Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетические и фармакоэкономические подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ

На правах рукописи

Лебедева Наталья Юрьевна

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К УВЕЛИЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИБС В СОЧЕТАНИИ С АГ

14.00.2S - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ьаБ4 1

Смоленск - 2008

003169641

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай

Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рафальский Владимир

Витальевич

доктор медицинских наук, профессор Резников Константин

Михайлович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоит^« 0$> _часов на заседании диссертационного совета Д 208 098 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019 г Смоленск, ул Крупской, Д 28)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

д м н, проф А.А.Яйленко

Актуальность темы. В настоящее время заболевания сердечнососудистой системы являются основной причиной смертности среди населения большинства развитых стран В Российской Федерации доля указанной группы заболеваний в структуре смертности населения составляет более 50% Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной хронической патологиеи, приводящей к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и смертности пациентов (Оганов Р Г , 2000, 2001)

Артериальная гипсртснзия (АГ) является не только самостоятельной нозологической формой, но и одним из ведущих факторов риска развития ИБС Нарушения нейро-гуморальной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС) при ИБС в свою очередь могут способствовать формированию АГ Сочетание ИБС с АГ приводит к существенному ухудшению долгосрочного прогноза (Грацианский И А, 1997, Оганов Р Г , 2001, Мазур И А , 2002)

Среди средств медикаментозного лечения как АГ, так и ИБС, кар-диосслективныс блокаторы ß-адренорецепторов являются препаратами первого ряда Большинством исследователей признана несомненной ан-тигипертензивная активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) По данным международного многоцентрового исследования EUROPA доказана высокая эффективность ингибитора АПФ перивдоприла в современной медикаментозной терапии стабильной стенокардии Вместе с тем, эффективность лечения сочетан-ной патологии указанными группами лекарственных средств изучена недостаточно (Оганов РГ, 2000, Aronow WS, 2001, Prasad А, 2001, EUROPA stady)

Основной стратегической задачей лечения заболеваний ССС является снижение смертности от ССЗ и частоты развития осложнений Терапия должна быть оптимальной с экономической точки зрения И в этой связи, фармакоэкономические исследования являются важной основой выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации в условиях относительного дефицита средств (Леонова М В, 2003, Мареев В Ю , 2002, Остроумова О Д , 2003)

Общепризнана в настоящее время взаимосвязь фармакологических эффектов лекарственных средств с полиморфизмом окислительного метаболизма (Кукес В Г , 2004, Сычев Д А , 2002, 2007, Lennard М S , 1983, Huang Y , 2001) Мы сочли правомерным предположение о возможности увеличения эффективности терапии больных ИБС в сочетании с АГ при выборе ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в качестве стартовых препаратов в зависимости от индивидуальной скорости окислительного метаболизма лекарственных средств

Цель исследования. Разработать индивидуальные подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ при {/] использовании блокатора ß-адренорецепторов метопролола и ингибито- 4

ра АПФ лизиноприла на основе определения скорости окислительного метаболизма и анализа некоторых фармакоэкономических показателей Задачи исследования.

1 Исследовать состояние окислительного метаболизма в группе больных с сочетанием ИБС и АГ с помощью препарата-маркера эуфиллина

2 Провести анализ динамики изменений ЭКГ, уровня АД, показателей функциональных проб и оценку качества жизни у пациентов при длительном применении метопролола и лизиноприла

3 Изучить клиническую эффективность блокатора [5,-адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенной по фармакокинетическим параметрам препарата-маркера эуфиллина

4 Оценить некоторые фармакоэкономические показатели применения названных лекарственных препаратов с целью оптимизации лечебного процесса

5 Разработать рекомендации, направленные на индивидуализацию фармакологического лечения больных сочетанной патологией с целью увеличения его эффективности, безопасности и экономичности

Научная новизна. В работе впервые проведено изучение эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ блокатором рг адренорецепторов метопрололом и ингибитором АПФ лизиноприлом в зависисмости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств

Осуществлена сравнительная оценка антигипертензивной и про-тивоишемической активности лизиноприла и метопролола с анализом изменений уровня АД, динамики ЭКГ, показателей функциональных проб при длительном применении в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств

Практическая значимость. На основании сравнительной оценки эффективности лизиноприла и метопролола в группах пациентов с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств, страдающих ИБС в сочетании с АГ, установлены различия антигипертензивной и противоишемической активности препаратов, позволяющие с учетом фармакоэкономических показателей индивид} ализировать и оптимизировать лечение больных с сочетанной кардиалыюй патологией Информация о внедрении. Результаты исследования внедрены в практику работы Орловской областной клинической больницы, НУЗ «Узловая больница на ст Орел ОАО «РЖД»», МУЗ «Поликлиника №1» и «Поликлиника №3» г Орла, МП «Аптека №1» г Орла, МУЗ ГБ № 1 г Курска

Материалы диссертации включены в рабочие программы и используются при чтении лекций и проведении практических занятий на

кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета, фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, фармакологии и биологической химии медицинского института Орловского государственного университета

Поло/Кения, выносимые па защиту.

1 Оценка характера окислительного метаболизма по скорости окисления тест-препарата - эуфшшша позволяет осуществлять рациональный подбор лекарственных средств для стартовой фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ

2 Предварительное определение фенотипа окисления для подбора средств стартовой терапии больных ИБС в сочетании с АГ целесообразно с экономических позиции для рационального использования бюджетных средств лечебными учреждениями

3 В качестве средств дифференцированной патогенетической терапии сочстанной патологии у лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма показан кардиоселективный Р-адреноблокатор - метопролол, у быстрых и очень медленных «ме-таболизаторов» - ингибитор АПФ с внепеченочным путем элиминации - ли лшоприл

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), неделях науки ОГУ (Орел, 2006,2007), итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2006), конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2006, 2007), региональной научно-практической конференции (с международным участием), посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), заседании кафедры фармакологии и биологической химии медицинского института ОГУ (Орел, 2007), межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, инфекционных болезней, общей врачебной практики, внутренних болезней № 2, управления и экономики фармации, фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета (2007)

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 104 стр машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), главы 3, посвященной описанию и анализу результатов собственных исследований, заключения (глава 4), рекомендаций и выводов Работа иллюстрирована 26 рис и 14 табл Список литературы включает 189 источников, из них - 93 отечественных и - 96 зарубежных авторов

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 8 работ, в том числе 1 в издании, рекомендуемом ВАК РФ В опубликованных работах содержится полный объем информации по результатам диссертационного исследования

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы.

Обоснование выбора препаратов. Для решения вопроса о том, какие препараты избрать в качестве объекта исследования проведен анализ частоты назначений р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в отделении инвалидов войны и ветеранов боевых действий Орловской областной клинической больницы По данным за 2005 год, основными препаратами первой группы, закупленными больницей были метопролол и атенолол При анализе частоты выписывания ргадреноблокаторов 108 врачами поликлинического звена (92 - терапевты, 16 - кардиологи) также установлено существенное преобладание метопролола в структуре назначений

Не столь однозначно было принято решение по лизиноприлу Несмотря на достаточный удельный вес данного препарата в структуре назначений ингибиторов АПФ, он существенно уступает по популярности среди врачей как поликлинического звена, так и стационаров эналапри-лу Однако, лизиноприл, в отличие от эналаприла не является пролекар-ством, характеризуется большей длительностью действия, меньшей выраженностью побочных эффектов, что и послужило основанием для его выбора

Клиническая характеристика больных. В исследование были включены 92 больных отделения для инвалидов войны и участников боевых действий Орловской областной клинической больницы - 56 мужчин (71%) и 36 женщин (39%)

Критерии включения в исследование

- наличие у больных ИБС И-Ш ФК в сочетании с АГ 2 ст ,

- возраст от 40 до 60 лет,

- отсутствие противопоказаний для определения скорости окислительного метаболизма по эуфиллину

Критерии исключения

- перенесенный инфаркт миокарда или инсульт,

- ИБС IV ФК,

- недостаточность кровообращения выше II ФК,

- назначение индукторов либо ингибиторов микросомальных ферментов печени менее чем за 3 месяца до начала исследования,

- курение,

- злоупотребление алкоголем

Для лечения использовали метопролол ("Эгилок", «Эгис») по 2550 мг 2 раза в сутки и лизиноприл ("Ирумед" «Белупа») 10-20 мг 1 раз в сутки Дозы препаратов подбирали путем пошаговой титрации во время лечения в стационаре Они не изменялись в течение следующих 2-х месяцев амбулаторного лечения

В каждой группе больные были разделены на 3 подгруппы в соответствии со скоростью окислительного метаболизма, определенной по препарату-маркеру - эуфиллину

- быстрые (Тут эуфиллина - менее 8 ч),

- медленные (Jm эуфиллина - 8-13 ч),

- очень медленные (Ti/2 эуфиллина - более 13 ч)

По остальным критериям (пол, возраст, масса тела, длительность заболевания, лекарственный анамнез, наличие или отсутствие сопутствующей патологии) группы были сопоставимы

Дизайн исследования. Дизайн исследования основывался на применении открытого рандомизированного метода в 6 группах больных

В рамках общего клинического обследования выполнено

- определение уровня артериального давления общепринятым методом,

- регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях,

- общий анализ мочи и крови,

- биохимический анализ крови (AJIT, ACT, ЛДГ, холестерин, креатишш, липопротеиды, трипицериды, глюкоза),

- велоэргометрия

Об эффективности лечения судили по

- степени изменения АД,

- быстроте наступления гипотензивного эффекта,

- изменению частоты и длительности приступов ангинозных болей,

- субъективной оценке изменений толерантности к физическим нагрузкам,

- динамике показателей велоэргометрической пробы

Указанные параметры определяли у больных

- при поступлении в стационар,

- по окончании курса лечения в стационаре,

- через 2 месяца амбулаторного лечения после выписки из стационара

Достоверных различий в уровне артериального давления, толерантности к физическим нагрузкам, частоте развития приступов ангинозных болей, показателям ВЭМ в группах пациентов, отобранных для исследования не было

Результаты стандартных клинико-лабораторных исследований также показали отсутствие статистически значимых отличий в клинических группах пациентов

Статистическая обработка результатов и фармакоэкономиче-ский анализ. Статистическую обработку данных, полученных в ходе исследования, проводили с использованием пакета статистических программ Количественные показатели оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых и зависимых переменных При распределении переменных, отличающемся от нормального, достоверность оценивали при помощи непараметрических методов Достоверными считали различия при р<0,05

Фармакоэкономический анализ проводили по общепринятой методике (Петров В И, 2007, Филиппенко Н Г, Поветкин С В , 2004) Для расчега экономических показателей использовали закупочные цены на JIC у дистрибьюторов г Орла (ОГУП «Орловский аптечный склад») и стоимость пребывания больных в стационаре (по данным ТФОМС)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Гипотензивное действие метопролола при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств. Установлено, что снижение САД на 10% и более в подгруппах пациентов с медленной скоростью окислительного метаболизма и очень медленных «метаболи-заторов» произошло практически одновременно (через 3,2±0,4 и 3,1±0,3 дня соответственно) Снижение ДАД в этих подгруппах проходило параллельно со снижением САД

У быстрых «окислителей» гипотензивное действие метопролола развивалось существенно медленнее, чем в группах лиц с медленной и очень медленной скоростью окислительного метаболизма, что полностью согласуется с существующими представлениями о клинической фармакологии липофильных ß-блокаторов (Кукес В Г, 2004, Alderman Е F ,1975, Marshall R S , 1981) САД и ДАД в этой группе пациентов снизились на 10% от первоначального уровня через 4,4±0,4 и 4,5±0,5 суток от начала лечения соответственно

Через 2 недели стационарного лечения у всех лиц, получавших метопролол, было достигнуто существенное снижение АД (табл 1), при этом в группах медленных и очень медленных «окислителей» значения

Таблица 1

Изменения систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления ( мм рт ст, М±т) при лечении метопрололом (25-50 мг 2 раза в сутки)

Подгруппа Показатель До лечения Через 2 недели Через 2 месяца

1-быстрые п=19 САД 157,4±7,0 131,3±5 0х 138,9±6,0Х

ДАД 100,3±2,6 83,2± 1,9х 87,6±3,0Х

Ii-медленные п=18 САД 161 Д±5,6 126,7±6,9Х 134,7±1,6Х

ДАД 96,9±4,6 78,6±2,4Х 81,1 ±4,2х

III-очень медленные п=10 САД 167,5±7,8 128,5±2,3Х 143,0±3,5

ДАД 97,5±4,2 78,5±2,2Х 90,0±2,2

Примечание х - р<0,05 в сравнении с периодом до начала лечения

САД и ДАД были оптимальными ( в соответствии с Российской классификацией) и составили 126,7±6,9/78,6±2,4 и 128,5±2,3/78,5±2,2 мм рт

ст соответственно У быстрых «окислителен» САД после 2-х недель лечения в больнице было высоким нормальным и составило 131,3±5,0 мм рт ст Величина ДАД при этом была 83,2±1,9 мм рт ст

Через 2 месяца непрерывного приема метопролола после выписки из стационара зарегистрировано некоторое уменьшение гипотензивного действия, в сравнении с 2-х недельным курсом в группах быстрых и медленных «окислителей»

У быстрых «метаболизаторов» САД составило 138,9±6,0 мм рт ст через 2 месяца лечения против 131,3±5,0 мм рт ст - через 2 недели, а ДАД 87,6±3,0 мм рт ст и 83,2±1,9 мм рт ст соответственно У лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма САД — 134,7±1,6 мм рт ст против 126,7±б,9 мм рт ст, ДАД - 81,1±4,2 мм рт ст против 78,6±2,4 мм рт ст При этом уровень АД не превышал высокого нормального

В гр> ппе пациентов с очень медленной скоростью окислительного метаболизма следовало ожидать более выраженного и стабильного гипотензивного действия метопролола, поскольку подобные эффекты описаны для лнпофильных р-адреноблокаторов с преимущественно «печеночным» путем элиминации, в частности, для пропранолола (Сычев Д А , 2002, Ьсппагс! Б А, 1982) Однако, вопреки ожиданиям, у этих лиц отмечено нивелирование гипотензивного действия через 2 месяца приема препарата после завершения лечения в стационаре Значения САД и ДАД превышали уровни высокого нормального давления (табл 1) При анализе изменения уровня АД в % от исходного установлено, что снижения САД И ДАД у больных этой группы не были статистически достоверными и составили всего 13,6±3,6% и 7,5±1,3% соответственно

Указанный феномен, вероятно, обусловлен особенностями (а именно очередностью) метаболизма различных изомеров метопролола В литературе имеются указания на то, что у очень медленных «окисли-1елей» в первую очередь подвергается биотрансформации фармакологически активный энантиомер, тогда как у быстрых и медленных окислителей оба энантиомера метопролола метаболизируются параллельно (Сычев Д А , 2007, КпссЬег 1, 2001, Г.еппагс! О А , 1983) Таким образом, нами установлена целесообразность назначения метопролола по стандартной схеме только у лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств, определяемым по препарату-маркеру - эуфиллину

Гипотензивное действие лизинопрнла при фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств. Время достижения частичного (снижение АД на 10% и более) гипотензивного эффекта в группе быстрых «окислителен» не отличалось существенно от величины данного параметра в группе пациентов с медленной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств САД снизилось на 10% соответственно через 3,2±0,3 и 2,9±0,6 дня после поступления в стацио-

нар и начала приема лизиноприла в дозе 5-10 мг один раз в суиси 10%-е снижение уровня ДАД в указанных группах было достигнуто через 3,0±0,4 и 3,1±0,5 суток соответственно

Скорость снижения ДАД при применении лизиноприла у больных с очень медленным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств не отличалась достоверно от величины этого параметра в других группах пациентов Частичный гипотензивный эффект (по снижению ДАД) у очень медленных «метаболизаторов» достигался через 3,4±0,3 дня от начала лечения Более медленно у больных этой группы снижалось САД, 10% снижение его величины произошло через 4 0±0 б суток от начала приема лизиноприла

У всех больных, получавших лизиноприл, через 2 недели лечения в стационаре был достигнут целевой уровень АД (табл 2) Различий между группами пациентов в зависимости от скорости окислительного метаболизма не установлено Величина САД у быстрых, очень медленных и медленных «окислителей» составила в конце стационарного курса лечения 128,3±2,5, 128,8±4,3 и 130,3±3,5 мм рт ст соответственно Таким образом, только в группе медленных «метаболизаторов» САД несколько превышало уровень оптимального, при отсутствии достоверных различий в сравнении с другими группами

Аналогично изменениям САД происходило снижение ДАД Через 2 недели его значения составили быстрые «окислители» - 75,6±1,1 мм рт ст, очень медленные - 79,4±2,4 мм рт ст и медленные - 80,1±2 0 мм рт ст

Таблица 2

Изменения САД и ДАД (мм рт ст, М±т) при лечении лизиноприлом (510 мг 1 раз в сутки)

Подгруппа Показатель До лечения Через 2 недели Через 2 месяца

1-быстрые N=18 САД 163,9±6,1 128,3±2,5Х 135,0±5 0х

ДАД 99,2±6,2 75,6±1,Г 83,1±2 9х

Ii-медленные N=19 САД 171,8±7,2 130^3,5" 13б,6±3,9х

ДАД 102,9±5,0 80,1 ±2,0х 86,8±3 3х

III-очень медленные N=8 САД 160,6±6 6 128,8±4 3й 136,9±4,0Х

ДАД 101 3±4,3 79,4±2 4™ 86,9±4 Iх

Примечание х-р<0,05,

** - р<0,01 в сравнении с периодом до начала лечения При анализе степени снижения АД в % от исходного уровня установлено практически равномерное снижение АД у всех пациентов, получавших лизиноприл 10-20 мг 1 раз в сутки Как САД, так и ДАД снизились в среднем па 20%

Кажущаяся меньшая эффективность лизиноприла в группе лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма ксенобиоти-

ков (при оценке абсолютных величин АД) определяется, вероятно тем, что в данной группе пациентов уровень АД до начала стационарного лечения был несколько выше, чем в двух остальных группах больных, получавших монотерапию лизиноприлом

При оценке уровня АД через 2 месяца после выписки из стационара (при продолжении лечения ингибитором АПФ) у пациентов всех клинических групп зарегистрированы практически одинаковые уровни САД и ДАД, не превышающие достоверно уровни, зарегистрированные к моменту завершения стационарного лечения

САД находилось в пределах от 135,0±5,0 мм рт ст в группе быстрых «метаболизаторов» до 136,9±4,0 мм рт ст у лиц с очень медленной скоростью окисления лекарств, т е было высоким нормальным

ДАД у быстрых «окислителей» через 2 месяца приема тизинонри-ла после завершения лечения в стационаре оставалось оптимальным (83,1±2,9 мм рт ст) В остальных группах уровень ДАД был высоким нормальным (86,8±3,3 мм рт ст у медленных и 86,9±4,1 мм рт ст у очень медленных окислителей), не отличаясь, впрочем, достоверно от величины данного параметра, зарегистрированного у быстрых «окислителей»

Таким образом, в ходе исследования установлена выраженная ан-тигипертензивная активность ингибитора АПФ лизиноприла у пациентов страдающих ИБС в сочетании с АГ Степень снижения САД и ДАД не зависела от скорости окислительной биотраисформации ксенобиотиков, что впотне объясняется особенностями фармакокинетики и фарма-кодинамики лизиноприла, имеющего преимущественно почечный путь элиминации

Интересен факт более медленного развития гипотензивного действия ингибитора АПФ у очень медленных «окислителей» Эта особенность может определяться либо компенсаторным увеличением доли внепеченочных путей элиминации у данных пациентов, либо изменениями кинетики взаимодействия лизиноприла с ферментами конвертирующими ангиотензин

Противоишемичсское действие метопролола у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств. Эффективность лечения оценивали по ряду критериев изменению тотерантности к физическим нагрузкам, оценке частоты развития приступов ангинозных болей, анализу результатов велоэргометрической пробы

О толерантности к физической нагрузке (ТФН) судили по расстоянию в метрах, проходимому больным без развития симтомокомплекса ишемии миокарда Результаты представлены на рис 1

Через 2 недели лечения метопрололом увеличилась возможность ходьбы без остановок во всех группах пациентов ТФН возросла в среднем в 2 раза и не отличалась статистически значимо во всех клинических группах

Через 2 месяца после завершения стационарного лечения и продолжения приема метопролола вне лечебного учреждения быстрые «ме-таболизаторы» не отмечали существенного снижения способности к ходьбе. Прирост ТФН (по отношению к исходу) у этой группы через 2 месяца составил 89%, против 96% через 2 недели.

Аналогична я динамика ТФН зарегистрирована в группе лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма. Прирост ТФН составил 113%) и 103%) через 2 недели и 2 месяца монотерапии метопро-лолом соответственно.

начало 2 недели 2 месяца

Ш быстрые В медленные □очень медленные

Рис. 1. Изменения ТФН при ходьбе у больных, находившихся на монотерапии метопрололом.

%

250-г

2 недели

100

начало

2 месяца

■ быстрые В медленные □ очень медленные

Рис. 2. Изменение ТФН при подъеме по лестнице у больных, находившихся на монотерапии метопрололом

У очень медленных «метаболизаторов» первоначальное повышение ТФН при ходьбе (прирост составил 87% в конце пребывания в стационаре) сменялось постепенным снижением в течение последующих 2-х месяцев приема метопролола. В последней точке наблюдения прирост составил всего 24% по отношению к состоянию на момент госпитализации. Различия в сравнении с началом лечения оказались недостоверными. 3 пациента субъективно отмечали снижение способности к ходьбе на 20-25%.

Результаты оценки пациентами изменения возможности подъема по лестнице представлены на рис. 2. В группе медленных «окислителей»

способность к подъему по лестнице не снижалась после 2-х месяцев приема метопролола вне стационара Через 2 недели прирост составил 105%, а через 2 месяца остался прежним

У быстрых «метаболизаторов» ТФН достоверно возросла через 2 недели в 1 9 раза В течение следующих 2-х месяцев лечения произошло некоторое снижение способности к подъему по лестнице - ТФН составила 160% от исходной (прирост оставался достоверным)

В группе очень медленных «метаболизаторов» 3 пациента отметили снижение переносимости физической нагрузки при ходьбе и при подъеме по лестнице в среднем на 33% через 2 месяца после выписки из больницы

Обнаруженные особенности изменения ТФН при ходьбе и подъеме по лестнице нашли свое подтверждение при проведении велоэрго-метрических проб (табл 3)

Субъективные данные о частоте развития приступов ангинозных болей полностью соответствовали результатам ВЭМ и коррелировали с изменениями ТФН в группах (рис 3)

Таблица 3

Изменение показателей ВЭМ у больных ИБС в сочетании с АГ при фармакотерапии метопрололом (М±т)

Подгруппа Показатель До лечения 2 недели 2 месяца

1-быстрые N=19 W, пор, Вт 60,0X2,3 87,5±3,Г 85,0±1,7*

ИДП, уе 172,3 ±4,5 204 8±5,8х 195,б±4,2

Ii-медленные N=18 W, пор, Вт 60,0±2,4 92,5±2 4х 90,0±3,3Х

ИДП уе 175,8±6 ,9 201 9±5 3х 199,6±4,9*

III-очень медленные N=10 W, пор, Вт 67,5±1,4 85,7±3, 3х 75,0±4,7

ИДП уе 181,4±4 3 192,4±3 4 187 6±4 4

Примечание х - р<0,05 в сравнении с периодом до начала лечения Только в группе лиц с медленной скоростью окислительной биотрансформации лекарственных средств снижение частоты приступов ангинозных болей было достоверным и стабильным Через 2 недели лечения частота приступов снизилась в 2 раза Это уменьшение сохранилось и через 2 месяца амбулаторного лечения

У быстрых «метаболизаторов» через 2 недели частота приступов уменьшилась в среднем на 50% (как и у медленных «метаболизаторов»), но затем степень снижения частоты приступов стала менее выраженной, составив через 2 месяца всего 16%, что не было статистически достоверным

начало 2 недели 2 месяца

■ быстрые ■ медленные □ очень медленные

Рис.3. Изменение частоты приступов ангинозных болей у больных, находившихся на монотерапии метопрололом

Очень медленные «окислители» оказались наименее чувствительными к противоишемическому действию метопролола. Первоначальное снижение частоты приступов на 40% (через 2 недели) сменилось у них, либо возвращением к исходному состоянию (у 7 больных), либо достоверным увеличением частоты развития приступов ангинозных болей (3 пациента). Таким образом, по нашему мнению, лечение метопрололом по стандартным схемам при сочетании ИБС АГ с может быть показано только пациентам с медленной скоростью окислительного метаболизма лекарств.

У быстрых «окислителей» зарегистрирован «уход» антиангиналь-ного действия, при сохранении достаточной антигипертензивной активности. Очень медленных «метаболизаторов» отличала кратковременность антигипертензивного и антиангинального действия метопролола с последующим нивелированием гипотензивного действия и усугублением течения ИБС, что определялось биотрансформацией в первую очередь фармакологически активного изомера данного лекарственного препарата.

месяца

начало 2 недели 2

быстрые в медленные □ очень медленные

Рис.4. Изменение ТФН при ходьбе у больных, находившихся на монотерапии лизипоприлом

Противоишемическое действие лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ с различным фенотипом окислительного метаболизма лекарственных средств. Для оценки противоишемического действия лизиноприла рассчитывали % изменения ТФН при ходьбе у каждого пациента. Результаты представлены на рис. 4.

Установлено, что ТФН при ходьбе возросла приблизительно вдвое у всех пациентов, принимавших лизиноприл, через 2 недели после поступления в стационар (р<0,01).

%

2 недели 2 месяца

начало

■ быстрые ■ медленные □ очень медленные

Рис.5. Изменение ТФН при подъеме по лестнице у больных, находившихся на монотерапии лизиноприлом

Прирост ТФН составил у быстрых «окислителей» - 105,6±3,4%, у медленных - 109,6±4,8% и у очень медленных-105,9±5,2% (рис 4) Описанное увеличение физической выносливости не изменилось в течение 2 месяцев амбулаторного лечения Прирост ТФН в группах быстрых, медленных и очень медленных «метаболизаторов» составил 108,5±5,3%, 110,2±5,0% и 111,9±5 3% соответственно

Аналогичные результаты получены при анализе субъективной оценки больными, получавшими лечение лизиноприлом, способности к подъему по лестнице (рис 5)

В данном случае, как и при рассмотрении изменений ТФН при ходьбе, через 2 недели установлен статистически значимый (р<0,01) прирост ТФН при подъеме по лестнице (в сравнении с исходным значением этого показателя) у быстрых на 102,2±1,7%, медленных на 103,5±1,6% и очень медленных «метаболизаторов» на 103,6±1,7% Различий между группами не зарегистрировано

Изменений ТФН при подъеме по лестнице через 2 месяца после завершения стационарного лечения (при продолжающемся приеме ли-зиноприла) больные не отмечали - % прироста этого показателя составил в группах быстрых, медленных, и очень медленных «окислителей» соответственно 103,1±2,1, 104,4±2,9и 102,5±1,3

Полученные результаты полностью подверждены результатами велоэргометрии (табл 4)

Таблица 4

Изменение показателей ВЭМ у больных ИБС в сочетании с АГ при фармакотерапии лизиноприлом

Подгруппа Показатель До лечения 2 недели 2 месяца

1-бысгрые N=19 пор, Вт 58,3±2,1 91,713,2х" 88,9±2,8Х

ИДП, уе 167,6±5 6 208,4±6,7Х 206,5±4,9Х

П-медленные N=18 \У, пор, Вт 65,9±2,9 95,5±3,1х 95,5±3,4Х

ИДП, уе 172,4±6 8 211,4±4,9Х 210,1±5,7Х

Ш-очень медленные N=10 W, пор, Вг 67,9±1,9 92,9±3,1х 96,4±2 7х

ИДП, уе 166,2±4,7 201,2±5,7" 212,1±6,4"

Примечание х-р<0,05,

хх - р<0,01 в сравнении с периодом до начала лечения

Результаты обработки субъективной оценки больными частоты развития приступов ангинозных болей представлены на рис б

С целью оценки результатов лечения определяли степень снижения частоты приступов ангинозных болей у каждого больного (в%)

В группе пациентов с быстрым типом окислительного метаболизма частота приступов достоверно уменьшилась в 2 раза к концу пребывания в стационаре Через 2 месяца пациенты этой группы отметили

дальнейшее снижение частоты развития ангинозных приступов в среднем на 35,4±2,4% от начального.

Медленные «метаболизаторы» не отмечали существенной разницы в частоте возникновения приступов ангинозных болей через 2 недели и 2 месяца лечения, которая составила 32,9±2,1% и 42,3±5.6% от исходной соответственно, что было достоверно меньше, чем при поступлении в стационар.

начало 2 недели 2 месяца

И быстрые ■ медленные □очень медленные

Рис.6. Изменение частоты приступов ангинозных болей у больных, находившихся на монотерапии лизиноприлом

У очень медленных «окислителей» зарегистрирована некоторая тенденция к снижению антиангинального действия лизиноприла через 2 месяца после завершения лечения в стационаре и продолжения приема лекарственного средства дома. В частности, если к концу пребывания в

больнице частота приступов в этой группе была 40,1±5,9% от начальной, то спустя 2 месяца она составила 57,6±9,8% от исходных значении, хотя и оставалась достоверно более низкой

Таким образом, в ходе выполнения настоящего исследования, не установлено принципиальных отличий в эффектах ингибитора АПФ ли-зиноприла в группах больных, различающихся по скорости окислительного метаболизма лекарственных средств

Фармакоэкономнческии аналш эффективности различных схем фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ. Для решения вопроса об экономической рентабельности схем фармакотерапии у пациентов, различающихся по скорости окислительного метаболизма лекарственных препаратов произведены расчеты показателей стоимости лечения и минимизации затрат, характеризующих медицинские расходы отделения для инвалидов ВОВ и ветеранов боевых действий Орловской областной клинической больницы при лечении 92 больных сочетанной патологией, включенных в исследование, метопрололом («Эгилок») и лизиноприлом («Ирумед»)

В 2006 г стоимость 1 дня пребывания в стационаре составила 297 руб (без Л С) В этот период больницей были закуплены «эгилок» таб 50 мг по цене 0,86 руб за таблетку, и «ирумед» таб 10 мг по цене 4,88 руб за таблетку

1 В соответствии с результатами исследования у медленных «мета болизаторов» достаточный и стабильный лечебный эффект был достигнут как при лечении блокатором (З-адренорецепторов, так и при назначении ингибитора АПФ Длительность пребывания в стационаре при лечении больных этой группы составила в среднем 12 дней Стоимость ЛС

«ирумед» - 4,88 руб (10 мг/чел/сут) «эгилок» - 1,72 руб (100 мг/чел/сут) «Минимизация larpar» при лечении «эгилоком» (4,88 - 1,72) х 12 = 37,92 ру б/чел/к jpc или 3792 руб/ЮОчел/курс

2 В группе быстрых «окислителей» для достижения целей лечения требовалось 12 дней стационарного лечения «ирумедом» или 16 дней - «эгилоком»

Стоимость пребывания в стационаре больных, получавших лечение «эгилоком» на 297 х 4 = 1188 ру б/чел превышала величину этого показателя у больных, находившихся на монотерапии «ирумедом» Стоимость ЛС составила «ирумед» 4,88 х 32 = 58,56 ру б/чел/курс «эгилок» 1,72 х 16 = 27,52 ру б/чел/курс

«Мшшмшация 1атрат» лечебного учреждения при назначении «ирумеда» в качестве стартового препарата быстрым «окислителям» составила

(1188 + 27,52) - 58,56 = 1156,96 ру б/чел/курс

или 115696 руб/ЮОчел/курс

3 Сравнение фармакоэкономических показателей лечения «иру-медом» и «эгилоком» больных ИБС в сочетании с АГ с очень медленной скоростью окислительного метаболизма нами не проводилось, поскольку в исследовании зарегистрировано нивелирование гипотензивного и противоишемического действия ß-адреноблокатора в этой клиническои группе после 2-х месяцев амбулаторного лечения

Следовательно, экономически рентабельным являлось использование эгилока у больных с медленным фенотипом окисления, в то время как у быстрых «окислителей» оптимально назначение ирумеда

Таким образом, для обеспечения эффективной, безопасной и экономически оправданной фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ, целесообразно проведение фармакокинетического фенотипирования больных по скорости окисления тест-препарата -эу фил тина Больным с быстрым и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма в качестве средства патогенетической терапии следует назначать ингибитор АИФ с внепеченочным путем элиминации - лизиноприл У медленных окислителей цели лечения достигаются в большей степени при назначении кардиоселективного блокатора ß-адренорецепторов - метопро-лола

Выводы.

1 Определение фенотипа окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью препарата-маркера эуфиллина с целью выбора стартового препарата позволяет оптимизировать фармакотерапию больных ИБС в сочетании с АГ и достигнуть существенной экономии бюджетных средств

2 Метопролол в дозе 25-50 мг 2 р/сутки оказывает стабильное гипотензивное действие у больных с быстрым и медленным фенотипом окислительного метаболизма В группе пациентов с очень медленной скоростью окисления развивалась толерантность к гипотензивному действию метопролола через 2 мес амбулаторного лечения

3 Монотерапия лизиноприлом в дозе 10-20 мг/сутки приводила к адекватному и стабильному снижению АД у всех больных за весь период наблюдения вне зависимости от фенотипа окислительного метаболизма, что, по-видимому, объясняется особенностями фар-макокинетики препарата, имеющего почечный путь элиминации

4 Противоишемическое действие метопролола (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) было достаточным только у лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма У больных с быстрой скоростью окисления в течение 2 мес амбулаторного лечения развивалась толерантность к антиангинальному эффекту метопролола У больных с очень медленным окислительным мета-

болизмом отмечено учащение развития приступов стенокардии и снижение физической выносливости

5 Клинически значимое противоишемическое действие лизиноприла (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) оказалось сравнимым у пациентов всех клинических групп, независимо от фенотипа окислительного метаболизма

Практические рекомендации.

1 С целью оптимизации выбора стартовых препаратов патогенетической терапии больных с сочетанием ИБС и АГ, экономии бюджетных средств рекомендуется определение скорости окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью тест-препарата- эуфиллина

2 Больным с медленным фенотипом окислителного метаболизма для достижения быстрого и стабильного снижения АД до целевых значений, существенного повышения ТФН и уменьшения частоты развития приступов стенокардии показано назначение кардиосе-лективного р-адреноблокатора - метопролола в дозе 25-50 мг 2 р/сутки

3 Для лечении больных с сочетанием ИБС и АГ с быстрым и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма рекомендуется включать в комплекс основных средств ингибитор АПФ - лизи-ноприл

Список научных работ, опубликованных по материалам диссертации

1 Н Ю Лебедева, Н Г Филиппенко, А В Лебедев и др // Кардиопро-тективное действие некоторых антагонистов ренинангиотензино-вой системы при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне вазоренальной гипертензии / Бабухинские чтения в Орле альманах - М , 2005 - С 117-118

2 Н Г Филиппенко, Н Ю Лебедева, А В Лебедев, Г И Швец // Особенности фармакотерапии ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертензией метопрололом (эгилок) в зависимости от фенотипа окисления / Университетская наука взгляд в будущее сб тр 71 науч конф КГМУ и сес Центр -Чернозем науч центра РАМН -Курск КГМУ, 2006 - Т 2 -С 97-98

3 НЮ Лебедева, Н Г Филиппенко, А В Лебедев // К вопросу оптимизации фармакотерапии ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертензией лизиноприлом (ирумед) в зависимости от фенотипа окисления / Университетская наука взгляд в будущее сб тр 71 науч конф КГМУ и сес Центр-Чернозем науч центра РАМН -Курск КГМУ, 2006 - Т 2 - С 41-42

4 НЮ Лебедева, Н Г Филиппенко, А В Лебедев, Г И Швец // Изучение эффективности фармакотерапии ишемической болезни сердца в сочетании с артериалыюи гипертензией метопрололом (эгилок) в зависимости от фенотипа окисления / XIII Рос нац конгр «Человек и лекарство» сб материалов конгр (тез докл ) - М , 2006 -С 410

5 НЮ Лебедева, Н Г Филиппенко, А В Лебедев // Оптимизация лечения сочетания ишемической болезни сердца с артериальной ги-пертензиеи лизиноприлом (ирумед) в зависимости от фенотипа окисления / XIII Рос нац конгр «Человек и лекарство» сб материалов конгр (тез докл ) - М , 2006 - С 409

6 НЮ Лебедева, Н Г Филиппенко, А В Лебедев и др // Сравнитеть-ная оценка антигипертензивной активности метопролола и лизи-ноприла у больных АГ в сочетании с ИБС с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств / Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики материалы регион науч -практ конф (с междунар участием), по-свящ 40-летию фармацевтич ф-та КГМУ - Курск КГМУ, 2006 -С 364-366

7 Н Г Филиппенко, НЮ Лебедева, А В Лебедев и др // Эффективность монотерапии метопрололом и лизиноприлом больных АГ в сочетании с ИБС с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств / Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики материалы регион науч -практ конф (с междунар участием), посвящ 40-летию фармацевтич ф-та КГМУ -Курск КГМУ, 2006 - С 381-383

8 НЮ Лебедева, Н Г Филиппенко, Г И Швец // Фармакокинетиче-ские и фармакоэкономические подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией / Вестник новых медицинских технологий -2007 - Т XIV, №3 - С 91-92

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ-рецепторы - рецепторы ангиотензина II

ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДП - индекс двойного произведения

Ингибиторы АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ж - недостаточность кровообращения

ОИМ - острый инфаркт миокарда

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТФН -толерантность к физическим нагрузкам

ФК - функциональный класс

ХНК - хроническая недостаточность кровообращения ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография

Лебедева Наталья Юрьевна

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К УВЕЛИЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИБС В СОЧЕТАНИИ С АГ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 04 05 2008г Формат 60x80 1/16

Печать ризография Бумага офсетная Объем 1,56 уел печ л Тираж 100 экз Заказ №298

Лицензия ПД №8-0023 от 25 09 2000г Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО Полиграфическая фирма «Картуш»

г Орел, ул Васильевская, 138 Тел (4862)74-11-48, тел /факс (4862)74-11-52

В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы являются основной причиной смертности среди населения большинства развитых стран. В Российской Федерации доля указанной группы заболеваний в структуре смертности населения составляет более 50% [59, 60]. Среди сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенной хронической патологией, приводящей к потере трудоспособности, снижению качества жизни, инвалидизации и смертности пациентов [50, 60].

Артериальная гипертензия (АГ) является не только самостоятельной нозологической формой, но и одним из ведущих факторов риска развития ИБС. Нарушения нейро-гуморальной регуляции деятельности ССС при ИБС в свою очередь могут способствовать формированию АГ [6, 69, 79, 81]. Сочетание ИБС с АГ приводит к существенному ухудшению долгосрочного прогноза [18, 35, 60, 101,131].

Среди средств медикаментозного лечения как АГ, так и ИБС, кардио-селективные блокаторы (3-адренорецепторов являются препаратами первого ряда [4, 11, 78, 94, 98, 103]. Большинством исследователей [8, 30, 52, 97, 106, 115] признана несомненной выраженная антигипертензивная актвность таких антагонистов ренин-ангиотензиновой системы, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ). По данным международного многоцентрового исследования EUROPA доказана высокая эффективность ингибитора АПФ периндоприла в современной медикаментозной терапии стабильной стенокардии [177].

Вместе с тем, эффективность лечения сочетанной патологии указанными группами лекарственных средств изучена недостаточно [22, 85, 99], в связи с чем и было предпринято настоящее исследование.

Основной стратегической задачей лечения заболеваний ССС является снижение смертности от ССЗ и частоты развития осложнений. Терапия должна быть оптимальной с экономической точки зрения. И в этой связи, фармакоэкономические исследования являются важной основой выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации в условиях относительного дефицита средств [1, 5, 21, 44, 45, 68, 96, 100, 141].

Общепризнана в настоящее время взаимосвязь фармакологических эффектов лекарственных средств с полиморфизмом окислительного метаболизма [42, 75, 82, 89, 129, 137, 159, 166]. Мы сочли правомерным предположение о возможности увеличения эффективности терапии больных ИБС в сочетании с АГ при выборе Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в качестве стартовых препаратов в зависимости от индивидуальной скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Цель исследования.

Разработать индивидуальные подходы к увеличению эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ при использовании блокатора адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла .на основе определения скорости окислительного метаболизма и анализа некоторых фармакоэкономических показателей.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние окислительного метаболизма в группе больных с сочетанием ИБС и АГ с помощью препарата-маркера эуфил-лина.

2. Провести анализ динамики изменений ЭКГ, уровня АД, показателей функциональных проб и оценку качества жизни у пациентов при длительном применении метопролола и лизиноприла.

3. Изучить клиническую эффективность блокатора (Зг адренорецепторов метопролола и ингибитора АПФ лизиноприла у больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенной по фармакокинетическим параметрам препарата-маркера эуфиллина.

4. Оценить некоторые фармакоэкономические показатели применения названных лекарственных препаратов с целью оптимизации лечебного процесса.

5. Разработать рекомендации, направленные на индивидуализацию фармакологического лечения больных сочетанной патологией с целью увеличения его эффективности, безопасности и экономичности.

Научная новизна.

В работе впервые проведено изучение эффективности лечения больных ИБС в сочетании с АГ блокатором (Згадренорецепторов метопрололом и ингибитором АПФ лизиноприлом в зависисмости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Осуществлена сравнительная оценка антигипертензивной и противо-ишемической активности лизиноприла и метопролола с анализом изменений уровня АД, динамики ЭКГ, показателей функциональных проб при длительном применении в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарственных средств.

Разработаны рекомендации по индивидуализации выбора стартовых препаратов лечения больных ИБС в сочетании с АГ в зависимости от скорости окислительного метаболизма лекарств.

Практическая значимость.

На основании сравнительной оценки эффективности лизиноприла и метопролола в группах пациентов с различной скоростью окислительного метаболизма лекарственных средств, страдающих ИБС в сочетании с АГ, установлены различия антигипертензивной и противоишемической активности препаратов, позволяющие с учетом фармакоэкономических показателей индивидуализировать и оптимизировать лечение больных с сочетанной карди-альной патологией.

Информация о внедрении.

Результаты исследования внедрены в практику работы Орловской областной клинической больницы, НУЗ «Узловая больница на ст. Орел ОАО

РЖД»», МУЗ «Поликлиника №1» и «Поликлиника №3» г. Орла, МП «Аптека №1» г. Орла, МУЗ ГБ № 1 г. Курска.

Материалы диссертации включены в рабочие программы и используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах: фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета; фармакологии Смоленской государственной медицинской академии; фармакологии и биологической химии медицинского института Орловского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Оценка характера окислительного метаболизма по скорости окисления тест-препарата - эуфиллина позволяет осуществлять рациональный подбор лекарственных средств для стартовой фармакотерапии больных ИБС в сочетании с АГ.

2. Предварительное определение фенотипа окисления для подбора средств стартовой терапии больных ИБС в сочетании с АГ целесообразно с экономических позиций для рационального использования бюджетных средств лечебными учреждениями.

3. В качестве средств дифференцированной патогенетической терапии сочетанной патологии у лиц с медленным фенотипом окислительного метаболизма показан кардиоселективный Р-адреноблокатор - метопро-лол; у быстрых и очень медленных «метаболизаторов» - ингибитор АПФ с внепеченочными путями элиминации — лизиноприл.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), неделях науки ОГУ (Орел, 2006,2007), итоговой научной сессии КГМУ (Курск, 2006), конференциях молодых ученых КГМУ (Курск, 2006, 2007), региональной научно-практической конференции (с международным участием), посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), заседании кафедры фармакологии и биологической химии медицинского института ОГУ (Орел, 2007), межкафедральной конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, инфекционных болезней, общей врачебной практики, внутренних болезней № 2, управления и экономики фармации, фармацевтической технологии Курского государственного медицинского университета (2007).

По материалам диссертации опубликовано 8 работ в центральной и местной печати, в том числе 1 в издании, рекомендуемом ВАК РФ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 стр. машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), главы 3, посвященной описанию и анализу результатов собственных исследований, заключения (глава 4), практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 26 рис. и 14 табл. Список литературы включает 189 источников; из них: 93 - отечественных и 96 - зарубежных авторов.

102 ВЫВОДЫ

1. Определение фенотипа окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью препарата-маркера эуфиллина с целью выбора стартового препарата позволяет оптимизировать фармакотерапию больных ИБС в сочетании с АГ и достигнуть существенной экономии бюджетных средств.

2. Метопролол в дозе 25-50 мг 2 р/сутки оказывает стабильное гипотензивное действие у больных с быстрым и медленным фенотипом окислительного метаболизма. В группе пациентов с очень медленной скоростью окисления развивалась толерантность к гипотензивному действию метопролола через 2 мес амбулаторного лечения.

3. Монотерапия лизиноприлом в дозе 10-20 мг/сутки приводила к адекватному и стабильному снижению АД у всех больных за весь период наблюдения вне зависимости от фенотипа окислительного метаболизма, что, по-видимому, объясняется особенностями фармакокинетики препарата, имеющего почечный путь элиминации.

4. Противоишемическое действие метопролола (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) было достаточным только у лиц с медленной скоростью окислительного метаболизма. У больных с быстрой скоростью окисления в течение 2 мес амбулаторного лечения развивалась толерантность к антиангинальному эффекту метопролола. У больных с очень медленным окислительным метаболизмом отмечено учащение развития приступов стенокардии и снижение физической выносливости.

5. Клинически значимое противоишемическое действие лизиноприла (оцененное по частоте развития приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, результатам ВЭМ) оказалось сравнимым у пациентов всех клинических групп, независимо от фенотипа окислительного метаболизма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации выбора стартовых препаратов патогенетической терапии больных с сочетанием ИБС и АГ, экономии бюджетных средств рекомендуется определение скорости окислительного метаболизма лекарственных средств с помощью тест-препарата- эуфиллина.

2. Больным с медленным фенотипом окислительного метаболизма для достижения быстрого и стабильного снижения АД до целевых значений, существенного повышения ТФН и уменьшения частоты развития приступов стенокардии показано назначение кардиоселективного (3-адреноблокатора - метопролола в дозе 25-50 мг 2 р/сутки.

3. Для лечении больных с сочетанием ИБС и АГ с быстрым и очень медленным фенотипом окислительного метаболизма рекомендуется включать в комплекс основных средств ингибитор АПФ - лизиноприл в дозе 5-10 мг 1 р/сутки

104