Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты применения нового отечественного оригинального магнийсодержащего перпарата у больных хронической сердечной недостаточностью

0034В3528

На правах рукописи

Лобжанидзе Асият Назировна

Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты применения нового отечественного оригинального магнийсодержащего препарата у больных хронической сердечной недостаточностью

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат 1 9 НОЯ ^^

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003483528

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ «Биомедицинских технологий» РАМН и Республиканское государственное лечебно-профилактическое учреждение «Карачаево-Черкесская республиканская клиническая больница»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ших Евгения Валерьевна Сизова Жанна Михайловна

Журавлева Марина Владимировна Кобалава Жанна Давидовна

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита диссертации состоится «В» XI' 2009 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан « 009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м.н.

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальной проблемой современной медицины на сегодняшний день остается профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Витаминные, коферментные препараты и препараты, содержащие макро- и микроэлементы представляют собой немаловажную группу фармакологических средств, применяемых для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). (Викторов А.П.,2009г.) Особого внимания заслуживают препараты магния, поскольку применение их в комбинации базисных лекарственных средств для лечения ССЗ, в частности хронической сердечной недостаточности (ХСН), становится все более широким, так как они эффективны, хорошо переносятся больными и достаточно дешевы. (Ueshima К., 2005 r;Mubagwa К., Gwanyanya A., Zakharov 2007г.)

Важной проблемой является разработка отечественных магнийсодержащих препаратов, более доступных с фармакоэкономической точки зрения для больных, по сравнению с зарубежными аналогами. Создание отечественных эффективных лекарственных препаратов для коррекции дефицита магния, обладающих высокой биодоступностью и хорошей переносимостью при длительном применении, является актуальной проблемой

Биодоступность и переносимость терапии во многом зависят от биолигандной композиции. Высокая абсорбция на уровне желудочно-кишечного тракта отмечается у цитрата и аспарагината магния (30-37 %), оротата, лактата магния (38-40 %) и пидолата магния (3 %). (Chakraborti S., Chakraborti T., Mandai M, 2002)

Одной из наиболее рациональных комбинаций является сочетание магния с оротовой кислотой, которая обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, где происходит диссоциация оротата магния. Оротовая кислота обладает кардиопротективными свойствами и оказывает самостоятельное фармакотерапевтическое действие. Дощицын А.П., 2007 г.)

При ишемии и электрической нестабильности миокарда целесообразно одновременно с Mg++ вводить в организм К+ ,так как Mg++ способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами Na+ и Са++. Калий и магний дополняют друг друга в процессах обеспечения электрической стабильности клетки. Этим обусловлена целесообразность сочетания в лекарственном препарате ионов калия и ионов магния.

Однако остается неизученным возможное влияние добавления оротовой соли калия на показатели, характеризующие всасывание магния. (Iannello S., Belfiore F, 2001)

В связи с этим, актуальным вопросом является изучение фармакокинетических параметров нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, а так же фармакодинамических аспектов его применения у больных ХСН и мониторинга уровня магния и калия на фоне его курсового назначения пациентам, страдающим ХСН.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение фармакокинетических и фармакодинамических аспектов применения нового отечественного оригинального

магнийсодержащего препарата у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить основные фармакокинетические параметры, характеризующие всасывание магния при однократном разовом приеме нового отечественного оригинального препарата, содержащего магния оротат и калия оротат, и сравнить их с фармакокинетическими параметрами, характеризующими всасывание магния при приеме в той же дозе монокомпонентного препарата, содержащего магния оротат.

2. Изучить уровень калия в сыворотке крови добровольцев при однократном разовом приеме нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты.

3. Изучить динамику содержания калия в плазме крови и магния в эритроцитах крови на фоне курсового применения нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС

4. Проанализировать содержание магния в эритроцитах больных ХСН в зависимости от базисной лекарственной терапии.

5. Изучить особенности клинических и кардиогемодинамических эффектов нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено изучение фармакокинетических параметров нового оригинального отечественного лекарственного средства, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, в сравнении с монокомпонентным препаратом, содержащим магния оротат в той же дозе при однократном разовом приеме волонтерами.

Впервые проанализировано содержание магния в эритроцитах больных ХСН в зависимости от получаемой лекарственной терапии.

Впервые изучено влияние добавления оротата калия на величину значения максимальной концентрации магния, время достижения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация- время.

Впервые проведен мониторинг содержания магния в эритроцитах у больных ХСН 1-Ш ФК, осложнившей течение ИБС, на фоне курсового применения нового отечественного лекарственного препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты.

Впервые проведена оценка особенностей клинических и кардиогемодинамических эффектов нового отечественного лекарственного препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

При проведении фармакокинетического исследования с однократным приемом препарата «О рокамаг» в сравнении с однократным приемом препарата «Магнерот» волонтерами было показано, что одновременный с оротатом магния прием оротата калия не приводит к значимому снижению содержания магния в плазме крови по сравнению с приемом той же дозы магния оротата в исследуемый период времени.

Одновременный с оротатом магния прием оротата калия не приводит к изменению времени достижения максимальной концентрации магния в крови. Так же в результате проведенного фармакокинетического исследования установлено, что однократный разовый прием магния оротата одновременно с калия оротатом, не вызывал превышения содержания в плазме крови уровня калия по сравнению с рекомендуемой нормой (3,5-5,1 ммоль/л).

Продемонстрирована клиническая эффективность применения препаратов магния в составе комплексной терапии ХСН: улучшение качества жизни больных ХСН по данным Минесотского опросника и повышение толерантности

к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы.

Проведенный анализ содержания магния у пациентов с различной медикаментозной терапией показал необходимость добавления к стандартной комплексной терапии больных ХСН, принимающих диуретики и сердечные гликозиды, препаратов магния.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Одновременный прием оротата магния и оротата калия не приводит к достоверному изменению основных фармакокинетических параметров магния.

2. Однократный разовый прием оротата магния и оротата калия не вызывает превышения содержания уровня калия плазмы крови по сравнению с физиологической нормой.

3. Добавление в состав стандартной комплексной терапии больных ХСН с дефицитом магния солей калия и магния оротовой кислоты приводит к достоверному улучшению качества жизни больных в виде повышения толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению частоты желудочковой экстрасистолии, наджелудочковой экстрасистолии, снижению количества и длительности эпизодов ишемии миокард.

4. Продолжительность курсового применения оротата магния у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, должна составлять не менее 4 недель

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКЕ

Результаты работы используются в практике курса фармакотерапии в амбулаторно-поликлинической практике врача при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова, кардиологического диспансера № 2 УЗ Южного административного округа г. Москвы, а также

в лекционном курсе для врачей общей практики, обучающихся на кафедре семейной медицины ФППОВ.

Апробация диссертации состоялась 01 октября 2009 г. на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, 1 в журнале, рекомендованном ВАК России. Эти работы отражают сущность диссертации, изложенные в ней результаты, положения и выводы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 15 рисунков. Указатель литературы включает 86 отечественных и 140 зарубежных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Фармакокинетическая часть исследования Определение уровня магния в плазме крови. Количественное определение магния в сыворотке выполнялось фотометрическим методом по цветной реакции с ксилидином синим. Исследование проводилось на анализаторе Master Screen с использованием реактивов «Human». Референтные значения концентрации магния в сыворотке -0,74-1,0 ммоль/л.

Определение уровня магния в эритроцитах. Работа по определению содержания магния в эритроцитах проводилось в Институте геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского (Центральная лаборатория анализа вещества). Определение магния в эритроцитах проводили методом атомно-адсорбционной спектрофотометрии на модернизированном полихроматографе с индуктивно-связанной плазмой JCAP-9000 фирмы «Термо-Джарел АШ). Референтные значения концентрации магния в эритроцитах - 1,65-2,65 ммоль/л.

Изучение фармакокинетических параметров. В исследовании приняло участие 20 добровольцев, 12 муж. и 8 жен., ср. возраст 38,5±4,5 лет. Все волонтеры подписывали добровольное информированное согласие на участие в нем (п.4.6.1. Приказа №163 МЗРФ, ОСТ 91500.14.000.1-2002). В течение месяца, предшествующего испытаниям, добровольцы не принимали витаминные и нестероидные противовоспалительные препараты. На этапе скрининга волонтерам были проведены общеклинические анализы и методы исследования (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости), которые не выявили значимых отклонений исследуемых показателей от принятых норм. Волонтеры принимали однократно 500 мг соли магния оротата. Через 1 неделю те же добровольцы принимали однократно 500 мг соли магния оротата и 500 мг калия оротат. В образцах крови анализировалось содержание магния. Для этого проводился забор крови из кубитальной вены в количестве 5 мл непосредственно перед приемом препаратов и через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 и 10 час после приема препарата.

Для количественной характеристики всасывания магния при приеме его в равной дозе в составе различных препаратов рассчитывали площадь под кривой концентрация-время.

Определение концентраций магния в сыворотке крови выполнялось на базе НПЦ «Пробиотек».

СТРУКТУРА ФАРМАКО КИНЕТИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая часть исследования

Изучение уровня содержания магния в плазме крови и эритроцитах проведено у 114 пациентов ХСН I-III ФК в возрасте от 41 до 75 лет, на базе кардиологического отделения Республиканского государственного лечебно-профилактического учреждения «Карачаево-Черкесская республиканская клиническая больница»

Для дальнейшего наблюдения за динамикой равновесной концентрации на фоне курсового применения препаратов магния были выбраны 62 больных ХСН I-III ФК с дефицитом магния в возрасте от 41 до 75 лет (ср. возраст - 59,3 ±4,9 лет, муж. - 41 (66,1 %), жен. - 21 (33,9%)). ХСН I ФК диагностирована у 6 (9,7 %) больных, ХСН II ФК - у 14 (22.6 %), ХСН III ФК - у 42 (67,7%); ср. ФК ХСН - 2,82±0,09, длительность ХСН - 36,2+16,8 мес.

Лекарственные препараты, входящие в состав стандартной комбинированной терапии больных ХСН, осложнившей течение ИБС, представлены в таблице № 1

Таблица №1.

Лекарственные препараты, входящие в состав комплексной терапии пациентов, включенных в исследование_

Препараты Количество больных абс / %

Ингибиторы АПФ 60 (96,8)

АРА II 2 (3,2)

Бета-адреноблокаторы 56 (90,3)

Диуретики 48 (77,4)

Сердечные гликозиды 24 (38,7)

Нитраты 24(38,7)

Все больные страдали ИБС, приступы стенокардии напряжения были у 32 из них. Стенокардия напряжения I ФК - у 8 (12,9%) больных,

II ФК - у 16 (25,8%), III ФК - у 8 (12,9%). Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, результатов функциональных нагрузочных проб и ЭхоКГ - признаков локальной асинергии ЛЖ.

30 больных ХСН получали в составе комбинированной терапии оротат магния (группа №1), 32 больных - оротат калия и оротат магния (группа №2).

Детальный анализ групп больных ХСН с дефицитом магния представлен в таблице №2.

Таблица №2

Характеристика групп больных ХСН, включенных в исследование

Показатели 1Г| р. 2 гр.

п % п % Р

Количество больных 30 100 32 100

Мужчины 21 70,0 20 62,5 <0,05

Женщины 9 30,0 12 37,5 <0,05

Средний возраст, лет 59,7+10,2 58,9 ±8,8 <0,05

Анамнестическая длительность ХСН, мес. 27,9+9,5 26,4±6,9 <0,05

Средний ФК ХСН 2,6+0,83 2,56 ±0,79 <0,05

ФВЛЖ,% 36,8±6,0 37,3±4,9 <0,05

ИБС 30 100 32 100 <0,05

Стабильная стенокардия 18 60,0 14 43,8

I ФК 5 16,7 3 9,4

II ФК 8 26,7 8 25,0 <0,05

III ФК 5 16,7 3 9,4

ХСН I ФК 2 6,7 4 12,5 >0,05

ХСН II ФК 8 26,7 6 18,8 <0,05

ХСН III ФК 20 66,7 22 68,8 <0,05

Нарушения ритма сердца 30 100 32 100 <0,05

Мерцательная аритмия 11 36,7 14 43,8 <0,05

ЖЭС, в. т. числе 21 70,0 25 78,1 <0,05

высоких градаций 8 26,7 10 31,3 <0,05

8 26,7 11 34,4 <0,05

НЖЭС

одиночная

парная 6 20,0 5 15,6 <0,05

2 6,7 6 18,8 >0,05

АГ 25 83,3 27 84,4 <0,05

Примечание: 1 гр. - больные, получавшие магнерот (оротат магния); 2 гр. - больные, получавшие орокомаг (оротат магния +оротат калия)

Магнерот (оротат магния) назначался больным ХСН 1 группы по 500 мг (1 таблетка) 3 раза в день, длительность лечения составила 8 недель.

Новый оригинальный препарат Орокамаг, содержащий 125 мг оротата калия и 125 мг оротата магния, назначался больным ХСН 2 группы по 4 капсулы 3 раза в день, длительность лечения составила 8 недель.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Оценка динамики клинических проявлений заболевания проводилась путем использования еженедельного опроса, осмотра больных, включающего аускультацию сердца с определением ЧСС (уд/мин), измерение АД методом Короткова, аускультацию легких, перкуссию и пальпацию печени, контроль за состоянием нижних конечностей на наличие отеков и пастозности голеней. У больных со стенокардией учитывали переносимость повседневных нагрузок, суточную потребность в нитроглицерине.

Гемодинамические параметры оценивали путем измерения САД, ДАД и пульса при каждом обследовании на правой руке после 10-минутного пребывания пациента в положении сидя 3 раза с 1-минутным интервалом между измерениями; затем стоя через 1 минуту после изменения положения тела. САД, ДАД измеряли при помощи пружинного тонометра, используя аускультативный метод Короткова. Учитывали средние результаты произведенных измерений. ЧСС и ритмическую деятельность сердца оценивали в ходе проведения аускультации сердца и по данным ЭКГ исследования.

Биоэлектрическую активность сердца оценивали по продолжительности интервалов PQ, QRS, QT, характеру изменений комплекса QRS, динамике конечной части желудочкового комплекса -сегменту ST. Запись ЭКГ проводилась в трех стандартных, трех униполярных и шести грудных отведениях на аппарате «Bioset 8000» (Германия) в положении больных лежа на спине.

Контроль морфофункциональных параметров сердца проводили ЭхоКГ исследованием на приборах SSD-280LS фирмы «Aloka» (Япония)

и Logic 400 фирмы «General Electric» с механическим датчиком на 3,5 Мгц. Для количественной оценки объемных показателей и глобальной сократимости ЛЖ использовали метод Симпсона (Simpson).

Оценку динамики толерантности к физической нагрузке при отсутствии противопоказаний проводили с помощью 6-минутного теста ходьбы.

Для оценки характера нарушений ритма сердца и их динамики

под влиянием комбинированной лекарственной терапии у больных ХСН проводилось Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ в течение суток

ю

с использованием аппаратурного медицинского комплекса «SHILLER МТ- 200».

Анализировались следующие показатели: среднесуточная ЧСС; качественный состав желудочковых аритмий; количество изолированных ЖЭ (ИЖЭ) за сутки, количество парных ЖЭ за сутки; количество эпизодов неустойчивой ЖТ за сутки (3 и более ЖЭ подряд с частотой > 100 в минуту при продолжительности < 30 с); общее количество НЖЭ. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации Lown-Wolf. Критериями возможного антиаритмического эффекта считали уменьшение ОЖЭ на 50%, ПЖЭ на 90% при полном устранении эпизодов ЖТ.

Статистическая обработка результатов исследования

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (М+ш); различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исходной точке концентрация магния, перед приемом его волонтерами в составе магнийсодержащего препарата «Магнерот» составила 0,81±0,09 ммоль/л. В течение первого получаса практически не произошло изменения содержания уровня магния в плазме крови волонтеров. В точке 1 час отмечается субмаксимальное значение содержания магния - 0,9±0,08 ммоль/л. Максимальная концентрация отмечена в точке 1,5 часа после приема препарата и составила 0,91±0,07 ммоль/л. Достигнутая величина значения максимальной концентрации статистически достоверно не превышает величину исходного значения содержания магния в плазме крови волонтеров. На протяжении дальнейшего периода исследования в точках 4, 6, 8, 10 и 12 часов отмечается постепенное незначительное снижение величины концентрации магния в плазме крови. Во всех точках фармакокинетической кривой величина значения концентрации магния статистически недостоверно превышает исходное значение уровня магния у добровольцев.

В исходной точке концентрация магния, перед приемом его волонтерами в составе магнийсодержащего препарата «Орокамаг» составила 0,80±0,05 ммоль/л. В течение первого получаса отмечается незначительное повышение содержания магния до 0,82±0,06 ммоль/л. В точке один час отмечается субмаксимальное значение концентрации 0,87±0,05 ммоль/л. Время достижения максимальной концентрации - 1.5

п

часа. Величина значения максимальной концентрации составила 0,89±0,05 ммоль/л, что статистически достоверно не отличается от величины значения исходной концентрации. Отмечено некоторое уменьшение содержания магния в образцах крови взятых через 2 часа после приема препарата. В течение последующего времени наблюдения содержание магния в плазме крови существенно не изменялось и статистически не достоверно превышало исходное значение.

Таким образом, как при приеме магния в составе препарата «Магнерот» (магния оротат), так и при приеме магния в составе препарата «Орокамаг» (магния оротат+калия оротат), значение максимальной концентрации определяется в т. 1,5 часа и составляет для «Магнерота » 0,91±0,07 ммоль/л и для «Орокамага » 0,89±0,05 ммоль/л. При приеме магния в составе препаратов «Магнерот» и «Орокамаг» отмечается удержание концентрации в районе субмаксимальных значений от одного до двух часов после приема препарата, (таблица №3, рис. №1)

Таблица №3.

Динамика уровня магния в плазме крови волонтеров при однократном

разовом приеме в равной дозе в составе препаратов магнерот и орокамаг

Время забора образцов МАГНЕРОТ ОРОКАМАГ

час. ммоль/л ммоль/л

ИСХОД 0,81±0,09 0,80±0,05

0,5 0,81±0,08 0,82±0,06

1 0,9±0,08 0,87±0,05

1,5 0,91±0,07 0,89±0,05

2 0,9±0,06 0,84±0,04

3 0,85±0,08 0,83±0,06

4 0,85±0,05 0,84±0,05

6 0,84±0,04 0,83±0,06

8 0,82±0,05 0,84±0,05

10 0,83±0,05 0,83±0,07

Рис. 1. ДИНАМИКА КОНЦЕНТРАЦИИ МАГНИЯ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПРИЕМЕ В РАВНОЙ ДОЗЕ В ВИДЕ ПРИЕМЕ РАВНОЙ ДОЗЫ В ВИДЕ РАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

исход

2 ч 3 Ч концентрация

"в—Магнерот (Магния оротат) Орокамаг (Магния

При анализе параметра площадь под кривой концентрация-время (AUC), характеризующего количество всосавшегося магния, установлено, что величина значения AUC, полученная при приеме магния в дозе 500 мг в виде магния оротата практически не отличается от величины значения AUC t полученной при одновременном приеме 500 мг магния оротата с 500 мг калия оротата (AUC магиия оРотат 8,46±0,4

ММ0ЛЬ*Ч/Л , AUC магнияоротат+калияоротат 8,38±0,5 ММОЛЬ*ч/л).

Исходный уровень содержания калия в сыворотке крови у волонтеров до однократного разового приема в составе препарата «Орокамаг» составил 3,7±0,1 ммоль/л, что находится в пределах нормальных величин (норма 3,5-5,1 ммоль/л). В течение первого получаса после приема препарата отмечено возрастание содержания калия на 13,51 Д%. Определяемая в этой точке концентрация, статистически достоверно превышала концентрацию, определяемую в крови до приема препарата (р<0,001). Максимальное значение содержания калия в крови выявлено через 1 час после приема Орокамага и составило 4,4±0,2 ммоль/л. Время достижения максимальной концентрации 1 час. Величина значения максимальной концентрации статистически достоверно превышает исходное значение (4,4±0,2 ммоль/л по сравнению с 3,7±0,1 ммоль/л; р<0,001).

Начиная с 1,5 часов, отмечается постепенное снижение содержания калия с минимальным значением в точке 4 часа (3,8±0,1 ммоль/л). Отмечена статистически значимая тенденция к превышению значения максимальной концентрации значения содержания в крови калия в точке 4 часа (р<0,001). Начиная с 6 часов, выявлено повторное повышение содержания калия в крови, что, вероятнее всего, связано с приемом пищи волонтерами после забора образцов крови в точке 4 часа. Однако, это повышение уровня калия в крови не являлось статистически значимым, ни в одной из контрольных точек исследования (6, 8 и 10 часов после приема препарата).

За период наблюдения — 10 часов после однократного разового приема препарата «Орокамаг», не отмечено превышение содержания в сыворотке крови уровня калия по сравнению с рекомендуемой физиологической нормой (3,5-5,1 ммоль/л).

Определение уровня магния в эритроцитах наблюдаемых пациентов до начала приема магнийсодержащих препаратов показало, что в среднем по группе больных наблюдается снижение уровня магния в эритроцитах до 1,24±0,23 ммоль/л при нижней границе нормы 1,65 ммоль/л. Снижение уровня магния выявлено у 54,3% обследованных пациентов. Сопоставление уровня магния в эритроцитах крови с проводимой лекарственной терапией больных ХСН с дефицитом магния позволило выявить снижение содержания магния в эритроцитах крови

ниже физиологической нормы у 24 из 30 пациентов (73,3%), принимающих сердечные гликозиды; у 38 из 48 пациентов (79,2%), принимающих диуретические препараты (петлевые диуретики и гидрохлортиазид), у 29 из 30 пациентов (96,7%), принимающих в составе комбинированной терапии дигоксин и диуретические препараты. Концентрация магния в эритроцитах у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, составила 1,2±0,13 ммоль/л, у пациентов, принимающих диуретики - 1,1 ±0,11 ммоль/л; принимающих сердечные гликозиды и диуретики 1,09±0,12 ммоль/л; концентрация магния в группе пациентов, находящихся на другой терапии - 1,42±0,14 ммоль/л.

Выявлено, что у пациентов, принимающих сердечные гликозиды в сочетании с диуретиками, концентрация магния в эритроцитах в 1,13 раз ниже содержания магния в эритроцитах в среднем по группе обследованных пациентов, только сердечные гликозиды - в 1,10 раза и только диуретики в 1,12 раза.

Таким образом, среди обследованных пациентов наименьшие значения содержания магния в эритроцитах определяются у пациентов, в состав комбинированной терапии которых входят диуретики. Во всех случаях применения пациентами диуретических лекарственных препаратов содержание магния в эритроцитах статистически достоверно ниже по сравнению с содержанием в группе пациентов, использующих комбинированную лекарственную терапию без диуретических лекарственных средств.

При анализе содержания магния у больных ХСН в зависимости от ФК заболевания, наличия или отсутствия нарушений сердечного ритма, вида аритмии отмечено несколько более высокое статистически недостоверное содержание магния в эритроцитах крови у больных ХСН 1-П ФК и нарушениями сердечного ритма в виде желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии по сравнению со средним по всей группе пациентов. У больных ХСН III ФК и нарушениями ритма сердца по типу фибрилляции предсердий отмечено наиболее низкое из всех анализируемых групп пациентов содержание магния в эритроцитах крови (1,12±0,12 ммоль/л и 1,14±0,20 ммоль/л соответственно по сравнению с 1,24±0,23 ммоль/л). (см. таблицу 4)

При мониторировании уровня магния в эритроцитах пациентов, страдающих ИБС, осложненной ХСН с исходно сниженным уровнем магния на фоне приема изучаемого препарата Орокамаг (п=32) установлено, что через 2 недели курсового применения препарата отмечается увеличение содержания магния в эритроцитах крови в среднем по всей группе обследованных пациентов практически до уровня нижней границы нормальных величин 1,59±0,21 ммоль/л (норма

Таблица 4.

Динамика содержания магния в эритроцитах больных ХСН с дефицитом магния на фоне курсового применения препарата орокамаг

Исход 2 недели приема препарата 4 недели приема препарата 6 недель приема препарата 8 недель приема препарата

мм оль/л ммоль/л Д% ммоль/л Д% ммоль/л Д% ммоль/л д%

Всего 32 больных 1,24±0,13 1,59±0,21 28,2 1,78±0,28 43,5 2,10±0,27* 69,35 2,14±0,27* 72,6

ФК ХСН ХСН 1-11 ФК-10 1,35±0,22 1,71 ±0,21 26,6 1,81±0,23 34,07 2,05±0,21* 51,85 2,11±0,31* 56,3

ХСН Ш ФК - 22 1,12±0,22 1,54±0,25 37,5 1,75±0,25 56,25 2,12±0,25* 89,28 2,13±0,29* 90,17

Количество больных с нарушениям!! сердечного ритма Мерцательная аритмия - 14 1,14±0,20 1,49±0,30 30,7 1,67±0,22 46,5 2,09±0,24* 83,3 2,11±0,21* 85,08

ЖЭС -25 1,27±0,23 1,51±0,18 18,8 1,80±0,21 41,73 2,11±0,22* 66,14 2, 14±0,22* 68,5

НЖЭС-11 1,32±0,22 1,74±0,26 31,8 1,85±0,26 40,15 2,17±0,27* 64,4 2,2±0,25* 66,7

На фоне курсового применения препарата магнерот

Исход 2 недели приема препарата 4 недели приема препарата 6 недель приема препарата 8 недель приема препарата

ммоль/л ммоль/л Д% ммоль/л Д% ммоль/л Д% ммоль/л д%

Всего больных - 30 1,25±0,19 1,60±0,19 28 1,81±0,26 44,8 2,04±0,20* 63,2 2,08±0.21 66,4

ФК ХСН ХСН 1-11 ФК-10 1,33±0,21 1,63±0,16 22,5 1,83±0,18 37,6 2,14±0,23* 60,9 2,15±0,23* 61,6

ХСН III ФК - 20 1,27±0,17 1,74±0,20 42,5 1,76±0,14 38,5 1,97±0,16* 55,2 2,05±0,16* 61,4

Количество больных с нарушениями сердечного ритма Мерцательная аритмия- 11 1,17±0,14 1,42±0,14 21,3 1,90±0,21 52,3 2,09±0,14* 78,6 2,1±0,19* 79,4

ЖЭС-21 1,24±0,16 1,52±0,22 22,5 1,72±0,16 38,7 2,15±0,17* 73,4 2,1±0,14* 69,35

НЖЭС- 8 1,29±0,20 1,73±0,17 34,1 1,87±0,16 44,9 1,89±0,14* 46,5 1,98±0,17* 54,4

* статистически достоверно по сравнению с исходным значением

1,65 ммоль/л). Однако, у более тяжелых больных ХСН III ФК, больных с мерцательной аритмией и частой желудочковой экстрасистолией высоких градаций через 2 недели приема препарата отмечено незначительно ниже физиологической нормы содержание магния в эритроцитах (соответственно 1,54±0,25 ммоль/л; 1,49±0,30 ммоль/л; 1,51 ±0,18 ммоль/л). Через 4 недели приема препарата, у пациентов всех групп, отмечено содержание магния в эритроцитах крови в пределах физиологической нормы, что в среднем по группе составило 1,78±0,28 ммоль/л.

Через 6 недель терапии отмечено статистически достоверное (t=2,45) по отношению к исходному состоянию увеличение содержания магния в эритроцитах крови в среднем по всей группе пациентов с 1,24±0,23 до 2,Ю±0,27 ммоль/л.

При мониторировании уровня магния в эритроцитах пациентов, страдающих ИБС, осложненной ХСН с исходно сниженным уровнем магния на фоне приема «Магнерот» установлено, что через 2 недели курсового применения препарата происходит увеличение содержания магния в эритроцитах крови в среднем по всей группе обследованных пациентов практически до уровня нижней границы нормальных величин 1,60±0,19 ммоль/л (норма 1,65 ммоль/л). При этом через 2 недели непрерывного приема препарата незначительно ниже физиологической нормы содержание магния в эритроцитах пациентов оставалось у больных ХСН с мерцательной аритмией и желудочковой экстрасистолией высоких градаций (соответственно 1,42±0,14 ммоль/л; 1,52±0,22ммоль/л). Через 4 недели лечения у пациентов всех групп, отмечено содержание магния в эритроцитах крови в пределах физиологической нормы, что в среднем по группе составило 1,81 ±0,26 ммоль/л.

Через 6 недель терапии отмечено статистически достоверное (t=2,9) по отношению к исходному состоянию увеличение содержания магния в эритроцитах в среднем по всей группе пациентов с 1,25±0,19 до 2,04±0,20 ммоль/л.

С 6 по 8-ую неделю приема препарата не происходит каких-либо значимых изменений содержания магния в эритроцитах на фоне как приема препарата «Магнерот», так и приема препарата «Орокамаг».

До начала приема препарата «Орокамаг» в среднем по группе обследованных пациентов содержание калия в плазме крови составило 3,85±0,12 ммоль/л. Наиболее низкие значения содержания калия в плазме крови выявлены у больных ХСН III ФК (3,71 ±0,16 ммоль/л), мерцательной аритмией (3,65±0,17 ммоль/л), желудочковой экстрасистолией высоких градаций (3,72±0,15 ммоль/л). Гипокалиемия (снижение уровня калия в плазме крови ниже 3,6 ммоль/л) выявлена у

8% наблюдаемых пациентов (14% пациентов страдающих ХСН III ФК, 11% пациентов с мерцательной аритмией). На фоне курсового применения препарата «Орокамаг» отмечено статистически недостоверное увеличение содержания калия в плазме крови пациентов через 2 недели лечения с 3,85±0,12 ммоль/л до 4,06±0,15 ммоль/л; статистически достоверное увеличение через 4 недели приема препарата - до 4,37±0,17 ммоль/л. На протяжении последующих четырех недель курсового применения (4-8-ая неделя терапии) значимых изменений уровня калия в плазме крови не отмечено. Важно отметить, что содержание калия в плазме крови на протяжении всего периода наблюдения не выходит за пределы нормальных величин

Анализ динамики клинических проявлений ХСН до и через 8 недель непрерывной терапии Орокамагом показал, что в группе больных ХСН, осложнившей течение ИБС (группа №2), отмечалось улучшение общего самочувствия больных, уменьшение сердцебиения, увеличение переносимости повседневных нагрузок. ФК ХСН составил 2,56 и 2,16 до и через 8 недель лечения Орокамагом соответственно (р< 0,05). В группе больных, получавших Магнерот (группа №1) динамика ФК ХСН составила 2,60 и 2, 18 до и через 8 недель непрерывного лечения соответственно (р< 0,05).

Улучшение общего самочувствия больных ХСН подтверждалось данными теста 6-минутной ходьбы (табл. № 5). Достоверное увеличение дистанции пройденного пути отмечалось у больных обеих групп к концу 4 недели лечения и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения до 8 недель.

Таблица №5.

Динамика толерантности к физической нагрузке больных по _данным 6-минутного теста ходьбы_

Группы Длительность лечения, нед

боль- исход 1 2 4 8

ных абс., абс., м Д абс., м Л абс., м А абс., м Д

м % % % %

1 226,6± 234,2 +3,5 259,1 +14,6 299,1 +32,3 289,1 +27,9

39,1 ±38,2 ±31,3 ±48,2* ±41,3*

2 243,2± 240,1 +1,3 267,3 +9,8 307,2 +26,3 308,2 +26,7

48,2 ±29,2 ±42,2 ±46,2* ±39,2*

Примечание: *- р <0,05; 1 - группа больных, получавших в составе комбинированной терапии магнерот; 2 - группа больных, получавших в составе комбинированной терапии орокамаг.

Субъективное ощущение частоты перебоев в работе сердца через неделю лечения имело тенденцию к уменьшению (табл. №5). Через две недели терапии отмечалось статистически достоверное уменьшение этого показателя на 27Д%, через 4 недели на - 31Д%, через 8 недель -на 44Д%. В группе больных ХСН, получавших Магнерот (группа №1)

этот показатель уменьшался также статистически достоверно, начиная со 2-й недели непрерывной терапии на 20Д%, 25Д% и 41Д% соответственно. Средняя продолжительность эпизодов ощущения перебоев в работе сердца была весьма вариабельна: у больных 2 группы - отмечено постепенное, стабильное уменьшение этого показателя на 51Д% (р< 0,05), у больных 1 группы - на 49Д% (р< 0,05). Важно отметить, что статистическая достоверность этих изменений отмечалась только через 4 недели непрерывной терапии.

Проводимая комплексная терапия больных ХСН обеих групп приводила к уменьшению числа ангинозных приступов. Так, среднее число ангинозных приступов у пациентов, получавших Орокамаг, достоверно уменьшалось 7,5±3,1баллов до 4,5±1,1 (р< 0,05), т.е. на 40% уже через 2 недели терапии и на 46,7% (р< 0,05) через 8 недель непрерывного лечения. Аналогичная динамика этого показателя отмечалась и в группе больных, принимавших Магнерот (табл. № 6).

Таблица № 6.

Динамика клинической симптомов у пациентов основной и контрольной групп

на фоне проводимой терапии

Показатели Группы больных исход 1 неделя 2 неделя 4 неделя 8неделя

Частота возникновения сердцебиений 2 4,5±2,9 3,9±2,8 3,3±2,0* 3,1±1,7* 2,5±1,4*

1 5,1 ±3,2 4,4±2,7 4,1±2,3* 3,8±2,2* 3,0±2,5*

Средняя продолжительность эпизодов ощущения сердцебиения,сек. 2 67±54 61 ±49 50±37 44±23* 41±17*

1 51±39 45±32 38±20 33±25* 36±19*

Среднее число ангинозных приступов в неделю 2 7,5±3,1 б,3±2,5 4,5±1,1* 4,3±0,7* 4,9±0,6*

1 6,4±2,8 5,1±2,7 3,3±1,4* 2,0±1,1* 2,2±0,9*

Ср. число болевых эпизодов 2 4,7±2,5 4,1 ±2,3 3,9±1,8 3,1±1,6* 2,9±1,0*

1 3,9±2,3 3,3±1,9 3,0±2,1 2,8±1,7 2,7±1,1 *

Ср.стенокардическ их болей в баллах (от 0 до 10 баллов) 2 5,1±1,6 3,0±1,1 2,1±0,9* 1,8±0,7* 1,7±0,5*

1 4,4±1,3 2,7±1,0 1,8±0,7* 1,4±0,8* 1,5±0,6*

Ср.число принятых в неделю таблеток НГ 2 7,7±1,3 5,1±1,1 4,6±0,9* 4,5±1,0* 4,2±0,5*

1 6,3±1,6 4,9±1,0 4,9±1,1* 4,2±0,8* 4,4±0,6*

«*» - статистически достоверные внутригрупповые различия (I критерий Стьюдента) «+) - статистически достоверные межгрупповые различия (критерий Х2>

Эти данные подтверждались результатами Минесотского опросника: общее количество баллов исходно во 2 группе составило 24,9, через 4 недели -18,8, через 8 недель -16,9 (р> 0,05, р< 0,05). В

1 группе - 22,8, 19,1 и -17,6 баллов до, через 4 и 8 недель соответственно (р> 0,05, р< 0,05).

Таким образом, достоверных различий в положительной динамике клинических показателей при приеме Орокамага и Магнерота не отмечено.

Это позволяет сделать вывод о сопоставимости клинической эффективности комбинированной фармакотерапии, включающей различные магнийсодержащие препараты.

Влияние комбинированной фармакотерапии ХСН, включающей различные магнийсодержащие препараты, на показатели гемодинамики представлено в табл. № 7. Исходно ЧСС в 1 группе составила 89,9±4,8 уд/мин, во 2 группе - 86,3±3,8 уд/мин, через 4 недели -76,9±6,0 уд/мин и 74,9±5,1 уд/мин в 1 и 2 группах соответственно (р< 0,05, р< 0,05). Через 8 недель лечения ЧСС составила 75,1±3,9уд/мин в 1 группе (р< 0,05), и 74,9±2,8 уд/мин во 2 группе (р< 0,05).

Таблица № 7

Динамика гемодинамических показателей у больных ХСН, осложнившей

течение ИБС, под влиянием комплексной терапии, включающей препараты магния

Показатель Гр. исход 2 нед Д% 4 нед. Д%4 8 нед. А%»

"ч 1 89,9±4,8 81,9±3,6 -8,0 80,9±6,0* -10,1 79,1±3,9* -12,1

и О У 2 86,3±3,8 82,3±4,1 -5,0 79,9±5,1* -7,5 78,9±2,8* -8,6

1 139,4±12,6 137,6±10,5 -1,3 131,2±11,3 -5,9 128,3±9,5* -8,0

н и н а, 2 137,5±10,0 138,3±9,0 +0,5 129,7±13,2 -5,7 129,5±9,9 -5,9

ь а. 1 83±6,2 84±5,7 +1,2 80,8±5,9 -2,7 79±5,2 -4,9

Ч 5 2 81,9±3,9 80,3±2,9 -2,0 79,3±4,7 -3,2 78,3±4,7 -4,4

римечание: *- р <0,05; 1 - группа больных, получавших в составе комбинированной терапии оротат магния; 2 -|уппа больных, получавших в составе комбинированной терапии оротат магния и оротат калия

Частота пульса у больных обеих групп на фоне проводимой терапии имела стойкую тенденцию к снижению со статистически значимыми изменениями к 8 неделе. Через 8 недель отмечалась тенденция к снижению САД и ДАД в обеих группах. У больных ХСН с

тенденцией к гипотонии чрезмерного снижения АД под влиянием проводимой терапии не отмечено. Это имеет важное значение при выборе фармакотерапии у такой категории больных, поскольку назначение адекватных доз ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов не всегда возможно.

Анализ динамики морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН, получавших в составе лекарственной терапии Орокамаг показал, что достоверной разницы в степени изменения морфометрических и функциональных показателей сердца в процессе долгосрочной терапии выявлено не было. (табл. № 8)

Таблица № 8 .

Динамика морфофункциональных показателей сердца у больных ХСН, осложнившей течение ИБС, под влиянием стандартной терапии, включающей

Пок аза-тель Труп -па исход 2 нед Д% 4 нед. Д%4 8 нед. Д%8

^ - 1 5,2±0,7 5,3±0,6 +1,9 5,0±0,7 -3,9 5,1±0,8 -3,8

1 » 2 5,3±1,0 5,1±0,7 -3,8 5,2±0,9 -1,9 5,2±0,7 -1,9

0 аГ § 1 6,3±0,9 6,2±1,1 -1,4 6,2±0,9 -1,6 6,2±1,1 -0,7

2 6,4±0,3 6,5±0,9 +1,6 6,5±0,7 -0,6 6,1±0,8 -1,6

ФВ,% 1 37,8±6,0 37,1±5,4 -1,9 37,5±4,7 -0,2 38,4±5,6 +1,6

2 36,3±4,9 35,9±4,7 -1,1 37,3±3,7 +2,7 38,0±5,0 +4,6

Примечание: *- р <0,05; 1 - группа больных, получавших в составе комбинированной терапии оротат магния; 2 -группа больных, получавших в составе комбинированной терапии оротат магния и оротат калия

Таким образом, динамика морфофункциональных параметров сердца больных ХСН с дефицитом магния была качественно однонаправленной в обеих группах и заключалась в недостоверном снижении размеров левого желудочка. Достоверных изменений показателей, характеризующих сократительную способность миокарда, при добавлении препаратов магния к стандартной комбинированной терапии не отмечено.

Для оценки характера нарушений ритма сердца у больных ХСН, осложнившей течение ИБС, проведено ХМ ЭКГ в течение суток. Время записи ЭКГ в среднем превышало 23 часа 30 мин.

Анализ результатов ХМ ЭКГ показал, что исходно у 74,2% больных ХСН регистрировались ЖЭ 1-1У градаций (Ьо\уп-\\^оИ), у 29,0% - ЖЭС высоких градаций, в том числе у 19,6% - эпизоды ЖТ, у 30,6% больных - НЖЭ. При этом жалобы на перебои в работе сердца и

20

сердцебиение предъявляли 59,6% больных. У 19,6% больных ЖЭ и НЖЭ зафиксированы при записи стандартной ЭКГ. По данным ХМ ЭКГ у 59,7% больных ХСН регистрировался синусовый ритм, у 40,3% -тахисистолическая форма мерцания предсердий, у 29,0% - нарушения внутрижелудочковой проводимости: атрио-вентрикулярная блокада 1 степени и блокады ветвей пучка Гиса.

Исходно у больных ХСН обеих групп, несмотря на проводимую терапию, включающую бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды, отмечалась тенденция к тахикардии. Так, ЧСС исходно составила 97±20 уд/мин у больных 1 группы и 93±18 уд/мин - во 2 группе. Это отчасти можно объяснить тем, что среди наблюдаемых больных ХСН 67,7 % имели тяжелое течение заболевания - ХСН III ФК и 40,3 % больных -нарушения сердечного ритма в виде тахисистолической формы мерцания предсердий.

Количество ИЖЭ у отдельных больных варьировало от 5 до 4990 за сутки. При определении градации ЖЭ по классификации Lown-Wolf принималось во внимание их количество за один час, проводилась их качественная оценка, но без учета количества зарегистрированных морфологических форм и ритма (бигеминия, тригеминия и др.).

У больных 1 группы к 8 неделе снизилась макс. ЧСС с 117,1±19,0 до 103,2± 15,2 уд/мин (р< 0,05). Мин. ЧСС достоверно не изменялась и составила 48,2±11,1 уд/мин и 46,3±7,0 уд/мин до и через 8 недель лечения соответственно (р>0,05). Во 2 группе отмечалось достоверное снижение макс, и средней ЧСС; мин. ЧСС достоверно не изменялась.

Полученные данные свидетельствуют о преимуществе комбинированной фармакотерапии, включающей препараты магния, у больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией.

По данным суточного ХМ ЭКГ количество эпизодов ишемии миокарда у больных 1 группы статистически достоверно снизилось через 8 недель терапии на 42,2% ( р< 0,05), у больных 2 группы - на 46,2% (р< 0,05). В 1 группе количество одиночных НЖЭС уменьшилось на 11,4% (р> 0,05) и 49,2% ( р< 0,05) соответственно. Ср. количество парных НЖЭС статистически достоверно снизилось к концу наблюдения на 40,6% у больных 1 группы, на 48,4%- у больных 2 группы (р< 0,05). (табл.9)

Влияние добавления к традиционной комбинированной терапии ХСН препаратов магния выражалось в достоверном снижении ЖЭС к 8 неделе лечения - на 14,4Д% и 15,0Д% у больных 1 и 2 групп соответственно. Достоверной динамики ЖЭС при выполнении ХМ ЭКГ через 2 недели ни в одной из групп выявлено не было.

Достоверное снижение общего числа ЖЭС отмечалось в основном за счет ЖЭС высоких градаций без достоверной динамики изолированных ЖЭС. Частота ПЖЭС через 8 недель лечения снизилась на 11,6Д% (р> 0,05) и - 34,4Д% (р< 0,05) у больных 1 и 2 группы соответственно; частота эпизодов ЖТ на 28,ЗД% и 26,1Д% соответственно (р< 0,05, р< 0,05). Достоверных различий в динамике показателей ХМ ЭКГ при приеме Орокамага и Магнерота не отмечено

Таблица N

Динамика показателей Холтеровского моннторирования ЭКГ у больных ХСН с дефицитом магния на фоне стандартной терапии, включающей препараты магния _____

Показатели Групп ы До начала лечения 2 неделя терапии Д% 8 неделя терапии А0/

ЧСС 2 93±18 88±16 -5,4 75±11* -19,

1 97±20 94±17 -3,1 79±18* -18,

Количество эпизодов ишемии миокарда (смещений сегмента вТ) 2 1,9±0,5 1,6±0,7 -15,8 1,1±0,3* -42,

1 2,6±0,6 1,8±0,4* -30,8 1,4±0,5* -46,

Средняя длительность эпизодов ишемии (до приближения сегмента вТ к изолинии <1мм) сек. 2 364±39 289±33* -20,7 221±28* -39,

1 331±39 257±31 -22,4 189± 25* -43,

Количество одиночных НЖЭС за сутки 2 759±81 633±72 -16,7 351±54* -53,

1 836±90 741±77 -11,4 425±67* -49,

Количество парных НЖЭС за сутки 2 91±32 79±25 13,2 47±19* -48,

1 106±42 88±37 -17,0 63±27* -40,.

общего числа ЖЭ 2,361±0,7 2,201±0,6 -6,8 1,807±0,5" -24,

1 2,462±0,6 2,143±0,5 -13,0 2,012±0,5" -18,:

ИЖЭ 2 2,653±0,7 2,391 ±0,6 -9,9 2,199±0,5 -17,:

1 2,44б±0,6 2,461±0,5 +0,6 2,112±0,6 -13,'

1^ПЖЭ 0,806±0,5 0,674±0,5 -16,4 0,529±0,3* -34,.

1 1,213±0,6 0,928±7* -23,5 1,073±0,5 -11,1

эпизодов ЖТ 2 0,511±0,2 0,433±0,2* -15,3 0,378±0,2* -26,

1 0,559±0,2 0,495±0,2 -11,5 0,401±0,3" -28,:

«*» - статистически достоверные внутригрупповые различия (1 критерий Стьюдента) «+) - статистически достоверные межгрупповые рахтичия (критерий Х2)

Таким образом, применение традиционной терапии, включающей препараты магния, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС, приводило к достоверному снижению ЧСС, уменьшению ишемии миокарда за счет снижения количества и средней длительности эпизодов ишемии миокарда; положительно влияло на ритмическую

деятельность сердца за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности.

ВЫВОДЫ

1. Одновременный прием оротата магния и оротата калия не приводит к снижению концентрации магния в плазме крови по сравнению с приемом той же дозы магния оротата во всех точках фармакокинетической кривой за исследуемый период времени.

2. Одновременный прием оротата магния и оротата калия не приводит к значимому изменению величины значения, времени достижения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время магния.

3. Однократный разовый прием калия оротата одновременно с магния оротатом, не вызывал превышения содержания в сыворотке крови уровня калия по сравнению с рекомендуемой физиологической нормой (3,5-5,1 ммоль/л).

4. При мониторинге уровня магния в эритроцитах больных ХСН, принимающих оротовую соль магния и калия в сравнении с той же дозой оротовой соли магния, отмечена равнозначная динамика: увеличение содержания магния в эритроцитах крови на фоне курсового приема продолжается в течение 6 недель; восстановление уровня магния до физиологического значения происходит за 4 недели непрерывного приема; статистически достоверное увеличение содержания магния в эритроцитах крови больных ХСН по сравнению с исходном происходит к концу шестой недели курсового приема препарата.

5. У больных ХСН 1-Ш ФК, принимающих в составе комплексной фармакотерапии диуретические лекарственные средства, содержание магния в эритроцитах статистически достоверно ниже (диуретики-1,1±0,11 ммоль/л, диуретики+сердечные гликозиды-1,09±0,12 ммоль/л) по сравнению с содержанием магния в эритроцитах крови больных, не использующих в составе комплексной терапии диуретики (1,42±0,14 ммоль/л).

6. Добавление в состав стандартной комплексной терапии больных ХСН с дефицитом магния солей калия и магния оротовой кислоты приводит к достоверному улучшению качества жизни больных в виде повышения толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению частоты желудочковой экстрасистолии на 24,5%, наджелудочковой экстрасистолии - на 53,8%, снижению количества и длительности эпизодов ишемии миокарда на 42% и 39% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, принимающих в составе комбинированной фармакотерапии диуретические лекарственные средства и сердечные гликозиды, необходимо назначение препаратов магния.

2. Продолжительность курсового применения оротата магния у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, должна составлять не менее 4 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Конюхова О.С., Лобжанидзе А.Н., Е.В. Ших, Сизова Ж.М. Динамика концентрации магния в плазме крови. П «Антибиотики и химиотерапия», Спецвыпуск, Материалы к Юбилейной конференции «30 лет Факультета послевузовского профессионального образования врачей» ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, 2009, т.54, №3-4, стр. 52.

2. Лобжанидзе А.Н., Ших Е.В., Сизова Ж.М., Писарев В.В. Фарафонова Т.Н. Динамика содержания магния в сыворотке крови волонтеров при однократном разовом приеме в составе комплексного препарата содержащего магния оротат и калий. // «Клиническая фармакология и терапия», Материалы Научно-практической конференции с международным участием "Достижения клинической фармакологии в России", 2009, №6, стр.157-158.

3. Ших Е.В., Сизова Ж.М., Лобжанидзе А.Н. Фарафонова Т.Н. Опыт применения нового отечественного оригинального препарата "Орокамаг" у больных хронической сердечной недостаточностью. // «Клиническая фармакология и терапия», Материалы Научно-практической конференции с международным участием "Достижения клинической фармакологии в России", 2009, № 6, стр. 224-225.

4. Ших Е.В., Сизова Ж.М.., Лобжанидзе А.Н.., Фарафонова Т.Н.., Писарев В.В. Сравнительная оценка параметров, характеризующих всасывание магния у волонтеров при однократном пероральном приеме оротата магния и комбинации оротата магния и оротата калия. // Журнал «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии», 2009, № 6, стр. 41-43.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД артериальное давление

ВН время нагрузки

ДАД диастолическое артериальное давление

ЖТ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковые экстрасистолы

ИАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЖЭ изолированные желудочковые экстрасистолы

КДО конечный диастолический объем

КСО конечный систолический объем

ЛЖ левый желудочек

НЖЭ наджелудочковые экстрасистолы

ОЖЭ общее количество желудочковых экстрасистол

ПЖЭ парные желудочковые экстрасистолы

САД систолическое артериальное давление

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс ХСН (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца - NYHA) и стенокардии напряжения (по классификации Канадской ассоциации кардиологов)

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ХМ ЭКГ холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС частота сердечных сокращений

М среднее арифметическое

п количество обследованных лиц в группе

Lg десятичный логарифм

NYHA New-York Heart Association

p уровень значимости

г коэффициент корреляции

Д% процент изменения показателя по отношению к исходу

Заказ№ 03-a/l 1/09 Подписано в печать 02.11.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 vC*)) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.rn

Актуальной проблемой современной медицины на сегодняшний день остается профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Витаминные, коферментные препараты и препараты, содержащие макро- и микроэлементы представляют собой немаловажную группу фармакологических средств, применяемых для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). (Викторов А.П.,2009г.) Особого внимания заслуживают препараты магния, поскольку применение их в комбинации базисных лекарственных средств для лечения ССЗ, в частности хронической сердечной недостаточности (ХСН), становится все более широким, так как они эффективны, хорошо переносятся больными и достаточно дешевы. (Ueshima К. , 2005 r;Mubagwa К., Gwanyanya A., Zakharov 2007г.)

Важной проблемой является разработка отечественных магнийсодержащих препаратов, более доступных с фармакоэкономической точки зрения для больных, по сравнению с зарубежными аналогами. Создание отечественных эффективных лекарственных препаратов для коррекции дефицита магния, обладающих высокой биодоступностью и хорошей переносимостью при длительном применении, является актуальной проблемой

Биодоступность и переносимость терапии во многом зависят от биолигандной композиции. Высокая абсорбция на уровне желудочно-кишечного тракта отмечается у цитрата и аспарагината магния, (30—37 %), оротата, лактата магния (38-40 %) и пидолата магния (3 %). (Chakraborti S., Chakraborti T., Mandai M, 2002)

Одной из наиболее рациональных комбинаций является сочетание магния с оротовой кислотой, которая обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку, где происходит диссоциация оротата магния. Оротовая кислота обладает кардиопротективными свойствами и оказывает самостоятельное фармакотерапевтическое действие. (Дощицын А.П., 2007 г.)

При ишемии и электрической нестабильности миокарда целесообразно одновременно с Mg*4" вводить в организм К+ ,так как Mg44" способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами и Са^. Калий и магний дополняют друг друга в процессах обеспечения электрической стабильности клетки. Этим обусловлена целесообразность сочетания в лекарственном препарате ионов калия и ионов магния.

Однако остается неизученным возможное влияние добавления оротовой соли калия на показатели, характеризующие всасывание магния. (1аппе11о Б., ВеШоге ¥, 2001)

В связи с этим, актуальным вопросом является изучение фармакокинетических параметров нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, а так же фармакодинамических аспектов его применения у больных ХСН и мониторинга уровня магния и калия на фоне его курсового назначения пациентам, страдающим ХСН.

Цель исследования

Изучение фармакокинетических и фармакодинамических аспектов применения нового отечественного оригинального магнийсодержащего препарата у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Изучить основные фармакокинетические параметры, характеризующие всасывание магния при однократном разовом приеме нового отечественного оригинального препарата, содержащего магния оротат и калия оротат, и сравнить их с фармакокинетическими параметрами, характеризующими всасывание магния при приеме в той же дозе монокомпонентного препарата, содержащего магния оротат.

2. Изучить уровень калия в сыворотке крови добровольцев при однократном разовом приеме нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты.

3. Изучить динамику содержания калия в плазме крови и магния в эритроцитах крови на фоне курсового применения нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС

4. Проанализировать содержание магния в эритроцитах больных ХСН в зависимости от базисной лекарственной терапии.

5. Изучить особенности клинических и кардиогемодинамических эффектов нового отечественного оригинального препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС

Научная новизна

Впервые проведено изучение фармакокинетических параметров нового оригинального отечественного лекарственного средства, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, в сравнении с монокомпонентным препаратом, содержащим магния оротат в той же дозе при однократном разовом приеме волонтерами.

Впервые проанализировано содержание магния в эритроцитах больных ХСН в зависимости от получаемой лекарственной терапии.

Впервые изучено влияние добавления оротата калия на величину значения максимальной концентрации магния, время достижения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация- время.

Впервые проведен мониторинг содержания магния в эритроцитах у больных ХСН 1-ШФК, осложнившей течение ИБС, на фоне курсового применения нового отечественного лекарственного препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты.

Впервые проведена оценка особенностей клинических и кардиогемодинамических эффектов нового отечественного лекарственного препарата, содержащего соли калия и магния оротовой кислоты, у больных ХСН, осложнившей течение ИБС.

Практическая значимость:

При проведении фармакокинетического исследования с однократным приемом препарата «Орокамаг» в сравнении с однократным приемом препарата «Магнерот» волонтерами было показано, что одновременный с оротатом магния прием оротата калия не приводит к значимому снижению содержания магния в плазме крови по сравнению с приемом той же дозы магния оротата в исследуемый период времени. Одновременный с оротатом магния прием оротата калия не приводит к изменению времени достижения максимальной концентрации магния в крови. Так же в результате проведенного фармакокинетического исследования установлено, что однократный разовый прием магния оротата одновременно с калия оротатом, не вызывал превышения содержания в плазме крови уровня калия по сравнению с рекомендуемой нормой (3,5-5,1 ммоль/л).

Проведенный анализ содержания магния у пациентов с различной медикаментозной терапией показал необходимость добавления к стандартной комплексной терапии больных ХСН, принимающих диуретики и сердечные гликозиды, препаратов магния.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Одновременный прием оротата магния и оротата калия не приводит к достоверному изменению основных фармакокинетических параметров магния.

2. Однократный разовый прием оротата магния и оротата калия не вызывает превышения содержания уровня калия плазмы крови по сравнению с физиологической нормой.

3. Добавление в состав стандартной комплексной терапии больных ХСН с дефицитом магния солей калия и магния оротовой кислоты приводит к достоверному улучшению качества жизни больных в виде повышения толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению частоты желудочковой экстрасистолии, наджелудочковой экстрасистолии, снижению количества и длительности эпизодов ишемии миокард.

4. Продолжительность курсового применения оротата магния у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, должна составлять не менее 4 недель

выводы

1. Одновременный прием оротата магния и оротата калия не приводит к снижению концентрации магния в плазме крови по сравнению с приемом той же дозы магния оротата во всех точках фармакокинетической кривой за исследуемый период времени.

2. Одновременный с оротатом магния прием оротата калия не приводит к значимому изменению величины значения, времени достижения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время магния.

3. Однократный разовый прием калия оротата одновременно с магния оротатом, не вызывал превышения содержания в сыворотке крови уровня калия по сравнению с рекомендуемой физиологической нормой (3,5-5,1 ммоль/л).

4. При мониторинге уровня магния в эритроцитах больных ХСН, принимающих оротовую соль магния и калия в сравнении с той же дозой оротовой соли магния, отмечена равнозначная динамика: увеличение содержания магния в эритроцитах крови на фоне курсового приема продолжается в течение 6 недель; восстановление уровня магния до физиологического значения происходит за 4 недели непрерывного приема; статистически достоверное увеличение содержания магния в эритроцитах крови больных ХСН по сравнению с исходном происходит к концу шестой недели курсового приема препарата.

5. У больных ХСН 1-Ш ФК, принимающих в составе комплексной фармакотерапии диуретические лекарственные средства, содержание магния в эритроцитах статистически достоверно ниже (диуретики-1,1±0,11 ммоль/л, диуретики+сердечные гликозиды-1,09±0,12 ммоль/л) по сравнению с содержанием магния в эритроцитах крови больных, не использующих в составе комплексной терапии диуретики (1,42±0,14 ммоль/л).

6. Добавление в состав стандартной комплексной терапии больных ХСН с дефицитом магния солей калия и магния оротовой кислоты приводит к достоверному улучшению качества жизни больных в виде повышения толерантности к физическим нагрузкам, уменьшению частоты желудочковой экстрасистолии на 24,5%, наджелудочковой экстрасистолии — на 53,8%, снижению количества и длительности эпизодов ишемии миокарда на 42% и 39% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, принимающих в составе комбинированной фармакотерапии диуретические лекарственные средства и сердечные гликозиды, необходимо назначение препаратов магния.

2. Продолжительность курсового применения оротата магния у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, должна составлять не менее 4 недель.

X" 83