Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологический анализ лекарственных средств, используемы при лечении фибрилляции предсердий в реальной клинической практике.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. В.И. РАЗУМОВСКОГО» МИНИСТЕРСВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

04201360730

На правах рукописи

>

Грайфер Ирина Вячеславовна

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

О.В. Решетько

Волгоград - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

5

Глава 1. Фармакотерапия фибрилляции предсердий (ФП), как предмет изучения фармакоэпидемиологии (обзор литературы)

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов 11 течения фибрилляции предсердий

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с 38 пароксизмальной и постоянной ФП, находящихся на стационарном лечении

Глава 4. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для терапии ФП

4.1. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 47 назначаемых для лечения пароксизмальной ФП до и после выхода рекомендаций ВНОК 2005 г.

4.2. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 61 назначаемых для лечения постоянной ФП до и после выхода национальных рекомендаций

4.3. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 66 назначаемых для лечения постоянной ФП в стационарах различных

типов

Глава 5. Особенности фармакотерапии пациентов с ФП в зависимости от различных факторов

5.1. Половые отличия в фармакотерапии ФП 73

5.2. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для 89 терапии ФП, при сопутствующем сахарном диабете 2 типа

5.3. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых 99

1.2. Современные представления о фармакотерапии ФП

1.3. Фармакоэпидемиологические исследования лечения ФП Глава 2. Материалы и методы исследования

29

34

16

I

I

для терапии в пожилом и старческом возрасте

Глава 6. Фармакоэпидемиологическое обоснование рациональной 111 терапии ФП (обсуждение полученных результатов)

Выводы 134

Практические рекомендации 136

Литература 137

Приложение 160

V

V СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КБ - клиническая больница

МБ - муниципальная больница

МНН - международное непатентованное наименование

МНО - международное нормализованное отношение

сд - сахарный диабет

ФП - фибрилляция предсердий

хсн - хроническая сердечная недостаточность

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

эхокг - эхокардиография

ъ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Фибрилляция предсердии (ФП) - наиболее распространенная сердечная аритмия, встречающаяся в популяции по разным даннцым с частотой 0,4-2%. Распространенность этого нарушения ритма по выводам многочисленных исследований продолжает расти и увеличивается с возрастом [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ESC Guidelines for the management of atrial fibríllation, 2010; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2011].

Лечение больных с ФП является актуальной и сложной задачей клинической кардиологии и фармакологии, имеющей существенное социальное значение, поскольку ФП способствует развитию и прогрессированию

сердечной недостаточности, служит причиной 15-20% инсультов, является >

независимым предиктором смерти [Бунин Ю.А., Федякина Л.Ф., 2006; Wyse D.G. et al., 2001; Steg P.G. 2010].

Данная аритмия в значительном числе случаев - симптомная и составляет примерно треть причин госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца, частота которых за последние 20 лет увеличилась на 66% [Bialy D. et al., 2006]. Медико-социальную значимость ФП обусловливают и высокие экономические затраты на лечение, включающие стоимость госпитализаций, расходы на лекарственные средства, консультации, исследования, ущерб связанный с нетрудоспособностью, в совокупности с широкой распространенностью ФП в популяции [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Stewart S. et al., 2004].

На современном этапе доказательной медицины лечение ФП основывается на рекомендациях. Первое руководство по лечению пациентов с ФП в Российской Федерации - рекомендации ВНОК по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий 2005г., которые были пересмотрены в 2011 г.

ч

Однако, несмотря на выход рекомендаций по терапии ФП, часто назначение антиаритмических препаратов носит эмпирический характер [Le Heuzey J.Y. et al., 2010; Steg P.G. et al., 2010]. Это связано с тем, что, с одной стороны, ФП гетерогенное нарушение ритма. Больные резко отличаются друг от друга по частоте, продолжительности приступов и характеру купирования аритмии, наличию органической патологии сердца [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Bialy D. et al., 2006]. А с другой стороны, некоторые антиаритмические препараты, указанные в международных рекомендациях, отсутствуют на фармацевтическом рынке России [Миллер О.Н., Белялов Ф.И., 2009; Татарский Б.А., 2010].

Адекватное отражение существующей в реальных условиях терапии возможно при использовании методов фармакоэпидемиологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами лекарственных средств [Петров В.И., 2008; Зырянов С.К., 2003; Begaud В., Dangoumau J., 2000].

Вышеизложенное определяет интерес к изучению реальной клинической практики терапии пациентов с ФП.

Цель исследования. Разработать пути оптимизации фармакотерапии ФП на основании результатов фармакоэпидемиологического анализа.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологию, особенности клинического статуса и течения пароксизмальной и постоянной ФП в реальной клинической практике в 20002001* и 2008-2009 гг.

2. Проанализировать динамику структуры назначений антиаритмических и антитромботических лекарственных средств, применяемых при стационарном

лечении пароксизмальной и постоянной ФП до (2000-2001 гг.) и после выхода национальных рекомендаций (2008-2009 гг.) в реальной клинической практике.

3. (Эценить структуру назначений антиаритмических и антитромботических препаратов больным с постоянной ФП в специализированных стационарах различных типов (клинической и муниципальной больнице) в реальной клинической практике.

4. Изучить особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов при стационарном лечении пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола пациентов в реальной клинической практике.

5. Исследовать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у больных с пароксизмальной и постоянной ФП при наличии сахарного диабета 2 типа в реальной клинической практике.

6. Проанализировать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у пациентов с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от возраста в реальной клинической практике.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ структуры назначений антиаритмических и Антитромботических средств при лечении постоянной ФП в специализированных стационарах разных типов.

Впервые проанализировано соответствие проводимой терапии ФП антиаритмическими и антитромботическими средства современным рекомендациям и ее динамика после выхода национальных рекомендаций по лечению ФП.

Впервые проведен сравнительный анализ клинического статуса и особенностей назначения антиаритмических и антитромботических средств у

больных с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола, возраста и сопутствующей патологии (сахарного диабета 2 типа)

Практическая значимость и реализация результатов исследования.

На основании полученных результатов можно проследить особенности фармакотерапии антиаритмическими и антитромботическими средствами постоянной ФП в стационарах различных типов и определить основные пути ее оптимизации.

Полученные результаты позволяют оценить влияние появления российских рекомендаций на тактику ведения пациентов с ФП.

Данное исследование позволило выявить группы больных наиболее уязвимых в плане не назначения качественной лекарственной терапии. Это пациенты женского пола, старше 60 лет и с наличием сахарного диабета 2 типа.

Результаты фармакоэпидемиологического анализа свидетельствуют, что наиболее существенные проблемы в лечении больных с пароксизмальной и постоянной ФП связаны с назначением и контролем безопасности применения оральных антикоагулянтов, в частности варфарина. Усиление контроля за назначением оральных антикоагулянтов и повышение доступности медицинской помощи больным, принимающим варфарин, позволит оптимизировать лечение ФП.

Материалы диссертации используются в практике работы клиники Саратовского НИИ кардиологии Минздрава России и лечебно-профилактических учреждений Саратовской области.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и провизоров.

I I

Основные положения, выносимые на защиту

1. Появление и внедрение национальных рекомендаций по лечению ФП позволило оптимизировать профиль назначаемой фармакотерапии и повысить ее безопасность в реальной клинической практике стационарного лечения пароксизмальной и постоянной ФП.

2. Тактика ведения пациентов, выбор конкретного лекарственного средства и обеспечение безопасности терапии при лечении постоянной ФП в реальной клинической практике зависят от типа лечебного учреждения. Наибольшая приверженность существующим рекомендациям отмечена в высокоспециализированном кардиологическом клиническом стационаре.

3. 4 Наименее качественная антитромботическая терапия независимо от вида ФП в реальной клинической практике назначается пациентам с наиболее высоким риском развития тромбоэмболических осложнений: женщинам, лицам старше 60 лет и больным с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Апробация диссертации

По результатам исследования опубликовано 16 работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); на Ш Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), на конгрессе Heart Failure (Белград, 2012).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов

собственных исследований (3 главы), выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы, включающего 200 источников (23 -отечественных и 177 - зарубежных). Работа иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками.

Глава 1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ, КАК ПРЕДМЕТ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ

>

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов течения

фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) - самое частое и наиболее социально значимое нарушение ритма сердца. Распространенность ФП имеет возраст-зависимый характер, если в общей популяции частота встречаемости ФП составляет 1-2%, то среди лиц 70-80 лет достигает 15% [Wilke Т. et al., 2013; Le'vy., 2013; Lloyd-Jones DM. et al., 2004; Nieuwlaat R. et al., 2005]. Доказано, что ФП является независимым предиктором преждевременной смерти

[Andersson Т. et al., 2013; Miyasaka Y. et al., 2006; Vidaillet H. et al., 20021, >

приводит к возникновению и прогрессированшо хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Potpara Т. et al., 2013; Berg V. et al., 2002], является причиной каждого пятого инсульта, который на фоне ФП протекает тяжелее и чаще приводит к смерти [Penado S. et al., 2003; Fang MC. et al., 2008; Chugh SS. et al., 2001; Stewart, et al., 2001; Dulli DA. et al., 2003], составляет треть госпитализаций среди всех аритмий, требует существенных затрат в масштабах мирового здравоохранения [Boriani G.et al., 2006; Rivero-Ayerza M. et al., 2008; Stramba-Badiale M., 2008; Lakshminarayan K. et al., 2006; Hylek EM. et al., 2003; Bajpai A., Savelieva I., 2007; Stewart S. et al., 2004]. Наиболее грозным осложнением ФП является ишемический инсульт, в связи с высокой степенью инвалидизации, летальности, склонности к рецидивированию [Fang MC. et al., 2008; Veronique L.R.. et al., 2011; Dulli DA. et al., 2003; Penado S. et al., 2003]. Проблема профилактики тромбоэмболических осложнений ФП до настоящего времени остается актуальной [Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2005; Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; Филатов А.Г., Тарашвили Э.Г., 2012; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the

Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines, 2012; Penado S. et al.].

Для объяснения механизмов возникновения и поддержания ФП выдвигались различные гипотезы, однако вопросы патогенеза разрешены не до конца [Waldo Albeit L. et al., 2002; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006]. В настоящее время механизмы формирования ФП рассматриваются как результат сложного взаимодействия различных факторов, включая структурные, электрофизиологические, генетические, комбинации которых значительно варьируют у каждого конкретного пациента, обуславливая гетерогенность ФП создавая многообразие патофизиологических вариантов [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Scheinman М„ 2000; Anyukhovsky Е.Р., 2005].

К структурным механизмам ФП относится ремоделирование предсердий и желудочков вследствие органического заболевания сердца, характеризующееся пролиферацией и дифференцировкой фибробластов в миофибробласты, разрастанием соединительной ткани и фиброзом [Burstein В., Nattel S., 2008; Waldo Albert L. et al., 2002]. Структурное ремоделирование приводит к электрической диссоциации между миоцитами и неоднородности проведения, таким образом, приводя к электрическому ремоделированию миокарда [Waldo Albert L. et al., 2002]. Этот структурно-электрический субстрат вызывает формирование очагов re-entry, которые изменяют нормальную электрофизиологию [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006].

Электрофизилогические механизмы. Для развития и поддержания ФП, как и другой тахиаритмии необходимы 2 условия: триггер, инициирующий аритмию и анатомический или функциональный субстрат, поддерживающий ее

[Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011; Schotten U. et. al., 2011]. Триггерами являются участки миокардиальной ткани (муфты), способные к генерации импульсов, которые преимущественно располагаются в устьях легочных вен, в месте распространения предсердного миокарда на легочные вены [Chen Y.J. et al., 2000; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000; Schotten U. et. al., 2011]. Электрофизиологические свойства предсердного миокарда, расположенного в устьях легочных вен - «уязвимый субстрат», характеризуются укороченным рефрактерным периодом, замедленным прерывистым проведением за счет изменения ориентации миокардиальных волокон [Nattel S. et al., 2003; Schotten U. et. al., 2011; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000]. В этой зоне формируется очаг активности и возникает замкнутый круг волны re-entry [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Wakili R. et al., 2011; Chen Y.J. et al., 2000]. Гипотеза множественных волны возбуждения объясняет возникновение и сохранение ФП за счет разности проведения по сократительной мускулатуре предсердий множества независимых волн фибрилляции, которые группируются в волновые фронты, подвергающиеся объединению и распаду [Кушаковский М.С., 2007; Chen Y.J. et al., 2000; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011].

^ Высокая вероятность генетической предрасположенности имеется у лиц, у которых ФП развилась в молодом возрасте. К наследственным заболеваниям, сопровождающимся ФП относят: синдром Бругада, синдром укороченного и удлиненного QT [Johnson J.N. et. al., 2008], семейной форме синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также ряд заболеваний, связанных с генными мутациями ассоциирующимися с нарушением функции натриевых, калиевых каналов, генов, кодирующих натрийуретический пептид [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial ñbrillation, 2011; The Task

Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Hodgson-Zingman D.M. et al., 2008].

Для естественного течения ФП �