Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Фармакодинамика тауфона в комплексном лечении сердечной недостаточности



На правах, рукописи

N ПО

и

АВДИЕНКО Анна Аркадьевна

ФАРМАКОДИНАМИКА ТАУФОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.42 - Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД-1997

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии.

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И.Петров.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.И.Богословская; заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Д.Гаевый.

Ведущая организация: Московская медицинская академия им И.М.Сеченова.

Защита состоится " 6 " мая 1997 г. в 10^2 часов на заседанш специализированного совета Д 084.54.01 при Волгоградской медицинско! академии по адресу: 400066, г. Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотек« Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан " 997 г

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Ю.К.Филимонова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Терапия сердечной недостаточности является одной из важнейших фоблем в клинической фармакологии (Graeff P.A., Balk А.Н.М.М., Remme V.J., 1995). Разработка новых методов диагностики и лечения сердечной 1едостаточности обусловили определенный прогресс в этой отрасли знаний. 4овые диагностические методы позволили лучше понимать патофизиологию фонической недостаточности кровообращения; детализирована роль «рушения насосной функции сердца в расстройствах гемодинамики, выяснен фиоритет нейрогуморальных компенсаторных механизмов в возникновении »СОН (Клиланд Дж.Г.Ф., 1995).

ХСН характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности, эаспространенность ее, по данным Коули А.Д. (1995), составляет от 0,5 до 2%, фичиной госпитализации ХСН является в 2,12 случаев на 1000 населения, что сказалось равным количеству больных, госпитализированных по поводу острого -шфаркта миокарда. Ежегодная заболеваемость сердечной недостаточностью вставляет 300 на 100000 населения (Мс. Murray J., McDonagh Т., Morrison 2.Е. et al., 1993).

Наиболее частой причиной ХСН, по данным Parameshwar J., Poole-\Vilson P.A., Sutton G.C. (1992), является ишемическая болезнь сердца (60%), фичем более половины больных имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда.

Проблема комплексной терапии ХСН особенно актуальна, так как фактически на всех стадиях болезни трудно обойтись монотерапией. Комбинирование препаратов часто приводит к повышению эффективности терапии сердечно-сосудистой недостаточности, снижению побочных эффектов одновременно назначаемых средств и уменьшению доз применяемых фепаратов (Da Silva М.А., 1995). Данные о положительном взаимодействии 1егликозидных кардиотонических средств с препаратами других групп создают тредпосылки для оптимизации фармакотерапии сердечной недостаточности в <линической практике (Asanoi Н., Inoue Н., 1995). В настоящее время наиболее 1ерспективным направлением считают создание малотоксичных негликозидных <ардиотонических средств метаболитной природы на основе эндогенных аминокислот (Гриневич А.И., Чекман И.С., Рощупкина Е.В. и др., 1993).

Накопленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют э важной роли таурина в физиологии и патофизиологии сердца (Петров В.И., 1988, 1992; Фетисова Н.И., Титенко Н.Ю., Сафонова А.Л. и др., 1991; Елизарова Е.П., Ходжакулиев Б.Г., Заволоцкая Л.И., 1995; Azuma J., Hasegawa HI., Sawamura A. et al., 1982, 1983), создали предпосылки для более широкого ;го внедрения в практику лечения сердечной недостаточности. Однако в читературе нет достоверных сведений о характере влияния этого вещества и :озданного на его основе отечественного препарата тауфона на основные юказатели насосной и сократительной функции сердца, степень ишемического ювреждения кардиомиоцита, реологические свойства крови, а также о ззаимодействии его с другими лекарственными средствами для лечения фонической сердечной недостаточности.

Все вышесказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей заботы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Повысить эффективность лечения хронической сердечной недостаточности, используя оригинальный отечественный препарат тауфон, предварительно изучив его фармакодинамику. Разработать практические рекомендации по применению тауфона в комплексной терапии миокардиальной недостаточности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить состояние центральной и периферической гемодинамики, степени ишемии миокарда, реологические свойства крови и функциональное состояние печени у больных с различными функциональными классами хронической сердечной недостаточности.

2. Изучить фармакодинамические эффекты монотерапии тауфоном у больных с различной степенью тяжести хронической сердечной недостаточности.

3. Изучить влияние курсовой монотерапии тауфоном на симпатическую регуляцию сердечной деятельности у больных ХСН путем исследования основных показателей вариабельности ритма сердца.

4. Изучить особенности фармакодинамического действия тауфона в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности различных функциональных классов. Определить целесообразность включения тауфона в традиционные схемы лечения этой группы больных.

5. Разработать практические рекомендации по применению тауфона в комплексной терапии сердечной недостаточности.

6. Оптимизировать лечение больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, на основе дифференцированного подхода в зависимости от степени тяжести заболевания и с учетом фармакодинамических эффектов комбинированной терапии с включением тауфона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые изучено влияние курсовой монотерапии тауфоном на вариабельность ритма сердца у больных с различными функциональными классами сердечной недостаточности.

2. Впервые изучено кардиопротекторное действие тауфона и в условиях нагрузочной пробы с чреспищеводной стресс-эхокардиографией выявлена способность курсовой терапии тауфоном повышать толерантность больных к физическим нагрузкам.

3. Впервые изучены основные фармакодинамические эффекты тауфона в комплексной терапии больных на различных стадиях сердечной недостаточности.

4. Впервые изучено фармакодинамическое взаимодействие тауфона с капотеном, нитросорбидом, дигоксином, рибоксином, гипотиазидом.

5. Впервые разработана схема комплексного, с включением тауфона, постадийного лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся в результате ишемической болезни сердца.

6. Впервые предлагается рассматривать тауфон как новое отечественное негликозидное кардиотоническое средство.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Представлены практические рекомендации по:

- оптимизации лечения больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью с использованием тауфона в качестве монотерапии,а также в составе комплексного лечения.

- выбору конкретной комбинации препаратов в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности.

- применению современных методов диагностики, таких как стресс-эхокардиография с чреспищеводной стимуляцией предсердий, определение активности перекисного окисления липидов, а также оценка временных и частотных характеристик вариабельности сердечного ритма при мониторировании ЭКГ для подбора эффективной фармакотерапии больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью.

- Результаты исследования по применению тауфона" в комплексной терапии ХСН используются в клиниках госпитальной терапии, факультетской терапии, внутренних болезней ФУВ BMA, а также в лекционных курсах на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ BMA.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Применение тауфона в комплексном лечении сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца значительно повышает эффективность терапии: улучшает показатели центральной, периферической гемодинамики, повышает переносимость физической нагрузки, способствует уменьшению степени ишемического повреждения кардиомиоцита, реологических свойств крови и функции печени.

2. Курсовая 14-дневная монотерапия тауфоном в дозе 1 г/сут оказывает отчетливое кардиотоническое, кардиопротекторное и гепатопротекторное действие у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью.

3. Тауфон может быть отнесен к негликозидным кардиотоническим средствам.

4. Определение активности перекисного окисления липидов, индекса ишемии миокарда, выраженности ишемической реакции на эхо-стресс-тест позволяют достоверно судить о степени повреждения кардиомицита и стадии сердечной недостаточности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы. Фрагменты работы доложены на XV и XVI конференциях молодых ученых "Актуальные проблемы медицинской науки и практики" (Волгоград, 1995, 1996) , "Актуальные проблемы современной фармакотерапии (Саратов, 1996).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (I разде. обоснования методических подходов (И раздел), результатов работы и обсуждения . (III раздел , состоящий из 3-х глав) , заключения, выводе приложения и списка литературы. Материал изложен на 254 страниц машинописного текста, содержит 11 рисунков, 5 таблиц и 48 приложений таблицах. В список литературы включено 303 работы, из которых 182 русском языке.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МАТЕРИАЛА

Исследование является клинико-инструментальным и проводилось базе кардиологического отделения Волгоградской клиническ железнодорожной больницы. Материалом для работы послужили результа обследования и лечения 175 больных с ХСН I-IY ФК (по классификац NYHA), у которых причиной сердечной недостаточности явилось уменьшен насосной и сократительной функции сердечной мышцы вследствие поте части функционирующего объема миокарда (ИБС. Постинфарктн кардиосклероз. Стенокардия напряжения и покоя ФК III).

Исследованиями охвачено 99 мужчин и 76 женщин в возрасте от 33 79 лет включительно (в среднем 49,92±1,93 лет; средняя масса больн составила 79,51 ± 1,26(кг). Диагноз заболевания был установлен на основан клинико-анамнестических и инструментальных данных, переносимое нагрузочных проб. Для стандартизации субмаксимально переносим физической нагрузки использовали пробу с дозированной физическ нагрузкой на велоэргометре с вычислением индекса пульс-давление ( Алмаз В.А., Чирейкин Л.В., 1990). В зависимости от степени тяжести ХСН бы выделены 3 группы в соответствии с классификацией, принятой Нью-Иоркск ассоциацией кардиологов (NYHA) в 1956 году: 1 - I ФК, 2 - II ФК, 3 - III-IY Ф

Все больные также были разделены на три большие группы зависимости от проводимого им комплексного лечения ХСН. В первую груп вошли больные, получавшие тауфон в качестве монотерапии или составн части комплексной терапии. Вторую группу составили больные, получавш традиционную терапию сердечной недостаточности, часть из которых получг сердечный гликозид дигоксин как кардиотонический компонент тераш Третью группу - больные, в комплексную терапию которых был включ рибоксин в качестве препарата сравнения. Комплексная терапия больных в подгруппах представлена в таблицах 1 и 2.

Оценка насосной и сократительной функции миокарда проводил; стандартным методом тетраполярной грудной реографии и эхокардиографю по известным формулам рассчитывали: среднее' артериальное давление С ср.), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), общее периферичес! сопротивление (ОПС), контрактильные индексы (КИИ и КИУ), фракг выброса (ФВ), конечное диастолическое давление в левом желудочке (КД Системное систолическое и диастолическое давление измерялось Н.С.Короткову. В качестве нагрузочной пробы для контроля

эффективностью лечения использовалась сресс-эхокардиография с чреспищеводной стимуляцией предсердий и вычислением индекса локальной сократимости (ИЛС) в баллах по стандартной методике (Бащинский С.Е.,1992). Для оценки степени повреждения кардиомиоцита использовались показатели индекса ишемии (ИИ) при Холтеровском мониторировании ЭКГ (Цай Н.В., Гусаров Г.В., 1991); активности переписного окисления липидов в плазме крови методом хемолюминесценции (Кузьмина Е.И., Нелюбин A.C., 1983) с определением: максимальной скорости частоты следования импульсов хемилюминесценции (Imax ), суммарного количества импульсов за 30 с (S(30)) и тангенса угла наклона кривой изменения интенсивности светового потока при спаде излучения (tg 2); а также с помощью определения активности ферментов крови (креатинкиназа, лактатдегидрогеназа,

аспартатаминотрансфераза и креатинин крови). Для оценки нейровегетативного статуса применялось исследование частотных (LF, HF, LF/HF) и временных (SD, SV) характеристик вариабельности сердечного ритма (Жаринов О.И., 1993). Реологические свойства крови и функцию печени исследовали по стандартным лабораторным методикам (гематокритная величина, количество ретикулоцитов, тимоловая проба, билирубин крови, УЗИ печени).

ТАБЛИЦА 1. Фармакологические препараты, примененные в работе

ПРЕПАРАТ ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ ТОВАРНЫЙ ЗНАК, Ф11РМА-ПРОИЗВО-ДИТЕЛЬ ДОЗА И ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ДЛИТЕЛЬ НОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

ТАУФОН 2-Амипочтап сульфоки-слота Тауфон, НПО "Курск-фарм", Россия 1,0 г/сут внутрь за 30 мин еды в 2 приема 14 ±'2,1 дня

КАПОТЕН каптоприла гидрохло рил Капотен .АКРИХИН Россия, в сотр.с фирмой Bristol-Myers Squibb, США. 0,025 - 0,0375 г/сут внутрь после еды 12,5 мг в 2-3 приема 14±2.12 дня

ГИПОТИ-АЗИД Гидрохлор тназид Гнпотиазнд, INTER-CHINOIN, ВНР. 0,025-0,050 г/сут внутрь натощак 1-2 приема 14±1,1 дня

НИТРО-СОРБИД изосорбил динитрат Нмтросорбил, Orion Pharma national, Финляндия. 0,06-0,08 г/сут внутрь за 1 час до еды в 3-4 приема. 14±2.1 дня

ДИГОК-СИН Дигоксин Дигоксин, Getleon Rícliler, ВНР 0,00025-0,00050 г/сут внутрь в 2 приема 10±2,2 дня

РИБОКСИН гипоксантин рибозид Рибоксин,Пензенское АО "Биосинтез" 1,2 г/сут внутрь за 30 мин до еды в 3 приема 14±2.1 дня

ПРИМЕЧАНИЕ:

1. Дозировка тауфома определялась, исходя из результатов, полученных при исслелоилнин препарата М.Ю.Фроловым. (1994) • рекомендуется как наиболее эффективная

2. Суточная лоза капотспа определялась, исходя из общепринятых рекомендаций для лечения хронической сердечной недостаточности без артериальной гипертензии (Моисеев ВС., 199Л)

3. Суточная доза гипотиазида определялась, исходя из общепринятых рекомендаций дли лечения ХСН (Метелица В.И , (1987) и клинических показаний

4. Суточная доза нитросорбида определялась, исходя из общепринятых р е ко м е ндаци и я лечения ХСН (Метелица В.И., 1987), и функционального класса стенокардии.

5. Суточная доза дигоксина определялась, исходя из общепринятых рекомендаций для лече[ и ФК ХСН (Ольбинская Л.И., Литвинский П.Ф., 1986). Темп дигитализации - медленш насыщение достигалось к 5-7 дню.

6. Суточная доза рибоксина определялась, исходя из рекомендаций Бондаренко И.П.(198 Лановой Н.И.(1986), Метелица В.И. (1987).

ТАБЛИЦА 2. Фарыаиодинамические эффекты комплексной терапии у больных ИБС с различными ФК хронической сердечной недостаточности.

ГРУППА ТЕРАПИИ Кардиотоническое действие Кардиопротекторное действие Влияние на реологические показатели и функцию печени

ФК

1 11 111-1V 1 И 1II-1V I 11 I1I-1V

ТАУФОН MOHO ++++ + + ++ + ++ +++ + ++

ТАУФОН +КАПОТЕН ++++ +++ + + + ++ ++++ + +++

ТАУФОН +МОЧЕГОННЫЕ ++ + ++ + + + + ++++ - - +

ТАУФОН +НИТРАТ +МОЧЕГОННЫЕ ++ +++ +++ + ++ ++++ + + + +

ТАУФОН +ГЛИКОЗИД +НИТРАТ +МОЧ ЕГОННЫЕ + +++ + + + + + + + ++++ + ++

ТАУФОН +ГЛИКОЗИД +МОЧЕГОННЫЕ + + + +++ + + ++++ - +

РИБОКСИН +КАПОТЕН ++ + + + + + ++ + +

РИБОКСИН +ГЛИКОЗИД +НИТРАТ +МОЧЕГОННЫЕ + +++ +++ + + + + +

РИБОКСИН +ГЛИКОЗИД +МОЧЕГОННЫЕ + + + +++ + + + - -- --

КАПОТЕН MOHO ++ ++ + + + ++ + +

ГЛИКОЗИД +НИТРАТ +МОЧЕГОННЫЕ + +++ +++ + + ++ + ++

ГЛИКОЗИД +МОЧЕГОННЫЕ + + + +++ + + + - --

НИТРАТ +МОЧЕГОННЫЕ + + + + + ++ + +

Статистическая обработка полученных результатов проводилась I персональном компьютере 1ВМ РС/АТ 486 с использованием пакетов програм

"BMDP" и "SOLO". Достоверность различий между группами определялась по критерию Вилкоксона - Уиттни - Манна.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Состояние центральной, периферической гемодинамики и степени ишемии миокарда у больных с различными ФК сердечной недостаточности.

Полученные нами результаты достоверно свидетельствуют, что у больных с сердечной недостаточностью пусковым патогенетическим механизмом уже на ранних стадиях является снижение сократимости миокарда. Начиная с ФК II отмечается достоверное снижение ударного объема и сердечного индекса (на 37% и 30% к исходному соответственно, р<0,05). На ранних стадиях хронической сердечной недостаточности величина сердечного индекса остается нормальной за счет компенсаторной тахикардии, обеспечиваемой повышенным тонусом симпато-адреналовой системы. Эти результаты подтверждены динамикой контрактильного индекса. '

Преобладание тонуса симпатической регуляции сердечного ритма демонстрирует и анализ частотного спектра вариабельности ритма сердца: уже в начальной стадии сердечной недостаточности соотношение низкочастотной и высокочастотной частей спектра больше единицы, а к III-IY функциональному классу достигает 2,6 (р<0,05) и является прогностически крайне неблагоприятным, свидетельствуя о высоком риске внезапной смерти от фатальных аритмий. Активацией симпато-адреналовой системы, наряду с другими механизмами, обусловлен рост ОПСС по мере углубления ХСН. Начиная с II функционального класса наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение АДср. (на 13,6% у пациентов II ФК и на 10% - III-IV ФК) -пропорционально тяжести ХСН, отражая падение насосной функции сердца. Исключительно информативными в этом отношении оказались результаты нагрузочной пробы - стресс-эхокардиографии с чреспищеводной стимуляцией предсердий. Индекс локальной сократимости достоверно изменялся пропорционально тяжести сердечной недостаточности на 15% при I ФК до 200%> при III ФК, отражая количественные и качественные характеристики сегментов сердечной мышцы с нарушенной локальной сократимостью, которая была обусловлена как органическим, рубцовым процессом, так и ишемическими, коронарогенными причинами, и, таким образом, уменьшением объема функционирующего миокарда.

Снижение сердечного выброса по мере прогрессирования ХСН приводит к уменьшению кровоснабжения тканей и тем самым - к гипоксии. Гипоксия способствует повреждению клеточных мембран, нарушению их ионной проницаемости, вызывая изменение функционального состояния клетки и тканевого метаболизма. Это положение находит наглядное подтверждение при анализе результатов холтеровского. мониторирования ЭКГ и вычислении индекса ишемии (ИИ). Его величина достоверно (р<0,05) возрастает, начиная с I ФК и обусловлена как приступами стенокардии, так и эпизодами безболеной ишемии миокарда.

У больных ИБС уже в начальный период XCII нарастает интенсивность углеводного и жирового обмена, повышается выход жирных кислот из тканей,

нарушается перекисное окисление липидов. Это хорошо прослеживается пр анализе результатов исследования процессов ПОЛ у наших больны Активность указанных процессов достоверно (р< 0,01) возрастает от стадии стадии в среднем на 30%,вызывая сдвиги в реологических параметрах крови г мере повышения содержания липопротеидов низкой плотности. noKa3aTej гематокритной величины у наших больных начинает рости со II ФК XCI изменяясь параллельно с количеством ретикулоцитов.Эти даннь подтверждаются и современными публикациями (Галин П.Ю., Коц Я.И., 1994 и объясняются вторичной полицитемией вследствие гипоксии и замедлен! скорости кровотока на фоне роста пред-и постнагрузки и падения глобально сократимости сердечной мышцы.

Изменяется также активность энзимов, причем наибольше диагностической ценностью, по-видимому обладает активность аспарагиновс аминотрансферазы, которая достоверно изменяется (р<0,05) от II (на 4,3%) i IY ФК (на 59,7%). Со II ФК начинает повышаться активность креатинкиназы, с III- лактатдегидрогеназы, как маркера нарастания гипоксии. Замедлен! печеночного кровотока на фоне вышеперечисленных процессов вызывас развитие венозного застоя в печени, увеличение ее размеров достовер! (р<0,05) начинается с III ФК сердечной недостаточности, но функш гепатоцитов страдает значительно раньше - уже у больных ФК II м обнаружили достоверный рост показателя тимоловой пробы - одного из самь чувствительных маркеров белковообразовательной функции печени (Шулут! Б.И., 1993).

Анализ литературных и собственных данных позволил на сформулировать следующие ведущие патогенетические механизм! нуждающиеся в коррекции при лечении больных различными ФК ХСН: 1) д; больных в начальной стадии ХСН ведущим механизмом является повышен! тонуса симпатической нервной системы; 2) для больных с ХСН функционального класса основной задачей становится коррекция нарушеннь параметров сердечного выброса наряду с периферической разгрузкой сердца; для больных III и IV функциональных классов наряду с необходимость улучшения центральной и периферической гемодинамики не меньшее значен! имеет коррекция реологических свойств крови, гепатопротекторная ренопротекторная терапия.

2. Фармакодинамические эффекты монотерапии тауфоном больных, с различными ФК сердечной недостаточности.

Нами изучено влияние монотерапии тауфоном в дозе 1 г в сутки nf пероральном приеме у больных с различной степенью тяжести хронически сердечной недостаточности, вызванной снижением объема функционирующе миокарда коронарогенного происхождения.

Были получены результаты, позволяющие выделить следующ! фармакодинамические эффекты:

1. Кардиотоническое действие препарата.

2. Кардиопротекторное действие.

3. Положительное влияние на вариабельность сердечного ритма

4. Улучшение реологических свойств крови и функции печени.

Положительное инотропное действие препарата проявлялось

достоверном (р<0,01) увеличении показателей сердечного выброса (ударно

объема и сердечного индекса), причем эта тенденция прослеживается у больных всех функциональных классов практически в равной степени (на 810%), а показатель глобальной сократимости фракции выброса улучшается от 31% до 10% (р<0,01) с усилением ХСН.

В процессе лечения больных нами получен также следующий феномен, не описанный ранее: отмечалось небольшое, но достоверное (р<0,04) снижение общего периферического сопротивления, максимально выраженное в поздних стадиях ХСН (1,8%) и параллельно происходило также умеренное повышение среднего гемодинамического артериального давления, (цифры которого, впрочем, не подходили к границе гипертензии). Следует особо подчеркнуть, что повышение АД у нашего контингента больных являлось положительным моментом, который лишь нивелировал исходную гипотонию, тенденция к которой была выявлена и описана у пациентов контрольной группы и обусловлена падением насосной функции сердца в связи с истощением компенсаторных механизмов поддержания микроцикуляции. Это не противоречит литературным данным о гипотензивном действии таурина ( Петров В.И., Иванова H.A., 1985, Franconi, Jiotti, 1982).

Результаты наших исследований позволяют предполагать не только механизм, обеспечивающий снижение ОПСС путем дезактивации САС и РААС, но и превосходящий его по силе эффект непосредственного влияния на глобальную сократимость сердечной мышцы. Положительное инотропное воздействие лечения тауфоном демонстрируется при вычислении индексов контрактильности миокарда. Наибольший прирост контрактильного индекса (КИУ) отмечен в группе пациентов с ХСН I ФК (30,1%), наименьший - в .группе с самым высоким ФК (8,6%) при р<0,03. В связи с этим возникает вопрос, не лежит ли всеже причина инотропизма в стимулировании САС?

Анализ вариабельности сердечного ритма позволяет наглядно убедиться в уменьшении гиперсимпатикотонии на фоне лечения тауфоном: баланс между высокочастотными и низкочастотными колебаниями значительно сдвинулся в сторону первых, причем максимально выражены эти процессы в начальных стадиях ХСН (от 28,6% при ФК I до 14,6% у самых тяжелых больных). Данный показатель свидетельствует о степени преобладания симпатикотонии (Сметнев A.C., Жаринов О.И., Чубучный В.Н., 1995; Барбараш O.J1., Барбараш H.A., Гуляева E.H., 1996), а уменьшение абсолютных величин частот и их динамики с возрастанием тяжести ХСН происходит из-за снижения содержания норадреналина в миокарде, невозможности поддержания симпатической нервной системой достаточной сократительной функции сердца и развития в нем дистрофических процессов (Малая Л .Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д., 1994).

Таким образом, увеличение показателей сердечного выброса, прирост АДср. на фоне умеренного снижения ОПСС и снижения симпатической стимуляции сердечной деятельности происходит за счет увеличения глобальной сократимости сердечной мышцы, что и подтвердили проведенные исследования. Отмечен прирост фракции выброса на 31, М, и 10% соответственно тяжести ХСН, а отмеченное ранее снижение ОГ1СС, снизившее постнагрузку, привело к уменьшению остаточного объема крови в левом желудочке. Результатом этих процессов явился достоверный (р<0,04) регресс КДД прямо пропорционально функциональному классу ХСН от 0,9% при ФК I до 4,6% при ФК III-IV.

Увеличение глобальной и локальной сократимости хорош иллюстрируется результатами нагрузочной пробы - стресс-эхокардиографии чреспищеводной электрокардиостимуляцией. После курсового лечени тауфоном отмечается достоверное (р<0,05) снижение индекса локально сократимости, отражающего количественные и качественные характеристик нарушения кинетики сегментов (Дядык А.И., Багрий А.Э., Лебедь И.А., и др 1996). Эта тенденция прослеживается как в покое, так и после максимально нагрузки и выражена почти в равной степени у больных I и II ФК, и нескольк меньше - у более тяжелых больных. Таким образом, результатом монотерапи тауфоном явилось не только положительное инотропное его действие, но кардиопротекторное, выражающееся в улучшении переностимости стресс-теста

Защитное влияния таурина на миокард обусловлено изменение! проницаемости клеточных мембран и модулирующим воздействием н внутриклеточный ток ионов кальция (Копылов А.Г., 1989; Петров В.И., 1992 Huxtable R., 1983, 1984; Franconi F., 1984 ). Кроме того, существую доказательства влияния таурина на нормализацию жировой составляюще; клеточных мембран сердца, ЦНС, сосудов и печени (Маньковская И.Н., 1992 Kwakye J., 1991: Nagata Т., 1991; Vadgama J., 1991). Клинически! подтверждением сказанному в нашей работе являются такие показател] кардиопротекторного действия препарата, как снижение величины индекс ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ по методу Холтера уровня креатинина и активности энзимов в плазме, ингибирование процессо перекисного окисления липидов. Достоверное (р<0,05) снижение индекс ишемии происходит пропорционально функциональному классу сердечно! недостаточности от 9-16% в начальных стадиях до 32% у тяжелых больных причем уникальное свойство купировать явления так называемого "кальциевоп парадокса" обеспечивает максимальный эффект именно тогда, когд поступление кальция в клетку нарушается при прогрессировании XCI вследствие гидроперекисного повреждения мембран саркоплазматическог ретикулума (Капелько В.И., 1991; Punna S., Ballard С., Hamaguchi Т., Azuma J. 1994). Нами исследовано влияние терапии тауфоном на процесс! интенсивности перекисного окисления липидов путем измерения концентраци] перекисных радикалов хемилюминесцентным методом. Обнаруже: положительный эффект, заключающийся в снижении концентрации радикалои причем тем более выраженный, чем выше была исходная активность процесса на 4-9% у больных I-II ФК и до 22% в более тяжелых случаях.

Снижение активности креатинкиназы и аспарагиново! аминотрансферазы происходило достоверно у всех больных, лечившихс тауфоном, наиболее выражено при ФК I1I-IV, свидетельствуя об уменьшенш ишемического повреждения кардиомиоцита под влиянием лечения тауфоном Аналогично снизилась активность лактатдегидрогеназы и уровень креатинин. крови, что свидетельствует об уменьшении выраженности гипоксии i ишемического повреждения клеточных мембран (Зайко H.H., 1994). Одним и механизмов влияния таурина на нарушенные биоэнергетические Процесс! считают его способность увеличивать накопление цАМФ в клетке (Мальчиков Л.С., Елизарова Е.П., 1981; Jackson P.S., Morrison R., Strange К., 1994) усиливать анаэробные процессы, повышая гликолиз и уменьшая гликогеноли (Петров В.И", 1988), улучшая тем самым переносимость гипоксии. В механизм-

снижения эндогенного креатинина, кроме того, возможно прямое ренопротекторное действие таурина, на которое указывают Jackson P.S., Morrison R., Strange К. (1994).

С процессами перекисного окисления мембран тесно связано состояние микроциркуляции и реологических свойств крови (Атрощенко Е.С., 1992). Нами показано достоверное снижение гематокритной величины как показателя вязкости крови, особенно при высоком функциональном классе ХСН, на 21% (р<0,05). Этот процесс происходит не за счет угнетения эритропоэза. Хотя и имеется тенденция к уменьшению ретикулоцитоза, но достоверной она является лишь во II и III группах, где количество ретикуцитов исходно повышено вследствие гипоксии и компенсаторной полицитемии, а в результате лечения происходит нормализация показателя.

Нами не выявлено влияния терапии на содержание липопротеидов низкой плотности в плазме, следовательно снижение активности ПОЛ и вязкости крови в данном случае происходит через непосредственное воздействие таурина на клеточные мембраны путем влияния на фосфолипидный слой и кальциевый ток (Орлова Ц.Р., Елизарова Е.П., Рыфф И.М., и др., 1991) , а не через уменьшение количества холестерина и липопротеидов в мембране эритроцитов (Коган А.Х., Кудрин А.И., Николаев С.М., 1976; Биленко М.В., 1989).

Кардиопротекторное действие тауфона реализовалось во влиянии на вариабельность сердечного ритма в результате уменьшения электрической нестабильности миокарда. Нашими исследованиями достоверно показан рост величины стандартного отклонения SD, который для больных I ФК после лечения составил 127+12,1; II ФК 66,0+6,59; a III-IV ФК 27,89+1,88 мс и коэффициента вариации (SV) на 24-25% (р<0,05) во всех группах исследуемых больных, позволяющий отодвинуть эти показатели от критического уровня, за которым находится временной интервал, прогностически неблагоприятный риском внезапной смерти вследствие фатальных желудочковых аритмий (Сметнев A.C., Жаринов О.И., Чубучный В.Н., 1995; Арушанян Э.Б., 1996).

Наконец, цитопротекторное свойство таурина проявляется и в улучшении показателей функции печени. Это свойство замечено Wateriield С., Turton J., Scales М. et al. (1991, 1993) и показано в работах Berkowitz D., Hug P., Sleight R.G. (1994) и Фролова М.Ю. (1994) как у экспериментальных животных, так и у больных с диффузными заболеваниями печени. В нашем исследовании получены результаты, позволяющие утверждать об улучшении функции гепатоцита под действием тауфона при хронической сердечной недостаточности. Получена достоверная (р<0,01-0,05) положительная динамика таких маркеров ферментообразуюшей функции печени, как аланиновая аминотрансфераза и протромбиновое время, белконосинтетической функции -осадочной тимоловой пробы, а так же сокращение размеров печени по данным УЗИ. Следует отмстить, что достоверными все эти изменения оказались в поздних стадиях ХСН, то есть тогда, когда и происходит нарушение функции печени при исследуемой патологии. Отсутствие убедительной динамики показателей у больных I-II ФК не говорит о неэффективности лечения, так как у них не имелось указанных нарушений.

Таким образом, в результате комплексного обследования и анализа результатов лечения тауфоном больных различной степенью тяжести ХСН,

можно сделать следующие обобщения о механизмах фармакодинамическо: действия исследуемого препарата:

1. Снижение повышенного тонуса симпатической нервной систем (центральное тормозное влияние), проявляющееся во влиянии ^ вариабельность сердечного ритма.

2. Снижение активности ПОЛ за счет нормализации биоэнерге тичеж процессов и мембраностабилизирующего эффекта в клетках ЦН< сердца, сосудов, печени, улучшение переносимости гипоксии, повышет толерантности к нагрузочной пробе, уменьшение зоны ишемии миокард;

3. Коррекция центральной и периферической гемодинамики как результ; модулирования внутриклеточного тока ионов кальция в кардиомиоцита увеличения силы сердечных сокращений, улучшения реологичеа« свойств крови и микроциркуляции в сосудах почек со снижение активности РААС. снижение ОПСС и КДД в левом желудочке, чт выражается в мощном кардиотоническом эффекте.

4. Нормализация функции гепатоцита вследствие улучшения печеночно1 кровотока и непосредственного цитопротекторного действия на мембраь гепатоцита.

5. Восполнение недостающего эндогенного таурина для защит кардиомиоцита от повреждающих факторов (ПОЛ, катехоламино токсических доз лекарственных препаратов, в частности, сердечнь гликозидов) - кардиопротекторное действие.

3. Фармакодинамические эффекты комплексной терапи больных больных с различными ФК сердечной недостаточности.

У больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью функционального класса наиболее эффективной оказалась монотерапг тауфоном или капотеном. Так, компоненты кардиотонического действия этг препаратов (ударный объем, сердечный выброс) возросли в группах больны, лечившихся тауфоном или капотеном практически одинаково - на 8-9', (р<0,05), практически таким же оказался результат при комбинированно лечении капотеном и рибоксином. Параллельно происходило и снижен! ОПСС, конечного диастолического давления в этих трех группах и выражало« сходными цифрами. Анализируя сократительную способность миокарда, нам показано значительное превосходство тауфона как кардиотоника-показагел контрактильных индексов и фракции выброса в этой группе выше.

Кардиопротекторное действие у больных I ФК сердечно недостаточности оказалось наилучшим у больных, принимавших тауфо (активность ПОЛ снижалась в среднем на 4%, а индекс ишемии - на 9% Несколько меньшей эффективностью обладал в этом отношении капотен качестве монотерапии (ПОЛ : на 2,9 %, ИИ - на 9%, р<0,01). В комбинаци капотена с рибоксином или с тауфоном активность ПОЛ снижалас практически одинаково на 6% (р<0,01), а индекс ишемии в комбинации тауфоном снижался более значительно - на 10,2% против 4% (р<0,05).

У больных с ХСН I функционально класса тауфон в равной степени капотеном улучшает толерантность к нагрузочной пробе, но превосходг последний по кардиопротекторному действию. Нецелесообразно применят тауфон совместно с капотеном у больных в ранней стадии ХСН, так как эт приводит к формированию гиперкинетического типа гемодинамики, и, к а

следствие, ухудшению переносимости физической нагрузки, выражавшейся в усилении гиперкинеза интактных неишемизированных сегментов миокарда наряду с уменьшением гипокинезии ишемизированных сегментов. В этом отношении более обосновано комбинированное применение капотена и рибоксина, где антигипоксическое действие рибоксина дополняет благоприятное изменение параметров сердечного выброса под влиянием капотена.

В отношении лечения больных с ХСН 11 функционального класса комбинированное применение тауфона и капотена оказалось, напротив, весьма эффективным и позволило воздействовать практическина все звенья патогенеза: снизить пред, постнагрузку (ОПСС - на19,2%, р<0,05), значительно улучшить показатели контрактильности (КИУ - на 17,4%),. тем самым достоверно увеличивалась насосная функция сердца и обеспечивался достаточный клинический эффект, выражавшийся в лучшей переносимости стресс-теста.

В случае комбинированного применения с сердечным гликозидом на данной стадии заболевания доказано несомненное кардиопротекторное действие тауфона как в отношении ишемии и гипоксии,выражавшееся в достоверном (р<0,05) снижении индекса ишемии и активности ПОЛ, так и в переносимости нагрузки (значительное улучшение результатов стресс-теста, а также в отношении проявлений гликозидной интоксикации. Показано, что эффект тауфона связан с противодействием отрицательному дромотропному и положительному батмотропному эффектам гликозида путем нормализации биоэнергетических процессов в сердечной мышце, в том числе в проводящей системе через стабилизацию ПОЛ мембран. В данной ситуации тауфон проявил себя самостоятельным кардиотоническим средством, в результате чего в 80% случаев удалось снизить дозу дигоксина при совместном его примении с тауфоном, а в двух случаях - полностью отменить сердечный гликозид без потери клинического эффекта.

Наконец, показана клиническая эффективность для данной стадии ХСН сочетания тауфона с диуретиком гипотиазидом, по кардиотоническому действию практически не уступающая общеупотребимой комбинации гликозида с диуретиком, и более безопасного (уменьшение вероятности гипокалиемии. нарушений сердечного ритма).

Комбинированное применение капотена и рибоксина улучшало индекс ишемии в меньшей степени, чем мопотерапия капотеном, на основании чего был сделан вывод об ослаблении кардиопротекторного действия капотена совместным его применением с рибоксином.

При анализе фармакодипамических эффектов комбинированной терапии более тяжелых больных с ХСН ПМУ ФК, нашими исследованиями показано, что включение этого препарата и комплексную терапию наряду с общеупотребимыми средствами значительно повышало результативность лечения по всем параметрам.

Тауфон здесь проявил синергизм по отношению к нитратам, способствовал еще большему изменению сосудистого тонуса и ряда параметров системной гемодинамики, результатом чего явилась мощная периферическая вазодилатация. При анализе динамики степени патологической активизации перекисного окисления липидов, индекса ишемии при суточном

мониторировании ЭКГ, биохимических показателей ферментов крови

результатов ишемического стресс-теста, нами сделано заключение, ч1 комбинация нитросорбида с тауфоном оказалась очень удачно' анитишемическое действие нитратов как периферических вазодилататорс удачно сочетатается с непосредственным вмешательством тауфона биоэнергетику ишемизироанной зоны. В связи с этим следует отмети-выявленном нами антагонизме в кардиопротекторном действии меж; рибоксином и нитратами, а также рибоксином и капотеном у больных ХСН 1 IY ФК. Мы предполагаем, что во-первых, являясь признанным активизаторо биоэнергетических процессов, рибоксин улучшает функцию печени и можс ускорять метаболизирование капотена и нитратов, снижая тем самым i эффективность в целом (фармакокинетическая несовместимость). Во-вторы. основываясь на литературных сведениях о прямом вазоконстрикторно влиянии инозина-рибоксина (Van der Meer Р., De Jong J., 1988) мы h исключем и фармакодинамической несовместимости данных лекарственнь средств: названные препараты в рассматриваемой ситуации вступают конкурентные отношения с рибоксином и его присутствие препятствуе реализации их кардиопротектоного действия. В случае же комбинированно! применения с тауфоном подобного антагонизма не происходит, несмотря на т< что функциональное состояние печени тоже улучшается, о чем еще будс сказано ниже. Поэтому мы считаем более обоснованной вторую точку зрения.

Нами получены клинические доказательства, что тауфон являете самостоятельным кардиотоническим средством, способным проявить эт свойство и при тяжелой сердечной недостаточности, хотя в этом он п эффективности и уступает дигоксину. Это является практически очень важны моментом, так как. с одной стороны, в случае развития гликозидно интоксикации тауфон может заменить гликозид, а с другой - одновременн оказать благотворное протекторное действие на интоксикационную аритмию. 80% больных удалось снизить дозу дигоксина на фоне приема тауфона бс потери клинического эффекта.

В комбинации с сердечным гликозидом тауфон проявил себя ка препарат, не только уменьшающий признаки ишемического повреждения, но обладающий мягкими вазодилатирующими свойствами и улучшающи переносимость нагрузочного теста. Положительное влияние тауфона н вариабельность сердечного ритма также служит предпосылкой успех названной комбинации. Особенно касается это больных со стенокардией постинфарктным кардиосклерозом, у которых сердечные гликозиды могу вызвать повышение потребности миокарда в кислороде, а также увеличить рис внезапной смерти (Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Джахангиров Т.Ш. и др

Включение диуретика гипотиазида в комплексную терапию сердечно недостаточности вызывает ухудшение реологических свойств крови, а комбинации с сердечным гликозидом - функции печени, которые нивелируютс дополнительным назначением тауфона.

Нашими исследованиями показано отчетливое гепатопротекторно свойство тауфона в отношении комбинированного применения диуретика сердечного гликозида, причем протекторное действие тауфона на функцш гепатоцита превышало таковое рибоксина. Отмечено, что тауфон потенцирова

1993).

галожительные фармакодинамические эффекты и сглаживал отрицательные в том сочетании.

Таким образом, применение нового отечественного препарата тауфон в ерапии хронической сердечной недостаточности, осложнившей ишемическую юлезнь сердца, клинически оправдано, эффективно как в качестве юнотерапии, так и в комбинации с основыми препаратами, применяющимися ;ля лечения этого состояния.

Выводы

1. Новый отечественный препарат тауфон при курсовом 14-дневном лечении I дозе 1,0 г в сутки обладает кардиотоническим, кардиопротекторным и епатопротекторным свойствами. Он может быть отнесен к эффективным [егликозидным кардиотоническим средствам. Степень выраженности :ардиотонического действия тауфона убывает с нарастанием тяжести [ронической сердечной недостаточности. Кардиопротекторное его действие 'силивается по мере прогрессирования хронической сердечной ^достаточности.

2. На фоне курсовой 14-дневной терапии тауфоном в дозе 1,0 г в сутки у юльных с ХСН уменьшается активность симпато-адреналовой системы (САС) ¡а счет центрального тормозного влияния препарата, что проявляется в росте ¡ременных характеристик ритма сердца, снижении в нем доли высокочастотных солебаний, и свидетельствует об уменьшении тонуса симпатической регуляции :ердечной деятельности в результате лечения.

3. Тауфон в дозе 1,0 г в сутки при курсовом лечении в течении 14 дней жазывает положительное влияние на реологические свойства крови при фонической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью :ердца.

4. Гепатопротекторное действие тауфона в дозе 1,0 г в сутки при курсовом ¡ечении 14 дней нарастает при прогрессировании сердечной недостаточности.

5. Тауфон в дозе 1,0 г в сутки при курсовом приеме 14 дней превосходит по сардиотоническому действию дигоксин (в дозе 0,00025-0,0005 г в сутки > 1ерорально, медленном темпе дигитализации при курсовом приеме в течение

14 дней после насыщения) при 1-Н ФК сердечной недостаточности. На поздних стадиях ХСН (1П-1У ФК) кардиотоническое действие сердечных гликозидов 1ревосходит таковое у тауфона.

6. Целесообразно сочетать тауфон ( в дозе 1,0 г в сутки курсовым приемом 14 дней) с сердечными гликозидами при всех ФК хронической сердечной «достаточности, что позволяет значительно уменьшить дозу сердечных •ликозидов. Такое сочетание оправдано еще и наличием у тауфона ¡начительного кардиопротекторного и гепатопротекторного действия, что юзволяет повысить эффективность терапии ХСН на поздних стадиях.

7. Тауфон в дозе 1,0 г в сутки при курсовом 14-дневном совместном трименении усиливает кардиопротекторное действие нитросорбида, 1ревосходит кардиопротекторную эффективность рибоксина (при курсовом 14-;невном приеме в дозе 1,2 г в сутки перорально). Рибоксин в дозе 1,2 г в сутки три курсовом 14-дневном совместном применении ослабляет <ардиопротекторное действие нитросорбида и капотена у больных хронической :ердечной недостаточностью Н-1У функционального класса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью I функционального класса, рекомендуется монотерапия тауфоном в дозе 1,0 г в сутки перорально в 2 приема.

2. Для больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью II функционального класса, рекомендуется комбинированное лечение тауфоном и капотеном.

3. Для больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью ПНУ функционального класса, рекомендуется комбинированное лечение тауфоном, сердечными гликозидами, нитратами и диуретиками.

4. Рекомендовать метод стресс-эхокардиографии с чреспищеводной стимуляцией предсердий для оценки кардиопротекторного действия фармакотерапии как на зону ишемии, так и на степень изменения насосной и сократительной функции миокарда на фоне нагрузки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние курсовой терапии тауфоном на показатели центральной гемодинамики у больных с сердечной недостаточностью//Сб. науч. статей 2-й межвузовской конференции "Медицина, охрана здоровья, физкультура и спорт".- Волгоград, 1995.- С. 80-82. (Соавт. Петров В.И., Рогова Н.В., Чепурина Н.Г., Малахов А.И.).

2. Изучение кардиопротекторного действия тауфона в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью//Сб. Тезисов межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы современной фармакотерапии".- Саратов, 1996.- С. 3 (соавт. Рогова Н.В.).

3. Исследование вариабельности сердечного ритма у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью, до и после лечения тауфоном//Тезисы докл. Всероссийской конференции , посвященной 25-летию клинической фармакологии.- Москва, 1997.- С. 22-23 (соавт. Рогова Н.В., Шабашева И.Г.).