Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакокинетика, фармакодинамика, взаимодействие и клиническая эффективность амилорида

РГ6 од

/о Mi." МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ' 3 UÁÜ í£33 РОССИПСКОП ФЕДЕРАЩП1 МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА.

на правах рукописи

.АЛЕХИНА Татьяна Юрьевна

УДК 615. 015: 615.03: 61522

i

j

i

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАР.\!АКОДИНАМИКА, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМИЛОРИДА.

14. 00. 42. - клиническая фармакология.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель -член-корреспондент РАМН, лауреат Государственной премии СССР, доктор медицинских наук, профессор Кукес В.Г.

Научный консультант -доктор медицинских наук Стародубцев А.К.

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Б А. доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Р.С.

I Ведущее учреждение

Московский медицинский стоматологический институт имЛА.Семашко

Защита диссертации состоится " " 1993 г в часов на заседании

специализированного ученого совета (К 074.05.02) при Московской медицинской академик им. ИМ. Сеченова (Москва, Б .Пироговская, 2/6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии (Москва, Зубовская пл. д.1).

Автореферат разослан" " 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

В.П.Фисенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Диуретики широко' используются в [инической практике. Однако, даже при тщательном контроле за режимом >зирования, не всегда удается избежать побочных эффектов (Б.Е.Вотчал 1965; А.Харкевич, 1980; В.Г.Кукес 1988, 1991; Д.РЛоуренс, П.Н.Бенннтт, 1991). Нарушения ектролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия организма, возникающие на же длительной терапии диуретиками, трудно поддаются коррекции, усложняют чение недостаточности кровообращения, способствуют развитию рефрактерности к уретикам. Одним из наиболее частых побочных эффектов фуросемида и тиазидных уретиков является гипокалиемия (И.И.Сивков и соавт. 1973; А.АЛебедев, 1985; Ю.Мареев, 1986; M.Schulman et al., 1990). Наиболее серьезным последствием при звитии дефицита калия является развитие потенциально опасных для жизни рушений сердечного ритма (RJ.Norris, 1985; А.В.Сумароков, В.С.Моисеев, 1986; А.Мазур, 1988; В.И.Метелнца, 1988; В.И.Маколкин, С.И.Овчаренко, 1989).

Актуальным является применение калийсберегающих диуретиков, таких как илорид, верошпирон, триамтерен, как при монотерапии, так и в комбинации с утоми диуретическими препаратами (Л.В.Хорунжая, К.А.Мерзон, 1983; ^.Сидоренко и соавт., 1986; Н.Б.Николаева, 1988; D.D.Murdoch et. а!., 1990; :Липко, Г.А.Глезер, А.МЛевинзон, 1990; В.Г.Кукес, 1991).

Амилорид имеет ряд преимуществ перед яругами калийсберегающими дотиками. По сравнетпткт с вероШпироном, амилорид оказывает более быстрый })ект, при длительном применении не вызывает нежелательных гормональных игов и свое действие реализует при различном исходном уровне альдостерона в анизме. В отличие от триамтерена, часто вызывающего диспепсические явления, 1лорид лучше переносится больными. (Б.А.Сидоренко, В.И.Харченко, Е.М.Евсиков, 8; Н.М.Мухарлямов с соавт. 19S5; A.Lant, 1990; Г.А. Глезер, 1991.).

В клинической практике амилорид применяется с 1965 года. Наиболее часто 1меняется совместно с гппотиазидом или фуросемидом, что приводит к енцированию диуретического эффекта и нивелированию нежелательного

калийуретического действия гипотиазида и фуросемида. Однако остаются не изучен! фармакокинетические аспекты этого взаимодействия. Недостаточно изучены факторы влияющие на абсорбцию и элиминацию амилорида (влияние пищи, пристеночнол рН желудка; взаимодействие с препаратами, имеющими аналогичный пут элиминации), а также возникающие при этом изменения фармакодинамически: параметров, что имеет значение для клинической практики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение фармакокинегики, фармакодинамики взаимодействия и клинической эффективности амилорида у больных с хроническое недостаточностью кровообращения и артериальной гипертонией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить фармакокинетику амилорида при разовом и курсовом применении ; больных с Гипертонической болезнью II ст.

2. Изучить влияние амилорида на величину суточного диуреза, концентрации электролитов (калия, натрия) и эндогенных гормонов (ренин, альдостерон) в плазм( крови, экскрецию электролитов с мочой при разовом и курсовом применении.

3. Изучить фармакокинетику и фармакодинамику амилорида в зависимости о: величины пристеночного рН желудка и приема пищи.

4. Изучить фармакокинетику и фармакодинамику амилорида npi взаимодействии с гипотиазидом, фуросемидом, этамидом.

5. Изучить влияние амилорида на фармакокинетику фуросемида.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучена фармакокинетика амилорида при монотерапии, в состав« комплексного препарата с гипотиазидом и при взаимодействии с фуросемидом Впервые установлено, что амилорид снижает абсорбцию фуросемида и ускоряет егс выведение. Впервые выявлено замедление почечной'~^кскреции амилорида при совместном применении с фуросемидом или гипотиазидом, при этом биодоступность амилорида и его калийсберегающий эффект увеличиваются. Впервые изучено влияние пристеночного рН и комплексного стандартного завтрака на фармакокинетику и фармакодинамику амилорида. Установлено, что при снижении кислотности желудочного сока ухудшается абсорбция амилорида. Пища снижает

биодоступность амилорида, при этом уменьшается к алий сберегающий эффект препарата. Впервые выявлено замедление выведения амнлорида при совместном применении с этамидом, конкурентным блокатором канальцевой секреции. Изучена фармакодинамика и клиническая эффективность нового комбинированною диуретического препарата гипомил.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Показана высокая калийсберегающая активность амилорида, разработанного в НПО "Львовфармхим", а также хорошая переносимость его больными, как при разовом, так и при курсовом применении. Установлено влияние пристеночного рН и стандартной пищевой нагрузки на биодоступность амилорида и его фармакодинамический эффект. Показана целесообразность совместного применения

амилорида с гипотиазидом и с фуросемидом, как одновременно, так и в одной

*

габлетке.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены в лечебную практику терапевтических отделений городской клинической больницы N23 им.Медсантруд.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты проведенной работы доложены на ¡онференции "Современные проблемы взаимодействия лекарственных средств -!аучные и практические аспекты", посвященной 125-летию Городской клинической юльницы N 23 им.Медсантруд (Москва, 28 ноября 1991 г.).

Апробация работы проведена на совместной конференции кафедры линической фармакологии и лаборатории по клинической фармакологии ММА им. [.М.Сеченова (Москва, 27 января 1993)

ПУБЛИКАЦИИ. По результатам выполненных исследований опубликовано 4 ечатных работы.

СТРУК"ПТА И ОБЬЕМ РАБОТЫ. Основной текст изложен на 126 страницах ашинописи. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и етодов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и тактических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 33 блицами. Библиография включает 120 отечественных и 186 иностранных источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Под наблюдением находилось 96 человек в возрасте от 17 до 63 лет. Из пациентов, включенных в исследование - 40 женщин и 56 мужчин. Было обследование 56 больных с Гипертонической болезнью Ист (ГБ II) - по классификации ВОЗ, 20 больных с нейро-циркуляторной дистонией (НЦД) по гипертоническому типу, 20 больных с хронической недостаточностью кровообращения (ХНК) 1-ПА ст. по классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко с дополнениями Н.М.Мухарлямова 1978 г.

При поступлении в стационар больные в течение 3-4 дней не получали медикаментозную терапию, при проведении исследований исключали прием других лекарственных препаратов.

В группу для проведения фармакокинетических исследований были отобраны пациенты без патологии печени, почек и желудочно-кишечного тракта.

Применяли таблетки амилорида 5 мг и комбинированный препарат гипомил (5 мг амилорида, 50 мг гипотиазида), разработанные в НПО "Львовфармхим", препарат амитрид (Финляндия) и таблетки фуросемида _4Р мг, отечественного производства.

В таблице 1 представлена организация фармакокинетических исследований. Таблица 1

ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ

Количество фармакокинетических исследований

Вариант назначения препарата Амилорид 20 мг Фуросемид 40 мг

Прием натощак 14 10

Прием после стандартного завтрака 10 х 2 -

Совместно с этамидом 10 х 2 -

На 7 день курса амилорида И х 2 10

В комбинированном препарате гипомил 10 -

Совместно с фуросемидом 11 -

У 14 больных ГБ II проводилось изучение фармакокинетики при разовом применении 20 мг амилорида. 10 пациентов продолжали применять амилорид ежедневно в дозе 10 мг, на 7 день проводилось повторное фармакокинетическое исследование.

Влияние пищи на фармакокинетику и фармакодинамику при разовом применении 20 мг амилорида изучено у 10 больных с НЦД. После применения амилорида натощак проводили фармакокинетическое исследование, затем через четыре дня у этих же больных проводилось повторное исследование, однако препарат принимался сразу после стандартного завтрака.

В работе использовался стандартный завтрак следующего состава: 100 г пшеничного хлеба, 30 г сливочного масла, 200 мл куриного бульона. Энергетическая ценность стандартного завтрака 446 ккал.

Кислотообразующая функция желудка была изучена у 15 больных с ГБ И, у которых изучались фармакокинетические параметры амилорида. Использовался телерадио-рН-метр фирмы Telefunken" (ФРГ) и радиокапсула "Heidelberger" (ФРГ), исследование проводилось по модифицированной методике Блинкова ИЛ. с соавт., 1987 г.

У 10 больных НЦД проведено изучение влияния блокатора проксимальной канальцевой секреции этамида на фармакокинетику и фармакодинамику амилорида. Фармакокинетическое исследование проводили после разового приема 20 мг амилорида, затем через четыре дня проводили повторное исследование, причем через 2 часа после применения амилорида пациенты принимали этамид в дозе 1,05 г. Такой режим дозирования выбран для исключения взаимодействия препаратов на стадии абсорбции.

Для изучения влияния гипотиазида на фармакокинетику амилорида у 11 больных с ГБ II изучены фармакокинетические параметры последнего в комбинированном препарате гипомил.

У 21 пациента изучены фармакокинетические аспекты взаимодействия амилорида с фуросемидом:

1. У 11 больных с ГБ II изучены фармакокинетические параметры амилорида при совместном применении с 40 мг фуросемида.

2. У 10 пациентов с ХНК ПА проведено изучение влияния амилорида на фармакокинстику фуросемида. При этом изучали фармакокинетические параметры фуросемида при приеме 40 мг, затем больные получали амилорид в дозе 10 мг в течение 6 дней. На 7-ой день после одновременного применения 10 мг амилорида и 40 мг фуросемида проводилось повторное фармакокинетическое исследование.

При проведении исследования кровь отбирали в гепаринизированные пробирки до приема препарата и через 1,2,3,4,6,8,12,24 часа после приема амилорида и фуросемида. В эти же интервалы времени собирали мочу. Плазму крови отделяли центрифугированием и хранили при -20°С до анализа.

Концентрация амилорида и фуросемида в плазме крови и моче определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Полученные данные анализировали с помощью программы M-IND, разработанной в лаборатории фармакокинетики НИИ профилактики неинфекционных заболеваний под руководством проф. В.К.Пиотровского. Определяли модельно-независимые параметры: Стах - максимальная концентрация, время ее достижения - Тгаах, период полувыведения - площадь под кривой

"концентрация-время" - AUCq.^ , общий клиренс CIt, почечный клиренс С1г, обьем распределения - Vd, среднее время удержания MRT, максимальная кумулятивная экскреция А е.

Изучены фармакодинамические параметры амилорида при разовом, курсовом применении и в комбинации с гипотиазидом и фуросемидом: суточный и почасовой диурез, суточный натрий- и калийурез, концентрация электролитов (натрий, калий) и эндогенных гормонов (ренин, альдостерон) в плазме кроЕи.

Изучались некоторые биохимические показатели в сыворотке крови: креатинин, мочевина, мочевая кислота, глюкоза как при разовом, так и при курсовом применении амилорида и гипомила. Изучение этих параметров проводилось на биохимическом анализаторе FP 9 (Финляндия).

Концентрацию калия и натрия в плазме крови и моче определяли на приборе "Микролит" фирмы "Коне" (Финляндия), содержание магния в плазме определяли на атомном абсорбционном спектрофотометре "Instrumentation Laboratory" IL-353 (США).

Определение концентрации гормонов в плазме крови проводилось радиоиммунным методом. Нормальные значения концентрации гормонов для ортостатического положения тела составляют: активность ренина плазмы (АРП) 0,2 -2,8 нг/мл час, концентрация альдостерона плазмы (КАП) 35-300 пг/мл.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на компьютере фирмы "Hewlett-Packard", модель НР-41С, с использованием методов вариационной статистики и корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

При изучении фармакокинетики амилорида при разовом приеме 20 мг получены следующие фармакокинетические параметры: Стах определяется через 3,29±0,13 ч после приема препарата и составляет 47,1±3,4 нг/мл. AUCq., 756,32±103,32 нг ч/мл, обьем распределения Vd - 762,69^64,64 л, Tj/2 - 19,92±3,29 ч, Clt - 31,84±3,49 л/ч, CI г -18,86*2,4 л/ч, MRT - 26,75±4,32 ч.

При этом индивидуальные колебания Стах от 26,75 нг/мл до 66,64 нг/мл, AUC0-c2J 481-21 д0 1824,55 нг ч/мл.

Одним из факторов, влияющих на абсорбцию препаратов, является рН желудочного сока.

В нашем исследовании у больных, имеющих кислотопродукцию средней интенсивности (рН 1,2-2,2), наблюдается уменьшение Стах на 15,37 (р<0,01) и AUCq.^ на 18,92д % (р<0,01), увеличение Ттах на 5,5 л. %, по сравнению с пациентами, имеющими высокий уровень кислотопродукции (рН 0,4-0,7).

В фуппе больных с низким уровнем кислотопродукции (рН 4,1-5,5) наблюдается еще большее снижение Стах и AUCq.^ на 22,7д % и 50,37 д % соответственно (р<0,01), по сравнению с пациентами имеющими высокий уровень кислотопродукции.

Работами ВЛ.Макарова и соавт., 1982; Л.И.Святый, 1991; Е.В.Ших, 1992; А.В.Фазылова, 1992 подтверждено, что существует корреляционная связь между базальным пристеночным рН желудка и особенностями системы биотрансформации ксенобиотиков, локализованной в гастроинтестинальном тракте.

Достаточно большой обьем распределения амилорида (У<3 амилорида ■ 762,69±64,64 л, Ус) фуросемида - 278,0±56,б л) свидетельствует о значительном распределении препарата из системного кровотока в органы и ткани, что подтверждается экстраренальными и особенно кардиальными эффектами (антиаритмический, положительный инотропный). (НЛ.Е)^ е1 а1.1989, К.Н.5е11ег 1989, 1990). На изолированных препаратах сердца животных установлено, что эти эффекты не связаны с калийсберегающим действием амилорида. (А.РоиЯ, М.А.Ююуа, 1973, T.Yanagisawa, М.ТаГга, 1979, 5Ь. УапнкЬЬа, 1981, НЛ.ШГГ, 1991^

I

В нашем исследовании наблюдается значительный индивидуальный разброс в значениях общего и почечного клиренсов препарата, а также времени полувыведения. СИ от 10,97 л/ч до 58,11 л/ч, С1г от 6,8 л/ч до 36,67 л/ч, Т 1/2 от 8,77 ч до 36,13 ч.

Учитывая тот факт, что почечный клиренс С1г амилорида составляет 59,2 % от общего клиренса СИ , можно сделать заключение о том, что функция почек играет важную роль в элиминации амилорида.

У исследуемых пациентов клиренс креатинина не превышал нормальных значений, а индивидуальные показатели колебались от 4,68 до 7,74 л/ч. Выявлена прямая линейная корреляция между клиренсом креатинина и почечным клиренсом амилорида С1г. Почечный клиренс амилорида, в среднем по группе, превышал клиренс креатинина в 3,8 раза. Это свидетельствует о том, что элиминация амилорида осуществляется не только фильтрацией в клубочках, но и Секрецией в

и

канальцах.

Важность канальцевой секреции в механизме, почечной элиминации амилорида подтверждает / изменение фармакокинетических параметров амилорида при применении его /с этамидом, который секретируясь в канальцах, является конкурентным блокатором канальцевой секреции.

При этом взаимодействии наблюдается увеличение концентраций амилорида через 2,24 ч с момента приема препарата. Соответственно увеличивается АиСд.^ на 35,9д% ,05), а также увеличивается Т}^» на 42,2Д% (р<0,01), отмечается уменьшение Ск на 29,07л С1г на 16,9д% (р<0,01), что свидетельствует о замедлении выведения препарата на фоне ады канальцевой секреции этамидом (табл.2), [ица 2

1АМИКА ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ АМИЛОРИДА И ФУРОСЕМИДА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ПРИМЕНЕНИЯ

)аметры Т *шах ч с нг/мл АиС0_ нгч/мл° V СИ л/ч МЯТ ч У<1 • л

Однократный прием натощак 3,5± 0,13 38,75± 3,41 456,47± 63,8 14,82± 4,29 46,0± 3,45 • 18,93± 2,64 899,32± 64,6

На 7 день курса 2,75± 0,25 47,21± 4,75 427,80 47,6 10,96 1,55 48,59 5,63 - 776,69± 149,01

После стандартного завтрака 3,38± 0,18 33,56±. 4,49 725,5± 108,1 17,72± 2,73 32.05± 4,56 26,7± 4,96 828,78± 117,7

Совместно с этамидом 3,16± 0,6 41,84± 2,37 863,2± 121,2 20,74+ 2,91 24,97± 2,65 27,06± 3,17 659,0± 85,1

В препарате гипомил 5,33± и 53,7± 10,2 746,6± 154,2 21,32± 8,4 28,1± 10,4 33,16± 7.4 852,14± 2463

Совместно с фуросемидом 4,8± 1.2 32,62± 8,4 749,62± 183.6 22,72± 8,2 32,79± 12,2 32,7± 8,6 724,8± 268,3

осемид 2,3± 0,56 297,74± 50,8 1600,3± 44в,8 3.8± 0,81 41,17± 13,1 6,37± 1,01 225,36± 46,4

осемид + шорид (курс) 2,6± 0,67 165.5± 23,9 909.36± 180,96 2,49± 0,5 84.85± 33,92 5.07± 0,78 303,13± 64,6

В обсуждении - Д % к исходной величине в группе.

Однако, несмотря на снижение клиренса препарата, наблюдается увеличена суточной экскреции препарата с мочой с 8.5±23 мг до 12,4±1,2 мг. Возможно зтс происходит вследствие изменения рН мечи при приеме этамида (закисление) Амилорид, являясь основанием, ионизируется в кислой среде и реабсорбция его i дистальных отделах почечного канальца нарушается.

Изучение фармакодинамических параметров при применении амилорида ( этамидом показывает увеличение суточного диуреза на 10,8й% (р<0,01) и натрийуреза - на 5,3д.% (р>0,1). Отмечается также увеличение калийуреза на 37,1д% (р<0,01), Наблюдается снижение концентрации натрия и калия в плазме на 0,7д% и 3,7д% (р>0,1) соответственно. '

Такое же увеличение диуреза наблюдается при аналогичных изменениях фармакокинетических параметров фуросемида под влиянием пробеницида, диэтильным аналогом которого является этамид. (M.Homeida et al. 1977, P.Chennavasin et al. 1979, D. Craig Brater, 1989).

Наше исследование подтверждает мнение авторов ( A.Noniura et al. 1981, M.Pinzani et al. 1987, Николаева Н.Б., 1988, H.Knauf, E.Mutschler, 1989) о том, что диуретический эффект препаратов зависит от скорости выведения препарата с мочой, и не зависит от площади йод кривой "концентрация-время".

В нашем исследовании установлено, что максимальная скорость экскреции амилорида с мочой составляет 32,36±2,1 мкг/мин и определяется в интервале между 2 и 3 часами после применения амилорида, опережая на час время появления максимальной концентрации препарата в плазме крови, что свидетельствует о реабсорбции амилорида в дистальном отделе нефрона.

Максимальная суточная экскреция препарата с мочой в неизмененном виде составляет 13,01±1,4 мг, т.е. 65% от принятой дозы.

В ряде исследований показано, что 50% от оральной дозы обнаружено в моче и 40% в фекалиях в неизмененном виде, т.е. препарат практически не метаболизируется. (P. Weiss et al., 1969, M.F.Grayson et al., 1971, Z.Ismail, 1989, A.Somogyi et al.., 1990).

При изучении влияния пищи на фармакокинетику амилорида при его разовом применении обнаружено достоверное (р<0,01) снижение концентраций амилорида, принятого сразу после стандартного завтрака, через 1,2,3,4 часа после приема препарата, наблюдается снижение Стах на 32,44д% (р<0,01) и снижение лиСр.^на 31,6 Д % (р<0,01), что свидетельствует об уменьшении биодоступности препарата, принятого с пищей (табл.2). Также снижается экскреция амилорида с мочой на 32,6Д % (р<0,01) При изучении фармакодинамических параметров отмечается снижение концентрации калия в плазме на 4,9Л% (р>0,1), при увеличении калийуреза на 24,5Д % (р<0,01).

Известно, что пищевая нагрузка может изменять полноту всасывания и скорость абсорбции препаратов, влияя на те или иные механизмы (Р.С.\УеШп£, 1977; Л..Е.Холодов и соавг., 1985, А.П..Викторов и соавт., 1991; Е.В.Ших, 1992).

Нами установлено, что использованный в работе стандартный завтрак на протяжении двух часов после приема достоверно (р<0,05) изменяет пристеночный рН желудка, вызывая защелачивание. При этом наблюдается увеличение рН от 0,62±0,13 ед. до 3,6±0,54 ед, зная что всасывание препарата ухудшается при повышении рН, можно предположить, что именно этот механизм имеет место при влиянии пищи на биодоступность амилорида.

Нами изучалась фармакокинетика амилорида при курсовом применении препарата, при этом минимальная равновесная концентрация составляла 5,17±0,89 яг/мл и достигалась на 6 день применения препарата. На фоне курсового трименения амилорида происходит достоверное увеличение максимальной концентрации Стах на 28,8Д% (р<0,01) и уменьшение времени ее достижения Ттах 21,4 Д% (р<0,01), по-видимому за счет улучшения всасывания препарата в келудочно-кишечном тракте. Достоверных изменений АиС^ Ск не

гроисходит (табл. 2). Отмечается увеличение экскреции препарата с мочой с 8,52±1Д 1г до 16,9±2,0 мг (в 2 раза).

При помощи формулы определяли кумуляционный индекс Яа препарата: Иа«» 1,44 1\р)т, где г - интервал между введениями - 24 часа. Яа<1 - это свидетельствует, что при таком режиме дозирования препарат не кумулирует.

В эксперименте установлено, что биодоступность амилорида в комбинированном препарате гипомил, разработанного в НПО "Львовфармхим", не отличается от таковой при приеме амитрида (Финляндия).

Нами изучено влияние гипотиазида на фармакокинетику амилорида при применении комбинированного препарата гипомил (табл. 2). При этом, по сравнению с приемом одного амилорида, Стах увеличивается на 97,7д % (р<0,01), АиСф. -на 68,9 (р<0,01), т.е. биодоступность амилорида увеличивается в случае приема комбинированного препарата. При этом увеличивается Т^ на 48,8 д % и уменьшается клиренс СИ на 48,29 д% (р<0,01), что свидетельствует о замедлении выведения амилорида при приеме его в комбинации с гипотиазидом, что возникает, по-видимому, на фоне конкуренции за транспортные механизмы в почечных канальцах, так как оба препарата секретируются в канальцах.

Нельзя исключить и га строи нтестннальное взаимодействие амилорида и гипотиазида, вследствие которого изменяется биодоступность амилорида.

Аналогичные изменения фармакокинетических параметров наблюдаются и при применении амилорида совместно с фуросемидом (табл. 2). При этом биодосгупность амилорида повышается (Стах и А иСф^. увеличиваются на 20,1 и 69,6 Д % соответственно), по сравнению с приемом чистого амилорида, а также наблюдается замедление выведения амилорида: (Т]/2 увеличивается на 58,65д %, О: уменьшается на 39,6а % (р<0,01). Не исключено, что взаимодействие происходит на стадии выведения препаратов. Фуросемид, имея более быструю кинетику (Ттах 2Д±0,56 ч), быстрее проникает в мочу, секретируясь в канальцах, конкурентно подавляет канальцевую секрецию амилорида, замедляя его выведение. Возможно, что за счет такого фармакокинетического взаимодействия амилорид не только нивелирует калийуретический эффект фуросемида, но и проявляет свое калийсберегающее действие.

При изучении фармакокинетики фуросемида при совместном применении с амилоридом, на фоне курсового применения последнего, наблюдается достоверное (р<0,01) снижение концентрации фуросемида во всех точках исследования, по сравнению с приемом одного фуросемида .( табл. 2).

Уменьшение Стах на 44,16Д% и АиСр^на 43,18д% (р< 0,01) свидетельствует о :нижении биодоступности фуросемида при этом взаимодействии. При этом наблюдается ускорение выведения фуросемида, т.к. уменьшается на 34,3 Д%

[р<0,01) и увеличивается общий клиренс препарата СИ на 106,09(р<0,05).

Возможно, что в этом случае взаимодействие происходит на уровне нефрона, в зисталыюм отделе которого происходит реабсорбция амилорида и конкурентно юдавляется реабсорбция фуросемида, скорость экскреции которого увеличивается, что 1риводит к увеличениюдиуретического эффекта при таком взаимодействии.

Нельзя исключить, что снижение биодоступности фуросемида возникает (следствие гастроинтестинального взаимодействия препаратов, как результат сонкурентного взаимодействия за переносчики активного транспорта.

Изучены фармакодинамические эффекты амилорида при разовом и курсовом фименении (табл. 3).

Амилорид, принятый в дозе 20 мг, вызывает слабый диуретический (прирост ■4,5 А %), умеренный натрийуретический (прирост 115,4 Д %), обладая при этом ¡ыраженным калийзадерживаюшим действием (снижение калийуреза - 40,4 рис.1).

Выявлена линейная корреляция средней силы между скоростью экскреции милорида с мочой с одной стороны и скоростью диуреза и натрийуреза с другой г=0,5, р<0,05). Корреляция средней силы, потому что максимальная скорость кскреции амилорида опережает на час максимальную скорость диуреза и атрийуреза. Не выявлена корреляционная связь между АиС и суточным диурезом и атрпйурезом, а также величиной суточной экскреции амилорида с мочой и суточным иурезом.

Рис.1.

СУТОЧНЫЙ ДИУРЕЗ, НАТРИИ- И КАЛИЙУРЕЗ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ФУРОСЕМИДА И АМИЛОРИДА. - по отношению к исходу)

о -60 —100

Фуросшид. Амилорид Ачилорил 40мг 20 ыг 10 мг

7 лень

120

ЕЗЭ Лиуреа

1 I НатриОураз ЬллиООФ**

При разовом приеме 20 мг амилорида обнаружено повышение концентрацш калия плазмы на 18,24 Д% (р<0,01) и незначительное снижение концентрации натри; в плазме на 2,06 а % (р<0,1) через сутки после приема препарата. Выявлен; достоверная линейная корреляция между концентрацией калия через сутки поел' приема амилорида и АиС (г =0,80) Однако корреляции между концентрацией калия 1 плазме и суточным к алий урезом установить не удалось.

При разовом приеме 20 мг амилорида отмечается достоверное повышени! концентрации магния в плазме на 4,9Д% (р<0,01).

Отмечается также повышение креатинина и мочевины в сыворотке крови н) 24,77д% и 29,7 Д% (р<0,01) соответственно, однако эти показатели не превышал] норму (мочевина 2,5 - 8,3 ммоль/л, креатинин 45 -130 мкмоль/л).(табл. 3)

При применении амилорида совместно с гипотиазидом и с фуросемидом отмечается щирование диуретического и натрийуретического эффектов, а также нивелирование }уретического действия гипотиазида и фуросемида. Суточный диурез после разового применения пшомила увеличивается на 104,01 А%, а |йурез на 176,9д% (р<0,01), по сравнению с исходом. При этом калийурез практически еняется и составляет при приеме пшомила 50,2±2,4 ммоль/сут., а при приеме илорида - 41,5±6,2 ммоль/сут .

[ца 3

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ АМИЛОРИДА И ГИПОМИЛА ПРИ КУРСОВОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ ГБ II (п = 16)

затели Исход (до приема амилорида) Амилорид 10 мг 28 дней Гипомил (1 табл) 28 дней Сравнение показателей Д %, р

1 2 3 1-2 1-3

ий плазмы [ь/л 140,1±1,21 138,1±1,1 138,2±1,2 - 1,42 р < 0,01 -1,9 ; р < 0,05

й плазмы ь/л 4,11±0Д1 5,12±0,15 5,1±0Д 24,57 р < 0,01 16,57 | р < 0,01

ий 7Ь/Л) 0,8±0,08 0,89±0,1 0,86±0,07 + 10,4 р < 0,01 + 10,25 р < 0,05

п час) 1,29±0,12 2,02±0,28 4,5±0,7 + 56,73 р < 0,01 + 171,08 р < 0,01

ч) 249,7±42,1 380,0^48,1 596,0±86,2 + 52,0 р < 0,01 + 161,1 р < 0,01

тна :ь/л) 3,8±0,8 4,47±0,6 4,7±0,5 + 24,16 р < 0,01 + 11,9 р < 0,05

1НИН ль/л) 88,75±11,1 108,4±14,1 89,2±6,4 + 32,6 р < 0,01 + 22,8 р < 0,01

ая к-та ль/л) 171±24 168±19 322,4±12,4 - 1,75 р > 0,1 + 94,8 . р < 0,01

за ь/л) 4,23±0,8 4,19±0,8 4,4^0.2 - 0,94 р > 0,1 + 7,3 Р > 0,1

Д% для пшомила - к исходу в этой группе)

При приеме амилорида совместно с фуросемидом наблюдается увеличена суточного диуреза и натрийуреза на 102,2Д% и 270,5Д% соответственно (р<0,01). Пр этом калийурез не усиливается, как это происходит после приема фуросемих (прирост 22,96Д%), а даже снижается - на 28,64Д% (р<0,01), по сравнению с исходо (рис 1).

Концентрация калия плазмы при этом увеличивается на 22,14 Д % (р<0,01 концентрация натрия плазмы - незначительно снижается на 2,93д% (р>0,1).

При ежедневном применении гипомила, как и при приеме амилорида, на 4-день применения наблюдается снижение суточного диуреза и натрийуреза. После 1-! х дневного перерыва диуретическая активность восстанавливается.

При курсовом применении амилорида в комбинации с гипотиазидо (гипомил), как и при приеме одного амилорида, наблюдается увеличен! концентрации калия и магния в плазме на 16,57 Д % и 10Д5Д % (р<0,05). А так* происходит повышение креатинина и мочевины сыворотки крови на 22,8Д% и 11,9Д1 (р<0,05). Однако, в отличие от приема одного амилорида, при применении гипомш наблюдается повышение мочевой кислоты в сыворотке крсга1Г~на"94,8Д% (p<ö,6t)~ глюкозы на 7,ЗД% (р<0,1) по сравнению с исходом, отражая влияние гипотиазида i эти показатели.

После разового приема амилорида достоверно (р<0,01) повышаются АРП КАП на 235,13д% и 66,7Д% соответственно. На 7 день курсового приема амилорида дозе 10 мг до принятия очередной дозы АРП и КАП остаются достовер» повышенными на 191,4и 56,15Д% (р<0,01), по отношению к исходу.

Эти данные совпадают с мнением авторов, которые считают, что снижен! обьема циркулирующей крови и содержания натрия в интерстиции приводят активации ренин-ангиотензинной системы. (РАС). >(R.K.Knight et al., 1979;T.l Мергенбаева, 1981; А.АЛебедев, 1984, A.A. Некрасова, 1986; М.Дж. Данн, 1987; М.< Nicholls, 1990.). При курсовом применении амилорида (2& дней) происход! определенная адаптация РАС: наблюдается снижение АРП по сравнению с разовы приемом на 178,4 Л %, но по отношению к исходным значениям АРП остаеп повышена на 56,7д% (р<0,01). Однако, несмотря на снижение диуретического ответ

при курсовом применении амилорида КАП превышает исход на 52,0и% (р<0,01), при этом концентрация калия плазмы превышает исход на 24,57й% (табл. 3).

Нами изучалось влияние курсового приема (28 дней) амилорида 10 мг и гипомила (5 мг амилорида, 50 мг гипотиазида ) на АД и ЧСС.

Достоверного влияния амилорида на АД не обнаружено, однако при применении амилорида в комбинации с гнпотназидом наблюдается снижение САД на 11,5Д.% (р<0,01), а ДАД на 7,7(р<0,01) по сравнению с исходом.

При курсовом применении амилорида и гипомила наблюдается увеличение ЧСС на 7,2А% и 12,0Л% соответственно, по сравнению с исходными показателями.

ВЫВОДЫ

I. Амилорид медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта (Тшах - 3.29 ± ),13 ч) и медленно выводится из организма " 19,92±3,29 ч). Из системного

сровотока препарат хорошо проникает в органы и ткани (У<1 - 762,69±64,64 л). Точечный клиренс амилорида составляет 59,2 % от общего клиренса.

Блокада проксимальной канольцевой секреции этамидом замедляет выведение [милорида (Т]у2 увеличивается на 42,2 &%, С1г уменьшается на 16,9 Д %), т.е. :милорид активно секретируется в проксимальном отделе нефрона. !. При снижении кислотности желудочного сока ухудшается абсорбция амилорида. 1ища снижает биодоступность амилорида (АиС уменьшается на 31,6 Дй>), при этом меньшается калийсберегающий эффект препарата.

. При однократном назначении амилорид в дозе 20 мг вызывает слабый ;иуретический (прирост 44,5 Д %), умеренный натрийуретический эффект (прирост 15,4л%), обладая выраженным калийсберегающим действием (снижение калийуреза • 40,4а%).

. Наблюдается повышение биодоступносги амилорида и замедление его выведения ри совместном применении с гипотиазидом или фуросемидом, при этом алий сберегающая активность амилорида увеличивается.

При взаимодействии амилорида с фуросемидом - биодоступность фуросемидг снижается и ускоряется его выведение, при этом увеличивается его натрийуретический и диуретический эффект.

5. При курсовом применении амилорида в дозе 10 мг на 7 день наблюдается улучшение всасывания препарата в желудочно-кишечном тракте (Стах увеличивается на 21,8Д%, Ттах уменьшается на 21,4Д%), однако кумуляции не происходит (СИ и Т|/2 достоверно не меняются).

6. Амилорид при разовом и курсовом применении достоверно повышает концентрацию калия и магния плазмы, креатинина и мочевины сыворотки, однако эти показатели не превышали предельно допустимых значений.

При разовом и при курсовом применении амилорида наблюдается повышение активности ренина и концентрации альдостерона плазмы.

7. При курсовом применении комбинированного препарата гипомил (амилорид 5 мг, гипотиазид 50 мг) наблюдается гипотензивный эффект у больных ГБ II. При

ежедневном применении гипомила у больных с ХНК НА на 4-й день наблюдается снижение натрийуретического и диуретического эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики гипокалиемии и потенцирования диуретического эффекта гипотиазид 50 мг и фуросемид 40 мг целесообразно комбинировать с амилоридом 510 мг как одновременно, так и в одной таблетке.

2. Для более полного проявления калийсберегающего эффекта амилорид необходимо принимать натощак.

3. Комбинированный препарат гипомил ( 5 мг амилорида, 50 мг гипотиазида) может 'был. рекомендован для лечения больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией в суточной дозе 1/2 или 1 таблетка.

4. При курсовом применении гипомила у больных с ХНК НА необходимо через каждые 4 дня делать 1-2 дневный перерыв для восстановления диуретической активности.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

. Фармакокинетика и фармакодинамика нового отечественного калий сберегающего иуретика амилорида. Сборник научных трудов. "Диагностика и лечение заболеваний чутренних органов". Воронеж 1992, стр. 128-130. ( соавт. Волченок В.И., Кондратенко .Н.)

Клиническая фармакология нового отечественного комбинированного препарата литрид. Сборник научных трудов. "Диагностика и лечение заболеваний внутренних >ганов". Воронеж 1992, стр. 130-132. (соавт. Николаева Н.Б., Кондратенко С.Н., альцева А.Ю.).

Клиническая эффективность амилорида. Рукопись депонирована в ГЦНМБ N Д-145, 26.02.93. Москва 1993, 8 стр.

Фармакокинетические аспекты взаимодействия амилорида с фуросемидом. ■копись депонирована в ГЦНМБ N Д-23169, 4.03.93., Москва 1993, 6 стр. (соавт. шдратенко С.Н.).