивалентности in vitro соответствующих препаратов-дженериков и выявления некачественных или фальсифицированных препаратов.
Методики подтверждения подлинности указанных соединений в средней ИК-области, могут быть использованы в анализе субстанций и таблеток.
Разработана методика построения модели для идентификации производителя таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом БИК-спектроскопии.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.) и межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.). Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА имени И.М.Сеченова 11 июня 2009 г. Методика идентификации ранитидина гидрохлорида в твердых лекарственных формах с использованием ИК-спектроскопии в средней области и методика идентификации фамотидина в твердых лекарственных формах с применением метода ТСХ были апробированы в испытательной лаборатории московского областного центра сертификации и контроля качества лекарственных средств и рекомендованы к использованию в контроле качества указанных препаратов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (гос. регистрация № 01.200.110545).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, а также отдельно включает в себя 2 приложения. Диссертационная работа проиллюстрирована 17 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 183 источника.
Положения, выносимые на защиту:
- результаты сравнительного исследование биоэквивалентности таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина по тесту «Растворение»;
- разработка методик подтверждения подлинности субстанций и препаратов ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ с использованием отечественных высокоэффективных пластин;
- результаты изучения возможностей применения ИК-спектроскопии в средней и ближней области в анализе субстанций и таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
Исследованы 8 серий субстанций ранитиина гидрохлорида, 3 серии субстанции фамотидина, 30 серий таблеток ранитидина гирохлорида, 15 серий таблеток фамотидина различных производителей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Объекты исследования
Рис. 1. Структурная формула ранитидина гидрохлорида
Рис. 2. Структурная формула фамотидина
2. Оборудование и методики анализа Тест «Растворение» проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04 «Растворение» на приборе SOTAX AT 7 smart (Швейцария), аппарат «лопастная мешалка». Исследование проводили на 6 образцах таблеток для каждого препарата.
Количественный анализ осуществляли методом УФ-спектрофотометрии на однолучевом спектрофотометре СФ-103 (Аквилон, Россия) с программным управлением «Спектр» (Аквилон, Россия). УФ спектры обрабатывались с помощью программы «ACD/SpecViewer», Freeware Version (Advanced Chemistry Development, Канада).
Для каждого исследования готовили раствор стандартного образца фамотидина или ранитидина гидрохлорида.
Сравнение профилей высвобождения осуществляли с помощью фактора подобия ф), рекомендованного ВОЗ, FDA и методическими указаниями МЗСР РФ по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств.
Тонкослойная хроматография. Хроматографирование проводили на пластинках для высокоэффективной ТСХ (ПТСХ-АФ-В-УФ) «Сорбфил» размером 10x10 см, (ЗАО «Сорбполимер», г. Краснодар), покрытых силикагелем с люминофорным содержимым и пластинах MERCK Art. 5715, DC.Fertigplatten Kieselgel 60 F254 Schichtdicke 0,25 мм, размером 10x15 см. Использовали стеклянную хроматографическую камеру размером 150x120x80 мм. Нанесенные пробы сушили при температуре около 50 °С с использованием устройства для сушки пластинок УСП-1. Детектирование пятен исследуемых веществ на пластинке проводили в УФ-свете при длине волны 254 нм с помощью облучателя хроматографического УФС 254/365 (ЗАО «Сорбполимер», г. Краснодар). Локализацию зон адсорбции ранитидина гидрохлорида дополнительно осуществляли с помощью паров йода.
ИК-спектроскопия в средней области. В работе использовали:
1. Однолучевой интерференционный (с обратным преобразованием Фурье) ИК-спектрофотометр Инфралюм ФТ-02 (НПФ «ЛЮМЭКС», Россия). Параметры записи спектров: диапазон 4000-400 см-1, разрешение 1 см-1, циклическая запись с количеством сканов 20. Фоновый спектр по воздуху получали непосредственно перед записью каждого спектра. Управление прибором и обработку спектров осуществляли с использованием программы «Спектралюм» (НПФ «ЛЮМЭКС», Россия) и программы «ACD/SpecViewer», Freeware Version (Advanced Chemistry Development, Канада).
Методика анализа субстанций с получением суспензий в вазелиновом масле. Навеску субстанции около 15 мг измельчали в агатовой ступке и растирали с 1-2 каплями вазелинового масла «для ИК-спектроскопии». Полученную пасту наносили между двумя пластинками из калия бромида и снимали ИК спектр образца.
Методика анализа таблеток с получением суспензии в вазелиновом масле. В агатовой ступке растирали навеску измельченной таблетки, содержащую около 5 мг действующего вещества, с 1 каплей вазелинового масла «для ИК-спектроскопии» до получения однородной пасты. Полученную пасту наносили между двумя пластинками из калия бромида и снимали ИК спектр образца.
2. Однолучевой ИК-Фурье спектрометр Nicolet 380 FT-IR (Termo Electron Corporation, США) с приставкой для получения спектров пропускания в таблетках из калия бромида. Разрешение 4 см"1, количество сканирований 32, область измерения от 4000 до 400 см"1, усиление - автоматическое, движение зеркала - 0,4747 см/с, диафрагма -100, базовая линия - по воздуху.
Методика анализа субстанций в таблетках с калия бромидом. Около 1 мг исследуемого образца помещали в агатовую ступку, измельчали, к полученному порошку добавляли около 300 мг калия бромида для ИК-спектроскопии, снова растирали и перемешивали. Полученную тритурацию помещали в пресс-форму и прессовали таблетку при давлении 8000 т/см2, откачивая воздух с помощью масляного насоса. Полученную таблетку фиксировали в держателе и снимали ИК
спектр пропускания в диапазоне от 650 до 4000 см"1, предварительно построив базовую линию по воздуху.
ИК-спектроскопия в ближней области. ИК-Фурье спектрометр Antaris II фирмы Thermo Electron Corporation, США с интегрирующей сферой. Разрешение 8 см"1, количество сканирований 16, область измерения от 4000 до 10000 см"1, базовую линию проводили по эталону из тефлона, количество сканирований 32. Обработку результатов проводили хемометрическим методом с помощью программы TQ Analyst, (дискриминантный анализ, расстояние Махаланобиса - За при вероятности 95 %).
3. Результаты исследования 3.1. Тест «Растворение»
С целью выбора дифференцирующих условий теста «Растворение», позволяющих выявлять различия между препаратами-дженериками ранитидина гидрохлорида и фамотидина, были изучены различные факторы, влияющие на высвобождение исследуемых веществ из таблеток. В результате были выбраны: лопастная мешалка, скорость вращения (50 об./мин). Объем среды растворения составил 900 мл. В качестве среды изучали воду, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты, 0,1 М раствор фосфатного буфера рН 4,5. Время отбора пробы: 5, 15, 25, 35, 45, 60 и 70 мин. Температура среды растворения 37 °С.
Метод УФ-спектрофотометрии был выбран для количественного определения высвободившихся соединений на основе анализа их структуры (наличие сопряженных двойных связей и хромофорных групп), простоты и доступности выполнения методик анализа.
На основе исследования УФ спектров ранитидина гидрохлорида в воде и 0,1 М растворе хлороводородной кислоты и фамотидина в 0,1 М фосфатном буферном растворе рН 4,5 были выбраны рабочие длины волн в максимумах поглощения соединений в указанных растворителях (ранитидина гидрохлорид - 315 нм; фамотидин - 268 нм).
и
В результате валидации методик было установлено, что в аналитическом диапазоне измерений (ранитидина гидрохлорид в воде: 418 мкг/мл; в 0,1 М растворе хлороводородной кислоте 4-15 мкг/мл; фамотидин: 6-24 мкг/мл) они дают сопоставимые результаты, имеют линейную зависимость между концентрацией вещества и оптической плотностью раствора (г 0,999), которая описывается линейными уравнениями:
У! = 0,0447х-0,00002;
у2 - 0,00526х+0,0004;
у3= 0,0332х-0,0003.
Сравнение профилей высвобождения исследуемых препаратов по фактору подобия ф) выявило различие (фактор подобия меньше 51):
- в 12 из 15 пар таблеток ранитидина гидрохлорида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты (табл.1, рис.3);
- в 14 из 15 пар таблетированных лекарственных препаратов ранитидина гидрохлорида разных производителей при использовании в качестве среды растворения воды (табл.1, рис.4);
- в 12 из 15 пар таблеток фамотидина в 0,1 М фосфатном буферном растворе рН 4,5 (табл.1, рис.5).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что для оценки биоэквивалентности препаратов-дженериков ранитидина гидрохлорида можно использовать в качестве среды растворения воду или 0,1 М раствор кислоты хлороводородной (наиболее значимые различия наблюдаются в воде), а для препаратов фамотидина - 0,1 М фосфатный буферный раствор рН 4,5.
Разработанные методики оценки биоэквивалентности препаратов-дженериков ранитидина гидрохлорида и фамотидина в комплексе с другими методами анализа могут быть использованы в контроле их качества.
-1
—•— Ранитидин-АКОС —О— Ранисан —▼— Гистак —V— Ранитидин-Акри —■— Ранитидин(Озон) —О— Зантак
О 20 40 60 80
Время, мин
Рис. 3. Профили высвобождения ранитиина гидрохлорида из таблеток различных производителей в среде 0,1М хлороводородной кислоты
Таблица 1.
Факторы подобия (Г2) для профилей высвобождения ранитидина гидрохлорида из таблеток (среда - 0,1 М раствор хлороводородной кислоты)
Наименование препарата Ранисан Гистак Ранитидин-Акри Ранитидин (Озон) Зантак
Ранитидин-АКОС 25,8 16,5 24,7 20,3 38,5
Ранисан 33,9 54,0 40,7 42,1
Гистак 41,9 58,1 24,9
Ранитидин-Акри 56,1 38,8
Ранитидин (Озон) 30,5
Время, мин
Рис. 4. Профили высвобождения ранитидина гидрохлорида из таблеток различных производителей в воде очищенной.
Таблица 2.
Факторы подобия ф) для профилей высвобождения ранитидина гидрохлорида из
таблеток(среда - вода)
Наименование препарата Ранисан Гистак Ранитидин-Акри Ранитидин (Озон) Зантак
Ранитидин-АКОС 25,6 20,3 49,0 26,9 33,9
Ранисан 42,3 22,0 45,3 45,5
Гистак 16,7 48,3 36,6
Ранитидин-Акри 21,7 27,2
Ранитидин(Озон) 52,9
Рис. 5. Профили высвобождения фамотидина из таблеток различных производителей в среде 0,1 М фосфатного буферного раствора рН 4,5.
Таблица 3.
Факторы подобия (Г2) для профилей высвобождения фамотидина из таблеток (среда-0,1 М фосфатный буферный раствор рН 4,5)
Наименование прапарата Гастросидин (Эцзашибаш) Фамотидин (Озон) Фамощдин (Макга-Фарма) Фамощдин (Хемофарм) Ульфамвд (КРКА)
Квамател (Гедеон Рихтер) 32,1 41,4 69,0 32,2 33,6
Гастросидин (Энзашибаши) 44,5 37,9 19,0 22,9
Фамотидин (Озон) 52,3 26,6 28,6
Фамотидин (Макиз-фарма) 25,8 30,7
Фамотидин (Хемофарм) 74,6
3.2. Тонкослойная хроматография
Нами были проведены исследования по разработке методик анализа ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ с использованием высокоэффективных пластинок отечественного производства (ПТСХ-АФ-В-УФ) «Сорбфил», 10x10 см.
Изучено хроматографическое поведение исследуемых веществ в различных системах растворителей, описанных в фармакопеях, и установлено, что они нуждаются в модификации при использовании отечественных пластин.
На основе экспериментальных и теоретических исследований был выбран оптимальный состав подвижных фаз: этилацетат-метанол-толуол в соотношении 10:7:6 (для фамотидина) и этилацетат-пропанол-2-25 % раствор аммиака в соотношении 35:5:5 (для ранитидина гидрохлорида).
Для снижения эффекта размывания пятен фамотидина и ранитидина гидрохлорида рекомендовано проводить предварительную обработку пластинок БогЬШ ПТСХ-АФ-В-УФ 25 % раствором аммиака.
При изучении влияния объема наносимой пробы установлено, что для получения более компактных пятен при хроматографировании исследуемых веществ целесообразно ограничиться нанесением объема 5 мкл раствора с концентрацией , то есть мкг действующего вещества.
В описанных условиях предел обнаружения фамотидина составляет 0,3 мкг, а ранитидина гидрохлорида - 0,1 мкг.
Изучены условия экстракции действующих веществ из таблеток и найдено, что оптимальными экстрагентами для ранитидина гидрохлорида является метанол, а для фамотидина - ледяная уксусная кислота.
Типичные хроматограммы субстанции и таблеток фамотидина и ранитидина гидрохлорида представлены на рис. 6 и 7.
40 40
мкг мкг
о о
тб суб
Рис. 6. Хроматограмма фамотидина на пластинах БогЬШ ПТСХ-АФ-В-УФ, 10x10см в ПФ этилацетат-метанол-толуол (10:7:6).
50 50
мкг мкг
о О
тб суб
Рис. 7. Хроматограмма ранитиди! гидрохлорида на пластинах Sorb ПТСХ-АФ-В-УФ, 10x10см в П этилацетат-пропанол-2-25 % раствс аммиака-вода (25:15:5:1).
Разработанные методики являются воспроизводимыми, экспрессными, доступными и могут быть использованы для экспресс-идентификации ранитидина гидрохлорида и фамотидина в таблетках, в том числе для выявления таблеток, не содержащих заявленных на упаковке действующих веществ.
3.3 ИК-спектроскопия в средней области
Было проведено исследование лекарственных средств ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ИК-спектроскопии пропускания в средней области. Пробоподготовку осуществляли двумя способами: получение пасты с вазелиновым маслом и прессование таблеток с калия бромидом (рис.8 и 9). При анализе полученных спектров было установлено, что полосы поглощения масла не мешают интерпретации спектров и оба способа пробоподготовки могут быть использованы в анализе субстанций исследуемых соединений.
Была изучена возможность использования ИК-спектроскопии для анализа таблеток фамотидина и ранитидина гидрохлорида без выделения действующего вещества.
100.
е.
о -----.------
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Волновое число, см
Рис.8. ИК спектры ранитидина гидрохлорида с использованием вазелинового масла (1) и калия бромида (2). п
Волновое число, см'1
Рис.9. ИК спектры фамотидина с использованием вазелинового масла (I) и калия бромида (2).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что данный метод анализа может быть использован для подтверждения подлинности
таблетированных препаратов ранитидина гидрохлорида без предварительного экстрагирования действующего вещества (рис.10).
В случае анализа таблеток фамотидина вспомогательные вещества мешают его идентификации (рис.11), поэтому сделан вывод о целесообразности проведения предварительного экстрагирования и концентрирования фамотидина, как это предусмотрено в зарубежных фармакопеях.
1.2
Рис.10. ИК спеетры ранигвдина гидрохлорида в вазелиновом масле: стандартный образец ВР (1), субстанция (2) и таблетки «Гистак» фирмы «Ранбакси», Индия (3).
3500 3000 2500 ВопновЛсло,^500 1000 600
Рис.11. ИК спектры фамотидина в вазелиновом масле: стандартный образец ВР (1), субстанция (2), таблетки «Фамощдин» фирмы «Макиз-Фарма» (3), Россия.
3.4. БИК-спектроскопия
Нами изучена возможность использования метода ИК-спектроскопии ближнего диапазона в анализе субстанций и таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
Разработаны методики получения БИК спектров.
Методика анализа субстанций. Субстанцию помещали в специальную кювету слоем приблизительно 4-6 мм, закрывали крышкой, помещали на интегрирующую сферу и проводили измерение каждого образца не менее 3 раз, перед каждым измерением образец перемешивали.
Методика анализа таблеток. Из каждой серии делали выборку по 10 таблеток. Каждую таблетку помещали на оптическое окно интегрирующей сферы, фиксировали специальным держателем и проводи измерение не менее 3 раз для каждой таблетки. После каждого измерения таблетку снимали с окна интегрирующей сферы и заново помещали на него для последующего измерения, тем самым учитывалась операторская погрешность.
Было показано, что ближняя ИК-спектроскопия может быть использована для подтверждения подлинности субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина, но не позволяет идентифицировать указанные вещества в таблетках (рис.12 и 13).
Рис. 12. БИК спектры субстанции фамотидина (1), таблеток фамотидина, покрытых оболочкой, (2) и без оболочки (3).
Рис.13. БИК спектры субстанции ранитидина гидрохлорида (1), таблеток ранитидина гидрохлорида в оболочке(2) и таблеток без оболочки (3).
В настоящее время одним из актуальных направлений в области фармацевтического анализа является идентификация производителя лекарственного средства с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. БИК-спектроскопия является одним из методов, с помощью которого исследуется данная проблема.
На имеющихся в нашем распоряжении образцах лекарственных средств изучена возможность построения калибровочной модели, позволяющей подтвердить или опровергнуть данные о заявленном на упаковке производителе.
При анализе субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина был выявлен большой разброс результатов между сериями субстанций одного производителя. В связи с этим не было установлено статистически достоверного различия между субстанциями разных производителей.
Анализ таблеток показал, что имеются значительные различия между таблетками, находящимися в одной упаковке (блистере) и между сериями препарата одного производителя. Наличие логотипа на таблетках в одном случае привело к статистически значимому разделению спектров, полученных с двух сторон таблеток (расстояние Махаланобиса более За), в другом случае оказалось не принципиальным. Однако, несмотря на все
выявленные различия, таблетки фамотидина разделились по производителям (рис.14).
со , аи ШШ Нр в °
I
'..... О т -1 1.......•...........'........*........1.........•....... .................... ,....-........, 1 -■ ■■••■ .......' Г ».......• ■ » 7 га 1 ' « ' Г ' 13
Рис. 14. Результаты дискриминантного анализа спектров таблеток фамотидина, покрытых оболочкой, с дозировкой 40 мг производителей (1) «Эджзадживаши», Турция (2 серии); (2) «Гедеон Рихтер А.О.», Венгрия (4 серии); (3) ЗАО «Макиз-Фарма», Россия (1 серия); (4) «Хемофарм А.Д.», Сербия (4 серии); (5) ОАО «АКО медицинских препаратов и изделий «Синтез», Россия (1 серия); (6) ООО «Озон», Россия (1 серия); (7) «КРКА», д.д., Ново место, Словения (1 серия)
Аналогично разделились таблетки ранитидина гидрохлорида тринадцати производителей.
Таким образом, показана возможность использования метода ближней ИК-спектроскопии в сочетании с дискриминантным анализом для идентификации производителя таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Разработаны УФ-спектрофотометрические методики определения ранитидина гидрохлорида и фамотидина для проведении теста «Растворение». Валидация методик показала, что они имеют линейный характер и дают сопоставимые результаты. Установлено, что для оценки биоэквивалентности таблеток ранитидина гидрохлорида с помощью теста «Растворение» в качестве среды растворения следует использовать воду, для таблеток фамотидина -фосфатный буферный раствор рН 4,5.
2. Сравнительный анализ биоэквивалентности таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина тестом «Растворения» в разработанных условиях его выполнения выявил различия в профилях высвобождения указанных препаратов разных производителей. Это служит основанием для рекомендации к применению данного метода в системе контроля качества данной группы препаратов на стадии предварительного и выборочного контроля.
3. Разработана методика подтверждения подлинности субстанций и таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ на отечественных высокоэффективных хроматографических пластинках: Выбраны следующие подвижные фазы: этилацетат-пропанол-2 - 25 % раствор аммиака (35:5:5) для ранитидин гидрохлорида, этилацетат- метанол-толуол (10:7:6) для фамотидина. Предложенная методика может быть использованы для выявления некачественных препаратов ранитидина гидрохлорида и фамотидина при отсутствии или низком содержании указанных веществ в лекарственной форме.
4. Сравнительное изучение методик получения спектров пропускания ранитидина гидрохлорида и фамотидина в средней ИК-области (таблетки с калия бромидом и суспензия в масле) показало, что обе методики могут быть использованы для подтверждения подлинности субстанции указанных соединений и ранитидина гидрохлорида в таблетках. На основе полученных данных была разработана методика определения ранитидина гидрохлорида в таблетках без предварительного экстрагирования и концентрирования действующего вещества.
5. Показана возможность применения метода ближней ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина. С помощью дискриминантного анализа выявлены статистически достоверные
различия в БИК спектрах таблеток исследуемых соединений внутри и между сериями препарата одного производителя и влияние наличия логотипа на поверхности таблеток на их БИК спектры отражения. Построены модели, позволяющие идентифицировать производителей таблеток ранитидина гидрохлорида (13 производителей) и фамотидина (6 производителей) методом БИК-спектроскопии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Степанова Е.В., Дорофеев B.JL, Арзамасцев А.П. Установление подлинности лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества ранитидина гидрохлорид, методом ИК-спектроскопии // Человек и лекарство: Тез. Докл. XIV Росс. Нац. Конгр.-М., 2007-С. 320.
2. Степанова Е.В., Дорофеев B.JL, Арзамасцев А.П. Использование теста «Растворение» для сравнительной оценки препаратов-дженериков ранитидина// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. -№5. - С.49-51.
3. Долбнев Д. В., Дорофеев В. JL, Арзамасцев А. П., Азимова И. Д., Вахтель А. В., Степанова Е. В. Применение метода ближней инфракрасной спектроскопии для идентификации лекарственных средств // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 6. - С. 27-30.
4. Степанова Е.В., Дорофеев B.J1., Арзамасцев А.П. Использование метода ИК-спектрофотометрии без выделения действующего вещества для идентификации лекарственных средств ранитидина гидрохлорида // Вестник Воронежского государственного университета. -2008. - №2. - С. 153-158
5. Степанова Е.В, Титова A.B. Исследование субстанций и препаратов фамотидина методом ИК-спектроскопии в ближнем
диапазоне //Тезисы докладов межвузовской научной конференции «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» - Спб., 2009. - С.46.
6. Степанова Е.В, Титова A.B. Метод ближней ИК-спектроскопии в анализе субстанций и препаратов ранитидина гидрохлорида //Тезисы докладов межвузовской научной конференции «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» - Спб., 2009. - С.44.
7. Степанова Е.В., Арзамасцев А.П., Титова A.B. Анализ ранитидина гидрохлорида методом ближней ИК-спектроскопии // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - №7. - С. 51-53.
Оглавление диссертации Степанова, Елена Викторовна :: 2009 :: Москва
Список сокращений и обозначений
Введение.
ГЛАВА I Обзор литературы.
1.1. Лекарственные средства группы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в клинической практике.
1.2. Особенности современного подхода к идентификации и оценке качества мультиисточниковых лекарственных средств.
1.2.1. Исследование биоэквивалентности мультиисточниковых лекарственных препаратов.
1.2.2. Методы анализа лекарственных средств из группы Н2-гистаминовых рецепторов.
Выводы из главы 1.
ГЛАВА П Объекты исследования, используемое в работе оборудование, методики анализа.
2.1. Объекты исследования.
2.2. Используемое оборудование и методики анализа.
Выводы из главы П.
ГЛАВА Ш Сравнительное исследование высвобождения ранитидина гидрохлорида и фамотидина из таблеток.
3.1. Обоснование способа сравнения профилей высвобождения ранитидина гидрохлорида и фамотидина из таблеток.
3.2. Выбор среды растворения.
3.3. Разработка методики количественного определения ранитидина гидрохлорида и фамотидина, высвободившегося из таблеток.
3.4. Обоснование точек отбора пробы.
3.5. Исследование таблеток ранитидина гидрохлорида и фа-мотидина и обсуждение результатов.
3.5.1. Ранитидина гидрохлорид.
3.5.2. Фамотидин.
Выводы из главы Ш.
ГЛАВА IV Анализ лекарственных препаратов, содержащих ранитидина гидрохлорид и фамотидин, методом ТСХ с использованием отечественных хроматографических пластин.
4.1. Экстрагирование ранитидина гидрохлорида и фамотидина из таблеток.
4.2. Выбор подвижной фазы.
4.3. Разработка методики идентификации ранитидина гидрохлорида и фамотидина в таблетках методом ТСХ.
Выводы из главы IV.
ГЛАВА V Анализ лекарственных средств, содержащих ранитидина гидрохлорид и фамотидин, методом ИК-спектро-скопии пропускания в средней области.
5.1. Сравнительный анализ ИК-спектров субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
5.2. Разработка методик подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в таблетках методом ИК-спектроскопии.
5.2.1. Ранитидина гидрохлорид.
5.2.2. Фамотидин.
5.3. Сравнительное изучение ИК-спектров ранитидина гидрохлорида в таблетках калия бромида и суспензии в масле.
Выводы из главы V.
ГЛАВА VI Анализ лекарственных средств, содержащих ранитидина гидрохлорид и фамотидин, методом ИК-спек-троскопии отражения в ближней области.
6.1. Изучение БИК спектров субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
6.2. Исслеование возможностей БИК спектроскопии при идентификации действующего вещества в таблетках ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
6.3 Исследование возможности БИК спектроскопии при идентификации производителя таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
Выводы из главы VI.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Степанова, Елена Викторовна, автореферат
Актуальность темы исследования
Возрастающее требование к безопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов обусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать существующие методы анализа лекарственных средств.
Современные экологические и социальные условия жизни человека способствуют росту количества заболеваний язвенной болезнью желудка, 12-перстной кишки и другими заболеваниями органов пищеварения, о чем свидетельствуют статистические данные: в период с 1990 по 2007 гг. более 8 % (7,58,8 %) взрослого населения РФ страдало болезнями органов пищеварения.
Одной из групп лекарственных средств, наиболее широко применяемых для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта человека, являются блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов, а среди них - препараты ранитидина гидрохлорида и фамотидина.
Сегодня на фармацевтическом рынке существует большое количество дженериков или многоисточниковых препаратов, содержащих указанные вещества. Востребованность этих препаратов сделала их объектами фальсификации.
Качество препаратов-дженериков контролируются комплексом аналитических методов, позволяющих подтвердить их подлинность, определить чистоту, количественное содержание действующего вещества, а также оценкой биоэквивалентности препаратов, в частности тестом «Растворение».
Используемые для этого методы и методики нуждаются в постоянном совершенствовании. Все вышеизложенное обусловливает актуальность данной работы.
Цель и задачи исследования
Настоящее исследование посвящено сравнительному изучению современных физико-химических методов анализа качества препаратов из группы Н2-гистаминновых блокаторов (ранитидина гидрохлорид и фамотидин).
Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:
- проведена сравнительная оценка методик теста «Растворение», используемых для изучения биоэквивалентности препаратов ранитидина гидрохлорида и фамотидина;
- изучено хроматографическое поведение ранитидина гидрохлорида и фамотидина на высокоэффективных хроматографических пластинках отечественного производства и разработана методика подтверждения подлинности указанных соединений в субстанциях и таблетках;
- проведено сравнительное изучение методик ИК-спектроскопии в средней области для подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в субстанциях и таблетках;
- изучена возможность использования метода ближней ИК-спектроскопии в анализе исследуемых лекарственных средств.
Научная новизна результатов исследования
Впервые проведено комплексное изучение биоэкивалентности препаратов фамотидитна и ранитидина гидрохлорида и установлено, что ряд препаратов имеет существенное различие.
С помощью процедуры валидации установлено, что методики количественного определения исследуемых веществ, разработанные на основе метода УФ-спектрофотомерии для теста «Растворения», имеют линейных характер в аналитическом диапазоне измерения и дают сопоставимые результаты.
Предложены новые условия подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в субстанциях и таблетках с использованием отечественных пластин для высокоэффективной тонкослойной хроматографии в системах этилацетат—пропанол-2—25 % раствор аммиака в соотношении 35:5:5 (ранитидина гидрохлорид) и этилацетат—метанол—толуол в соотношении 10:7:6 (фамотидин). •
Сравнительное изучение ИК спектров пропускания в средней области (в таблетке с калия бромидом и суспензии в вазелиновом масле) показало возможность применения обеих методик для подтверждения подлинности таблеток ранитидина гидрохлорида без предварительного экстрагирования действующего вещества.
Изучены спектральные характеристики фамотидина и ранитидина гидрохлорида в ближней ИК-области; показана возможность применения данного метода для подтверждения подлинности субстанций указанных соединений путем сравнения со стандартным спектром. Низкое содержание действующих веществ и наличие оболочки мешают подтверждению подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина в таблетках данным методом.
Построены модели для таблеток ранитидина гидрохлорида 13 производителей и таблеток фамотидина 6 производителей, позволяющие идентифицировать препарат по производителю методом БИК-спектроскопии.
Практическая значимость работы
Разработаны методики подтверждения подлинности ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ с использованием отечественных пластинок для высокоэффективной хроматографии. Методики являются экспрессными (на выполнение требуется около 30 минут), более экономичными, чем существующие методики, и могут быть использованы в системе контроле качества, в том числе для выявления некачественных таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина с отсутствием или низким содержанием действующего вещества.
Условия проведения теста «Растворение» для таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина могут быть использованы для оценки биоэквивалентности in vitro соответствующих препаратов-дженериков и выявления некачественных или фальсифицированных препаратов.
Методики подтверждения подлинности указанных соединений в средней ИК-области, могут быть использованы в анализе субстанций и таблеток.
Разработана методика построения модели для идентификации производителя таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом БИК-спектроскопии.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 г.) и межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.). Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА имени И.М.Сеченова 11 июня 2009 г. Методика идентификации ранитидина гидрохлорида в твердых лекарственных формах с использованием ИК-спектроскопии в средней области и методика идентификации фамотидина в твердых лекарственных формах с применением метода ТСХ были апробированы в испытательной лаборатории Московского областного центра сертификации и контроля качества лекарственных средств и рекомендованы к использованию в контроле качества указанных препаратов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств» (гос. регистрация № 01.200.110545).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, а также отдельно включает в себя 2 приложения. Диссертационная работа проиллюстрирована 17 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 183 источника.
Заключение диссертационного исследования на тему "СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - БЛОКАТОРОВ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Разработаны УФ-спектрофотометрические методики определения ранитидина гидрохлорида и фамотидина для проведении теста «Растворение». Валидация методик показала, что они имеют линейный характер и дают сопоставимые результаты. Установлено, что для оценки биоэквивалентности таблеток ранитидина гидрохлорида с помощью теста «Растворение» в качестве среды растворения следует использовать воду, для таблеток фамотидина — фосфатный буферный раствор рН 4,5.
2. Сравнительный анализ биоэквивалентности таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина тестом «Растворения» в разработанных условиях его выполнения выявил различия в профилях высвобождения указанных препаратов разных производителей. Это служит основанием для рекомендации к применению данного метода в системе контроля качества данной группы препаратов на стадии предварительного и выборочного контроля.
3. Разработана методика подтверждения подлинности субстанций и таблеток ранитидина гидрохлорида и фамотидина методом ТСХ на отечественных высокоэффективных хроматографических пластинках: Выбраны следующие подвижные фазы: этилацетат— пропанол-2 — 25 % раствор аммиака (35:5:5) для ранитидин гидрохлорида, этилацетат- метанол-толуол (10:7:6) для фамотидина. Предложенная методика может быть использованы для выявления некачественных препаратов ранитидина гидрохлорида и фамотидина при отсутствии или низком содержании указанных веществ в лекарственной форме.
4. Сравнительное изучение методик получения спектров пропускания ранитидина гидрохлорида и фамотид ина в средней ИК-области (таблетки с калия бромидом и суспензия в масле) показало, что обе методики могут быть использованы для подтверждения подлинности субстанции указанных соединений и ранитидина гидрохлорида в таблетках. На основе полученных данных была разработана методика определения ранитидина гидрохлорида в таблетках без предварительного экстрагирования и концентрирования действующего вещества.
5. Показана возможность применения метода ближней ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности субстанций ранитидина гидрохлорида и фамотидина. С помощью дискриминантного анализа выявлены статистически достоверные различия в БИК спектрах таблеток исследуемых соединений внутри и между сериями препарата одного производителя и влияние наличия логотипа на поверхности таблеток на их БИК спектры отражения. Построены модели, позволяющие идентифицировать производителей таблеток ранитидина гидрохлорида (13 производителей) и фамотидина (6 производителей) методом БИК-спектроскопии.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Степанова, Елена Викторовна
1. Азимова И.Д, Титова A.B. Применение метода ближней ИК-спектроскопии в анализе субстанций и готовых лекарственных форм омепразола // Тезисы докладов межвузовской научной конференции «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» — Спб., 2009. — С. 47-48.
2. Акбарова М.М. Синтез и превращения производных 5Н-тиазоло4,3-Ь.-1,3,4-тиадиазолов: Автореф. дис. канд. хим. наук. Душанбе, 2007.-22 с.
3. Анализ омепразола в твердых дозированных формах методом ИК-спектроскопии / Азимова И.Д., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2009. — №3. С. 50-53.
4. Анализ препаратов омепразола с использованием метода ТСХ / Азимова И.Д., Теплякова Н.Г., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. // Вестник ВГУ. — 2007. — С. 32-33.
5. Арзамасцев А. П., Садчикова Н. П., Титова А. В. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал — 2008. №8. - С. 26-30.
6. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Вып. П. — М.: Медицина, 1981. — 176 с.
7. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты // Ведомости НЦЭСМП.- 2007. -№1 С. 6-11.
8. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация фармакопейных методов (проект общей фармакопейной статьи) // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. МЗ РФ, 2001. - № 1. - С. 28-29.
9. Арзамасцев А.П., Яскина Д.С. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Вып. I. — М.: Медицина, 1975.-151с.
10. Безбородный С.Д. Терапевтический мониторинг ранитидина при комбинированном лечении больных с гастродуоденальными язвами: Автореф.дис. . канд. мед. наук — М., 1998. 23с.
11. Беллами JI. Д. Инфракрасные спектры сложных молекул М.: Мир, 1963. 432с.
12. Беллами JI. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. М.: Мир, 1971.-318 с.
13. Белоусов Ю. Б., Асецкая И. JI. Фармакотерапия язвенной болезни// Клиническая фармакология и терапия. 1993. — № 2 — С. 54-57.
14. Бельмер С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний // Доктор.Ру. — 2004. — № 6. С. 6-9.
15. Бендиков Э. А., Логинов А. С., Сильвестрова С. Ю., Пеираков А. В., Аушева Л. Ч. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина. Новые возможности в лечении гастроцепином. Материалы симпозиума. 30 мая 1985 г. М., 1985. С. 7-22.
16. Березкин В.Г., Бочков A.C. Количественная тонкослойная хроматография. -М.: Наука, 1980. — 183 с.
17. Берштейн И .Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1975. - 232 с.
18. Болотин Б.М. Органические люминофоры. — Л.: Химия, 1976. — 344с.
19. Брандт Дж., Элингтон Г. Применение спектроскопии в органической химии: пер. с англ. М.Ю. Корнилова, В.А.Чуйгука; под ред. Ю. Н. Шейнкера. М.: Мир, 1967. - 279 с.
20. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ./ Д. Браун, А. Флойд., М. Сейнзбери. —М.: Мир, 1992.—300 с.
21. Валидация аналитических методов / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, Ю. Я. Харитонов // Фармация . 2006. - N 4 . - С. 8-12.
22. Гейсс Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография): Т. 1, 2. Пер. с англ. — М., 1999.
23. Герцберг Г. Спектры и строение простых свободных радикалов: Пер. с англ. И.В. Вейц, В.А. Коряжкина; под ред. В.М. Татевского — М., Мир, 1974.- 207 с.
24. Государственная фармакопея российской федерации ХП. «Изд-во « Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704с.
25. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. — 11 изд., доп. — М.: Медицина, 1987.
26. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа / МЗ СССР. 10 изд. -М.: Медицина, 1968.
27. Гуревич К. Г., Мешковский А. П. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход // Российский биомедицинский журнал, (Т2) статья 43, 2001. - С. - 215 - 216.
28. Дегтерев Е.В. Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества // Российский химический журнал. — 2002. — № 4. — С. 43-51.
29. Денисова Т.А., Сачикова Н.П., Нечаева Е.Б. Сравнительная оценка высвобождения этинилэстрадиола и левоноргестрела // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация.-2008.-№ 1.-С. 131-135.
30. Дженкинс Г., Ватте Д. Спектральный анализ и его приложения: пер. с англ. В.Ф. Писаренко М., Мир, 1971. - 316 с.
31. Дорофеев B.JI. Бетаиноподобная структура и инфракрасные спектры лекарственных веществ группы фторхинолонов // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. № 12.- С. 50-53.
32. Дорофеев В.Л. Инфракрасные спектры и строение молекул лекарственных веществ группы фторхинолонов // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - № 12. - С. 45-49.
33. Дорофеев В.Л. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. док. фарм. наук. Москва, 2005. — 48 с.
34. Дорофеев В.Л., Титов И.В., Кочин В.Ю. Арзамасцев А.П. Анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ТСХ // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. № 9. - С. 45-47.
35. Дорофеев В.Л., Титов И.В., Кочин В.Ю. Арзамасцев А.П. Использование теста «растворение» для изучения воспроизведенных лекарственных средств на примере препаратов офлоксацина // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. №5. - С. 35-37.
36. Драго.Р. Физические методы в химии: пер. с англ. A.A. Соловьянова, под ред. O.A. Реутова. — М.: Мир, 1981. — Т.1. — 424 с.
37. Елизарова Т.Е. Спектрофотометрия в ближней инфракрасной области как метод контроля качества лекарственных средств: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. биол. наук. — Москва, 2009. — 23 с.
38. Елизарова Т.Е., Штылева C.B., Плетенева Т.В. Применение метода спектрофотометрии ближнего диапазона для идентификации лекарственных субстанций и готовых лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. — 2008. — Т. 72, № 7. — С. 51-53.
39. Здравоохранение в России.2007: Стат.сб./Росстат. М., 2007. - 355с.
40. И.Власова. СПФО изучает передовой опыт TEVA // Фармацевтический вестник. 2007. - №17(464). — С.20.
41. Ивашкин В. Т. Лапина Т. Л. Лечение язвенной болезни: новый век новые достижения — новые вопросы // Русский Медицинский журнал — 2002. - Т.4. - №1-С . 20-25.
42. Идентификация органических соеинений / Р. Шрайнер, Р. Фьюджон, Д. Кертин, Т. Моррил. Пер. с англ. -М.: Мир, 1993. 704с.
43. Качественный и количественный анализ сырья и препаратов солодки / М.В. Егоров, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, В.А. Быков // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2005. — № 1.-С. 175-180.
44. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2 т. — М.: Мир, 1981.
45. Кляритская И.Л., Курченко М.Г. Применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в гастроэнтерологии // Сучасна гастроентеролопя.- 2007. №4(36) - С. 73-75.
46. Кондратенко С.Н. Фармакокинетические факторы абсорбции лекарственных препаратов: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. док. фарм. наук.- Москва, 2003. — 48 с.
47. Коновалов A.A. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии : диссертация . кандидата фармацевтических наук : 15.00.02. М., 2006. - 231 с.
48. Коул А.Р.Г. Применение инфракрасной спектроскопии. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. Кн. 1/ Под ред. А.Вайнберга. М.: Химия, 1967. С. 58-203.
49. Лапина Т.Л. Ранитидин 75 мг как средство безрецептурного отпуска // Лечащий врач. — 2006. — №6 — С. 79-80.
50. Лапина Т.Л. Фармакотерапия эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки // Русский Медицинский журнал -2003.-№2-С. 86.
51. Методы спектрального анализа / A.A. Бабушкин, П.А. Бажулин, Ф.А. Королев и др. М.: Изд. Моск. универс., 1962. - 510 с.
52. Мешковский А.П. Дженерики: что мы о них знаем? // Фарматека. -2000. — №5. — С. 11-14.
53. Миронов В.А., Янковский С.А. Спектроскопия в органической химии. — М.: Химия, 1985. 232 с.
54. Мягкова Л.П., Голочевская B.C., Лапина Т.Л. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов 2—3—го поколений в лечении язвенной болезни // Клин, фармакология и терапия.— 1993 — №2 — с. 33—35.
55. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. — М.: Мир, 1965. — 216 с.
56. Никифоров П. А. Применение Н2-блокаторов в терапии кровотечений из гастродуоденальных язв и профилактике их развития // Русский Медицинский журнал — 2001. —№ 2 С. 74.
57. Общая фармакопейная статья ОФС 42-0003-04 «Растворение».
58. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев B.C. Сравнение эффективности ульфамида и энпростила в лечении язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия.— 1993- №2 — с. 22—25.
59. Охлобыстин А. В. Диагностика и лечение синдрома Золлингера— Эллисона // Русский Медицинский журнал. — 1998. — Т. 6. — № 7 — С. 4-5.
60. Охлобыстин А. В. Применение фамотидина для лечения острых язвенных кровотечений // Русский Медицинский журнал — 2002. — Т. 10 — № 8-9 С. 387-390.
61. Охлобыстин A.B. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии // Русский Медицинский журнал — 2002. -Т.4. —№ 1— С. 7-10.
62. Пиотровский В.К., Вайс М. Математическое моделирование в фармакокинетике: экспериментальная и клиническая фармакокинетика // Сб. тр. АМН СССР, НИИ фармакологии. 1988. - С. 16-28.
63. Применение метода ближней инфракрасной спектроскопии для идентификации лекарственных средств / Долбнев Д.В., Дорофеев B.JL, Арзамасцев А.П., Азимова И.Д. и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2008. — № 5. — С. 68-72.
64. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ, 2004. // Клиническая фармакокинетика — 2005. — №1 — С. 2-14.
65. Разработка методики проведения ТСХ для обнаружения флавоноидов и кумаринов в матричных настойках из сырья различных видов полыни / Т.Л. Киселева, Е.В. Цветаева, Л.А. Устынюк и др. // Традиционная медицина 2007. - № 3 - С. 34-39.
66. Российский статистический ежегодник. 2008: стат.сб./ Росстат. — М., 2008. 847с.
67. Россия в цифрах. 2008: крат. стат. сб./Росстат-М., 2008. 510с.
68. Рыбакова О.В., Сафонова Е.Ф., Сливкин А.И. Определение токоферолов методом хроматографии в тонком слое сорбента // Химико-фармацевтический журнал. — 2008. — Том 42; № 8 — С. 31-34.
69. Сиггиа С. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений: пер. с англ. С.А. орловский; под. ред. В.Г. Березкина М., Мир, 1974. - 207 с.
70. Сильверштейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соеинений. М.: Мир, 1977. — 590с.
71. Скрыпник И.Н., Потяженко В.М., Мельник Т.В. Современные подходы к назначению блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов для лечения заболеваний органов пищеварения // Сучасна гастроентеролопя. — 2005.-№2-С. 76-81.
72. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. и др. Опыт лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов / Тер. архив — 1986.— том 58 — №2.— С. 25—30.
73. Современные аспекты лечения хеликобактериоза / Э.А. Бардахчьян, Н.В. Камнева., Н.Г. Харланова., С.Ю. Ломов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология — 2003, №2. — С. 22-28.
74. Соловьева В.Г. Механизмы терапевтических эффектов блокаторов Нг-рецепторов гистамина в условиях монотерапии язвенной болезни желудка и венадцатиперстной кишки: Автореф.дис. . канд. мед. наук Томск, 1997. — 24с.
75. Сравнительная оценка физико-химических методов контроля качества метронидазола / Е.Ф. Сафонова, А.И. Сливкин, Д.С. Вязова, В.Ф. Дзюба // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2008. — № 1. — С. 159-162.
76. Степанова Е.В, Титова А.В .Исследование субстанций и препаратов фамотидина методом ИК-спектроскопии в ближнем диапазоне //Тезисы докладов межвузовской научной конференции «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» — Спб., 2009. — С.46.
77. Степанова Е.В, Титова А.В.Метод ближней ИК-спектроскопии в анализе субстанций и препаратов ранитидина гидрохлорида //Тезисы докладов межвузовской научной конференции «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» — Спб., 2009. С.44.
78. Степанова Е.В., Арзамасцев А.П., Титова A.B. Анализ ранитидина гидрохлорида методом ближней ИК-спектроскопии //Химико-фармацевтический журнал. 2009. - Том 43; №7. — С. 51-53.
79. Степанова Е.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование теста «Растворение» для сравнительной оценки препаратов-дженериков ранитидина// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008. —№5. - С.49-51.
80. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.: Медицина, 1974. — 336 с.
81. Тест "растворение" в оценке препаратов-дженериков омепразола / И. Д. Азимова, Н. Г. Теплякова, В. Л. Дорофеев, А. П. Арзамасцев // Фармация. 2009. - N 1 . - С. 9-11.
82. Титов И.В. Методические аспекты анализа лекарственных средств группы фторхинолонов методом теста «растворение»: Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. фарм. наук. — Москва, 2006. — 24 с.
83. Титов И.В., Дорофеев В.Л., Арзамасцев А.П. Использование теста «растворение» для оценки препаратов-дженериков ципрофлоксацина // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 2. - С. 270-275.
84. Титова А.В. Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля // Автореферат на соискание учен, степени доктора фармацевтических наук. — Москва: 2006. — с. 48.
85. Триус H.B. Использование метода ИК-спектроскопии для идентификации сульфаниламидных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. 1979. -№ 12. - С. 92-96.
86. Трухманов A.C. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. —№1. — С. 39-41.
87. Тюляев А.И., Садчикова Н.П., Зуев А.П. Методы контроля качества и стандартизация препарата флуоксетина гидрохлорида в капсулах // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. - № 1. - С. 200-204.
88. Холодов JT.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. — М.: Медицина, 1985. 464 с.
89. Хроматография. Практическое приложение метода. В 2-х ч. Ч. 1. / Э. Хефтман, Т. Кастер, А. Нидервизер и др. Пер. с англ. / Под ред. Э. Хефтмана. М.: Мир, 1986. - 336с.
90. Шаршунова М., Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: Пер. со словацкого. — М.: Мир, 1980.-621 с.
91. Шеллард Э. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое: Пер. с англ. — М.: Мир, 1971. — 192 с.
92. Шептулин A.A. Базисная лекарственная терапия язвенной болезни Русский Медицинский журнал. — 1998. — Т. 6. — № 7 — С. 1.
93. Шептулин A.A. Современные антисекреторные препараты в лечении язвенной болезни // Клин, мед.— 1994 — т. 72 — № 1 — стр. 12—15.
94. Шерякова A.A., Рябкова Л.П. Спектрофотометрическое определение фамотидина в таблетках «Фамо» // Рецепт 2001. — № 3 — С. 23-26.
95. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях: Пер. с нем. — М.: Мир, 1965. 508 с.
96. Экспресс-анализ с целью выявления фальсифицированных лекарственных средств. Фторхинолоны и цефалоспорины. / А.П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев, А. А. Коновалов и др., —М.: Издательский дом Русский врач, 2003. — 132с.
97. Эллиот А. Инфракрасные спектры и структура полимеров. — М.: Мир, 1972.-160с.
98. Юинг Г., Гален В. Инструментальные методы химического анализа. М.: Мир, 1989. 608с.
99. Юргель Н.В., Аладышева Ж.И. Направления регуляторной реформы систем регистрации лекарственных средств за рубежом //Вестник Росздравнадзора. 2008. - №5. - С. 37-48.
100. Юхневич Г.В. Инфракрасная спектроскопия воды. — М.: Наука, 1973.- 211с.
101. Якубов М.Р., Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Экспресс-анализ комбинированных противотуберкулезных средств методом ТСХ // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006. - № 1. - С. 230-232.
102. Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. М.: Химия, 1976. — 216 с.
103. A rapid quantitative assay of intact paracetamol tabets by reflectance near-infrared spectroscopy / D.T. Andrew, D J. Roger, A.C. Moffat // Analyst -1998. № 124. - P. 163-167.
104. Acute liver injury related to the use of niperotidine / Gasbarrini G., Gentiloni N., Febbraro S. and others // Journal of Hepatology 1997. - Vol. 27; № 3 - P. 583-582.
105. Application of near infrared reflectance spectroscopy (NIRS) to several antibiotic compounds / P. Corti, L. Savini, E. Dreassi and others // Process Control and Quality 1992. - № 2 - P. 131-142.
106. Application of near infrared reflectance spectroscopy of pharmaceutical quality control. II. Assay of cloxacillin benzatine in creams / P. Corti, E. Dreassi, G. Corbini and others // Analusis 1990. - № 18 - P. 117-121.
107. Application of Near Infrared Reflectance Spectroscopy to pharmaceutical control. I. Preliminary investigation of the uniformity of tablets content / P. Corti, E. Dreassi, G. Corbini and others // Analusis — 1990. № 18 -P. 112-116.
108. Application of near infrared reflectance to the analytical control of pharmaceuticals. Assay of ranitidine chlorhydrate and water content in tablets / P. Corti, E. Dreassi, G. Corbini and others // Pharmaceutica Acta Helvetiae — 1990. -№65-P. 28-32.
109. Application of Near-Infrared Reflectance Analysis (NIRA) to the integrated control of antibiotics tablet production / E. Dreassi, G. Ceramelli, L. Savini and others // Analyst 1995. - № 120 - P. 319-323.
110. Application of Near-infrared reflectance spectrometry to the analytical control of pharmaceuticals: Ranitidine hydrochloride tablet production / E. Dreassi, G. Ceramelli, P. Corti and others // Analyst- 1996. -№ 121 -P. 219-222.
111. Application of NIR Reflectance Spectroscopy to the identification of drugs derived from plants / P. Corti, E. Dreassi, G.G. Franchi and others // International Journal of Crude Drug Research 1990. - № 28 - P. 185-192.
112. Application of NIRS to the control of pharmaceuticals identification and assay of several primary materials / P. Corti, L. Savini, E. Dreassi and others // Pharmaceutica Acta Helvetiae 1992. - № 67 - P. 57-61.
113. Application of NIRS to the quantity control of pharmaceuticals. Ketoprofen assay in different pharmaceutical formulae / P.Corti, E.Dreassi, C.Murratzu and others // Pharmaceutica Acta Helvetiae -1989. № 64 - P. 140-145.
114. Application of Reflectance NIRS Spectroscopy to pharmaceutical quality control solid binary mixtures / P.Corti, E.Dreassi, G.Corbini and others // Pharmaceutica Acta Helvetiae 1990. - № 65 - P. 189-193.
115. Berstein J. Polymorphism in molecular crystals. — Oxford university press, 2002 424 p.
116. British Pharmacopoeia (Br.Ph.) 2007.
117. Brittain H.G. Physical characterization of pharmaceutical solids-NW.: CRC Press 1995 - 424 p.
118. Brittain H.G. Polymorphism in pharmaceutical solids. — NW.: CRC Press- 1999-427 p.
119. Campbell A.N., Sherma J. Determination of famotidine in acid reduction tablets by HPTLC and videodensitometry of fluorescence quenched zones // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies- 2003. Vol. 26; № 16-P. 2719-2727.
120. Characterization of famotidine polymorphic forms / M.A. Hassan, M.S Salem, M.S. Sueliman, N.M. Najib // International Journal of Pharmaceutics -1997. № 149 - P. 227-232.
121. Corti P., Dreassi E., Lonardi S. Near Infrared reflectance analysis: features and applications in pharmaceutical and biomedical analysis // Farmaco -1993.-№48-P. 3-20.
122. Dhingra V., Mishra U., Pandey J. Detection of ranitidine by thin layer chromatography technique-a case study // J Indian Acad Forensic Med. — 2008. — Vol. 30; №1-P. 22-23.
123. Dubois P., Martinez J.R., Levillain P. Determination of five components in a pharmaceutical formulation using near infrared reflectance spectrophotometry // Analyst 1987. - № 112. - P 1675-1679.
124. European Pharmacopeia 5-th Edithion (Eur.Ph.).
125. Foreman J., Johansen T. Textbook of receptor pharmacology NW.: CRC Press, 2003. 289p.
126. Gazes J., Scott R. Chromatography Theory. — New York.: Marcel Dekker Ink, 2002. 475p.
127. Gupta U., Agashe H.B., Jain N.K. Polypropylene Imine Dendrimer mediated solubility enhacement: effect of pH and functional groups of hydrophobes // J Pharm Pharmaceut Sci. 2007. - Vol. 10; № 3 - P. 358-367.
128. Handbook of Niar-Infrared Analysis / ed D.A. Burhs, E.W. Ciurczak. -NY.: CRC Press, 2007 808 p.
129. Japanise Pharmacopoeia XV, 2006.
130. Jork H., Funk W., Fischer W., Wimmer H. / Thin-Layer Chromatography reagents and detection methods. — New York: VCH, 1990. — 496p.
131. Junnarkar G. H., Stavchansky S. Isotermal and nonisotermal decomposition of famotidine in aqueos solution // Pharmaceutical Research — 2004. Vol. 12; № 4 - P. 599-604.
132. Lewis E.N., Carrol J.E., Clarke F. A near infrared view of pharmaceutical formulation analysis // NIR news. 2001. - Vol. 12; № 3 — 16-18.
133. Lin Shan-Yang, Cheng Wen-Ting, Wang Shun-Li. Thermodynamic and kinetic characterization of polymorphic transformation of famotidine during grinding //International Journal of Pharmaceutics 2006. - Vol. 318; № 1-2, P. 89-91.
134. Miller J. Chromatography: concepts and contrasts. — New York: John Willey & Sons, 1991 293p.
135. Near Infrared Reflectance Spectroscopy applied to pharmaceutical quality control. Identification and assay of cephalosporins / P. Corti, E. Dreassi, G. Ceramelli and others // Analusis 1991. - № 19 - P. 198-204.
136. Near-Infrared Spectral Imaging for Quality Assurance of Pharmaceutical Products: Analysis of Tablets to Assess Powder Blend Ho-mogeneity /
137. R.C. Lyon, D.S. Lester, E. N. Lewis and others //AAPS Pharm. Sci. Tech. 2002. — Vol. 3; № 3. — P. 1-15.
138. Near-infrared spectroscopy in the pharmaceutical industry / M. Blanco, J. Coello, H. Iturriaga and others // Analyst 1998. -№123. - P. 135-150.
139. On-line monitoring of powder blend homogeneity by near-infrared spectroscopy / S.S. Sekulic, H.W. Ward n, D.R. Brannegan, and others // Analytical Chemistry. 1996. - № 68. - P. 509-513.
140. P. Corti, G. Ceramelli, E. Dreassi, S. Mattii, / Near infrared transmittance analysis, for the assay of solid pharmaceutical dosage forms. Analyst. -1999. № 124. - P. 755-758.
141. Palasciano G, Maggi V, Portincasa P. The effect of the IE-antagonist niperotidine on intragastric acidity in healthy subjects undergoing 24hour pH-monitoring // Italian Journal of Gastroenterology 1990. - Vol. 20 № 5 -P. 291-294.
142. Pasquini C. Near Infrared Spectroscopy: Fundamentals, Practical aspects and Analytical applications // J. Braz. Chem. Sos. 2003. - Vol. 14; №2.-P. 198-219.
143. Pathways of synthesis of ranitidine / R.G. Glushkov, E.V. Adamskaya, T.I. Vosyakova, A.F. Oleinik // Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. -1990.-№5.-P. 53-56.
144. Paul Leff. Recaptor-based drug design. NW.: CRC Press, 1998. 382p.
145. Physical state of primary materials in pharmaceutical production / E. Dreassi, G. Ceramelli, L. Savini and others // Analyst 1995. -№ 120 - P. 1005-1008.
146. Quantification as exemplified by near-infrared reflectance assay of paracetamol in intact tablets / A.C. Moffat, A.D. Trafford, R.D. Jee, P. Graham // Analyst. -2000. -№ 125-P. 1341-1351.
147. Quantification of binary polymorphic mixtures of ranitidine hydrochloride using NIR spectroscopy / C.M. McGoverin, L.C. Ho, J.A. Zeiter e.d // Acta Crystallographies 2000. - Vol. 56; № 8 - P. 1048-1049.
148. Quantitative Fourier transform Near-infrared spectroscopy in the quality control of solid pharmaceutical formulations / E. Dreassi, G. Ceramelli, P. Corti and others // Analyst 1995. - № 120 - P. 2361-2365.
149. Ranitidine hydrochloride, a polymorphic crystal form / A. Hempel, N. Camerman, D. Mastropaolo, A. Camerman // Acta Crystallographies 1997. — Vol. 149; № 2 - P. 227-232.
150. Reich G. Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications // Advanced Drug Delivery Reviews 2005. -Vol. 57-P. 1109-1143.
151. Roux M.V., Dávalos J.Z., Jiménez P. Effect of pressure on the polymorphic forms of famotidine // Thermochimica Acta 2002. - Vol. 394; № 12, P. 19-24.
152. Sensitive high-performance thin-layer chromatography method for detection and determination of ranitidine in plasma samples / V. D. Mody, M. C. Satia, T. P. Gandhi e. // Journal of Chromatography. 1996. - Vol. 676; № 1 - P. 175-179.
153. Silverstein R., Webster F. Spectrometric Identification of organic Compounds. 6 ed. New York: John Wiley & Sons, Inc. - 328 p.
154. Smith M.R, Jee R.D., and Moffat A.C. / The transfer between instruments of a reflectance near-infrared assay for paracetamol in intact tablets // Analyst-2002.-№ 127-P. 1682-1692.
155. Spectrophotometric investigation of famotidine —Pd(II) complex and its analytical application in drug analysis / Z. Koricanac, T. Jovanovic, J. Petkovic, D. Minie // J. Serb. Chem. Soc. 2004. - Vol. 69; № 6. - P. 485-491.
156. Stability of ranitidine in injectable solutions / M. Vehabovic, S. Hadzovic, F. Stambolic e. // International Journal of Pharmaceutics — 2003. — Vol. 256; № 1-2. P. 109-115.
157. Swarbrick J. Pharmaceutical Stress Testing. N.Y.: by Taylor & Francis Group, 2005. - 469 p.
158. Szepesi G. Chramatography in steroid analysis in the pharmaceutical industry. Chicheater: Elis Horwood Ltd., 1989. — 103p.
159. The United State Pharmacopoeia XXX (USP XXX) (2007).
160. Transfer of calibration in near-infrared reflectance spectrometry / E. Dreassia, G. Ceramellia, P. L. Perrucciob, P. Corti // Analyst -1998. № 1231. P. 1259-1264.
161. Uzunovic A, Vranic E. Effect of magnesium stearate concentration on dissolution properties of ranitidine hydrochloride coated tablets // Bosn J Basic MedSci. -2007.- Vol.7; № 3 -P. 279-283.
162. Validation of analytical procedures: text and methodology Q2(R1) / ICH of technical requirements for regictration of pharmaceuticals for human. — 2005. 13p. // Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.ich.org/cache/ compo/276-254-1 .html
163. Wargo D.J., Drennen J.K. Near-infrared spectroscopic characterization of pharmaceutical powder blends // J. Pharm. Biomed. Anal. — 1996.-№14.-P. 1415-1423.