Сравнительная эффективность и аспекты механизма действия тауфона и манинила у больных сахарным диабетом 2-го типа

Наумов, Владимир Владимирович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная эффективность и аспекты механизма действия тауфона и манинила у больных сахарным диабетом 2-го типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Наумов, Владимир Владимирович Волгоград 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность и аспекты механизма действия тауфона и манинила у больных сахарным диабетом 2-го типа

На правах рукописи

НАУМОВ Владимир Владимирович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ТАУФОНА И МАНИНИЛА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И. Петров

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ю.С. Макляков

доктор медицинских наук, профессор М.Е. Стаценко

Ведущая организация: Ставропольская государственная

медицинская академия

Защита состоится апреля 2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400066, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ?/*» марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокую инвалидизацию больных [А.С. Аметов, 2003]. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 г. в мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих СД2, в 2000 г. - 157,3 млн., в 2003 г. - 177 млн пациентов, а к 2010 г., согласно прогнозам, на нашей планете будут проживать около 215 млн. человек, с этим заболеванием.

Большая социальная значимость СД2 состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых — микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей). При СД2 основные осложнения, приводящие к смерти больных, - ИБС (50%), инсульт (15%), ХПН (8%) [Доклад комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету 1987, Gu К., Cowie C.C., Harris M. 1998].

Проблема комплексной терапии СД актуальна, так как практически на всех стадиях болезни для достижения компенсации углеводного обмена трудно обойтись монотерапией. При этом существенно повысились требования к критериям компенсации СД2 [И.И. Дедов, 2002], а активную сахароснижающую терапию рекомендуется начинать на ранних стадиях (у всех больных, у которых гликемия превышает норму) [А.В. Древаль, 1999].

В то же время, применяемые для лечения СД2 пероральные препараты (бигуаниды, глитазоны), имеют большое количество противопоказаний и сами могут вызывать побочные эффекты. С середины 70-х годов дискутируется вопрос о повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при применении производных сульфонилмочевины. Данные до их пор достаточно противоречивы [Л.В.Недосугова, 1998].

Таким образом, вырисовываются две основные проблемы: 1) увеличение количества поздних осложнений СД2, причем их развитие не всегда связано с высоким уровнем гликемии, необходимость их ранней профилактики, а при возникновении, - своевременного лечения; 2) сведение к минимуму побочных эффектов проводимой терапии.

Исходя из вышесказанного, для оценки терапевтической эффективности пероральных гипогликемизирующих веществ используется 3 основных критерия: гипо- или нормо-гликемизирующая активность; предупреждение дегенеративных ангиопатических осложнений; безопасность применения [П. Друэн, 1981]. Особую актуальность приобретает создание новых пероральных гипогликемических средств, обладающих вышеперечисленными признаками [А.С.Ефимов, 1988; Ю.А.Панков, 1988]. Важность проблемы создания

ФД2. ffiOiffQVAefbltta вотому, что БИБЛИОТЕКА I СПстсрб О» 100'

лекарственных препаратов доя лечения

существующий ныне арсенал отечественных пероральных сахароснижающих средств невелик. Свидетельством этому является Федеральная целевая программа "Сахарный диабет" утвержденная постановлением Правительства Российской Федерации от " 7 " октября 1996 г. N 1171, одним из направлений которой является развитие создания и производства отечественных лекарственных средств для лечения больных СД.

Накопленные экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли аминокислоты таурин в физиологии и патофизиологии углеводного обмена, создали предпосылки для более широкого его внедрения в практику лечения СД2. Однако, в литературе нет достоверных сведений о характере влияния этого вещества и созданного на его основе отечественного препарата «тауфон» на основные показатели метаболизма глюкозы и жирового обмена, реологические свойства крови у больных сахарным диабетом, а также о взаимодействии его с другими лекарственными средствами для лечения больных СД2.

Все вышесказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Повысить эффективность лечения пациентов страдающих СД2, используя оригинальный отечественный препарат тауфон, предварительно изучив его фармакодинамику.

Основные задачи исследования:

1. Изучить состояние углеводного, липидного обмена, реологических свойств крови и психофизиологического статуса пациентов, страдающих СД2 и отличие этих показателей от аналогичных у здоровых людей.

2. Изучить фармакодинамические эффекты однократного приема и курсовой монотерапии тауфоном у больных СД2.

3. Изучить фармакодинамические эффекты однократного приема и курсовой монотерапии манинилом у больных СД2.

4. Изучить нефропротективное действие тауфона при курсовой монотерапии.

5. Провести сравнение эффективности монотерапии тауфоном и манинилом.

6. Изучить особенности фармакодинамического действия тауфона в комплексном лечении больных СД2. Определить целесообразность включения тауфона в традиционные схемы лечения этой группы больных.

7. Изучить безопасность однократного перорального приема препаратов и курсового их применения.

8. Изучить влияние курсовой терапии тауфоном и манинилом на психофизиологический статус больных СД2.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние курсовой монотерапии тауфоном на метаболические и гемореологические показатели у больных с СД2.

2. Впервые изучено влияние тауфона на показатели уровня инсулина сыворотки крови и сахароснижающее действие при однократном приеме, а так же в условиях нагрузочной пробы с глюкозой при курсовой терапии.

3. Впервые изучены основные фармакодинамические эффекты тауфона в комплексной терапии больных СД2.

4. Впервые изучено фармакодинамическое взаимодействие тауфона с микронизированным манинилом.

5. Впервые предлагается рассматривать тауфон как новое отечественное оригинальное сахароснижающее средство.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Полученные результаты позволяют считать включение тауфона в схемы лечения больных СД2 целесообразным в клиническом плане для повышения эффективности и безопасности терапии, а в научном - служить стимулом к поиску новых производных аминокислот, обладающих сахароснижающей активностью.

Результаты исследования по применению тауфона в комплексной терапии больных СД2 используются в лечебной практике в клиниках госпитальной и факультетской терапии Вол ГМУ, Областном диабетологическом центре, Областной клинической больнице N 3, Отделенческой клинической больнице ст. Волгоград-1.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения микронизированого манинила и тауфона у больных СД2, включены в лекционные курсы и темы практических занятий на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, используются при проведении образовательных программ для врачей города и области.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Применение тауфона в комплексном лечении больных СД2 значительно повышает эффективность терапии: уменьшает инсулинорезистентность, улучшает показатели липидного обмена, оказывает кардио- и нефропротективное действие, способствует улучшению реологических свойств крови, улучшает психофизиологический статус пациентов.

2. Курсовая 28-дневная монотерапия тауфоном в дозе 1 г/сут оказывает отчетливое сахароснижающее действие у больных СД2.

3. Тауфон может быть отнесен к оригинальным отечественным сахароснижающим средствам.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Фрагменты работы были доложены на 64-й и 65-й Республиканских научных конференциях молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» г.Уфа (1999, 2000). Фрагменты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях Вол ГМУ (1999 - 2003 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов с 1998 по 2002 год.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (I раздел), обоснования методических подходов (II раздел), результатов собственных исследований (Ш раздел, состоящий из 4-х глав), их обсуждения (IV раздел), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Материал изложен на 187 страницах машинописного текста, содержит 68 рисунков, 8 таблиц и 28 приложений в таблицах, в список литературы включено 200 работ, из которых 80 на русском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследование являлось клинико-инструментальным. Работа выполнена в дизайне открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах.

Материалом для данной работы послужили результаты обследования и лечения 125 испытуемых, в том числе 20 практически здоровых лиц с отсутствием нарушений углеводного обмена и 105 больных с СД2, из них у 64 СД был выявлен впервые. Исследованием было охвачено 49 мужчин и 56 женщин больных СД2 в возрасте от 37 до 76 лет включительно (в среднем 58,2+10,3 лет); средний индекс массы тела (ИМТ) составил 29,8±4,9 (кг/м2). Диагноз заболевания был установлен на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных, согласно классификации и диагностических критериев, предложенных ВОЗ в 1999 году. Исследуемые и контрольные группы находились на амбулаторном и стационарном лечении. Все пациенты к моменту включения в исследование находились в состоянии субкомпенсации или декомпенсации углеводного обмена и в течение 2 месяцев, предшествовавших исследованию, терапию пероральными сахароснижающими препаратами не получали, находясь на диетотерапии. Обязательным условием включения больных в исследование являлось согласие на его проведение.

В зависимости от проводимого лечения (таб.1), все пациенты были разделены на три большие группы: получавшие традиционную терапию СД пероральным сахароснижающим препаратом производным

сульфанилмочевины - глибенкламидом (Манинил 1,75); получавшие тауфон в качестве монотерапии; получавшие комплексную терапию в состав которой

были включены и тауфон и манинил. Четвертую, контрольную группу, составили практически здоровые лица, получавшие тауфон. Характеристика групп пациентов представлена в таблице 2, объем проводимого обследования -в таблице 3.

Таблица 1

Таблица 2.

Структура исследуемого контингента больных.

Группа, лечение К-во Пол Возраст ИМТ (кг/м2)

пациентов М Ж (лет)

Пациенты: Традиционная терапия (манинил) Тауфон Тауфон + манинил 50 19 36 24 9 16 26 10 20 58,1110,4 60,5±12,5 56,9±9,2 29,7±5,0 27,0±4,9 30,7±4,9

Здоровые: Тауфон 20 11 9 51,8+13,9 27,2±4,3

Таблица 3

Методы и сроки обследования больных

Параметры Исходно 2 недели 4 недели

Анамнез +

Физикальное исследование + +

Острый фармакологический тест с препаратом +

Пероральный тест толерантности к глюкозе с контролем уровня глюкозы крови и уровня инсулина сыворотки* + +

Гликемия натощак и через 2 - часа после еды + + +

Суточная глюкозурия + + +

Вязкость крови + + +

Агрегация тромбоцитов и эритроцитов, АЧТВ, фибриноген крови + +

Холестерин крови, (3-ЛП + +

Микроальбуминурия + +

Коррекция терапии +

Побочные эффекты + +

Психофизиологический статус (тест САН) + +

*-в группе пациентов получающих терапию тауфоном.

Уровень глюкозы крови определяли в условиях лаборатории унифицированным глюкозооксидазным методом с использованием анализатора «Экзан-Г». Уровень инсулина в сыворотке крови определяли иммунологическим методом с помощью набора Enzymun-Test®Insulin фирмы «Boehringer Mannheim» (Германия).

Для исследования функциональной активности тромбоцитов использовали количественный метод с применением турбодиметрического светового агрегометра SOLAR АР 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали раствор АДФ в конечной концентрации 2,5 и 20 мкМ/мл. В отдельной серии исследований нами проводилось изучение функциональной активности тромбоцитов у больных СД, в сравнении со здоровыми лицами, методом малоуглового светорассеяния, позволяющим оценить все стадии трансформации тромбоцитов [Э.Ф Деркачев и др. 1998]. Регистрацию малоуглового светорассеяния проводили на приборе "Лайт-Скан" (НПФ "Люмекс", Санкт-Петербург).

Показатель гематокритной величины исследовался в условиях лаборатории унифицированным микрометодом в модификации Й.Тодорова [Меньшиков В.В., 1987]. Нормальными считали показатели 0,39-0,45.

Реологические свойства крови измеряли с помощью ротационного вискозиметра АКР-2 со свободно плавающим цилиндром (обьём рабочей части 0,85 мл). Измерения проводились в диапазоне скоростей сдвига 20 - 200 с-1. Вязкость плазмы крови определяли при скорости сдвига 200 с-1.

Содержание холестерина исследовали в сыворотке крови по общепринятой методике; липопротеиды в сыворотке крови

определяли по Бурштейну (нефелометрический способ на ФЭКе) с применением наборов и реактивов Био-Ла-Тест фирмы "Лохема" (Чехия). Уровень фибриногена крови определяли по Рутберг, АПТВ с помощью наборов и реактивов фирмы «Технология-стандарт» (Россия) на гемокоагулометре CGL 2110 фирмы «SOLAR» (Беларусь).

Уровень микроальбуминурии (МАУ) исследовали с помощью набора реагентов фирмы «Олвекс-Диагностикум» (С.-Петербург) для количественного определения альбумина в моче методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного рецепторного анализа. Определение уровня креатинина проводилось унифицированным методом с использованием креатина в качестве субстрата с применением набора Био-Ла-Тест.

Для оценки психофизиологического статуса использовали выполнение теста САН как в виде заполнения анкеты, так и его компьютерный вариант предложенный Психологическим центром "КАТАРСИС" (1993 г.)

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере IBM PC/AT 486 с использованием пакетов программ "BIOSTAT" и «Excel». Достоверность различий между группами определялась с использованием критерия Вилкоксона - Уиттни - Манна или Т-критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводился с помощью корреляционных матриц в статистическом пакете "Statistica 6.0". Значения коэффициента корреляции Спирмена р<0,3 расценивали как слабую связь, от 0,3 до 0,7 -среднюю степень (тесноту) связи, р>0,7 - высокую степень связи. Для изучения и количественной оценки эффекта от вида применяемых препаратов использовали однофакторный дисперсионный анализ.

Различия между исследуемыми группами считались достоверными при р < 0,05. В случае 0,1 <р< 0,2 изменения характеризовались как тенденция, при 0,05 < р < 0,1 - как выраженная тенденция.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена, биохимии крови, параметров агрегации тромбоцитов, гемореологии и психофизиолгического статуса у здоровых лиц и больных СД2.

Нами установлено, что у больных СД2 был не только повышен уровень гликемии натощак на 120,85%, по сравнению со здоровыми лицами (р<0,001), но и уровень постпрандиальной гликемии на 157,98% (р<0,001)), что является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений

[М.В. Шестакова, С.В. Моисеев 2001]. В группе больных СД уровень инсулина натощак был выше на 325% (р<0,05), что свидетельствует о наличии у них состояния инсулинорезистентности, одной из причин появления которой является глюкозотоксичность [Балаболкин МИ. 2000]. Подтверждением этому служил и более высокий индекс НОМА: у больных 11,77+6,2, у здоровых 1,05+0,47 (р = 0,009). Уровень сахара в моче у больных СД составлял 2+1,9%, у здоровых - случаев глюкозурии не наблюдалось. Уровень общего холестерина у больных сахарным диабетом превышал аналогичный показатель у здоровых лиц на 56,6% (р<0,001). Более высоким был и уровень Р-ЛП он составлял 78,11+4,3 ед, что превышает норму и больше результатов, полученных в группе здоровых лиц на 55,0% (р<0,001). Причем, если в группе здоровых лиц у мужчин уровень Р-ЛП был на 28,1% выше, чем у женщин (р<0,05), то в группе больных СД2 половые различия уровня не наблюдались. При сравнении показателей коагулограммы наблюдалась тенденция к более высокому уровню фибриногена крови у больных СД, ПТИ у больных был выше на 18,22% (р<0,001). Достоверных различий АПТВ у больных и здоровых не выявлено. В изучаемой группе больных СД оказались значительно более выражены реологические расстройства, по сравнению со здоровыми, наибольшие изменения наблюдались на уровне микроциркуляторного русла. Вязкость плазмы у больных СД была выше на 10% (р<0,001). Время агрегации эритроцитов в группе больных СД было на 13,3% меньше, чем у здоровых (р<0,001). При анализе значений агрегатограмм, установлено, что в среднем по группе у больных определяется повышенная агрегационная активность тромбоцитов. По результатам теста САН выявлено снижение у больных СД2 самочувствия на 23,6% (р<0,001), активности на 24,2% (р<0,001), настроения на 21,5% (р<0,001) по сравнению со здоровыми людьми. В отличие от здоровых, у больных СД отсутствовала достоверно значимая корреляция между полом и уровнем Р-ЛП, вязкостью крови при низких скоростях сдвиг; между полом и уровнем постпрандиальной гликемии; достоверно значимая корреляция между ИМТ и уровнем гликемии натощак. Прямая корреляционная зависимость выявлена между показателем инсулина крови натощак и степенью агрегации тромбоцитов при [АДФ]=2,5мкМ, а т.ж. скоростью агрегации У(30 сек) (р=0,56, р<0,05), обратная корреляционная зависимость между уровнем постпрандиальной гликемии и % дезагрегации тромбоцитов при использовании в качестве индуктора [АДФ]=2,5мкМ. Выявлена тенденция к ухудшению самочувствия пациентов при увеличении уровня инсулина крови натощак (р=0,45, р=0,07), вязкости крови на низких скоростях сдвига (р=0,27, р=0,07) и увеличении вязкости плазмы (р=0,29, р=0,05)

Полученные данные обследования пациентов страдающих СД2 и здоровых лиц свидетельствуют, что у больных наблюдаются не только нарушения углеводного, но и липидного обмена, повышены уровни креатинина крови, наблюдается повышенная агрегационная активность клеточных

элементов крови, повышен ПТИ. У больных СД исчезают половые различия в уровне общего холестерин, р-ЛП, вязкости крови.

Однако, в ряде случаев, отсутствует корреляционная зависимость между выраженностью этих изменений и цифрами сахара крови. Таким образом, терапия больных СД2 не должна ограничиваться лишь коррекцией гликемии.

Влияние манинила, тауфона и их сочетания на основные показатели углеводного обмена.

Однократный прием натощак манинила 3,5 мг, тауфона 1,0 г или их комбинации сопровождался снижением исходно повышенного уровня сахара крови (рис. 1).

' исходно ч/з 1 час ч/з 2 часа ч/з 4 часа ч/з 6 часов |

| ! ♦ манинил —■—тауфон 1 !

' * тауфон+манинил - ■•- здоровые (тауфон) |_ I _ —Ж- -здоровые (манинил) _________| |

Рис. 1. Сахароснижающее действие манинила и тауфона в ходе острой фармакологической пробы (манинил1,75 - 2 таблетки, тауфон0,25 - 4 таблетки, манинил1,75 - 2 таблетки + тауфон0,25 - 4 таблетки)

Проведенный дисперсионный анализ показал, что достоверные различия между группами наблюдались к 4 и 6 часу. Более выраженное снижение гликемии к этому времени отмечалось в группе пациентов получавших манинил или манинил+тауфон, хотя на начальных этапах (через 1 час) тенденция к снижению гликемии была более выражена в группах больных получивших тауфон и тауфон+манинил.

Данные результаты можно объяснить, проанализировав влияние препаратов на уровень инсулина крови после их перорального применения (рис. 2). После приёма манинила наблюдался рост плазменной концентрации инсулина от исходной 28,1±8,6 мкМЕ/мл до 67,0±33,4 через 1 час, 64,8±41,5 через 2 часа (различия не достоверны), 79,3±8,5 через 3 часа (р<0,01) и достигает максимума 112,33±24,66 мкМЕ/мл через 6 часов, что достоверно

превышало как исходный уровень инсулина, так и уровень инсулина через 3 часа после приема препарата (р<0,05). Т.о. прием манинила сопровождается длительной гиперинсулинемией, что в клинических условиях может приводить к явным или скрытым гипогликемическим состояниям.

Прием тауфона стимулировал секрецию инсулина умеренно, уже через 1 час инсулин крови был достоверно выше исходного 16,6± 13,5 мкМЕ/мл и составлял 36,6±21,8 мкМЕ/мл (р<0,05), максимальный уровень 54,19±28,36 мкМЕ/мл достигался через 2 часа (р=0,005), а затем постепенно снижается. К 3 часу уровень инсулина составил 30,2±15,9 мкМЕ/мл, что было достоверно ниже аналогичного показателя через 2 часа после приема препарата (р<0,05), а к 6 часу до 27,08± 16,99 мкМЕ/мл.

При совместном приеме манинила и тауфона их действие на секрецию инсулина суммировалось: уже через 1 час после приема уровень инсулина был выше исходного 27,75±12,7 мкМЕ/мл и составлял 68,3±30,7 мкМЕ/мл (р=0,1), максимальный уровень 153,74±43,91 мкМЕ/мл достигался через 2 часа (р=0,1), затем несколько снижался до 98,83± 15,90 мкМЕ/мл (р<0,001), после чего вновь увеличивается к 6 часу до 134,76±9,15 мкМЕ/мл (р<0,05)

мкМЕ/мл

исходно ч/з 1 час ч/з 2 часа ч/з 3 часа ч/з 6 часов

I |—♦—манинил —■—тауфон —тауфон+манинил - здоровые (тауфон)

Рис 2. Влияние манинила и тауфона на уровень инсулина крови в ходе острой фармакологической пробы. (манинил1,75 - 2 таблетки; тауфон 0,25 - 4 таблетки; манинил1,75 - 2 таблетки + тауфон 0,25 - 4 таблетки)

По данным дисперсионного анализа, достоверные различия между группами наблюдались уже через 2 часа, после приема препаратов, наибольшее стимулирующее действие на секрецию инсулина оказывал совместный прием

манинила и тауфона, наименьшее одного тауфона (р-0,002), через 3 и 6 часов различия были еще больше выражены. Ни в одном случае у больных СД эпизодов гипогликемии зафиксировано не было.

Прием тауфона лицами без СД сопровождался снижением уровня гликемии через 1, 2, 4 и 6 часов, соответственно на 0,16% (р>0,2), 4,8% (р<0,05), 9,47% (р<0,02), 14,98% (р=0,01). Сахароснижающий эффект и в этом случае может быть объяснен стимулирующим влиянием тауфона на секрецию инсулина. Уровень инсулина натощак у здоровых лиц составлял 19,4±2,4 мкМЕ/мл, после приема тауфона повышался через 1 час до 30,9+26,3 мкМЕ/мл, через 2 часа до 31,9+23,2 мкМЕ/мл после чего несколько снижался к 3 часу до 21,2+14,2 мкМЕ/мл и 7,9+3,7 мкМЕ/мл к 6 часу (во всех случаях Р=0,1). Эпизодов гипогликемии зафиксировано не было. При однократном приёме здоровыми добровольцами (п=5) манинила снижение уровня сахара крови от исходного отмечалось через 1 час на 18,9%, максимальное через 2 часа на 39,7%, что в половине случаев сопровождалось субъективными и клиническими признаками гипогликемии. К 4 и 6 часу уровень сахара крови несколько повышался (что связано с выбросом в кровь контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемию), однако, был ниже исходного уровня на 26,2% и 25,3% соответственно (во всех случаях р<0,001).

Курсовое лечение больных СД2 монотерапией манинилом, тауфоном или комбинацией этих препаратов сопровождалось снижением уровней гликемии натощак и после еды, а так же глюкозурии. Снижение этих показателей наблюдалось уже через 2 недели.

По данным дисперсионного анализа, к этому времени наибольшее снижение гликемии натощак отмечалось в группе «манинил+тауфон» (р<0,05), в этой же группе наблюдалась тенденция к более выраженному снижению глюкозурии (р=0,068). Различие в снижении постпрандиальной гликемии от вида проводимой терапии было не достоверно (р=0,22).

Через 4 недели в группе «манинил+тауфон» наблюдалось наибольшее снижение как натощаковой (р<0,01) так и постпрандиальной гликемии(р<0,05). В группе «тауфон+манинил» отмечалось наибольшее уменьшение глюкозурии (р<0,05).

У здоровых добровольцев длительный прием тауфона (4 недели) тоже сопровождался улучшением показателей углеводного обмена.

Учитывая отсутствие в литературе данных о механизмах положительного влияния тауфона на углеводный обмен при длительной (4 недели и более) терапии, мы, с целью их изучения, исследовали динамику уровня гликемии и инсулинемии после пероральной нагрузки глюкозой в группе больных как до так и через 4 недели монотерапии тауфоном.

По окончании курсовой терапии хотя средние уровни инсулина крови через 30 минут, 1, 2, 4 и 6 часов после нагрузки глюкозой и были несколько выше чем до лечения, но данные изменения не были статистически достоверны (р>0,2). В то же время уровни сахара крови как натощак так и через 30 минут, 1,

2, 4 и 6 часов после нагрузки глюкозой были ниже, чем до лечения соответственно на 24,2% (р<0,01), 13,6% (р<0,02), 16,8% (р<0,05), 23,9% (р<0,02), 13,8 (р<0,02) и 21,9% (р<0,02) (рис. 3), что свидетельствовало об уменьшении инсулинорезистентности. Косвенным подтверждением этого служила и тенденция к уменьшению в данной группе индекса НОМЕ с 11,4±5,7% до 7,1±4.9% (р=0,1).

Рис 3 Влияние монотерапии тауфоном на уровень глюкозы капиллярной крови и плазменной концентрации инсулина у лиц с СД2 в ходе перорального теста толерантности к глюкозе до и после лечения. *р<0,05; **рс0,02, ***р<0,01.

Таким образом, мы установили, что тауфон при однократном приеме оказывает сахароснижающее действие за счет стимуляции Р-клеток, не сопровождающееся длительным гиперинсулинизмом и риском гипогликемии; сахароснижающее действие манинила после однократного приёма сопровождается длительным гиперинсулинизмом и у больных СД2 начинается позднее, чем у здоровых лиц; применение манинила потенциально опасно в плане развития гипогликемии; курсовая терапия тауфоном сопровождается снижением уровеня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и глюкозурии, сопоставимым с таковым при лечении манинилом; длительная (4 недели и более) терапия тауфоном способствует уменьшению инсулинорезистентности; при совместном приеме манинила и тауфона их влияние на секрецию инсулина суммируется. Комбинированная терапия манинилом и тауфоном в течение месяца более эффективно снижает уровень базальной и постпрандиальной гликемии и глюкозурии, чем монотерапия каждым из этих препаратов.

Влияние манинила, тауфона и их сочетания на основные показатели биохимии, свертывающей системы и реологии крови.

Результаты представлены на рисунках 4,5,6.

120 100 80 60 40 20 0

ш г

холестерин р-ЛП креатинин МАУ фибриноген ПТИ АПТВ (ммоль/л) крови

□ Исходные данные ЕЗ Курсовая терапия 4 нед | Рис 4 . Влияние монотерапии манинилом на биохимические показатели у лиц с СД2.

| 120 100

, 80 60 40 20 0

холестерин 0-ЛП ед креэтниин МАУ мг/л фибриноген ПТИ % АПТВ сек 1 ммоль/л крови крови г/л

мкмоль/л

□ Исходные данные Н Курсовая терапия 4 нед

Рис 5. Влияние монотерапии тауфоном на биохимические показатели у лиц с СД2.

холестерин Р-ЛП креатинин МАУ фибриноген ПТИ ммоль/л ед крови крови г/л %

мкмоль/л

[ □ Исходные данные В Курсовая терапия 4 нед. ]

Рис 5. Влияние комбинированной терапии манинилом и тауфоном на биохимические показатели у лиц с СД2.

Проведенный дисперсионный анализ (таб. 4) показал, отсутствие влияния вида проводимой терапии на уровень общего холестерина крови. В то же время были выявлены достоверные различия в зависимости от проводимого лечения на уровень р-ЛП. Наиболее низким уровень Р-ЛП был в группе получавшей сочетанную терапию манинилом и тауфоном, наиболее высоким в группе получавшей монотерапию манинилом.

Таблица 4

Показатели биохимии крови больных СД2, через 4 недели терапии.

Параметры сравнения среднее значение ± а Р

манинил тауфон тауфон+манинил

холестерин 5,61 ± 1,40 5,97 ± 1,88 5,44 ± 1,36 0,51

Р-липопротеиды 74,49 ± 11,92 64,71 ±21,08 57,35 ± 17,64 0,0011

креатинин крови 118,23 ±27,95 104,92 ±24,78 96,46 ± 22,60 0,016

микроальбуминурия 37,62 ±30,60 12,29± 12,71 7,19 ± 5,94 . 0,00041

фибриноген крови 3,44± 0,93 3,95 ± 0,79 3,46 ± 0,62 0,17

ПТИ 94,93 ± 7,32 85,82 ± 7,52 94,07 ± 5,70 0,00199

АПТВ 41,77± 3,43 38,26± 5,30 39,94 ± 3,07 0,11

При проведении корреляционного анализа было установлено, что зависимость между уровнем после лечения и уровнем инсулина крови

через 6 часов после пероральной нагрузки препаратом (до лечения) была положительной в группе больных получавших манинил и отрицательной в группе получавших тауфон. Данный факт не является ошибкой и находит логическое объяснение если учесть отсутствие длительной гиперинсулинемии после приема тауфона и, как следствие, ее негативного влияния на обмен липидов. Кроме того, может иметь значение и тенденция к уменьшению инсулинорезистентности на фоне лечения тауфоном.

Влияние манинила, тауфона и их совместного применения на функцию почек.

В первой группе больных, получавших манинил по окончании 4 недель терапии уровень креатинина крови увеличился по сравнению с исходным на 11,3% (р<0,0001), так" же наблюдался рост альбумина в моче на 53,04% (р<0,05). Причем была выявлена прямая корреляционная зависимость между уровенем микроальбуминурии (МАУ) с уровнем гликемии натощак (р=0,46, Р<0,05). Эти данные подтверждают, что больные диабетом с МАУ характеризуются большей инсулинорезистентностью тканей, чем больные с нормоальбуминурией, поэтому у больных с МАУ сложнее компенсировать углеводный обмен [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000].

Установлена тенденция к обратной корреляционной зависимости между уровенем креатинина и постпрандиальной гликемией (р=-0,36, р=0,05).

Учитывая, что исходно данной корреляционные зависимости не наблюдались, логично связать её с проводимой терапией и предположить что эффективный сахароснижающий эффект манинила сочетается с неблагоприятным нефро-или кардиотоксичсским действием.

У больных, получавших тауфон, наблюдалось снижение уровня креатинина на 7,9% (р<0,01) и альбумина мочи на 44,5% (р<0,05). В механизме снижения эндогенного креатинина возможно прямое ренопротекторное действие тауфона, на которое указывают Jackson P.S., Morrison R., Strange К. (1994), а так же его защитному влиянию на миокард.

В группе больных, получавших сочетанную терапию манинилом и тауфоном по окончании лечения уровень креатинина снизился на 17,3% (р<0,001), а уровень альбумина мочи на 78% (р<0,01) от исходных цифр.

Проведенный дисперсионный анализ показал, что различия как уровня креатинина крови, так и альбумина мочи в зависимости от проводимой терапии были достоверны (р<0,05 и р<0,001 соответственно). При монотерапии манинилом наблюдался рост этих показателей, а при монотерапии тауфоном их снижение. Сочетанное применение манинила и тауфона было наиболее эффективно в плане снижение этих исходно повышенных показателей. В данной группе тауфон не только устранял нежелательные эффекты манинила, но и на фоне наилучшей коррекции гликемии его кардио- и нефропротективный эффекты были максимальны.

Влияние манинила, тауфона и их совместного применения на основные показатели гемореологии.

После однократного перорального приема манинила в дозе 3,5 мг наблюдалось снижение степени агрегации на 57,1% (р<0,02) и снижение скорости агрегации на 25,0% (р<0,05) при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ в концентрации 2,5мкМ. Процент дезагрегации увеличился на 39,9% (р<0,05). После приема манинила в имелась тенденция к восстановлению нормального типа агрегационных кривых в отличие от исходных данных (р<0,2), где нормальный тип кривой наблюдался лишь в 68,9% случаев, а в 3,5% наблюдалась спонтанная агрегация. Так же при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ в концентрации 20,0мкМ наблюдалось снижение степени агрегации на 28,0% (р<0,02), и не наблюдалось спонтанной агрегации. Пероральный прием тауфона в дозе 1,0 грамма, в отличие от манинила, не сопровождался статистически значимыми изменениями типов и показателей агрегатограммы. После лечения (4 нед) напротив наблюдалась выраженная тенденция к снижению агрегации при курсовой терапии тауфоном ([АДФ]=2,5мкМ), а после терапии манинилом изменения были недостоверны.

Исследование функции тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния, в целом свидетельствует о повышенной чувствительности к АДФ тромбоцитов и снижении количества фибриногеновых рецепторов на поверхности тромбоцитов у больных СД по сравнению со здоровыми людьми.

По нашему мнению последнее является компенсаторным механизмом, возникающим в ответ на постоянную стимуляцию тромбоцитов.

Убедившись в повышенной агрегационной активности тромбоцитов у больных СД, мы исследовали влияние тауфона (in vitro) на функциональную активность тромбоцитов у данной категории больных. Предварительная инкубация тромбоцитов с тауфоном приводила к уменьшению амплитуды кривых активации и агрегации и замедлению скорости этик процессов. Изменения были достоверны. Каков возможный механизм подавления тауфоном агрегации тромбоцитов, вызванной ДДФ? Литературные данные указывают на влияние данного препарата на внутриклеточное содержание Са2*, рассматривая его как «внутриклеточный антагонист кальция». Однако, эффект от тауфона наблюдается уже на стадии активации тромбоцтов, поэтому можно считать, что под действием тауфона может происходить и подавление входа кальция в клетку.

На фоне терапии (4 недели) наблюдалось снижение исходно повышенного уровня эритроцитов крови, НЬ и Ht, однако, дисперсионный анализ не выявил достоверных различий в зависимости от вариантов терапии, в то же время терапия тауфоном и тауфоном вместе с манинилом более эффективно уменьшало агрегацию эритроцитов, чем монотерапия манинилом (р<0,002).

Наибольшее снижение вязкости крови при высоких скоростях сдвига (200с"1) наблюдалось в группе получавшей манинил (р<0,005) (что было даже ниже, чем у контрольной группы здоровых лиц), а при низких (20 с-1) в группе получавшей сочетанную терапию манинилом и тауфоном, а в группе получавшей монотерапию манинилом - наименьшее (р<0,0005). Вязкость плазмы крови была достоверно ниже в группе больных получавших монотерапию тауфоном, чем в группах где лечение проводилось манинилом (р<0,05). Однако необходимо отметить, что вязкость плазмы и вязкость крови при скорости сдвига 20с-1 у больных во всех группах даже после лечения были выше чем в контрольной группе здоровых лиц.

Влияние манинила, тауфона и их сочетания на показатели, психофизиологического статуса у больных СД2.

У больных, получавших монотерапию манинилом изменение самочувствия в процессе лечения было статистически недостоверно. Активность через 2 недели снизилась на 2,51% (р<0,05), а через 4 недели на 5,23 (р<0,005). Настроение через 2 недели повысилось на 5,41% (р<0,005), однако через 4 недели снизилось на 16,13% от исходного (р<0,00005).

У больных, получавших монотерапию тауфоном самочувствие уже через 2 недели превышало исходное на 22,41% (р<0,0005), а через 4 недели на 20,06% (р<0,0005). Активность через 2 недели повысилась на 11,73% (р<0,05), а через 4 недели на 20,45% от исходных цифр (р<0,0005). Настроение через 2 недели

повысилось на 30,31% (р<0,005), а через 4 недели на 30,36% от исходного (р<0,00005).

Проведенный дисперсионный анализ выявил наибольшее влияние тауфона на настроение и активность пациентов. Курсовая терапия манинилом приводит к снижению активности пациентов и ухудшению их настроения, а тауфоном к улучшению психофизиологического статуса пациентов за счет улучшения их самочувствия, настроения и увеличения активности. Эти изменения связаны с непосредственным влиянием препаратов, а не опосредованно за счет улучшения углеводного обмена, т.к. не было получено достоверно значимых корелляций показателей теста САН с показателями углеводного обмена ни в одной из групп.

ВЫВОДЫ.

1. Однократный прием манинила (3,5 мг) больными СД2 приводит к снижению уровня сахара крови, что сопровождается длительной гиперинсулинемией, риском гипогликемии, выраженным угнетением агрегационной активности тромбоцитов

2. После однократного приема тауфона (1,0 г) пик инсулинемии наблюдается уже через 2 часа, дальнейшее снижение уровня сахара в крови не сопровождается гиперинсулинемией, выраженного влияния на функциональную активность тромбоцитов не наблюдается.

3. При совместном однократном приеме манинила (3,5 мг) и тауфона (1,0 г) наблюдается суммирование их эффектов в отношении концентрации глюкозы и инсулина в крови.

4. Назначение манинила (3,5 - 7 мг/сут) в виде курсовой терапии в течение 4-х недель, помимо нормализации углеводного обмена сопровождается: негативным влиянием на почки и миокард, проявляющееся нарастанием уровня креатинина крови и альбумина мочи; незначительным влиянием на функциональную активность тромбоцитов; уменьшением вязкости крови при высоких скоростях сдвига за счет снижения количества эритроцитов крови и гематокритной величины; снижением активности и ухудшением настроения пациентов.

5. Курсовая терапия тауфоном (1,0 - 2,0 г/сут) в течение 4-х недель помимо нормализации показателей сахара крови натощак и после еды, приводит к уменьшению: инсулинорезистентности, агрегационной активности тромбоцитов и эритроцитов, вязкости крови, преимущественно при низких скоростях сдвига; снижению общего холестерина и

6. Добавление тауфона (1,0 г/сут) к манинилу (3,5 - 7,0 мг/сут) при курсовой терапии в течение 4-х недель нивелирует побочные эффекты последнего и повышает эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать тауфон как препарат выбора у больных СД2, как эффективное сахароснижающее средство, улучшающее углеводный и липидпый обмен, реологию крови, функцию почек, приводящий к улучшению качества жизни пациентов.

2. Считать целесообразным в случае неудовлетворительной компенсации углеводного обмена при монотерапии препаратами сульфонилмочевины добавление к лечению тауфона в дозе 1,0 г/сут. в течение 1 месяца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Применение манинила 1,75 и оценка его фармакодинамических эффектов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Тез. Докл. Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 1999 г. — с.47 (соавт. П.А Бакумов).

2. Клиническое применение микронизированных форм глибенкламида и оценка их фармакодинамических эффектов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Тез. Докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» г. Москва, 19-23 апреля, 1999. - с. 126 (соавт. П.А. Бакумов, В.И. Петров).

3. Сахароснижающие и гемореологические свойства тауфона и манинила в сравнительном аспекте // Материалы 58-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Волгоградской медицинской академии, Волгоград, 3-14 апреля 2000 г.

4. Клиническое применение тауфона у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) // Тез. Докл. VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» г. Москва, 10-14 апреля, 2000. - с. 197 (соавт. П.А. Бакумов, А.Г.Вознесенский).

5. Изучение влияния тауфона на гемореологию у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) // Тез. Докл. Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и практической медицины». - Т.2. - Уфа, 2000 г. - с.26

6. Оценка фармакодинамических эффектов тауфона у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом ) // Тез. Докл. Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и практической медицины». - Т.2. - Уфа, 2000 г. - с.27 (соавт. П.А. Бакумов).

7. Нефропротективный эффект тауфона у больных сахарным диабетом типа 2 (СД)) // Тез. Докл. 68-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной Году Спорта и Здорового Образа Жизни - Уфа, 2003 г.-с. 109.

научное издание

НАУМОВ Владимир Владимирович

АВТОРЕФЕРАТ

Сдано в набор 22.03.04. Подписано в печать 22.03.04. Формат 60x84 1/16. Объем 1,13 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 160

Отпечатано с готовых диапозитивов в типографии «Издательства «Станица-2». Волгоград, ул. Коммунистическая, 21. 34-42-62

-56 84

Оглавление диссертации Наумов, Владимир Владимирович :: 2004 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Основные звенья патогенеза сахарного диабета и его осложнений.

1.1. Инсулинорезистентность.

1.2. Дисфункция р-клеток.

1.3. Патогенез осложнений СД.

Глава 2. Клиническая фармакология сахароснижающих средств.

2.1. Клиническая фармакология пероральньтх сахароснижающих препаратов производных сульфонилмочевины.

2.1.1. Тканеспецифические эффекты препаратов производных сульфонилмочевины.

2.1.2. Клиническая фармакология манинила.

2.2. Фармакология и клиническая фармакология таурина (тауфона).

РАЗДЕЛ II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. Характеристика исследуемых групп.

Глава 2. Методы исследования.

2.1. Состояние углеводного обмена.

2.2. Агрегация форменных элементов крови.

2.3. Реологические свойства крови.

2.4. Показатели липидного обмена и свертывающей системы крови.

2.5. Показатели поражения почек при сахарном диабете.

2.6. Психофизиологический статус.

РАЗДЕЛ III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена, биохимии крови, параметров агрегации форменных элементов и гемореологии крови, психофизиологического статуса у здоровых лиц и больных СД2.

1.1. Корреляционный анализ демографических, биохимических показателей, параметров реологии крови, показателей углеводного обмена и психофизиологического статуса у практически здоровых лиц.

1.2. Корреляционный анализ демографических, биохимических показателей, параметров реологии крови, показателей углеводного обмена и психофизиологического статуса у больных СД2.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Наумов, Владимир Владимирович, автореферат

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокую инвалидизацию [А.С. Аметов, 2003]. По медико-социальной значимости сахарный диабет (СД) занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 г. в мире насчитывалось 98,9 млн. больных, страдающих СД2, в 2000 г. - 157,3 млн., в 2003 г. - 177 млн. пациентов, а к 2010 г., согласно прогнозам, на нашей планете будут проживать около 215 млн. человек с этим заболеванием. В Российской Федерации, по данным обращаемости, в 1997 г. насчитывалось более 2 млн. больных СД.

Большая социальная значимость СД2 состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых - микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей). В развитых странах мира СД занимает важное место среди причин смерти [Roman S.H., Harris M.I., 1997]. Продолжительность жизни у больных СД на 7-10 лет меньше, чем у лиц без диабета [Gu К., Cowie С.С., Harris М, 1998; Roman S.H., Harris M.I., 1997]. При СД2 основными осложнениями, приводящими к смерти больных, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) (50%), инсульт (15%), хроническая почечная недостаточность (ХПН) (8%) [Доклад комитета экспертов ВОЗ по сахарному диабету, 1987; Gu К., Cowie С.С., Harris М., 1998].

Терапия СД является одной из важнейших проблем в клинической фармакологии. Проблема комплексного лечения СД актуальна, так как практически на всех стадиях болезни для достижения компенсации углеводного обмена трудно обойтись монотерапией. При этом в последние годы существенно повысились требования к критериям компенсации СД2 [И.И. Дедов, 2002], а активную сахароснижающую терапию рекомендуется начинать на ранних стадиях заболевания у всех больных, у которых гликемия превышает норму [А.В. Древаль, 1999].

В то же время, применяемые для лечения СД2 пероральные препараты (бигуаниды, глитазоны), имеют большое количество противопоказаний и сами могут вызывать побочные эффекты. С середины 70-х годов дискутируется вопрос о повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при применении производных сульфонилмочевины. Данные до сих пор достаточно противоречивы [Л.В. Недосугова, 1998].

Таким образом, вырисовываются две основные проблемы: 1) увеличение количества поздних осложнений СД2, необходимость их ранней профилактики, а при возникновении, - своевременного лечения; 2) сведение к минимуму побочных эффектов проводимой терапии.

Исходя из вышесказанного, для оценки терапевтической эффективности пероральных гипогликемизирующих веществ используют три основных критерия: гипо- или нормогликемизирующая активность, предупреждение дегенеративных ангиопатических осложнений, безопасность применения [П. Друэн, 1981]. Особую актуальность приобретает создание новых пероральных гипогликемических средств, обладающих вышеперечисленными признаками [А.С. Ефимов, 1988; Ю.А. Панков, 1996; Г.П. Дудченко, 1989]. Важность проблемы создания лекарственных препаратов для лечения СД2 возрастает и потому, что существующий ныне арсенал отечественных пероральных сахароснижающих средств невелик. Свидетельством этому является Федеральная целевая программа "Сахарный диабет" утвержденная постановлением Правительства Российской Федерации № 1171 от 7 октября 1996, г., одним из направлений которой является создание и развитие производства отечественных лекарственных средств для лечения больных СД.

Накопленные экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли аминокислоты таурина в физиологии и патофизиологии углеводного обмена, создали предпосылки для более широкого его внедрения в практику лечения СД2. Однако в литературе нет достоверных сведений о характере влияния этого вещества и созданного на его основе отечественного препарата «тауфон» на основные показатели метаболизма глюкозы и жирового обмена, реологические свойства крови у больных СД, а также о взаимодействии его с другими пероральными сахароснижающими средствами.

Все вышесказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Повысить эффективность лечения пациентов, страдающих СД2, используя оригинальный отечественный препарат тауфон, предварительно изучив его фармакодинамику.

Основные задачи исследования:

1. Изучить состояние углеводного, липидного обмена, реологических свойств крови и психофизиологического статуса пациентов, страдающих СД2, и отличие этих показателей от аналогичных у здоровых людей.

2. Изучить фармакодинамические эффекты однократного приема и курсовой монотерапии тауфоном у больных СД2.

3. Изучить фармакодинамические эффекты однократного приема и курсовой монотерапии манинилом у больных СД2.

4. Изучить нефропротективное действие тауфона при курсовой монотерапии.

5. Провести сравнение эффективности монотерапии тауфоном и манинилом.

7. Изучить безопасность однократного перорального приема препаратов и курсового их применения.

8. Изучить влияние курсовой терапии тау фоном и манинилом на психофизиологический статус больных СД2.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние курсовой монотерапии тауфоном на метаболические и гемореологические показатели у больных СД2.

2. Впервые изучено влияние тауфона на показатели уровня инсулина сыворотки крови и сахароснижающее действие при однократном приеме, а также в условиях нагрузочной пробы с глюкозой при курсовой терапии.

3. Впервые изучены основные фармакодинамические эффекты тауфона в комплексной терапии больных СД2.

4. Впервые изучено фармакодинамическое взаимодействие тауфона с микронизированным манинилом.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Полученные результаты позволяют считать включение тауфона в схемы лечения больных СД2 целесообразным в клиническом плане для повышения эффективности и безопасности терапии, а в научном - могут служить стимулом к поиску новых производных аминокислот, обладающих сахароснижающей активностью.

Результаты исследования по применению тауфона в комплексной * терапии больных СД2 используются в лечебной практике в клиниках госпитальной терапии, факультетской терапии, внутренних болезней ФУВ Вол ГМУ, Областном диабетологическом центре, Областной клинической больнице N 3, Отделенческой клинической больнице ст. Волгоград-1.

Результаты работы, доказывающие эффективность применения тауфона и микронизированого манинила у больных СД2, включены в лекционные курсы на кафедрах клинической фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, используются при проведении образовательных программ для врачей города и области.

Основные положения выносимые на защиту.

2. Курсовая 28-дневная монотерапия тауфоном в дозе 1 г/сут. оказывает отчетливое сахароснижающее действие у больных СД2.

3. Тауфон может быть отнесен к оригинальным отечественным сахароснижающим средствам.

Апробация работы.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора (I раздел), обоснования методических подходов (II раздел), результатов собственных исследований (III раздел, состоящий из 4-х глав), их обсуждения (IV раздел), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Материал изложен на 187 страницах машинописного текста, содержит 68 рисунков, 8 таблиц и 28 приложений в таблицах, в список литературы включено 200 работ, из которых 80 на русском языке.

Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность и аспекты механизма действия тауфона и манинила у больных сахарным диабетом 2-го типа"

ВЫВОДЫ

4. Назначение манинила (3,5 - 7 мг/сут) в виде курсовой терапии в течение 4-х недель, помимо нормализации углеводного обмена, сопровождается: негативным влиянием на почки и миокард, проявляющееся нарастанием уровня креатинина крови и альбумина мочи; незначительным влиянием на функциональную активность тромбоцитов; уменьшением вязкости крови при высоких скоростях сдвига за счет снижения количества эритроцитов крови и гематокритной величины; снижением активности и ухудшением настроения пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать тауфон как препарат выбора у больных СД2, как эффективное сахароснижающее средство, улучшающее углеводный и липидный обмен, реологию крови, функцию почек, приводящий к улучшению качества жизни пациентов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Наумов, Владимир Владимирович

1. Авдиенко А.А. Фармакодинамика тауфона в комплексном лечении сердечной недостаточности// Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук.-Волгоград.- 1997. - 254 с.

2. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамических регуляций эндокринных функций. — М., 1979. — С. 227.

3. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2// Consilium medicum. 2003. - Т.5. - №9. -С.484-486.

4. Анциферов М.Б. Исследование UKPDS и основные принципы пероральной терапии сахарного диабета 2 типа// Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа/под ред. И.И. Дедова.- М.:ЭНЦ РАМН, 2000. С.52-57.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина, 2000. — 672 с.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.:Универсум паблишинг, 1998.

7. Балаболкин М.И., Гаврилкж Л. И. Сахарный диабет (патогенез, клиника, лечение). — Кишинев: Штиинца, 1983. — 199 с.

8. Балаболкин М.И., Голубятникова Г.А., Королева Т.В., Титова Г.П. Диамикрон и микристин в комплексном лечении сахарного диабета // Тер. арх. — 1982.10.-С. 32—36.

9. Балаболкин М.И., Кубатиев А.А., Рудько И.А., Голега Е.Н., Сушкевич Г.Н. Функциональная активность тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом// Пробл. Эндокринологии. Т. 41. - №1. - 1995. - С. 6 - 9.

10. Балаболкина М.И. Монотерапия и ее место в лечении сахарного диабета типа 2// Новые стратегии лечения сахарного диабета 2 типа в третьемтысячелетии»: Тез. докл. Научно практического симпозиума. — М.: Берлин-хеми, 2002. С. 7-8.

11. Брин В.Б., Вартанян И.А., Данияров С.Б. и др. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений, в 2-х томах; по ред. Б.И. Ткаченко.- СПб, 1994. Т. 2. - 413с.

12. Бурова Н.Ю., Докшина Г.А., Шустова Т.Н. Гипогликемическое действие таурина// Вопросы медицинской химии. 1984. - №6. - С. 15-17.

13. Бутенко Г.М., Быць Ю.В., Горбань В. А. и др. Патологическая физиология. Киев: «Вища школа», 1985. - С. 40-52.

14. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия/АМН СССР.- М.: Медицина, 1989.- 272 с.

15. Вербовой А.Ф., Косарева О.В. Клиническая фармакология гипогликемизирующих средств. Самара: Самарский государственный медицинский университет. - 1999. - 77с.

16. Галенок В. А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореологические нарушения при сахарном диабете// Тер. Архив. Т. LIV. - 1982. - № 10. -С. 128- 132.

17. Галенок В. А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена. Новосибирск: Наука, 1987.- 262 с.

18. Галлер Г., Штрауценберг С.Э. Пероральная терапия диабета. М: Медицина, 1973. - 343с.

19. Голубятникова Г.А. Абылаев Ж. Нарушение микроциркуляции у больных сахарным диабетом// Сов. мед. 1978. - №1. С. 134 - 137.

20. Голубятникова Г.А., Захарченко В.Н., Ларионов С.М. и др. Вязкость крови и ее роль в нарушениях микроциркуляции у больных сахарным диабетом// Тер. Архив. 1982. - № 2. - С. 102-106.

21. Гуревич B.C. Таурин и функция возбудимых клеток. — Л.: Наука 1986. -109 с.

22. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России// Сахарный диабет. 2000. - №3.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

24. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» (Методические рекомендации). М.: Медиа Сфера, 2002. - 88 с.

25. Демидова Т.Ю., Аметов А.С. Патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета// РМЖ. 1998. - Т. 6. - № 12. - С. 757-758.

26. Деркачев Э.Ф., Миндукшев И.В., Кривченко А.И., Крашенниников А.А. "Способ исследования активации и агрегации тромбоцитов" Патент RU 2108579 С1 6 G01 N 33/49. 1998. Б.И. № 10 (II). С. 298.

27. Докшина Г.А., Силаева Т.Ю. Влияние таурина на секрецию инсулина изолированной тканью поджелудочной железы интактных и облученных крыс// Радиобиология. 1976. -Т XVI. - Вып. 3. - С. 446.

28. Докшина Г.А., Силаева Т.Ю., Ярцев Е.И. Некоторые инсулиноподобные эффекты таурина// Вопросы медицинской химии. 1976. - Т XXII. - Вып 4.-С. 503-506.

29. Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., Мирошников М.П., ПГарай В.Б. Тест дифференциальной самооценки функционального состояния// Вопросы психологии. 1973. - №6. - С. 141-145.

30. Древаль А.В., Мисникова И.В., Зайчикова О.С. Микронизированный манинил как препарат первого выбора при неэффективности диетотерапии ИНСД// Сахарный диабет. 1999. - №2. - С.35-36.

31. Друэн П. Клинические испытания и использование пероральных гипогликемизирующих веществ при диабете: Статья из Франции.// Фармация. 1981. - Т.ЗО. - №3. - С.54-55.

32. Дудченко Г.П. Поиск и изучение антидиабетических веществ среди новых производных бензимидазола// Автореф. дисс. на соиск.уч. ст. канд. мед. наук.-Ленинград.- 1989.- 17с.

33. Елизарова Е.П., Ходжакулиев Б.Г., Заволовская Л.И., Черногубова Е.В. Фармакокинетика таурина// Кардиология.- 1995.- N 4.- С. 69-70.

34. Ефимов А.С. Некоторые итоги и перспективы развития диабетологии // Пробл. эндокринологии.- 1988.- Т.34, №3.- С. 8-14.

35. Ефимов А.С., Плешанов Е.В., Гогина И.Ф. Морфофункцональиые изменения эритроцитов при сахарном диабете//Пробл. эндокринол. — 1988.—№2. — С.13—15.

36. Жукова Л.А. Результаты применения микронизировапных форм манинила® у больных сахарным диабетом 2-го типа// Опыт применения препаратов сульфанилмочевины (Манинил®) в клинической практике: Сборник статей. М.; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - 32с.

37. Заволовская Л.И., Елизарова Е.П., Орлов В.А. Клиническая эффективность тауфона в комбинированном лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения// Экспериментальная и клиническая фармакология, 1995, 58,6:29-32.

38. Зайко Н.Н. Патологическая физиология. Учебник для студентов медицинских институтов. Изд. 3./Элиста.- АОЗТ "Эсен", 1994.

39. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., и др. Физиологическая внутрисосудистая активация свертывания крови// Гематология и трансфузиология. 1983. -Т.8. - С. 3—7.

40. Кахновский И.М., Королева Т.В., Захарченко В.Н., Ларионов С.М. Таурин в лечении сахарного диабета// Клиническая фармакология и терапия. 1997. - Т.6. - №3.- С.57.

41. Кириллова С.Н. Клиническая эффективность и фармакодинамика тауфона у больных гипертонической болезнью и вегетативно-сосудистой дистонией// Автореф. дис. канд. мед. наук. Волгоград. - 2000. - 23 с.

42. Копылов А.Г., Вислобоков А.И., Манцев В.В и др.// Вестник ЛГУ.- 1989.т. 3,- N 1,- С. 62-66.

43. Коротков Б.И. Фармакологическая регуляция процессов корректируемости этапных результатов операторской деятельности// Автореф. дис. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук. Волгоград. - 2000. - 26 с.

44. Кочерин В.И. Сравнительное исследование сахароснижающего действия глибенкламида // Здравоохранение Казахстана. №4. - 1978. - С. 46-48.

45. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии/В .Л. Лисс, Л.В. Николаева и др.; под ред. проф. Н. П. Шабанова. — СПб.: Специальная Литература, 1996. —136 с.

46. Лабораторные методы исследования в клинике/ В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.- .М.:Медицина, 1987.- 368 с.

47. Лапотников Б. А., Моисеев С. И. Роль системы гемостаза в развитии сосудистых поражений при сахарном диабете // Тер. арх. — 1988. № 9, - С. 31-35.

48. Лапотников В. А.,. Хараш Л. М, Моисеев С. И.,. Барышникова О. В, Беркович О. А., Люлюшина И. А. Особенности нарушения микроциркуляции у больных сахарным диабетом// Клин. мед. 1982. -Т. 60. -№7.-С. 19-23.

49. Леонова А.Б. Психодиагностика функциональных состояний. М., 1984.

50. Мальчикова Л.С. Елизарова Е.П., Смирнов В.Н. Транспорт таурина в сердце // Кардиология.- 1978.- Т. 18.- N 3.- С. 83-88.

51. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. М.:Медицина, 1987.- 368 с.

52. Мизина Т.Ю., Лакшина Г.А. Влияние таурина на функциональное состояние инсулярного аппарата и коры надпочечников у крыс с экспериментальным диабетом// Проблемы эндокринологии. 1987.- Т. XXXIII.-№ 2.-С. 63-65.

53. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н., Салахов Р.А., Плечев В.В. Влияние лекарственных средств на углеводный и липидный обмен. Уфа: Изд-е Башкирск.ун-та. 1999. 124 с.

54. Недосугова Л.В. Глибенкламид (Манинил): перспективы применения на пороге XXI века// Клиническая фармакология и терапия 1998, том 7, № 2.

55. Недосугова Л.В., Балаболкин М.И., Елизарова Е.П. Влияние таурина на углеводный и липидный обмен при сахарном диабете// Рас. нац. конгр. "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апр., 1997. М. - 1997. - С. 91.

56. Орлова Ц.Р., Елизарова Е.П., Рыфф И.М., Фетисова Н.И., Митькииа Л.И. Использование таурина для лечения застойной сердечной недостаточности в эксперименте// Кардиология.- 1991.- N 11-С. 77-80.

57. Орлова Ц.Р., Елизарова Е.П., Рыфф И.М., Фетисова Н.И., Митысина Л.И. Использование таурина для лечения застойной сердечной недостаточности в эксперименте//Кардиология. 1991, 6 : 77-80.

58. Пакет психодиагностических методик Т Е С Т 1 Версия 1.00/МСП Психологический центр "КАТАРСИС". - Луганск, 1993.

59. Панков Ю.А. Пептидные гормоны и современные вопросы биотехнологии. // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42. - №2. - С. 38.

60. Петров В.И. Кардиоваскулярные эффекты и аспекты механизмадействия нейроактивных аминокислот и их новых аналогов// Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук.- Москва.-1988.- 38 с.

61. Практикум по психодиагностике. Конкретные психодиагностические методики. М.: МГУ, 1989.

62. Саланс Л. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение// Эндокринология/под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. — М.: Практика, 1999.- С825-844.

63. Силаева Т.Ю., Докшина Г.А., Ярцев Е.И., Яковлева В.В., Архангельская Т.Э. Влияние таурина на углеводный обмен диабетических животных// Проблемы эндокринологии. 1976. - Т. XXII. - №3. - С. 99-103.

64. Симбирцев С.А., Беляков Н.А. Микроэмболии легких. -М.Медицина, 1986.-216 с.

65. Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфонилмочевины на Катф-каналы// Пробл. Эндокринол. 2001. - Т. 47. - № 6.- С. 42-47.

66. Спесивцева В.Г., Голубятникова Г.А., Мамаева Г.Г. Меньшиков В.В. Титова Г.П. Нарушение микроциркуляции у больныш сахарным диабетом и пути их коррекции. Ташкент: Медицина, 1982. - 247с.

67. Сучкова Е.Н. Коагулирующая активность крови у больных сахарным диабетом// Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук.- Астрахань. 1966. -261с.

68. Тихонова Н.Е. Соотношени уровней инсулина, глюкагона и глюкозы крови у больных скрытым сахарным диабетом при пробе на толерантность к глюкозе (эффект фенформина) // Тер. архив. Т. LIV. -1982.-№10.-С. 12-15.

69. Трегубова А.В. Фармакологическая коррекция качества жизни у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни// Автореф. дис., канд. мед. наук. Волгоград 2000. - 25 с.

70. Фролов М.Ю. Фармакодинамика антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов и таурина у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени// Автореф. дисс. на соиск.уч. ст. канд. мед. наук.-Волгоград.- 1994.- 19 с.

71. Функциональные методы исследования в эндокринологии/ З.И. Цюхно, В.Н. Славнов, Н.И. Панченко и др. — Киев: Здоров'я, 1981.— 240 с.

72. Хараш JI.M., Лапотников В.А. К вопросу о роли эритроцитов в патогенезе сосудистых повреждений при сахарном диабете// Тер. архив. T.LIV. -1982.-№10.-С. 24-26.

73. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. -М.:Медицина.- 1992.- Т. 1.- 496 с.

74. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. -М.Медицина.- 1992.- Т. 2.- 508 с.

75. Шестакова M.B., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению// Consilium medicum. 2002. - Т.4. - № 10. - С. 523-527.

76. Шестакова М.В., Дедов И.И., Мухин Н.А., Шереметьева О.В. Метаболические и гемодинамические аспекты диабетической нефропатии// Пробл. Эндокринол. 1993. - №3. - С. 55 - 57.

77. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. -СПб: Изд. СПб сан.гиг. мединститута, 1993.- 480 с.

78. Ярцев Е.И., Гольдберг Е.Д., Колесников Ю.А., Докшина Г.А. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства). М.: Изд-во ТГУ. -1974. -158с.

79. Abe М., Tokunaga Т., Yamada К., Furukawa Т. Gamma-aminobutyric acid and taurine antagonize the central effects of angiotensin II and renin on the intake of water and salt, and on blood pressure in rats// Neuropharmacology. -1988 Mar;27(3):309-18.

80. Aguilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler S W, et al. Cloning of the (3-cell high-affmity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion// Science. 1995; 268:423—426.

81. Ahtee L., Boullin D. J., Paasonen M. K. Transport of taurine by normal human platelets// Brit. J. Pharmacol. 1974. - vol. 52. - p. 245—251.

82. Ashcroft F.M., Ashcroft S.J.H. The sulphonylurea receptor// Biochim Biophys Acta. 1992; 1175:45—59.

83. Ashcroft F.M., Gribble F.M. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease// Diabetologia. 1999; 42:903-919.

84. Ashcroft F.M., Rosman P. Electrophysiology of the pancreatic P-cell// Prog Biophys Molec Biol. 1989; 54:87—143.

85. Azuma J., Jakihara K., Awata N. et al. Taurine and failingheart -experimental and clinical aspects // Progress inclinical and biological research. -Vol. 179.-Ed. by S.S.Oya, P.Contro, A.R.Liss. Inc. (NY), 1985.- P. 195-214.

86. Baba S., Nakagawa S., Takebe K., Goto Y., Maezawa H., Takeda R., Sakamoto N., Fukui I. Comparison of gliclazide and glibenclamide treatment in non-insulin-dependent diabetes Tohoku// J. Exp. Med. 1983 Dec 141. -Suppl 693-706.

87. Belli D., Roy C., Fournier I. et al. The effect of taurine on the cholestatic potential of sulfated lithocholate and itsconiugates// J. Liver. 1991.- Vol.11.-N.3.-P. 162-169.

88. Bijlstra P. et al. Selective interaction of sulphonylurea derivatives with vascular and pancreatis K-ATP channels in man.// Diabetologia. 1995, 38 (suppl. 1), A43.

89. Boden G., Chen X., Iqbal N. Acute lowering of plasma fatty acids lowers basal insulin secretion in diabetic and non-diabetic subjects // Diabetes. 1998. - Vol. 47. -P. 1609-1612.

90. Born G.V.R., Cross M.J. The aggregation of blood platelets // J.Physiol. (London). 1963. - V.168. - P.178 - 195.

91. Borona E., Kiechl S., Willeit J. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders // Diabetes. —1998.—Vol. 47. — P. 1643—1649.

92. Briel G., Gylfe E., Hellman B. &Neuhoff V. Microdetermination of free amino acids in pancreatic islets isolated from obese-hyperglycemic mice// Acta Physiologica Scandinavica. 1972. - 84, 247-253.

93. Cantafora A., Mantovani A., Masella R. et al. Effekt oftaurine administration on liver lipids in quineapig.// Experimentia.- 1986.- Vol. 42. P. 407-408.

94. Chan M., Lake J. Ursodeoxycholic acid and taurine astherapy for cholestatic liver disease//J. Hepatology.- 1991. Vol.13. - N.6. - P. 1257-1259.

95. Cherif H., Reusens В., Ahn M-T., Hoet J-J. and Remacle C. Effects of taurine on the insulin secretion of rat fetal islets from dams fed a low-protein diet // Journal of Endocrinology. 1998, 159, 341-348

96. Clement J.P. 4th, Kunjilwar K., Gonzalez G., Schwanstecher M., Panten U., Aguilar-Bryan L., Bryan J. Association and stoichiometry of K(ATP) channel subunits//Neuron. 1997 May;18(5):827-38.

97. Cook D.L., Hales C.N. Intracellular ATP directly blocks K+ channels in pancreatic (3 -cells// Nature.- 1984; 311:271—273.

98. Davis NW, Standen NB, Stanfield PR. ATP-dependent potassium channels of muscle cells: their properties, regulation, and possible functions// J Bioenerg Biomembr. 1991; 23:509—535.

99. De Luca G., Calpona P.R., Caponetti A., Romano G., Di Benedetto A., Cucinotta D., Di Giorgio R.M. Taurine and osmoregulation: platelet taurine content, uptake, and release in type 2 diabetic patients// Metabolism. 2001 Jan;50(l):60-4

100. Dobbins R.L., Chester M. W., Daniels M. B. et al. Circulating fatty acids are essential for efficient glucose-stimulated insulin secretion after prolonged fasting in humans// Diabetes. —1998.—Vol.47.—P. 1613—1618.

101. Elizarova E.P., Nedosugova L.V. First experiments in taurine administration for diabetes mellitus. The effect on erythrocyte membranes// Adv. Exp. Med. Biol. 1996;403:583-8

102. Ernst, E.: Fibrinogen an independent cardiovascular risk factor// J. Ing. Mod.-1990.-227, s. 365-372.

103. Galietta L.J., Falzoni S., Di Virgilio F., Romeo G., Zegarra-Moran O. Characterization of volume-sensitive taurine- and Cl(-)-permeable channels// Am J Physiol. 1997. - Jul;273(l Pt l):C57-66.

104. Gandhi V.M, Cherian K.M., Mulky M.J. Hypolipidemic action of taurine in rats// Indian J Exp Biol. 1992 May;30(5):413-7.

105. Gaull, G.E. (1989): Taurine in pediatric nutrition: Review and update Pediatrics 83, 433-442

106. Gramatte Т., Terhaag В., Le Petit G., Richter K. und Feller K. In-vivo-Bioverfugbarkeit und In-vitro-Liberation von Glibenclamid aus drei Maninil-Zubereitungen// Z.Klin.Med.- 1989.-44, 183-186

107. Gribble F.M., Tucker S.J., Ashcroft F.M. The interaction of nu-cleotides with the tolbutamide block of Катр currents: a reinterpretation// J. Physiol. 1997; 504:35—45.

108. Groop L. Sulphonylureas in NIDDM// Diabetes Care. 1992. - 15, 737-754.

109. Gu K., Cowie C.C., Harris MM Diabetes Care. 1998. - Vol.21. -P. 617 -621.

110. Ha H., Yu M.R., Kim K.H. Melatonin and taurine reduce early glomerulopathy in diabetic rats// Free Radic Biol. Med. 1999 Apr;26(7-8):944-50

111. Hardison W.G.M., Grundy S.M. Effect of bile acid conjugation patterns on bile acid metabolism in normal humans// Gastroenterology. 1983:84:617-620.

112. Hayes K.C. Taurine nutrition// Nutr. Res. Rev. 1988/ - 1, 99-113.

113. Hayes K.C., Rabin A.R., Berson E.L. An ultrastructural study of nutritionally induced and reversed retinal degeneration in cats // Am. J. Pathol. 197578, 505-515.

114. Hayes K.C., Sturman J.A. Taurine in metabolism// Ann. Rev. Nutr. 1981. -1,401-425.

115. Hayes K.C., Trautwein E.A. Taurine deficiency syndrome in cats // Vet. Clin. North Am. Small Anim. 1989. - Pract.19, 403-413.

116. Hoffmann A., Fisher Y. et al. The effect of hyperglycaemia on absorption of gllibenclamide in patient with non-insulin dependent diabetes mellitus// Eur. J. Clin. Pharmacol./ 1994, 47, 53-55.

117. Howard D., Thompson D. Taurine: an essential amino acid toprevent cholestasis in neonates?// J. Ann-Pharmacother.- 1992. -Vol. 26.-N.11.-P.1390-1392.

118. Huang H.L., Rao M.R. Effects of neferine and its combination with taurine on platelet aggregation and experimental thrombosis in rats// Yao Xue Xue Bao. -1995;30(7):486-90.

119. Huxtable R.J. Laird H.E.; Lippencott S.: Rapid depletion of tissue taurine content by guanidinoethyl sulfonate// Arch. Biochem. Biophys. -1981.-210, 698-709.

120. Huxtable R.J. Physiological actions of taurine// Physiological Reviews. 1992. - 72 101-163.

121. Huxtable RJ. The physiological actions of taurine.// Physiol. Rev. -1992.- Vol. 72, P. 101-163.

122. Huxtable R.J., Sebring L. Cardiovascular actions of taurine// Sulfur Amino Acids. -1982,- Vol. 5. P. 29-51.

123. Inagaki N., Gonoi Т., Clement IV J.P., et al. Reconstitute of I КАРТ: an inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor// Science. 1995; 270:1166—1170.

124. Jacobsen J.G.; Smith J.R.: Biochemistry and physiology of taurine and taurine derivatives//Physiol. Rev.- 1968. 48, 424-511

125. Jacquement S., Briaud I., Rouault C. et al Longterm exposure of isolated rat islets to palmitate inhibits insulin gene expression // Diabetes. — 1999. Vol. 48. - Suppl. 1, N1058, pA242.

126. Kaakkola S., Kaariainen I., 1980 Taurine as a neuromodulator// Acta Pharmacol, et toxicol.- 1980.- N 46.- p. 293-298.

127. Kakei M., Kelly R.P., Ashcroft S.J.H, Ashcroft F.M. The ATP-sensitivity of K+ channels in rat pancreatic b-cells is modulated by ADP. FEBS Lett. 1986; 208:63-66.

128. Kannel, W.B., Wolf, P.A., Castelli, W.P., D'Agostino, R.B.: Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study: JAMA 258,1987,11831186.

129. Kelly G.S. Insulin resistance: lifestyle and nutritional interventions// Altern Med Rev. 2000 Apr;5(2): 109-32.

130. Klaff L.J., Vinik A.I., Jackson W.P., Malan E., Kernoff L., Jacobs P. Effects of the sulphonylurea drugs gliclazide and glibenclamide on blood glucose control and platelet function// S Afr Med J. 1979. - Aug 18;56(7):247-50.

131. Klimt C., Knotterud G., Meinert C., Prout T. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes// Diabetes. 1970.- 19 (suppl. 2), 747-815.

132. Kulakowski E.C. & Maturo J. Hypoglycemic properties of taurine: not mediated by enhanced insulin release// Biochemical Pharmacology. 1984. -33 2835-2838.

133. Kuriyama K. Taurine as a neuromodulator // J.FederationProc.-1980,-Vol. 39.-P. 2680-2684.

134. Lampson W.G., Kramer J.H. & Schaffer S.W. Potentiation of the actions of insulin by taurine// Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 1983. - 61 457-463.

135. Lampson W.G., Kramier J.H., Schaffer S.W. Potentiation of the actions of insulin by taurine// Canad. J. Physiol. Pharmacol.- 1983, vol. 61, p. 457—463.

136. Landgraf-Leurs M.M., Ladik Т., Smolka В., Воск Т., Schramm W., Spannagl M., Landgraf R. Increased thromboplastic potential in diabetes: a multifactorial phenomenon// Klin Wochenschr. 1987 Jul l;65(13):600-6.

137. Lee A.J., Smith W.C.S., Lowe G.D.O., Tunstall, Pedoe H.: Plasma fibrinogen and coronary risk factors: The Scottish Heart Study.// J. Clin. EpidemioL 43, 1990,913-919.

138. Lowe G.D.O. Blood rheology in arterial disease// Clin. Sci. 1986.-Vol. 71.-P. 137-146.

139. Manolopoulos V.G., Voets Т., Declercq P.E., Droogmans G., Nilius B. Swelling-activated efflux of taurine and other organic osmolytes in endothelial cells// Am J Physiol. 1997 Jul;273(l Pt l):C214-22.

140. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man// Diabetologia. 1985 Jul;28(7):412-9

141. Maturo J. & Kulakowski E.C. Taurine binding to the purified insulin receptor// Biochemical Pharmacology. 1988.-37 3755-3760.

142. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 128—138.

143. Melander A., Bitzen P-O. et al. Sulphonylurea antidiabetic drugs. An update of their clinical pharmacology and rational therapeutic use. Drugs, 1998, 37, 5872.

144. Mizushima S., Nara Y., Sawamura M., Yamori Y. Effects of oral taurine supplementation on lipids and sympathetic nerve tone// Adv. Exp. Med. Biol. -1996;403:615-622.

145. Mochizuki H., Takido J., Oda H., Yokogoshi H. Improving effect of dietary taurine on marked hypercholesterolemia induced by a high-cholesterol diet in streptozotocin-induced diabetic rats// Biosci Biotechnol Biochem. 1999 Nov;63(l l):1984-7

146. Nagata Т., Masaoka Т., Akahori F. Protective effect oftaurine against acute paraquat intoxication in rats// J. Toxicol. Sci.-1991.-Vol.16.,-N.l.-P.11-27.

147. Nakaya Y., Minami A., Harada N., Sakamoto S., Niwa Y., Ohnaka M Taurine improves insulin sensitivity in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, a model of spontaneous type 2 diabetes// Am. J. Clin. Nutr. 2000 Jan;71(l):54-8

148. Nanami K., Oda H., Yokogoshi H. Antihypercholesterolemic action of taurine on streptozotocin-diabetic rats or on rats fed a high cholesterol diet// Adv. Exp. Med. Biol. 1996;403:561-8

149. Nichols C.G., Lederer W.J. Adenosine tri phosphate-sensitive potassium channels in the cardio-vascular system// Am J Physiol. 1991;261:H1675-H1686.

150. Oja S.S., Ahtee L., Kontro P. Taurine: biological actionsand clinical perspectives//N.Y.- 1985.- P. 237-289

151. Oja S.S., Saransaari P. Taurine as osmoregulator and neuromodulator in the brain.// Metab. Brain. Dis. 1996 Jun; 11(2): 153-64.

152. Olsen K., Kearns G., Kemp S. Glyburide protein binding and effect of albumin glication in children, young children, young adults, and older adults with diabetes// J. Clin. Pharmacol.- 1995, 35, 739-745.

153. Paolisso G., Tataranni A., Foley J. E. et al. High concentration of fasting plasma non-esterified fatty acids is a risk factor for the development of NIDD // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 1213-1217.

154. Pasantes-Morales H.; Cruz C. Taurine: a physiological stabilizer of photoreceptor membranes//Prog. Clin. Biol. Res.- 1985. 179, 371-381.

155. Pasantes-Morales, H.; Quesada O.; Alcocer L.; Sanchez Olea R. Taurine content in foods// Nutr. Rep. Int.- 1989. 40, 793-801.

156. Pasates-Morales H., Shousboe A. Taurine in the NervosusSystem: Overview and Perspectives// GLIA.- 1989.- N 2.- P. 45-50.

157. Perley M.J., Kipnis D.M. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects// J Clin Invest. 1967 Dec;46(12): 1954-62.

158. Pick A., Clark J., Kubstrup C. et al. Role of apoptosis in failure of (3-cell mass compensation for insulin resistance and (3 -cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat // Diabetes. —1998.—Vol. 47. — P. 358—364.

159. Pion P.D., Kittleson M.D. Rogers Q.R., Morris J.G. Myocardial failure in cats associated with low plasma taurine: a reversible cardiomyopathy Science. -1987.-237,764-768/

160. Pion P.D., Kittleson M.D. Taurine's role in clinical practice// J. Small Anim. Pract. -. 1990.-31,510-518

161. Pion P.D., Kittleson M.D., Rogers Q.R. Cardiomyopathy in the cat and its relation to taurine deficiency. In: KIRK, R. W.: Current veterinary therapy X Saunders Company. 1989. - Philadelphia. - 251-262

162. Quayle J.M., Nelson M.T., Standen N.B. ATP-sensitive and inwardly-rectifying potassium channels in smooth muscle. Physiol Rev. 1997; 77:11651232.

163. Read W.O., Jaqna M.J., Steffen R.P. The effect of taurine on contractility and sarcolemmal calcium binding of bullfrog hearts. — Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1980.-vol. 164.-p. 576-582.

164. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. -Vol. 37.-P. 1595-1607.

165. Robertson R. P., Zhang H. J., Pyzdrvwski K. L., Walseth T. F. Preservation of insulin mRNA levels and insulin secretion in HIT cells by avoid-ance of chronic exposure to high glucose concentration // J. Clin. Invest. — 1992. Vol. 90. -P. 320-325.

166. Roman S.H., Harris M.I.// Endocrin. Metabol. Clinics. 1997. - Vol. 26. - P; 443 - 460.

167. Schaffer S.W., Azuma J. Review: Myocardial physiological effects of taurine and their significance In: Lombardini J. B. et al. (ed.): Taurine Plenum Press. -1992.-New York, 105-118

168. Schaffer S.W., Kramer J., Chovan J. P. Regulation of calcium homeoslasis in the heart by taurine. — Fed. Proc. 1980. - vol. 39, p. 2691—2694.

169. Schmid-Antomarehi H., Amoroso S., Fosset M., Lazdunski M. K+ channel openers activate brain sulfonylurea-sensitive K+ channels and block neurosecretion// Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87:3489-3492.

170. Schuller-Lewis G.; Mehta P.D., Rudelli R., Sturman J. Immunologic consequences of taurine deficiency in cat// J. Leukocyte Biol.- 1990. 47, 321-331

171. Schwinghammer T et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide in young and elderly nondiabetic adults// Clin. Pharm. 1991. - 10, 532-538.

172. Shimabukuro M., Kojama, Chen G. et al. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1997. -Vol. 94.-P. 4637-4641.

173. Shimabukuro ML, Koyama K., Lee Y., Unger R. H. Leptin- ortrogl-itazone-induced lipopenia protects islets from interleukin IB cytotoxicity // J. Clin. Invest. 1997b. -Vol. 100.-P. 1750-1754.

174. Shimabukuro M., Ohneda M., Lee Y., Unger R. H. Role of nitric oxide in obesity-induced beta cell disease // J. clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. P. 290-295.

175. Shimabukuro M., Zhou Y. — Т., Levi M., Unger R. H. Fatty acid-induced p-cell apoptosis: a link between obesity and diabetes // Proc. nat. Acad. Sci. 1998. -Vol. 95. - P. 2498-2502.

176. Stamp RJ. Measurement of albumin in urine by end-point immunonephelometry// Ann Clin Biochem. 1988 Jul;25 ( Pt 4):442-3.

177. Sturman J.A. Gargano A.D., MEessing J.M. Feline maternal taurine deficiency: Effect on mother and offspring// J. Nutr. 1986. - 116, 655-667

178. Sturman J.A. Pediatrics and nutrition review Exc. Med. Int. Congr. Ser. -1986,- 1-1

179. Sturman J.A., Hayes K.C. The biology of taurine in nutrition and development // Adv. Nutr. Res. 1980. - 3, 231-299.

180. Sturman J.A., Moretz R.C., French J.H., Wisniewski H.M. Postnatal taurine deficiency in the kitten results in a persistence of the cerebellar externalgranule cell layer, correction by taurine feeding// J. Neurosci. Res. 1985. -13,521-528.

181. Tanno N., Oikawa S., Koisumi et al. Effekt of taurineadministration on serum lipid and biliary lipid compositionin man.//J. Exp Med Tohoku.-1989.-Vol 159, P.91-99.

182. Timbrell J.A., Seabra V., Waterfleld C.J. The in vivo and in vitro protective properties of taurine// Gen Pharmacol.- 1995.- May;26(3):453-62.

183. Tokunaga H., Yoneda Y., Kuriyama K. Streptozotocin-induced elevation of pancreatic taurine content and suppressive effect of taurine on insulin secretion//Eur J Pharmacol. 1983.- Feb 18;87(2-3):237-43.

184. Tokunagua H., Yoneda Y. & Kuriyama K. Streptozotocin-induced elevation of pancreatic taurine content and suppressive effect of taurine on insulin secretion// European Journal of Pharmacology 1983. 87 237-243.

185. Tucker S.J., Gribble F.M., Zhao C., Trapp S., Ashcroft F.M. Truncation of Kir6.2 produces ATP-sensitive K-channels in theabsence of the sulphonylurea receptor//Nature. 1997;

186. Vadgama J., Chang K., Kopple J. et al. Character isticcs oftaurine transport in rat liver lysosomos// J. Cell. Physiol., 1991,- Vol.147, -N. 3.-P. 447-454.

187. Venkatesh N., Lamp S.T., Weiss J.N. Sulfonylureas ATP-sensitive K* channels and cellular K* loss during hypoxia, ischemia and metabolic inhibition in mammalian ventricle// Circ Res. 1991; 69:623-637.

188. Viberti G.C., Yip-Messent J., Morocuti A. Diabetic nephropathy// Diabetes care. 1992. - Vol.15. - P.1216 - 1225.

189. Waterfield С., Turton J., Scales M„ Timbrell J. Thecorrelation between urinary and liver taurine levels and betweenpre-dose urinary taurine and liver damage// J. Toxicology., 1993,-Vol. 77, -N.1-2.-P. 1-5. 43.

190. Waterfield CJ., Turton J., Scales M. et al. Taurine Apossible urinary marker of liver damage. A study of taurineexcretion in carbon tetrachloride-treated rats// J. ArchToxicol.-1991.- Vol. 65,- P.548-555.

191. Wright C.E., Tallan H.H., Lin Y.Y., Gaull G.E.: Taurine: biological update Ann. Rev. Biochem. 1986. -55, 427-453

192. Yan C., Bravo E., Cantafora A. Effect of Taurine Levels on Liver Lipid Metabolism. An In Vivo Study in the Rat (43516)// P.S.E.B.M. -1993.-Vol.202.- P. 88-96.

193. You J.S., Chang K.J. Effects of taurine supplementation on lipid peroxidation, blood glucose and blood lipid metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats//Adv. Exp. Med. Biol. 1998;442:163-8

194. Zelkovic I., Chesney R.W. Taurine in biology and nutrition In: Friedman/ M. (ed.): Absorption and utilization of amine acids RC Press Inc., Boca Raton, Florida. 1989. -Vol. I. - 199-227.

195. Исходные показатели углеводного обмена и биохимические показатели уздоровых лиц и больных СД типа 2

196. Параметры сравнения Здоровые Пациенты Р з-пмуж. жен. Р м-ж муж.+жеп. муж. жен. Рм- ж муж.+жен. п средн. ±ст п средн. ± а п средн.± а п средн. ±о п средн. ± а п средн. ± а

197. Возраст, лет 11 50,18 ±12,56 9 53,67 ±15,29 0,62 20 51,75 ±13,58 47 56,36 ±10,75 48 60,08 ±9,62 0,124 95 58,24 ±10,31 0,053

198. ИМТ, кг/м2 11 27,27 ±2,72 8 27 ±1,6 0,77 19 27,16 ±2,27 33 28,98 ±5,37 35 30,6 ±4,51 0,19 68 29,82 ±4,98 0,024

199. Инсулин исходно, мкЕД/мл 1 4,37 2 5,32 ±3,5 3 5 ±2,54 11 20,58 ±11,85 6 22,57 ±15,57 0,802 17 21,28 ±12,82 0,029

200. Гликемия натощак, ммоль/л И 4,62 ±0,61 9 4,26 ±0,51 0,21 20 4,46 ±0,59 48 10,05 ±2,43 52 9,66 ±2,19 0,462 100 9,85 ±2,31 <0,001

201. Гликемия ч/з 2 часа после еды, ммоль/л 11 4,2 ±0,64 9 4,74 ±0,55 0,051 20 4,45 ±0,65 36 11,36 ±3,23 50 11,57 ±3,02 0,584 86 11,48 ±3,1 <0,001

202. Глюкозурия, % 11 0 9 0 1 20 0 36 2,5 ±2,49 42 1,62 ±1,1 0,315 78 2,02 ±1,91 <0,001

203. Холестерин, ммоль/л 10 4,48 ±0,55 6 4,02 ±0,54 0,142 16 4,31 ±0,58 44 6,66 ±1,8 49 6,83 ±2,21 0,945 93 6,75 ±2,02 <0,001

204. Р-ЛП, ед. 10 54,91 ±9,57 6 42,87 ±6,92 0,02 16 50,39 ±10,35 40 75,05 ±18,66 25 83 ±22,65 0,121 65 78,11 ±20,49 <0,001

205. Креатинин крови, мкмоль/л 8 89,88 ±16,75 7 66,14 ±10,62 <0,06 15 78,8 ±18,4 31 118,49 ±24,05 38 104,63 ±25,99 0,008 69 110,86 ±25,91 <0,001

206. МАУ, мг/л 8 10,58 ±3,21 5 5,6 ±4,83 >0,06* 13 8,66 ±4,49 24 29,29 ±26,03 21 24,39 ±46,81 0,005 45 27 ±36,83 0,081

207. Фибриноген крови, г/л 4 3,61 ±0,83 3 3,67 ±0,29 >0,06 7 3,64 ±0,61 36 4,21 ±1,66 23 4,63 ±1,28 0,109 59 4,37 ±1,53 0,195

208. ПТИ, % 7 80,57 ±6,63 5 80 ±6,12 >0,06 12 80,33 ±6,14 37 93,16 ±12,09 21 98,14 ±12,04 0,198 58 94,97 ±12,21 <0,001

209. АПТВ, сек. 7 41,64 ±3,92 5 38,72 ±6,33 >0,06 12 40,43 ±5,02 24 40,58 ±2,79 14 37,9 ±4,66 0,096 38 39,59 ±3,76 0,91

210. Достоверность оценивалась при помощи критерия Манна-Уитни (*при использовании коэффициента Стьюдента Р= 0,047).

Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность и аспекты механизма действия тауфона и манинила у больных сахарным диабетом 2-го типа

Оглавление диссертации Наумов, Владимир Владимирович :: 2004 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Наумов, Владимир Владимирович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Наумов, Владимир Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций