Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Эффективность, взаимодействие и безопасность антихеликобактерных препаратов у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом

• ~ од

м и.)

На правах рукописи УДК: (616.33-002.44+616.342-002.44):(615.243.4+615.281)

ХИМИЧ ЮЛИЯ АНТОНОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ХРОНИЧЕСКИМ АЛКОГОЛИЗМОМ

14.00.42 - клиническая фармакология 14.00.45 - наркология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Верткин АЛ. кандидат медицинских наук, доцент Шамов С.А.

Официальные оппоненты:

чл.-корр. РАМН, профессор Моисеев B.C.

кандидат медицинских наук Брюн Е. А.

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_«_ 1999 года в _часов

на заседании диссертационного совета Д 084.14.03 Российского государственного медицинского университета по адресу: 117869, Москва, ул. Островитянова, 1.

Автореферат разослан «_»_1999 года.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Джанашия П.Х.

Р étCOZS о

zoo

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Среди проявлений алкогольной висцеропатии язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает одно из ведущих мест (Buzjas G.M., 1997). В морфогенезе поражения гастродуоденальной слизистой при хроническом алкоголизме существенную роль играет повышение секреции соляной кислоты и пепсина, приводящее к обратной диффузии ионов Н+, что сопровождается вазопаралити-ческим эффектом, нарушением процессов регенерации и общим иммуносупрессивиым влиянием (Лебедев С.П. с соавт., 1984). В широкомасштабном исследовании W.H. Aldoori, E.L. Giovanniicci, E.B. Rimm et al. (1997), однако, было показано, что употребление алкоголя, кофеинсодержащих напитков и курение достоверно не связаны с риском развития гасродуоденальных язв. Отечественные эпидемиологические исследования также не выявили корреляции между злоупотреблением алкоголем и частотой пептических язв и не представили доказательств отрицательного влияния алкоголя на быстроту заживления язвенного дефекта, течение и прогноз заболевания (Моисеев B.C. с соавт., 1990). Однако эти результаты, по мнению тех же авторов, находятся в известном противоречии с повседневными клиническими наблюдениями, из которых следует, что алкоголь замедляет процесс заживления язвы, способствует возникновению рецидивов болезни, развитию осложнений. В результате у больных алкоголизмом мужчин язвенная болезнь регистрируется в 6 раз чаще (Хазанов А.И.,1998).

Взиамосвязанности хронического алкоголизма и язвенной болезни был посвящен немногочисленный ряд работ (Гущин А.Н. и др., 1973; Здорик Ф.Л., 1990; Крылов E.H., Лорие Н.Ю., 1994). Следует признать, что преморбидные, клинические и психопатологические особенности этих пациентов освещены в литературе недостаточно и требуют клинического изучения.

Признание роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни обусловило интерес в изучении возможного влияния алкоголизма на клинические проявления этой инфекции. Так, в исследовании G. Cammarota, A. Tursi, Т. Montalto et al. (1995) на примере 253 историй больных с язвенной болезнью, ассоциированной

с Helicobacter pylori, было показано, что употребление алкоголя не оказывает заметного влияния на течение данной инфекции. С этим не согласуются данные Ch.S. Lieber (1997), который считает, что систематическое употребление алкоголя повышает колонизационные способности Helicobacter pylori.

Несмотря на различие мнений о связи между хеликобактериозом и алкоголизмом, по-видимому большинству таких пациентов показана антихеликобактерная терапия, т.к. рецидивы язвенной болезни, возникающие при персистенции Helicobacter pylori в 100% случаев в течение двух лет, могут сопровождаться у них фатальными язвенными кровотечениями.

В соответствии с утвержденными Министерством здравоохранения РФ стандартами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Григорьев П.Я., Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И. и др., 1998), при лечении больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом нами была использована тройная антихеликобактерная терапия, включающая один антисекреторный (ранитидин или омепразол) и два антибактериальных препарата (метронидазол и джозамицин). Возможные изменения во взаимодействии антихелико-бактерных препаратов, обусловленные алкогольным поражением печени и влияющие на эффективность и безопасность лечения язвенной болезни, послужили предметом настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить эффективность, взаимодействие и безопасность антихеликобактерных препаратов у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом с учетом преморбидных и клинико-психопатологических особенностей данных пациентов.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить преморбидные факторы, клинические и психопатологические особенности хронического алкоголизма у больных язвенной болезнью.

2. Определить эффективность антихеликобактерной терапии в составе ранитидина (омепразола), метронидазола и джозамицина у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом.

3. Рассмотреть взаимодействие антихеликобактерных препаратов у пациентов с хроническим алкоголизмом с помощью мониторинга концентраций ранитидина и омепразола в крови.

4. Оценить переносимость антихеликобактерных препаратов и частоту развития побочных эффектов у больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом.

НА УЧИ ЛЯ НОВИЗНА

Впервые установлено, что уровень образования, социальный статус и семейное положение пациентов с хроническим алкоголизмом являются факторами, предрасполагающими к развитию язвенной болезни. Клинические проявления язвенной болезни устраняются у данных пациентов в более поздние сроки, на что достоверно не оказывают влияния стадия алкоголизма, исходное состояние печени и вид антисекреторного препарата. Клиническая эффективность комбинированной антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом незначительно ниже по сравнению с больными, не злоупотребляющих алкоголем. Присоединение метронидазола и джозамицина у больных с хроническим алкоголизмом сопровождается снижением конципрации раниггидипа, в то время как у не злоупотребляющих алкоголем в процессе комбинированной терапии биодоступность рашггидина возрастает. При применении омепразола с антихеликобактерными препаратами наблюдается тенденция к повышению его концентрации в крови, статистически достоверная у больных, не злоупотребляющих алкоголем. Побочные эффекты комбинированного антихеликобактерного лечения чаще развиваются у больных с хроническим алкоголизмом, и при использовании ранитидина по частоте вдвое превосходят режим с применением омепразола.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Обострению язвенной болезни и последующей госпитализации в терапевтический стационар у больных с хроническим алкоголизмом в большинстве случаев (90%) предшествует алкоголизация. У больных с хроническим алкоголизмом и язвенной болезнью клинически выявляются астенодепрессивный, психопатоподобный и энцефалопатический синдромы, которые требуют специальной коррекции. Картина абстиненции у больных язвенной болезнью характеризуется висцеральными нарушениями: синдромом желудочной и кишечной диспепсии, а также болевым синдромом. Антихеликобактерная терапия с омепразолом приводит к нормацидному состоянию секреции, за счет чего суточную дозу

препарата можно снижать до 20 мг. По данным мониторинга концентрации ранитидина в процессе комбинированной антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом необходимо осуществлять коррекцию дозы препарата. Больным с хроническим алкоголизмом предпочтительнее назначать комбинированную ашихсликобактерную терапию с омепразолом. Тяжести побочных эффектов антихеликобактерной терапии у больных с алкогольным поражением печени соответствует исходный уровень повышения трансаминаз в крови, а прогностическим критерием юс развития может служить достоверный однонаправленный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые медицинские технологии - в практику здравоохранения», посвященной 850-летию г. Москвы (Москва, 1997); на 2-м конгрессе Европейской Ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (Берлин, 1997); на итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ММСИ (Москва, 1997); на научно-практической конференции ММСИ «Актуальные проблемы медицины» (Москва, 1998); на V Международной Конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии» (Москва, 1998); на 2-й Украинской международной научной конференции «Актуальные проблемы клинической фармакологии» (Украина, Винница, 1998); на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Австрия, 1998); на 12 Международном симпозиуме по метаболической и антиоксидантной терапии (Франция, 1998); на Четвертой Российской конференции «Гепатология сегодня»; на научной конференции кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней, внугренних болезней №5, наркологии и психиатрии ФПДО ММСИ и сотрудников городской клинической больницы № 50.

ПУБЛИКА НИИ. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практику лечения больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом в гастроэнтерологических отделениях ГКБ № 50; 17 наркологической больницы г. Москвы, а также используются в научно-педагогическом процессе на кафедрах клинической фармакологии и внутренних болезней, психиатрии и наркологии ММСИ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, трех глав с изложением полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который насчитывает 200 отечественных и зарубежных источников. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и включает 13 таблиц, 3 рисунка и 2 схемы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 30 мужчин, страдающих хроническим алкоголизмом и госпитализированных с диагнозом язвенной болезни (основная группа) в гастроэнтерологическое отделение ГКБ № 50 в период 1995-1998 гг., и 30 мужчин с язвенной болезнью, не злоупотребляющих алкоголем и не имеющих сопутствующих хронических заболеваний гепатобилиарной области (контрольная группа). Отбор больных проводили на основании полного клинического обследования с анализом жалоб, анамнестических сведений, данных лабораторных и инструментальных методов исследования. По условиям протокола в исследование не включались пациенты с аллергическими реакциями на любой из используемых препаратов; с отрицательными результатами тестов на Helicobacter pylori; с гипо- и анацидным состоянием желудочной секреции.

В основной группе преобладали больные в возрасте от 35 до 50 лет (средний возраст - 39,5±0,8 лет), в контрольной группе - от 48 до 60 лет (средний возраст - 52,4±0,9 лет). У 21 из 30 больных (70%) с хроническим алкоголизмом и у 17 из 30 больных контрольной группы (56,7%) язвенная болезнь была диагностирована впервые. Длительность язвенной болезни до 5 лет наблюдалась у 5 (16,7%) и у 8 (26,7%) пациентов; свыше 5 лет - у 4 (13,3%) и 5 (16,7%) пациентов, соответственно. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была диагностирована у 49 пациентов (81,7%), язвенная болезнь желудка -у 11 пациентов (18,3%).

Клинический анализ больных с хроническим алкоголизмом проводился с помощью специально разработанной «Карты-опросника», где помимо паспортных данных и общего алкогольного

анамнеза регистрировались преморбидные факторы развития язвенной болезни, такие как уровень образования, социальный статус, семейное положение; также определялось наличие того или иного психопатологического синдрома и влияние алкоголизации на течение язвенной болезни и ее обострение, непосредственно предшествовавшее госпитализации. В соответствии с классификацией А.А. Портнова и И.Н. Пятницкой (1971) определяли стадию хронического алкоголизма. Из 30 больных основной группы хронический алкоголизм I стадии был диагностирован у 5 пациентов (16,7%), II стадии - у 17 пациентов (56,7%) и III стадии - у 8 пациентов (26,7%).

Исходное состояние печени и степень ее алкогольного поражения оценивали на основании повышенного содержания в крови аспартатаминотрансеферазы (АсАТ), агтанинаминотрансфе-разы (АлАТ), у-глутамилтрансферазы (ПТ), общего билирубина; по уровню лейкоцитоза и гипергаммаглобулинемии, а также на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ) на аппарате «SONOS-100» (табл. 1 ). Т а б л и ц а 1

Исходное состояние печени у больных с хроническим алкоголизмом

(п = 30)

Маркеры I стадия (п=5) II стадия (п=17) III стадия (п=8)

Повышение АсАТ, АлАТ, ПТ 1 (20%) 7 (41,2%) 8 (100%)

Повышение общего билирубина 1 (20%) 8 (47%) 7 (87,5%)

Лейкоцитоз - 6 (35,3%) 4 (50%)

Гипергаммаглобулинемия - 7 (41,2%) 6 (75%)

Гепатомегалия 3 (60%) 9 (52,9%) 8 (100%)

Диффузные изменения печени по данным УЗИ 1 (20%) 8 (47%) 8 (100%)

Исходно у 5 из 30 больных (16,7%) с хроническим алкоголизмом не имелось клинико-лабораторных признаков алкогольного поражения печени, у трех из этах пациентов наблюдалась I стадия алкоголизма, у двух - II стадия.

У 9 из 30 больных (30%) имелась алкогольная жировая дистрофия печени, проявляющаяся исключительно умеренной гепатомегалией; у двух из этих пациентов была диагностирована I стадия алкоголизма, у семи - II стадия. У 16 из 30 больных (53,3%)

наблюдались более выраженные лабораторные сдвиги, свидетельствующие о хроническом алкогольном гепатите; при этом у одного пациента была диагностирована I стадия алкоголизма, у семи пациентов - II стадия и у восьми пациентов - III стадия.

Кислотопродуцирующая функция желудка (базальный уровень секреции) и кислотонейтрализующая функция изучались с помощью эндоскопической пристеночной рН-метрии ацидогастрометром АГМ-01. Эзофагогастродуоденосконию (ЭГДС) производили гасгрофиброскопом FUJINON LIGHT SOURCE FIL-150. Всем больным производили биопсию слизистой антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Определение Helicobacter pylori осуществляли гистологическим методом и уреазным (де-нол) тестом по общепринятой методике. Все исследования проводили до начала лечения, контрольную ЭГДС и рН-метрию осуществляли на 15-й день пребывания больного в клинике, контроль эрадикации Helicobacter pylori - через 4 недели после начала лечения.

В зависимости от режима фармакотерапии (табл. 2) все больные были рандомизированно распределены в 2 равные группы (пКЗО), в каждую из которых вошло 15 больных, страдающих хроническим алкоголизмом (подгруппа А), и 15 пациентов, не злоупотребляющих алкоголем (подгруппа Б).

Таблица2

Режимы фармакотерапии_

Группы Препараты Доза Кратность Связь с приемом пищи Курс лечения

I (п=30) Ранитидин Метронидазол Джозамицин 150 мг 250 мг 300 мг 2 р/сут 4 р/сут 3 р/сут до еды после еды во время еды 14 дней 10 дней 10 дней

II (п=30) Омепразол Метронидазол Джозамицин 20 мг 250 мг 300 мг 2 р/сут 4 р/сут 3 р/сут до еды после еды во время еды 14 дней 10 дней . 10 дней

Взаимодействие противоязвенных препаратов изучали с помощью мониторинга концентрации ранитидина и омепразола в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматическом анализаторе лекарственных и наркотических препаратов REMEDi HS Drug Profiling System (Bio-Rad, USA) совместно с к.м.н. С.Д. Безбородным. Методика исследования

заключалась в следующем: в первый день лечения в 7.30 больной принимал 150 мг ранитидина (препарат «Гистак») либо 20 мг омепразола (препарат «Лосек»), после чего в 9.00 (для ранитидина) либо в 9.30 (для омепразола) (что соответствует Ттах для этих препаратов по данным Time to peak blood level из банка данных REMEDÍ) производили забор венозной крови, из которой получали чистую сыворотку, которая подвергалась анализу на приборе. Второй и последующие заборы крови осуществляли в тех же условиях на 2-й, 4-й и 6-й дни лечения. При этом в первые 2 дня лечения проводили монотерапию ранитидином (омепразолом). С 3-го дня присоединяли метронидазол, а с 4-го дня - джозамицин. Таким образом, динамику концентрации ранитидина и омепразола в крови изучали как на фоне их монотерапии (в 1-й и 2-й пробах), так и при последовательном присоединении к антисекреторному препарату метронидазола и джозамицина (в 3-й и 4-й пробах). Полученный результат концентрации препарата обозначали знаком С, расчет производили в мкг/мл.

Эффективность лечения оценивалась по срокам устранения основных клинических симптомов язвенной болезни, проценту рубцевания язв за двухнедельный срок терапии и эрадикации Helicobacter pylori через 4 недели после начала лечения. Критериями безопасности антихеликобактерных препаратов служили субъективная переносимость их пациентами, частота развития побочных эффектов и уровень трансаминаз крови.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональной ЭВМ-1ВМ PC AT по программе статистического анализа (Excel 8.0) традиционными методами вариационной статистики. При этом вычисляли средние арифметические показателей (М), ошибку средней арифметической (т) и t-критерий Стыодента для оценки достоверности различий в парных выборок.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ преморбидных факторов развития язвенной болезни показал (табл. 3), что среди больных хроническим алкоголизмом преобладают лица со средним образованием (60%), в то время как доля лиц с неоконченным и полным высшим образованием среди них составляет лишь 26,7% и 13,3%, соответственно. Среди пациентов контрольной 1руппы высшее образование имелось более, чем у половины пациентов - 66,7%.

На момент госпитализации 13 больных (43,3%) с хроническим алкоголизмом имели постоянную работу и 10 (33,3%) находились на иждивении - в отличие от пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, среди которых 25 человек (83,3%) на момент госпитализации активно трудились и ни один не находился на иждивении. Из 30 больных с хроническим алкоголизмом только 13 (43,3%) состояли в браке, что было более чем в полтора раза ниже по сравнению с аналогичным показателем из контрольной группы - 70%. Среди больных основной группы отмечалось преобладание разведенных и овдовевших -17 пациентов (56,7%).

Таким образом, следует признать, что уровень образования {преобладает среднее), социальный статус (неработающий контингент) и семейное положение (разведены или вдовцы) являются факторами, предрасполагающими больных с хроническим алкоголизмом к развитию язвенной болезни.

В подавляющем большинстве случаев (90%) обострению язвенной болезни и последующей госпитализации в терапевтический стационар у данных пациентов предшествовала алкоголизация.

Таблица 3

Преморбидные факторы развития язвенной болезни ._

Больные с хроническим алкоголизмом (п=30) Больные контрольной группы (п-30) (п-60)

Образование

Среднее Неоконченное высшее Высшее 18 (60%) 8 (26,7%) 4(13,3%) 4 (13,3%) 6 (20%) 20 (66,7%) 22 (36,7%) 14 (23,3%) 24 (40%)

Социальный статус

Работают На пенсии по инвалидности юга по возрасту Находятся на иждивении 13 (43,3%) 7 (23,3%) 10(33,3%) 25 (83,3%) 5 (16,7%) 38 (63,3%) 12(20%) 10 (16,7%)

Семейное положение

Состоят в браке Разведены (вдовцы) В браке не состояли 13 (43,3%) 17(56,7%) 21 (70%) 3 (10%) 5 (16,7%) 34 (56,7%) 20 (33,3%) 5 (8,35)

Алкоголизация, предшествовавшая обострению язвенной болезни и последующей госпитализации 27 (90%) - 27 (45%)

Таблица 4

Клинические проявления хронического алкоголизма у больных язвенной болезнью

I стадия II стадия III стадия

Первичное влечение к алкоголю в виде экзогенного типа, ситуационно обусловленное становится неодолимым и носит соматизированный характер незначительно по силе, зависит от наличия средств, угасает в связи с уменьшением денег

Контроль за количеством зачастую снижен снижен у всех больных утрачен

Палимпсесты эпизодически периодически случаются часто

Толерантность увеличивается в 2-3 раза увеличивается в 4-5 раз снижается

Картина опьянения не изменена изменена: периоды эйфории становятся короче, появляются черты психопато-подобного поведения изменена: больной сонлив и благодушен

Абстинентный синдром отсутствует преобладают висцеральные нарушения: синдром желудочной и кишечной диспепсии, болевой синдром преобладают висцеральные нарушения

Запои отсутствуют псевдозапои истинные запои

Изменения личности заострение преморбидных личностных черт в рамках психопатологических синдромов алкогольная деградация личности с анозогнозией

В структуре психопатологических синдромов как у больных с хроническим алкоголизмом, так и у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, преобладал астенодепрессивный синдром, который выявлялся у 21 (70%) и 18 (60%) пациентов, соответственно. Психопатоподобный синдром по типу возбудимой психопатии и истерических расстройств в обеих группах был зафиксирован у 4 пациентов (13,3%). Энцефалопатический синдром (псевдоэйфорический вариант) был отмечен у 5 пациентов из основной группы (16,7%). У 8 больных из контрольной группы (26,7%) психопатологических синдромов не отмечалось. Очевидно, что наличие в большом проценте случаев психопатологических синдромов (преимущественно астснодепрессивного) у больных язвенной болезнью требует специальной коррекции.

Ключевой особенностью клиники алкоголизма у больных язвенной болезнью (табл. 4) являлась картина абстиненции, в структуре которой преобладали висцеральные нарушения. Так, у 100% больных абстиненция сопровождалась синдромом желудочной диспепсии, который проявлялся тошнотой с выраженными нейровегетативными реакциями: побледнением кожных покровов, выраженной слабостью, головокружением и гиперсаливацией. В 93% случаев в период абстииенцин тошнота предшествовала утренней многократной рвоте с присутствием в рвотных массах слизи и желчи. В 30% случаев синдрому желудочной диспепсии сопутствовал синдром кишечной диспепсии. В этих случаях больные указывали на резкие колющие боли и ощущения урчания, вздутия, переливания в животе, впоследствии с неоформленным или жидким стулом. У 100% пациентов в состоянии абстиненции развивался болевой синдром: тупые, распирающие и «пекучие» боли локализовались за грудиной с иррадиацией в шею и межлопаточную область; боли усиливались в горизонтальном положении и при резких наклонах туловища вперед, что, вероятно, было обусловлено сопутствующим рефлюкс-эзофагитом, эндоскопически подтвержденным у 60% больных основной группы. При этом интенсивность болей зависела от алкогольного стажа: с увеличением продолжительности алкоголизма боли имели тенденцию к уменьшению.

При поступлении в гастроэнтерологическое отделение боли различной интенсивности в эпигастрии беспокоили всех пациентов (100%), у 76,7% из них имелась изжога и отрыжка; 53,3% пациентов

предъявляли жалобы на тошноту и 20% - на рвоту. Следует отметать, что рвота в 5 раз чаще встречалась у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, тогда как у больных, не злоупотребляющих алкоголем, в клинике язвенной болезни доминировали отрыжка воздухом или кислым и изжога.

Под влиянием терапии боль в эпигастрии устранялась в среднем на 8,3±0,5 день лечения у больных с хроническим алкоголизмом и на 5,3±0,7 день у больных, не злоупотребляющих алкоголем. Соответственно, изжога устранялась на 7,1±0,5 и 4,9±0,7 день, отрыжка - на 8,3±0,4 и 6,5+0,3 день, тошнота - на 7,4+0,3 и 4,2±0,5 день, рвота - на 5,6±0,3 и на 3,6±0,7 день лечения. Таким образом, у больных, страдающих алкоголизмом, симптомы язвенной болезни устранялись в более поздние сроки по сравнению с больными, не злоупотребляющими алкоголем. В то же время существенных межгрупповых различий по срокам устранения клинических проявлений в зависимости от получаемого антисекреторного препарата получено не было (табл. 5).

Таблица 5 Сроки устранения симптомов язвенной болезни

Симптомы Боль в Изжога Отрыжка Тошнота Рвота эпигастрии Достоверность

1А 8,6 ±0,6 6,9 ± 0,4 8,5 ±0,2 7,5 ±0,2 6,1 ±0,1 * РДБ<0,01

1Б 5,4 ±0,7** 4,8 ± 0,7* 6,8 ±0,4** 4,3 ±0,5** 3,8 ±0,7** **РАБ< 0,001

ПА 7,9 ± 0,5 7,2 ± 0,5 8,1 ±0,6 7,3 ± 0,3 5,2 ±0,4 РАА> ОД

ПБ 5,1 ±0,7* 5,1 ±0,6* 6,2 ±0,3* 4,1 ±0,4** 3,4 ± 0,6* РКБ>0,1 ,

Примечание: А - больные, страдающие алкоголизмом; Б - больные, не злоупотребляющие алкоголем; рлв - достоверность внутригрупповых различий; Раа> Рбб - достоверность межгрупповых различий

Анализ динамики устранения клинических проявлений язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом показал, что эти сроки достоверно не зависят от стадии алкоголизма и исходного состояния печени.

До начала лечения у всех пациентов (100%) показатели рН-метрии отражали гиперацидностъ различной степени и в среднем рН составлял: в антральном отделе А (с-1) - 2,2+0,1 ед.; в теле желудка С (с-2) - 1,5±0,4 ед.; щелочное время ЩВ - 3,87±0Д7 мин. Показатели контрольной рН-метрии в I группе, после терапии ранитидином, достоверно не отличались от исходных и составляли в среднем: А (с-1) - 2,3+0,4; С (с-2) - 1,8±0,4; ЩВ - 4,35±0,5 (рХ)Д). Достоверных внутригрупповых различий по результатам рН-метрии в I группе получено не было. Показатели контрольной рН-метрии во П группе, после терапии омепразолом, свидетельствовали о нормацидном состоянии секреции у всех больных и характеризовались статистически достоверным приростом показателей по сравнению с исходными: А (с-1) - 4,1+0,4; С (с-2) -2,8±0,5; ЩВ - 7,0+0,5 (табл. 6).

Таблица 6

Динамика показателей кислотности желудочного сока_

До лечения После лечения Достоверность

А(с-1) 1,7±0,2 2,2±0,4 Р>0,1

I группа А С (с-2) 1,4±0,04 1,8±0,4 р>0,1

ЩВ 3,5±0,2 4,6±0,9 р>0,1

А(с-1) 1,8+0,1 2,4±0,4 р>0,1

I группа Б С (с-2) 1,3±0,3 1,8±0,3 Р>од

ЩВ 4,0±0,2 4,1 ±0,1 Р>од

А(с-1) 2,5±0,5 3,9±0,5 р < 0,05

П группа А С (с-2) 1,6+0,3 2,6±0,2 р<0,01

ЩВ 3,8+0,1 6,7±0,7 р < 0,001

А(с-1) 2,8±0,3 4,3+0,2 р < 0,001

II группа Б С (с-2) 1,7+0,2 3,1±0,7 р < 0,05

ЩВ 4,2±0,2 7,3±0,2 р< 0,001

Таким образом, полученные данные демонстрируют более выраженный антисекреторный эффект омепразола по сравнению с рапитидином. При комбинированном антихеликобактерном лечении омепразолом, метронидазолом и джозамицином у всех больных, вне зависимости от наличия хронического алкоголизма, было получено

нормацидное состояние секреции. Учитывая необратимый характер ингибирования желудочной секреции и выраженное антисекреторное действие омепразола, можно рекомендовать при его назначении с антихеликобактерными препаратами уменьшать суточную дозу препарата до 20 мг.

В I группе, в результате комбинированной антихеликобак-терной терапии с ранитидином, у больных с хроническим алкоголизмом к контрольному сроку рубцевание наступило у 10 (66,7%), а эрадикация Helicobacter pylori - у 11 из 15 пациентов (73,3%). Частота рубцевания и эрадикации у больных, не злоупотребляющих алкоголем, в I группе была выше и составила, соответственно, 86,7% и 93,3%.

Частота рубцевания и эрадикации в результате комбинированного антихеликобактерного лечения с омепразолом (во II группе) была выше по сравнению с ранитидином и составила: 73,3% и 80% - у больных с хроническим алкоголизмом и 86,7% и 93,3% у больных, не злоупотребляющих алкоголем.

Таким образом, из 30 больных с хроническим алкоголизмом . рубцевание язвенных дефектов к контрольному сроку наступило у 21 Гпациента (70%), а эрадикация Helicobacter pylori - у 23 пациентов (76,7%). Соответственно, из 30 больных, не злоупотребляющих алкоголем, рубцевание язвенных дефектов наступило у 23 пациентов ' (76,7%), а эрадикация Helicobacter pylori - у 28 пациентов (93,3%). ' Следовательно, клиническая эффективность комбинированной . антихеликобактерной терапии с ранитидином у больных с ' хроническим алкоголизмом оказалась сниженной по сравнению с контрольной группой, в то время как эффективность терапии с ' омепразолом не различалась у пациентов из основной и контрольной групп.

Исходя из этого, больным с хроническим алкоголизмом предпочтительнее назначать антихеликобактерную терапию с омепразолом.

ВI группе, у больных с хроническим алкоголизмом, по данным мониторинга ранитидина в процессе лечения не наблюдалось достоверного роста его концентрации в крови (табл. 7). Так, в 1 пробе концентрация ранитидина составила 0,150±0,5 мкг/мл, во 2 пробе -0,222+0,3 мкг/мл, в 3 пробе - 0,187+0,8 мкг/мл и в 4 пробе - 0,200+0,7

мкг/мл (р>0,1). В то же время, у больных, не злоупотребляющих алкоголем, мониторинг ранитидина выявил достоверный прирост его концентрации в 3-ей и 4-ой пробах, после присоединения метронидазола и джозамицина. Так, концентрация ранитидина у этих больных в 1 пробе составила 0,144+0,2 мкг/мл, во 2 пробе - 0,219+0,4 мкг/мл, в 3 пробе - 0,255±0,9 мкг/мл и в 4 пробе - 0,409±0,8 мкг/мл (р<0,01).

Таблица 7

Динамика концентрации ранитидина в процессе лечения_

С, мкг/мл I группа А Б Ру

1 проба 0,150±0,5 0,144+0,2 р > 0,1

2 проба 0,222±0,3 0,219±0,4 р >0,1

3 проба 0,187±0,8 0,255±0,9 р < 0,01

4 проба 0,200±0,7 0,409±0,8 р < 0,01

Рх Р>0,1 р < 0,01 • "■■'."■'■■,7. ■ ' ' .-' '

Примечание: рх - достоверность виутригрупповых различий;

Ру- достоверность межгрупповых различий

Для препаратов, подвергающихся интенсивному нресистемному метаболизму, неоднократно отмечалось значительное (иногда в несколько раз) повышение системной биодоступности неизмененного лекарства у больных с заболеванием печени, что связывают со снижением метаболической активности печеночных ферментов, трансформирующих препарат в процессе «первого прохождения» через печень после приема лекарств внутрь (РепНкатеп е/ а1, 1980). Вследствие этого можно было бы ожидать более высокий уровень ранитидина в крови на фоне монотерапии (в первых двух пробах) у больных с хроническим алкоголизмом. Однако подтверждения этому факту мы не получили: концентрация ранипщина в 1-й и 2-й пробах в подгруппах А и Б достоверно не различались (р>0,1). Вероятно, это объясняется тем, что почти у половины пациентов с хроническим алкоголизмом (46,7%) исходное состояние печени было удовлетворительным.

Однако после присоединения метронидазола и джозамицина концентрация ранитидина возрастала и была достоверно выше у больных, не злоупотребляющих алкоголем, в то время как у больных с хроническим алкоголизмом после присоединения

антибактериальных препаратов его концентрация не только не повышалась, но и претерпевала снижение по сравнению с уровнем в 1-й и 2-й пробах.

Использованные нами антихеликобактерные препараты -метронидазол и джозамицин - слабо связываются с белками крови (метронидазол от 4 до 20%, джозамицин - 15%), проходят интенсивную биотрансформацию в печени и элиминируются путем печеночной секреции, накапливаясь в высоких концентрациях в желчи (Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К., 1997; Михайлов И.Б., 1998). При этом и метронидазол, и джозамицин могли существенно ингибировать активность печеночных ферментов монооксигсназной системы, чем, вероятно, и было обусловлено снижение эффекта «первого прохождения» ранитидина и повышение его биодоступности у больных, не злоупотребляющих алкоголем. Выявленное нами снижение концентрации ранитидина после присоединения метронидазола и джозамицина у больных с хроническим алкоголизмом в этом случае обусловлено увеличением доли препарата, элиминирующегося в процессе пресистемного метаболизма, чему могло способствовать индуцирующее влияние этанола. Так, по данным T.D. Gelehter (1976), регулярное употребление спиртных напитков вызывает у больных с хроническим алкоголизмом состояние перманентной индуцированности печеночных ферментов. Следует также учесть, что метронидазол вырабатывает сенсибилизацию к алкоголю, может вызывать аптабусоподобную реакцию (неприятные ощущения, боли в области сердца, головные боли), на основании чего используется для лечения алкоголизма (Чекман И.С., 1987; Muscara M.N. etal., 1995). Известно, что ксенобиотик одновременно может выступать как индуктором, так и ингибитором печеночных ферментов (Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995; Guengerich F.P., 1989). Полученные нами результаты показали, что характер влияния метронидазола определялся изначальным состоянием аппарата печеночных ферментов, и при наличии исходной их индуцированности у больных с хроническим алкоголизмом метронидазол оказывал дополнительный индуцирующий эффект, за счет чего происходило снижение концентрации ранитидина в крови и его биодоступности. Вероятно, за счет этого клиническая эффективность комбинированной антихеликобактерной терапии с ранитадином у больных с

хроническим алкоголизмом была сниженной. Следовательно, полученные результаты позволяют рекомендовать увеличивать дозу ранитидина при проведении комбинированной антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом.

Во II группе, у больных с хроническим алкоголизмом отмечалась тенденция к повышению концентрации омепразола в крови, не подтвержденная, однако, статистически достоверным приростом (табл. 8). Так, в 1 пробе концентрация омепразола составила 2,5±0,4 мкг/мл, во 2 пробе - 2,9+0,6 мкг/мл, в 3 пробе -3,2±0,5 мкг/мл и в 4 пробе - 3,9±0,4 мкг/мл (р>0,1).

Таблица 8

Динамика концентрации омепразола в процессе лечения_

С, мкг/мл П группа Л Б Ру

1 проба 2,5±0,4 1,8±0,4 р>0,1

2 проба 2,9±0,6 2,1 ±0,6 Р>0,1

3 проба 3,2±0,5 3,8±0,3 р>0,1

4 проба 3,9+0,4 5,2±0,5 р < 0,01

Pi Р>0,1 р < 0,01

Примечагше: р, - достоверность внутригрупповых различий;

р} - достоверность межгрупповых различий

У больных, не злоупотребляющих алкоголем, мониторинг омепразола показал достоверное нарастание его концентрации в процессе лечения, которая составила: в 1 пробе -1,8±0,4 мкг/мл, во 2 пробе - 2,1±0,6 мкг/мл, в 3 пробе - 3,8±0,3 мкг/мл и в 4 пробе - 5,2+0,5 мкг/мл (р<0,01).

По данным ряда авторов (Страчунский JI.C., Козлов С.Н., 1998; Veldhuyzen van Zanten S.J. et al., 1996; Jessa M.J. et ai, 1997), макролидные антибиотики способны ингибировать в печени метаболизм других препаратов, что может приводить к повышению их концентрации в крови и усилению фармакологического эффекта. Известно, что омепразол подлежит практически полной печеночной элиминации, а его биотрансформация происходит при участии цитохрома Р45о, изоформы CYP2C19 и CYP3A. В то же время окислительную биотрансформацию джозамицина осуществляет преимущественно тот же изофермент цитохрома Р450 CYP3A, и при совместном назначении джозамицина с омепразолом возникает

высокая вероятность конкуренции за одну и ту же ферментную систему. Зафиксированный нами рост концентрации омепразола при комбинированной антихеликобактерной терапии может, таким образом, свидетельствовать о повышении его биодоступности, что нужно рассматривать как следствие благоприятного фармакокинетического взаимодействия данных препаратов. Вероятно, этим и обусловлена высокая эффективность эрадикационной терапии с омепразолом, при которой частота рубцевания и эрадикации превышает 80%.

Побочные эффекты терапии в процессе лечения возникли у 12 из 30 пациентов с хроническим алкоголизмом (40%) и у 6 из 30 пациентов, не злоупотребляющих алкоголем (20%). Следовательно, общая частота развития побочных эффектов в исследовании составила 30% (табл. 9).

Таблица 9

Частота развития побочных эффектов антнхеликобактерных препаратов

I группа А Б II группа А Б

Частота побочных эффектов 8 (53,3%) 3 (20%) 4 (26,7%) 3 (20%)

Случаи отмены антихсликобактерных препаратов 2 (13,3%) _ 1 (6,7%) _

Примечание: А - больные, страдающие алкоголизмом; Б - больные, не злоупотребляющие алкоголем;

Среди побочных эффектов тошнота, рвота и анорексия наблюдались у 8 пациентов (13,3%), у 4-х из них эти явления сопровождались глосситом и металлическим привкусом во рту; у 7 пациентов (11,7%) возникла диарея; у 3 (5%)- наблюдалась крапивница.

В I группе у больных с хроническим алкоголизмом побочные эффекты наблюдались у 8 пациентов, у двух из них вследствие выраженности побочных явлений антибактериальная терапия была прервана; у одного пациента, нарушившего режим, возникла антабусоподобная реакция, не послужившая, однако, причиной отмены препаратов. У больных из I группы, не злоупотребляющих алкоголем, побочные явления наблюдались у трех пациентов, не были ярко выражены и не требовали специальной коррекции.

Во II группе у больных с хроническим алкоголизмом побочные эффекты наблюдались у 4 пациентов, что было вдвое меньше по сравнению с группой ранитидина. Только у одного из них в силу упорной диареи антибактериальные препараты были отменены. У больных из II группы, не злоупотребляющих алкоголем, побочные явления, как и в I группе, наблюдались у трех пациентов и не послужили причиной прекращения эрадикационной терапии. Следовательно, побочные эффекты комбинированного антихеликобактерного лечения чаще развиваются у больных с хроническим алкоголизмом и при применении ранитидина по частоте вдвое превосходят режим с применением омепразола.

Сопоставление случаев развития побочных эффектов эрадикационной терапии с исходным состоянием печени у больных с хроническим алкоголизмом выявило, что у всех из 12 данных пациентов имелись клинико-лабораторные признаки хронического алкогольного гепатита. Так, у 3-х больных с наиболее выраженными побочными реакциями антихеликобактерного лечения исходно отмечалось значительное повышение уровня АсАТ (150,3±14,5 ЕД/л), АлАТ (80,3±12,9 ЕД/л) и ГГТ (392,4+22,5 ЕД/л). У пациентов с побочными эффектами средней степени тяжести исходное повышение уровня трансаминаз было не таким значительным и составляло: АсАТ (100,2±7,4 ЕД/л), АлАТ (60,1±10,2 ЕД/л), ГГТ (280,8+19,5 ЕД/л). Таким образом, тяжести побочных реакций комбинированной антихеликобактерной терапии соответствовал исходный уровень повышения трансаминаз крови.

Мониторинг ранитидина и омепразола у пациентов с развившимися побочными эффектами выявил достоверный однонаправленный рост концентрации препаратов в крови. Таге, уровень ранитидина в 1 пробе составил 0Д80±0,4 мкг/мл, во 2 пробе -0,240±0,6 мкг/мл, в 3 пробе - 0,301±0,7 мкг/мл, в 4 пробе - 0,390±0,9 мкг/мл (р<0,01). Концентрация омепразола у данных пациентов в 1 пробе составила 2,8±0,3 мкг/мл, во 2 пробе - 3,3±0,7 мкг/мл, в 3 пробе - 4,6±0,6 мкг/мл и в 4 пробе - 5,3+0,8 мкг/мл (р<0,01).

Учитывая, что побочные эффекты комбинированной антихеликобактерной терапии развиваются в большинстве случаев на 5±1 день от начала приема антихеликобактерных препаратов, рост

концентрации ранитидина и омепразола в крови может служить прогностическим критерием их развития.

ВЫВОДЫ

1. Уровень образования (преобладает среднее), социальный статус (неработающий контингент) и семейное положение (разведены или вдовцы) являются факторами, предрасполагающими больных с хроническим алкоголизмом к развитию язвенной болезни. В большинстве случаев (90%) обострению язвенной болезни и последующей госпитализации у данных пациентов предшествует алкоголизация.

2. Картина абстиненции у больных язвенной болезнью характеризуется преобладанием висцеральных нарушений в виде синдрома желудочной диспепсии (100%), кишечной диспепсии (30%) и болевого синдрома (100%). Сочетание хронического алкоголизма и язвенной болезни у всех пациентов сопровождается психопатологическими синдромами: астенодепрессивным (70%), психопатоподобным (13,3%) и энцефалопатическим (16,7%).

3. Устранение клинических проявлений язвенной болезни у больных с хроническим алкоголизмом происходит в более поздние сроки, на что достоверно не влияют стадия алкоголизма, исходное состояние печени и вид антисекреторного препарата.

4. Вне зависимости от наличия хронического алкоголизма комбинированное антихеликобактерное лечение в составе омепразола, метронидазола и джозамицина приводит у большинства больных к нормацидному состоянию секреции, в отличие от режима с применением ранитидина, при котором не наблюдается достоверной динамики показателей рН-метрии.

5. Клиническая эффективность комбинированной антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом (частота рубцевания - 70%, частота эрадикации Helicobacter pylori - 76,7%) несколько снижена по сравнению с больными, не злоупотребляющих алкоголем (76,7% и 93,3%, соответственно). Результаты антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом лучше при применении омепразола по сравнению с ранитидином.

6. У больных с хроннческнм алкоголизмом после присоединения мечронидазола и джозамицина наблюдается снижение концентрации рашггидина в крови, в то время как у не злоупотребляющих алкоголем больных в процессе комбинированной терапии биодоступность ранитидина возрастает. При комбинированной антихеликобактерной терапии с омепразолом наблюдается тенденция к повышению его концентрации в крови.

7. Побочные эффекты комбинированной антихеликобактерной терапии чаще развиваются у больных с хроническим алкоголизмом и при применении ранитидина по частоте вдвое превосходят режим с применением омепразола. Тяжесть побочных реакций у больных с хроническим алкоголизмом определяется исходным уровнем повышения трансаминаз в крови, а их развитию предшествует достоверный однонаправленный рост концентрации ранитидина и омепразола в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

¡.Наличие психопатологических синдромов (преимущественно астенодепрессивного) у больных язвенной болезнью требует специальной коррекции.

2. Учитывая выраженный антисекреторный эффект омепразола и его необратимый характер ингибирования желудочной секреции, можно рекомендовать при комбинированной антихеликобактерной терапии уменьшать суточную дозу препарата до 20 мг.

3. При проведении комбинированной антихеликобактерной терапии у больных с хроническим алкоголизмом необходимо осуществлять мониторинг концентрации ранитидина в крови и при ее снижении увеличивать дозу препарата.

4. Рост концентрации ранитидина и омепразола в крови в процессе лечения больных язвенной болезнью с хроническим алкоголизмом может служить прогностическим критерием развития у них побочных эффектов антихеликобактерной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения препарата оменат (омепразол) у больных язвенной болезнью 12-перстной кишки // Тезисы XIX итоговой научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ММСИ. - М., 1997. - С.58.

2. Влияние антибиотиков на концентрацию ранитидина в сыворотке крови у больных язвенной болезнью // Сб. научных работ «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению». -Саратов: СГМУ, 1998. - С.80. (Соавторы: Верткин А.Л., Машарова A.A., Безбородный С.Д., Авилова O.A.)

3. Дисбактериоз и антихеликобактерная терапия // Современная медицина: проблемы и перспективы. Сб. научных работ, посвященных 60-летию кафедры В1гутренних болезней ММСИ и 90-летию Д.Ф. Преснякова. - М., 1998. - С. 49. (Соавторы: Артамонов В.Е., Вовк Е.И., Багатурия И.Ф., Безбородный С.Д., Куликова O.E., Машарова A.A., Силина O.E.).

4. Сравнительная эффективность различных схем антихеликобактерной терапии // Там же. - С.50. (Соавторы: Вовк Е.И., Багатурия И.Ф., Артамонов В.Е., Безбородный С.Д., Куликова O.E., Машарова A.A., Силина O.E.).

5. Взаимодействие Н2 - блокаторов, антибиотиков, полиненасыщенных жирных кислот класса омега-3 при лечении гастродуоденальных язв у больных хроническим алкоголизмом // Там же. - С.53. (Соавторы: Артамонов В.Е., Вовк Е.И, Багатурия И.Ф., Безбородный С.Д., Куликова O.E., Машарова A.A.).

6. Влияние олететрина на концентрацию ранитидина в сыворотке крови у больных язвенной болезнью // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 21-25 апреля 1998 г. - С.21. (Соавторы: Безбородный С.Д., Авилова O.A., Вовк Е.И., Куликова O.E., Машарова A.A., Верткин А.Л.).

7. Мониторинг ранитидина при терапии язвенной болезни комбинацией вильпрафена и трихопола. // Сборник материалов V международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии». - Москва, 2-3 июля 1998 г. - С. 18. (Соавторы: Вовк Е.И., Машарова A.A., Безбородный С.Д., Авилова O.A.).

8. Взаимодействие антихеликобактерных препаратов с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов раиитидином при комплексном лечении язвенной болезни // 2-ая Украинская международная научная конференции «Актуальные проблемы клинической фармакологии». - Винница, 6-8 октября 1998 г. - С. 177178. (Соавторы: Верткин А.Л., Городецктй В.В., Машарова А.А., Безбородный С.Д., Артамонов В.Е., Вовк Е.И., Назарова О.В., Куликова О.Е., Авилова OA., Захарченко М.И.).

9. Терапевтический мониторинг ранитидина при комбинированном лечении больных с язвенной болезнью // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. - № 1. - С.19-21.

(Соавторы: Мартынов А.И., Вертаин А.Л., Безбородный С.Д., Машарова А.А., Авилова О.Е.).

10. Влияние эффекта «первого прохождения» ранитидина через печень на концентрацию в крови и эффективность комбинированной противоязвенной терапии // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии и Колопроктологии. - 1999. - №1. - Том IX. - С. 118. (Соавторы: Верткин АЛ., Безбородный С.Д., Бармииа А.А., Артамонов В.Е.).

11. Эффективность и безопасность комбинированной антихеликобактсрной терапии у пожилых пациентов под контролем терапевтического мониторинга ранитидина и омепразола // Журнал геронтологии и гериатрии. - 1999. - №2. - С.22-25. (Соавторы: A.JI. Верткин, С.Д. Безбородный, А.А. Машарова).

12. Farmacological monitoring of ranitidin in treating patients with chronical alcohol intoxication for gastro-duodenal ulcers / Abstracts of the 2nd Congress of the European Assotiation for the Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) // Eur. J. Clin. Pharmacol. Suppl. - v. 52 (1997), 511. - (Vertkin A.L., Masharova A.A., Bezborodnyi S.D., Gorodetsky V.V., Vovk E.I., Artamonov V.E.).

13. Therapy monitoring of ranitidin in practical gastroenterology / World congresses of gastroenterology, 6-11 September. Vienna. Austria. -Abstract № 3225. - (A.L.Vertkin, Gorodetsky V.V., Masharova A.A., Bezborodnyi S.D., Vovk E.I., Kulikova O.E.).

14. The influence of antibacterial drugs on the ranitidin concentration in the blood of patients with peptic ulcer / 12lh International Symposium on microsomes and drug oxidation. 20-24 July 1998. Montpellier, France. -p.332. - (A.L.Vertkin, Gorodetsky V.V., Masharova A.A., Bezborodnyi S.D., Artamonov V.E., Vovk E.I., Kulikova O.E.).