Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологический анализ лекарственных средств, используемы при лечении фибрилляции предсердий в реальной клинической практике.

ДИССЕРТАЦИЯ
Фармакоэпидемиологический анализ лекарственных средств, используемы при лечении фибрилляции предсердий в реальной клинической практике. - диссертация, тема по медицине
Грайфер, Ирина Вячеславовна Волгоград 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.03.06
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Грайфер, Ирина Вячеславовна

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. В.И. РАЗУМОВСКОГО» МИНИСТЕРСВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

04201360730

На правах рукописи

>

Грайфер Ирина Вячеславовна

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

О.В. Решетько

Волгоград - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

5

Глава 1. Фармакотерапия фибрилляции предсердий (ФП), как предмет изучения фармакоэпидемиологии (обзор литературы)

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов 11 течения фибрилляции предсердий

Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов с 38 пароксизмальной и постоянной ФП, находящихся на стационарном лечении

Глава 4. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для терапии ФП

4.1. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 47 назначаемых для лечения пароксизмальной ФП до и после выхода рекомендаций ВНОК 2005 г.

4.2. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 61 назначаемых для лечения постоянной ФП до и после выхода национальных рекомендаций

4.3. Особенности фармакоэпидемиологии лекарственных средств, 66 назначаемых для лечения постоянной ФП в стационарах различных

типов

Глава 5. Особенности фармакотерапии пациентов с ФП в зависимости от различных факторов

5.1. Половые отличия в фармакотерапии ФП 73

5.2. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых для 89 терапии ФП, при сопутствующем сахарном диабете 2 типа

5.3. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых 99

1.2. Современные представления о фармакотерапии ФП

1.3. Фармакоэпидемиологические исследования лечения ФП Глава 2. Материалы и методы исследования

29

34

16

I

I

для терапии в пожилом и старческом возрасте

Глава 6. Фармакоэпидемиологическое обоснование рациональной 111 терапии ФП (обсуждение полученных результатов)

Выводы 134

Практические рекомендации 136

Литература 137

Приложение 160

V

V СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КБ - клиническая больница

МБ - муниципальная больница

МНН - международное непатентованное наименование

МНО - международное нормализованное отношение

сд - сахарный диабет

ФП - фибрилляция предсердий

хсн - хроническая сердечная недостаточность

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

эхокг - эхокардиография

ъ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Фибрилляция предсердии (ФП) - наиболее распространенная сердечная аритмия, встречающаяся в популяции по разным даннцым с частотой 0,4-2%. Распространенность этого нарушения ритма по выводам многочисленных исследований продолжает расти и увеличивается с возрастом [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ESC Guidelines for the management of atrial fibríllation, 2010; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2011].

Лечение больных с ФП является актуальной и сложной задачей клинической кардиологии и фармакологии, имеющей существенное социальное значение, поскольку ФП способствует развитию и прогрессированию

сердечной недостаточности, служит причиной 15-20% инсультов, является >

независимым предиктором смерти [Бунин Ю.А., Федякина Л.Ф., 2006; Wyse D.G. et al., 2001; Steg P.G. 2010].

Данная аритмия в значительном числе случаев - симптомная и составляет примерно треть причин госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца, частота которых за последние 20 лет увеличилась на 66% [Bialy D. et al., 2006]. Медико-социальную значимость ФП обусловливают и высокие экономические затраты на лечение, включающие стоимость госпитализаций, расходы на лекарственные средства, консультации, исследования, ущерб связанный с нетрудоспособностью, в совокупности с широкой распространенностью ФП в популяции [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Stewart S. et al., 2004].

На современном этапе доказательной медицины лечение ФП основывается на рекомендациях. Первое руководство по лечению пациентов с ФП в Российской Федерации - рекомендации ВНОК по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий 2005г., которые были пересмотрены в 2011 г.

ч

Однако, несмотря на выход рекомендаций по терапии ФП, часто назначение антиаритмических препаратов носит эмпирический характер [Le Heuzey J.Y. et al., 2010; Steg P.G. et al., 2010]. Это связано с тем, что, с одной стороны, ФП гетерогенное нарушение ритма. Больные резко отличаются друг от друга по частоте, продолжительности приступов и характеру купирования аритмии, наличию органической патологии сердца [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; Bialy D. et al., 2006]. А с другой стороны, некоторые антиаритмические препараты, указанные в международных рекомендациях, отсутствуют на фармацевтическом рынке России [Миллер О.Н., Белялов Ф.И., 2009; Татарский Б.А., 2010].

Адекватное отражение существующей в реальных условиях терапии возможно при использовании методов фармакоэпидемиологии. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами лекарственных средств [Петров В.И., 2008; Зырянов С.К., 2003; Begaud В., Dangoumau J., 2000].

Вышеизложенное определяет интерес к изучению реальной клинической практики терапии пациентов с ФП.

Цель исследования. Разработать пути оптимизации фармакотерапии ФП на основании результатов фармакоэпидемиологического анализа.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологию, особенности клинического статуса и течения пароксизмальной и постоянной ФП в реальной клинической практике в 20002001* и 2008-2009 гг.

2. Проанализировать динамику структуры назначений антиаритмических и антитромботических лекарственных средств, применяемых при стационарном

лечении пароксизмальной и постоянной ФП до (2000-2001 гг.) и после выхода национальных рекомендаций (2008-2009 гг.) в реальной клинической практике.

3. (Эценить структуру назначений антиаритмических и антитромботических препаратов больным с постоянной ФП в специализированных стационарах различных типов (клинической и муниципальной больнице) в реальной клинической практике.

4. Изучить особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов при стационарном лечении пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола пациентов в реальной клинической практике.

5. Исследовать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у больных с пароксизмальной и постоянной ФП при наличии сахарного диабета 2 типа в реальной клинической практике.

6. Проанализировать особенности клинического статуса и структуры назначений антиаритмических и антитромботических препаратов у пациентов с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от возраста в реальной клинической практике.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ структуры назначений антиаритмических и Антитромботических средств при лечении постоянной ФП в специализированных стационарах разных типов.

Впервые проанализировано соответствие проводимой терапии ФП антиаритмическими и антитромботическими средства современным рекомендациям и ее динамика после выхода национальных рекомендаций по лечению ФП.

Впервые проведен сравнительный анализ клинического статуса и особенностей назначения антиаритмических и антитромботических средств у

больных с пароксизмальной и постоянной ФП в зависимости от пола, возраста и сопутствующей патологии (сахарного диабета 2 типа)

Практическая значимость и реализация результатов исследования.

На основании полученных результатов можно проследить особенности фармакотерапии антиаритмическими и антитромботическими средствами постоянной ФП в стационарах различных типов и определить основные пути ее оптимизации.

Полученные результаты позволяют оценить влияние появления российских рекомендаций на тактику ведения пациентов с ФП.

Данное исследование позволило выявить группы больных наиболее уязвимых в плане не назначения качественной лекарственной терапии. Это пациенты женского пола, старше 60 лет и с наличием сахарного диабета 2 типа.

Результаты фармакоэпидемиологического анализа свидетельствуют, что наиболее существенные проблемы в лечении больных с пароксизмальной и постоянной ФП связаны с назначением и контролем безопасности применения оральных антикоагулянтов, в частности варфарина. Усиление контроля за назначением оральных антикоагулянтов и повышение доступности медицинской помощи больным, принимающим варфарин, позволит оптимизировать лечение ФП.

Материалы диссертации используются в практике работы клиники Саратовского НИИ кардиологии Минздрава России и лечебно-профилактических учреждений Саратовской области.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и провизоров.

I I

Основные положения, выносимые на защиту

1. Появление и внедрение национальных рекомендаций по лечению ФП позволило оптимизировать профиль назначаемой фармакотерапии и повысить ее безопасность в реальной клинической практике стационарного лечения пароксизмальной и постоянной ФП.

2. Тактика ведения пациентов, выбор конкретного лекарственного средства и обеспечение безопасности терапии при лечении постоянной ФП в реальной клинической практике зависят от типа лечебного учреждения. Наибольшая приверженность существующим рекомендациям отмечена в высокоспециализированном кардиологическом клиническом стационаре.

3. 4 Наименее качественная антитромботическая терапия независимо от вида ФП в реальной клинической практике назначается пациентам с наиболее высоким риском развития тромбоэмболических осложнений: женщинам, лицам старше 60 лет и больным с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Апробация диссертации

По результатам исследования опубликовано 16 работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Материалы диссертационного исследования представлены и доложены на II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010); на Ш Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011), на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), на конгрессе Heart Failure (Белград, 2012).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов

собственных исследований (3 главы), выводов, научно-практических рекомендаций, списка литературы, включающего 200 источников (23 -отечественных и 177 - зарубежных). Работа иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками.

Глава 1. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ, КАК ПРЕДМЕТ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ

>

1.1. Особенности механизмов развития и клинических вариантов течения

фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) - самое частое и наиболее социально значимое нарушение ритма сердца. Распространенность ФП имеет возраст-зависимый характер, если в общей популяции частота встречаемости ФП составляет 1-2%, то среди лиц 70-80 лет достигает 15% [Wilke Т. et al., 2013; Le'vy., 2013; Lloyd-Jones DM. et al., 2004; Nieuwlaat R. et al., 2005]. Доказано, что ФП является независимым предиктором преждевременной смерти

[Andersson Т. et al., 2013; Miyasaka Y. et al., 2006; Vidaillet H. et al., 20021, >

приводит к возникновению и прогрессированшо хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Potpara Т. et al., 2013; Berg V. et al., 2002], является причиной каждого пятого инсульта, который на фоне ФП протекает тяжелее и чаще приводит к смерти [Penado S. et al., 2003; Fang MC. et al., 2008; Chugh SS. et al., 2001; Stewart, et al., 2001; Dulli DA. et al., 2003], составляет треть госпитализаций среди всех аритмий, требует существенных затрат в масштабах мирового здравоохранения [Boriani G.et al., 2006; Rivero-Ayerza M. et al., 2008; Stramba-Badiale M., 2008; Lakshminarayan K. et al., 2006; Hylek EM. et al., 2003; Bajpai A., Savelieva I., 2007; Stewart S. et al., 2004]. Наиболее грозным осложнением ФП является ишемический инсульт, в связи с высокой степенью инвалидизации, летальности, склонности к рецидивированию [Fang MC. et al., 2008; Veronique L.R.. et al., 2011; Dulli DA. et al., 2003; Penado S. et al., 2003]. Проблема профилактики тромбоэмболических осложнений ФП до настоящего времени остается актуальной [Клинические рекомендации ВНОК по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2005; Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; Филатов А.Г., Тарашвили Э.Г., 2012; ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation, 2006; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the

Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines, 2012; Penado S. et al.].

Для объяснения механизмов возникновения и поддержания ФП выдвигались различные гипотезы, однако вопросы патогенеза разрешены не до конца [Waldo Albeit L. et al., 2002; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006]. В настоящее время механизмы формирования ФП рассматриваются как результат сложного взаимодействия различных факторов, включая структурные, электрофизиологические, генетические, комбинации которых значительно варьируют у каждого конкретного пациента, обуславливая гетерогенность ФП создавая многообразие патофизиологических вариантов [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Scheinman М„ 2000; Anyukhovsky Е.Р., 2005].

К структурным механизмам ФП относится ремоделирование предсердий и желудочков вследствие органического заболевания сердца, характеризующееся пролиферацией и дифференцировкой фибробластов в миофибробласты, разрастанием соединительной ткани и фиброзом [Burstein В., Nattel S., 2008; Waldo Albert L. et al., 2002]. Структурное ремоделирование приводит к электрической диссоциации между миоцитами и неоднородности проведения, таким образом, приводя к электрическому ремоделированию миокарда [Waldo Albert L. et al., 2002]. Этот структурно-электрический субстрат вызывает формирование очагов re-entry, которые изменяют нормальную электрофизиологию [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2011; The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Burashnikov A., Antzelevitch C., 2006].

Электрофизилогические механизмы. Для развития и поддержания ФП, как и другой тахиаритмии необходимы 2 условия: триггер, инициирующий аритмию и анатомический или функциональный субстрат, поддерживающий ее

[Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011; Schotten U. et. al., 2011]. Триггерами являются участки миокардиальной ткани (муфты), способные к генерации импульсов, которые преимущественно располагаются в устьях легочных вен, в месте распространения предсердного миокарда на легочные вены [Chen Y.J. et al., 2000; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000; Schotten U. et. al., 2011]. Электрофизиологические свойства предсердного миокарда, расположенного в устьях легочных вен - «уязвимый субстрат», характеризуются укороченным рефрактерным периодом, замедленным прерывистым проведением за счет изменения ориентации миокардиальных волокон [Nattel S. et al., 2003; Schotten U. et. al., 2011; Tsai C.F., Hsieh M.H., 2000]. В этой зоне формируется очаг активности и возникает замкнутый круг волны re-entry [Кушаковский М.С., 2007; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Wakili R. et al., 2011; Chen Y.J. et al., 2000]. Гипотеза множественных волны возбуждения объясняет возникновение и сохранение ФП за счет разности проведения по сократительной мускулатуре предсердий множества независимых волн фибрилляции, которые группируются в волновые фронты, подвергающиеся объединению и распаду [Кушаковский М.С., 2007; Chen Y.J. et al., 2000; Бокерия Л.А. и др., 2004; Nattel S. et al., 2008; Mahida S. et al., 2011].

^ Высокая вероятность генетической предрасположенности имеется у лиц, у которых ФП развилась в молодом возрасте. К наследственным заболеваниям, сопровождающимся ФП относят: синдром Бругада, синдром укороченного и удлиненного QT [Johnson J.N. et. al., 2008], семейной форме синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также ряд заболеваний, связанных с генными мутациями ассоциирующимися с нарушением функции натриевых, калиевых каналов, генов, кодирующих натрийуретический пептид [Рекомендации ВНОК и ВНОА по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2011; ACCF/AHA/HRS Guidelines for the management of patients with atrial ñbrillation, 2011; The Task

Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), 2010; Hodgson-Zingman D.M. et al., 2008].

Для естественного течения ФП �