Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Значение фармакометаболизирующей функции печени в индивидуализации терапии больных ИБС молсидомином и нифедипином

2 Я 1 ■ > 9 'I

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК [ 616.12-005. 4: 616. 36]: 615. 224

ГОЛОВАНОВА Елена Дмитриевна

ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОМЕТАБОЛИЗИРУЩЙ! ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ В ЩЦИЕВДУАЛИЗАВДИ ТЕРАПИИ БОЛШЫХ ИБС МОЖИДОМИЮМ И ШФВДИПИНОМ

14.00.05 - внутренние болезни 14. 00. 42 - клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата мэдицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена на кафедре терапии факультета усовершен ствования врачей и кафедре клинической фармакологии Смоленске го государственного медицинского института.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор Ь А. Мнлягин кандидат медицинских наук, доцент Л С. Страчунский

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ю. Е Белоусов;

доктор медицинских наук, зав. научно-исследовательской лабора

торией А. К Стародубцев.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

Московский медицинский стоматологический институт имен Н. А. Семашко

Защита состоится " " 1992 г. в часо)

на заседании специализированного ученого совета N (К. 084. 14. 08) при Российском Государственном медицинско университете.

Адрес: 117869, г. Москва, ул. Островитянова I. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета N 4, кандидат медицинских наук, доцент Р. М. Алехина.

АКТУАЛЬНОСТЬ Ишемическая болезнь сердца является основной причиной смертности и инвалидности населения во всех индустриально развитых странах (RR Чазов, 1982; А. И. Сумароков с соавт. , 1986; И. С. Ламбич с соавт. , 1990). В последние десятилетия широкое развитие получила сердечно-сосудистая хирургия, что привело в ряде стран к заметным успехам в борьбе с этой тяжелой патологией (Н.Kestell ot et al., 1988; S.Simons et al., 1989). Однако, оперативное лечение показано не всем больным с ИБС (е. р. Bounose et al., 1988), да и после успешного хирургического вмешательства будет расти число лиц, * продолжающих нуждаться в медикаментозном лечении (N.D. Cheit-lin, 1989; H.L. Kashyap, 1989). Следовательно, медикаментозная терапия ИБС, особенно стенокардии напряжения 11-111 ф. кл. еще длительное время сохранит свое значение. .

Основа медикаментозного лечения - рациональная терапия антиангинальными препаратами. Оптимальный выбор конкретному больному ИБС антиангинального препарата предполагает учет ряда факторов: степени поражения сосудистого русла, типа гемодинамики, механизма действия лекарственного средства, состояния фармакометаболизирующей функции печени (P.A. Каценович, 1987; В. И. Метелица, 1987; Ю. Б. Белоусов, 1989). Последний фактор имеет особо важное значение для некоторых перорально назначаемых антиангинал'ьных препаратов - молсидомина и нифедипина в силу особенностей их фармакокинетики. Молсидомин превращается в активную форму только после прохождения по системе воротной вены через печень, а нифедипин, наоборот, после прохождения через печень интенсивно инактивируется микросомальными ферментами.

Однако, и на состояние фармакометаболизирующей функции печени у конкретного больного влияет целый ряд факторов: наследственность, пол, возраст, курение, сопутствующая патология гепатобилиарной системы (м.е. Eichelbaum et al, 1983; D.W. Clark et al, 1984; Л E. Холодов с соавт., 1985; w.Gohn et al., 1987). Два последних фактора чрезвычайно широко распространены в популяции: среди мужчин, страдающих ИБС, 46,5% - курильщики (К И. Чазов, 1982). Сопутствующая патология гепатобилиарной системы встречается в 22,0-32, 0 % случаев среди больных ИБС в возрастной группе до 60 лет, и от 52, 0 % и

выше в возрасте старше 60 лет (И. И. Мышкин с соавт., 1980; а Е Кушнир с соавт., 1989; А. С. Логинов, 1989).

До настоящего времени влияние фактора индукции - курения и сопутствующей патологии гепатобилиарной системы на активность микросомального окисления у больных ИБС и антианги-нальный эффект молсидомина и нифедипина не изучалось. Имеются немногочисленные исследования, посвященные изучению фармакоки-нетики молсидомина и нифедипина у больных ИБС с нормальной активностью микросомального окисления в печени (н.КП<1дгиЬе а1, 1986; 0. Д Румянцев с соавт., 1989).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель исследования - изучить влияние курения, сопутствующей патологии гепатобилиарной системы и сочетания этих двух факторов на состояние фармакометаболизирующей функции печени у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III ф. кл. для разработки методов оптимального подбора антиангинальных препаратов имеющих различную фармакокинетику - молсидомина и нифедипина. Задачи:

1. Исследовать формакометаболизирующую функцию печени у пациентов без клинических признаков поражения печени и коронарного атеросклероза, определить влияние на нее наиболее широко распространенного индуктора МСО - курения.

2. Изучить фармакометаболизирующую функцию печени у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II - III ф. кл и определить влияние на нее сопутствующих поражений печени (гепатита, цирроза, хронической сердечной недостаточности) , курения и сочетания этих двух факторов.

3. У больных ИБС с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени и в условиях действия индуктора изучить гемодинамический эффект молсидомина, препарата, который превращается в активную форму только после прохождения через печень.

4. У больных ИБС с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени и в условиях действия индуктора исследовать гемодинамический эффект нифедипина, который инактивируется в печени без образования активных метаболитов.

5. Разработать методику оптимального подбора антиангинальных препаратов в зависимости от особенностей их фармакоки-

нетики и от исходного состояния фармакометаболизирующей функции печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ Диссертация содержит новые данные по применению "кофеинового" маркера при оценке состояния фармакометаболизирующей функции печени (ФМФП) у больных стенокардией напряжения 11-111 ф. кл. Апробирована новая "тестовая" доза кофеина, не дающая побочных реакций у больных ИБС. Исследовано влияние индуктора (курения) на активность МСО у больных ИБС стенокардией напряжения 11-111 ф. кл. , у лиц контроля и у больных ИБС с сопутствующей патологией печени. Установлено, что индуцирующий эффект курения сохраняется при сопутствующих умеренных поражениях печени - хроническом персистирующем или реактивном гепатите, при хронической сердечной недостаточности IIБ-1II ст.(ХСН), и только при сопутствующем циррозе курение не вызывает усиления метаболических процессов. Установлено, что между эффектом молеидомина и состоянием фармакометаболизирующей функции печени существует положительная зависимость: чем выше активность МСО, тем эффективнее действует молеидомин; между эффектом нифедипина и состоянием МСО в печени существует отрицательная зависимость -снижение активности МСО влечет за собой усиление вазодиля-тирующего эффекта нифедипина. Разработан новый методический подход к назначению антиангинальных препаратов исходя из особенностей их фармакокинетики и состояния фармакометаболизирующей функции печени у конкретного больного. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Проведенные исследования позволили адаптировать "кофеиновый" тест для оценке фармакометаболизирующей функции печени у больных ИБС, стенокардией напряжения 11-111 ф. кл. Определены показания к назначению нифедипина и молсидомина у больных ИБС с сопутствующей патологией печени, при наличии фактора индукции (курения), и при сочетании этих факторов. Оптимизированы дозы этих препаратов и способ их приема у больных с различным состоянием фармакометаболизирующей функции печени. НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

I. Для оптимального подбора антиангинальных препаратов необходимо учитывать фармакометаболизирующую функцию печени; у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 11-111

ф. кл. в качестве "маркера" активности микросомального окисления целесообразно использовать кофеин в дозе 160 мг.

2. При высокой или нормальной активности микросомального окисления в печени наиболее выраженный вазодилятирующий эффект оказывают препараты, превращающиеся в печени в активные соединения (молсидомин); при снижении активности микросомального окисления наиболее целесообразно использовать препараты, подвергающиеся интенсивному пресистемному метаболизму в печени (нифедипин).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты исследований и положения диссертации доложены и обсуждены на конференции по Клинической Фармакологии с Международным участием (1990г.), на IV Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (1990г.), на межрегиональной научно-практической конференции (1990г.), региональном школе-семинаре (1989г.), на конференциях Смоленского мединститута (1989г., 1990г., 1991г., 1992г.), на научно-практических конференциях терапевтов Смоленской и Брянской областей (1990г., 1991г.), на заседаниях областного общества терепевтов, кардиологов (1989г., 1990г.), на заседаниях проблемной комиссии "Кардиология" Смоленского мединститута. ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация написана на русском язьке, оформлена на компьютере типа IBM PC/AT, изложена на 103 страницах текста, и состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания методик и контингента исследуемых (2 главы), результатов собственных исследований (I глава, 3 раздела), обсуждения полученных материалов (I глава), выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 40 рисунками, библиография включает 213 наименований, в том числе 148 на иностранном языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В введении обоснована актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, указаны основные положения, которые выносятся на защиту. В обзоре литературы приведены краткие сведения о современных аспектах индивидуализации антиангиналь-ной терапии, показано значение состояния фармакометаболи-

зирующей функции печени в оптимизации терапии препаратами, различными по своей фармакокинетике, освещен вопрос о возможности использования "кофеинового" маркера для исследования активности микросомального окисления в печени.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовано 100 мужчин и 3 женщины в возрасте от 37 до 62 лет с ИБС, стенокардией напряжения 11 -111 ф. кл.: 35 больных -без сопутствующих поражений печени; 35 больных - с сопутствующим хроническим персистирующим или реактивным гепатитом; 33 - с тяжелым сопутствующим поражением печени (цирроз, хроническая сердечная недостаточность 11 Б-III ст.). Внутри каждой группы пациенты были разделены на курящих и некурящих. Контрольную группу составили 25 мужчин в возрасте от 27 до 50 лет без клинических признаков поражения печени и коронарного атеросклероза. ИБС распознавалась на основании следующих критериев: стандартного опроса по анкете ВОЗ для стенокардии напряжения (опросник Роузе), регистрации ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях с последующей расшифровкой по Миннесотскому коду (МК): в исследования включались пациенты с I-I; I-2-I; 4-1, 2; 5-1, 2 и 7-1 категориями МК; пробы с физической нагрузкой на велоэргометре Е 802 фирмы "Tunturi" или прекордиального ЭКГ-картирования на 6-канальном электрокардиографе ЕР 662 фирмы "Medicor Muber" со специальным комплектом-приставкой ПК-35 М. Функциональное состояние печени и активность патологических процессов в ней определялось с помощью клинических методов, которые включали помимо данных физического и комплексного биохимического исследования, ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы аппаратом фирмы "General Electric", датчиком 3,5 МГц, радиоизотопное исследование печени бенгальским розовым, бромсульфаном, меченным на радиометрической установке фирмы "Gamma",

пункционную биопсию печени, проводимую иглой типа Менгини.

Активность микросомального окисления (состояние фарма-кометаболизирующей функции печени) оценивали по "кофеиновому" тесту. Концентрацию кофеина в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на установке фирмы

"Mi 11 i pore-Woters" (USA) или иммуноферментным методом на установке фирмы "Syva" (England). Для оценки вазодилятирующего эффекта молсидомина и нифедипина использовали тетраполяряую реоплетизмографию (ТПРГ) . Кривую кровенаполнения пальца регистрировали на отечественном 4-канальном реоплетизмографе РПГ-2-02 с использованием специальных электродов, разработанных К. JI. Савватеевым и Ю. Т. Пушкарем (1980). Скорость периферической вазодилятации и скорость релаксации левого желудочка оценивали по первой отрицательной волне дифференциальной кривой реоплетизмограмыы ("В') и выражали в Ом/сек. Скорость поступления крови в артериальное русло оценивали по динамике изменения первой положительной волны дифференциальной кривой ("А") и по дикротическому индексу (ДИ), рассчитываемому по основной кривой реоплетизмограммы. Фармакодинамическое исследование включало в себя поэтапно: I) исследование периферической гемодинамики после приема плацебо; 2) тестирование стандартным нитроглицерином; 3) исследование после приема 4 мг молсидомина; 4) исследование после приема 20 мг нифедипина. Регистрация ТПРГ проводилась в течении 6 часов после приема препаратов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве "маркера" активности МСО в печени мы использовали кофеин в дозе 160 bit. Эта доза лежит в середине "терапевтического" диапазона действия кофеина и не вызывает побочных реакций у больных с ИБС. Используемые другими авторами (P.Desmond, 1980, V.Manhesini, 1988 et al.) дозы от 250 до 350 мг могут применяться у больных с поражением печени, но не у больных с ИБС. По сравнению с антипирином, используемым ранее как "стандарт" для оценки .микросомального окисления, кофеин имеет преимущества: во-первых, это более физиологичное для человеческого организма вещество, во-вторых - период элиминации кофеина в два раза короче, чем у антипирина, что технически упрощает методику.

Результаты изучения фармакометаболизирующей функции печени по "кофеиновому" тесту у обследованных больных представлены в таблице N I.

Таблица N1. Показатели фармакокинетики кофеина у обследованных пациентов

Показатели 1 1 1 Контроль | 1 п-25 | ИБС | 1 п=35 | Р | ИБС+гепатит | 1 1 | п-29 | Р | ИБС+цирроз | 1 1 1 п-15 | Р 1 1 1 ИБС+ХСН | П-Ш | п-18 | Р

С1 (мл х мин/кг) 2, 14+0, 25 2, 09+0, 22 >0,05 1, 25+0, 16 <0, 005 0, 57+0,12 <0,0005 0, 76+0, 06 <0, 0005

Р1 А Б 3, 34+0, 35 1,54+0,19 <0,0005 3, 12+0, 02 1,37+0,19 <0,0005 >0, 05 >0,05 2,16+0, 31 0,77+0, 07 <0, 005 <0,01 <0,01 0, 62+0, 24 ' 0,52+0,13 >0, 05 <0, 0005 <0,01 1,63+0,37 0, 46+0, 08 <0, 005 <0,01 <0, 005

т 1/2 (ч) 4, 30+0, 48 5, 55+0, 63 ' >0,05 8, 62+0, 86 <0,005 20,26+3,85 <0,0005 14,03+2,^9 <0, 0005

Р1 А Б 2, 65+0, 40 5, 45+0, 48 <0, 005 2, 85+0,16 7,28+0,70 <0, 01 >0,05 <0, 05 4, 96+0, 58 10,27+1,04 <0, 01 <0,01 <0,01 19,76+4,6 21,16+5,0 >0,05 <0,0005 <0,0005 5,62+0,94 16,46+2,79 <0,005 <0,01 <0,005

Ур (л/кг) 0, 65+0, 05 0, 78+0, 08 >0,05 0,71+0,71 >0,05 0, 60+0, 04 >0, 05 0, 53+0, 05 <0,05

Р1 А Б 0,68+0,09 0, 63+0, 09 >0,05 0, 76+0, 06 0, 81+0,10 >0, 05 >0, 05 >0,05 0,86+0,12 0,64+0,04 <0,02 <0, 05 >0, 05 0, 53+0, 01 0, 56+0, 04 >0,05 <0, 05 >0,05 0, 63+0, 04 0, 53+0, 06 >0,05 >0,05 >0,05

А - курящие Б - некурящие

Р - сравнение показателя с контролем

Р1 - сравнение между показателями у курящих и некурящих пациентов

Исследования показали, что наибольшее влияние на активность ICO у здоровых лиц в возрасте до 50 лет оказывает фактор индукции: у курящих пациентов определялись наиболее высокие цифры клиренса кофеина - он колебался от 2, 9 до 4, 8 мл х мин/кг (3,34±0, 35), разница с некурящими (1,54±0, 19) статистически достоверна (р<0, 0005). У курильщиков наблюдался наиболее короткий период полувыведения кофеина - от I, 5 до 3,2 час (2,65+0,40), разница с некурящими статистически достоверна (р<0, 005). Vp не зависел от наличия фактора индукции (р>0, 05). В контрольной группе выявлена средней степени отрицательная зависимость показателей МСО от массы тела (r=-0, 5; r=0, 4), и слабой степени - от возраста (r=-0, II; r=-0, 31). На отсутствие достоверной связи между клиренсом кофеина и возрастом в возрастной группе до 60 лет указывали и другие авторы -P. Desmond ( 1980), Н. D. Kunrz (1987).

Установлено, что фармакокинетические параметры кофеина (Cl; TI/2; Vp) у больных ИБС, стенокардией'напряжения 11-I II ф. кл. без сопутствующей патологии гепатобилиарной системы не отличаются существенно от таковых у лиц контрольной группы. Фактор индукции в этой группе больных также оказьвает существенное влияние на фармакометаболизирующую функцию печени: С1 кофеина у курящих был более чем в 2 раза выше, чем у некурящих (табл. N1), однако у некурящих пациентов С1 кофеина был снижен на 12% по сравнению с контролем, a TI/2 увеличен, но степень увеличения невысока (р<0,05). Вероятно, это связано с явлениями атеросклероза, сопровождающими течением ИБС. У больных ИБС без сопутствующей патологии печени сохранялась, как и в контрольной группе, средней степени зависимость покателей МСО (ci; TI/2; Vp) от массы тела (R=-0, 41; 0,63; О, 44) и отсутствовала достоверная связь с возрастом в возрастной группе до 60 лет (Rh-0, 17; -0,32; 0,26). Таким образом, наши исследования показали, что у больных ИБС без сопутствующей патологии печени микросомальное окисление в наибольшей степени зависит от наличия фактора индукции (курения), в меньшей степени - от избыточной массы тела и не зависит от возраста.

Исследования показали существование зависимости показателей МСО от сопутствующей патологии печени: у больных с хрони-

ческим перейстирующим и реактивным гепатитом на 37, 5% снижалась активность МСО, С1 и TI/2 кофеина отличались от аналогичных показателей у больных ИБС без сопутствующей патологии печени и, соответственно, контроля с высокой степенью достоверности (р<0,005, табл. N1). Курение оказывает большое влияние на активность МСО у больных с умеренным сопутствующим поражением печени: С1 кофеина у курящих был высоким, он колебался от 1,51 до 2,72 мл х мин/кг (2,16+0,31), а TI/2 колебался от 2,7 до 6,4 часов (4,96+0,58), разница с некурящими статистически достоверна (р<0,005; р<0,005). Средние значения этих показателей у курящих больных ИБС с сопутствующим поражением печени отличаются от контроля и от больных ИБС без сопутствующего поражения.печени (р<0, 01; р<0, 01). Это свидельствует о том, что при сочетании факторов: индуктор + сопутствующая патология печени, последний оказывает свое угнетающее действие на суммарную окислительную функцию печени гораздо в большей степени, чем явления атеросклероза при ИБС.

Изучение фармакокинетики кофеина у больных ИБС с сопутствующий циррозом печени показало, что при грубом поражении печеночных структур, наблюдается выраженное угнетение активности микросомального окисления. Клиренс кофеина у больных з циррозом снижался на 72, 5% по сравнению с контролем, а период полувыведения увеличивался на 271% (р<0, 0005; р<0,0005). Исследования влияния фактора индукции у больных с циррозом показало, что хотя курение в некоторой степени и усиливает кофеиновый метаболизм (ci кофеина у курящих пациентов с циррозом был на 22% выше, чем у некурящих), однако, статистически достоверной разницы между средними значениями этого показателя не обнаружено (р>0, 05). По-видимому, при грубом поражении печеночных структур сопровождающихся гибелью гепатоцитов и замещением их фиброзной тканью, действие индуктора не играет такой существенной роли, как при диффузной процессах в печени воспалительно-дистрофического характера, резервные возможности печени, в том числе и ее окислительной функции, исчерпаны

Результаты изучения влияния сопутствующей хронической сердечной недостаточности I I Б—I I I стадии на состояние фармакометаболизируюшей функции печени у больных ИБС показали,

что выраженные гемодинамические изменения в артериальной и венозной системе печени угнетают процессы МСО. Однако, если сравнивать эту группу с группой больных с сопутствующим циррозом, то,окажется, что при ХСН 11 В—111 стадии С1 и TI/2 кофеина изменялись все-таки в меньшей степени, чем у больных с циррозом. Если С1 при циррозе снижался на 72,5%, то при ХСН -. на 62%, если TI/2 увеличилась при циррозе на 271%, то при ХСН - 152%. Фактор индукции также играл здесь большую роль, чем при циррозе: у курящих пациентов С1 кофеина колебался от 0, 82 до I, 91 (I, 63+0, 37) мл х мин/кг, а TI/2 от 3, 5 до 8 часов (5, 62±0, 94), разница с некурящими статистически достоверна (р<0, 005; р<0,005) Полученные результаты свидетельствуют о том, что "венозное полнокровие печени", являющееся основным патогенетическим субстратом ХСН 11 Б-111 стадии, хотя и ведет к гипоксии и дистрофии гепатоцитов, все-таки не оказывает такого "разрушающего"действия на окислительную систему печени, как цирроз.

II и 111 разделы главы собственных исследований посвящены изучению периферического сосудистого действия молсидомина и нифедипина. В силу особенности своей фармакокинетики при пероральном приеме, эффективность этих препаратов в значительной степени зависит от состояния фармакометаболузирующей функции печени. Особенностью фармакокинетики молсидомина является то, что он превращается в вазоактивное соединение лишь после прохождения по системе воротной вены через печень, где он подвергается метаболическим превращениям. В системный кровоток попадает его метаболит sin-IIA, который и оказывает свое гемодинамическое действие на сосудистом уровне. Вазодилятирующий эффект молсидомина мы оценивали по В-индексу реоплетизмограммы, так как молсидомин является преимущественно венодилятатором. Особенностью фармакокинетики нифедипина является то, что после перорального приемы и прохождения по системе воротной вены через печень, он интенсивно метаболизируется микросомальными ферментами, не образует активных метаболитов и не влияет на активность микросомальных оксидаз (О.Д.Румянцев с соавт. , 1989). Так как нифедипин является преимущественно артериолодилятатором, его вазодилятирующий эффект оценивали по динамике первой

положительной волны РПГ - "А", отражающей максимальную скорость поступления крови в артериолы, артерии, и капилляры во время систолы, и по ДИ (дикротическому индексу), уменьшение которого (в %) от исходного уровня отражает снижение тонуса периферических артериол.

Результаты изучения фармакодинамики 4 мг молсидомина у пациентов исследуемых групп представлены в таблице N2. Исследования показали, что у больных ИБС без сопутствующей патологии печени, после приема препарата выраженное гемоди-намическое действие наступает через 15-30 мин, с максимумом действия - 90 мин, и сохраняется в течение 300 мин (5 часов). Установлено, что в этой группе нет четкой зависимости эффекта от наличия фактора индукции: у курящих и некурящих пациентов (с 1 кофеина у первых был в 2 раза выше, чем у вторых) гемодинамический эффект 4 мг тем не менее был одинаковым, по крайней мере до 120 минуты (р>0, 05). У курильщиков на 180 минуте эффект уже был равен плацебо, т. е. молсидомин прекращал свое действие, а у некурящих он сохранял свой эффект еще до 240 минуты (р<0,01). По-видимому, существует определенная, так называемая граница "фармакологической активности" печени, превышение которой уже не будет иметь существенного значения для "силы" эффекта молсидомина. Это связано с тем, что сосуды гакже имеют ограниченную возможность к максимальной дилятации на.,определенное количество активного метаболита молсидомина 'si N —I I л) превышение которого уже не сможет вызывать дальнейшую "бесконечную" дилятацию сосудов. Поэтому, более зысокие дозы молсидомина (6 мг) не имеют преимуществ перед дозой в 4 мг. Исходя из результатов наших исследований, граница "фармакологической активности" печени для молсидомина находится в пределах клиренса кофеина 0, 9-1,2 мл х мин/кг. Зсли активность МСО такова, то не имеет смысла увеличивать зазовые дозы молсидомина более 4 мг, наоборот, следует их /меньшать. Наличие фактора индукции имеет значение для тродолжительности эффективного действия 4 мг молсидомина: эазница у курящих и некурящих пациентов составляет в среднем I нас. При очень высокой активности ферментативных процессов в течени происходит "быстрое" превращение всего принятого лолсидомина в активный метаболит, что сокращает время его

il

Таблица N2. Показатели фармакодинамики молсидомина у обследованных пациентов

Показатели | "В"-индекс | Р 1 PI 1 Дикротический | Р 1 PI 1 Время max | Время эффек-

.............. 1 Ом/сек | 1 1 индекс (%) | 1 1 действия | тивного

Группы больных I ( шах знач.) | 1 1 (max знач.) | 1 1 (мин) | действия (мин)

I. ИБС, стенокар- 55,91+5,63 <0, 01 - 56,45+3, 91 <0,01 - 90 240

дия напряжения

II-III ф. кл.

п=2б

А 39,75+6,22 <0,01 - 45,37+7,60 - <0,01 - 60 120

Б 55, 00+6, 25 <0, 01 - 56, 46+3, 99 <0,01 - 90 240

Р2 >0,05 - - >0, 05 - -

II. ИБС, стен. напр. 35, 31+7, 46 <0,01 <0,05 35, 94+6,1 7 <0, 02 <0,02 90 180

II-III ф. кл.,

хр.гепатит

п=22

i А 51, 74+3, 29 <0, 01 >0,05 54, 57+5;47 <0, 01 >0, 05 90 180

Б 25, 75+8,1 7 >0,05 <0,02 29,00+5,28 >0,05 <0,01 120 120

Р2 <0, 01 - - <0, 01 - -

III. ИБС, стен. напр. 26,18+5, 81 >0, 05 <0,01 25, 45+6, 88 >0,05 <0,01 120 нет отличия от

III ф. кл. , плацебо

цирроз

п=1 5

IV. ИБС, стен. напр. 28, 87+5, 68 <0, 05 <0, 01 39,12+5, 02 <0,02 <0,05 90 120

III ф. кл.,

ХСН ПБ-Ш ст.

п=14

А - курящие Р - сравнение показателей с плацебо

Б - некурящие Р1 - сравнение с группой больных без сопутствующей

ПЛТПАПГЫЫ ПОиОиы

эффективногр действия. У некурящк пациентов этот процесс идет медленнее, поэтому увеличивается продолжительность его действия. Следовательно, наличие фактора индукции требует увеличения кратности приема молсидомина у больных ИБС.

Результаты изучения фармакодинамики молсидомина у больных ИБС с сопутствующим хроническим персистирующим или реактивным гепатитом показали, что по сравнению с группой больных ИБС без сопутствующей патологии печени эффект той же дозы молсидомина (4 мг) гораздо ниже, короче и время его эффективного действия в среднем на I час (см. табл. N 2). В этой группе четко прослеживается разница в эффекте молсидомина в зависимости от наличия фактора индукции: разница у курящих и некурящих статистически достоверна до 180 минуты. Причем у курящих пациентов с сопутствующим гепатитом, абсолютные значения "В" индекса и ДИ примерно такие же, как и у курящих без сопутствующей патологии печени. Разница состоит во времени наступления максимума действия: 60 минут - у больных ИБС, 90 минут у больных ИБС с сопутствующим гепатитом, и в продолжительности эффективного действия: 120 минут у больных ИБС и 180 минут у больных ИБС с сопутствующим гепатитом. Полученные данные свидетельствует о том, что у курящих пациентов с сопутствующим гепатитом молсидомин действует более "медленно" чем у курящих больных ИБС без сопутствующей патологии печени. Сочетание факторов: индуктор + сопутствующая патология печени "удлиняет" время эффективного действия молсидомина. У некурящих больных ИБС с сопутствующим гепатитом гемодинамический эффект 4 мг молсидомина очень низкий, не этличается от плацебо (р>0, 05).

Исследования фармакодинамики 4 мг молсидомина у больных с тяжелой сопутствующей патологией печени показали, что угнетение активности МСО резко снижает вазодилятирующий эффект трепарата. Особенно это касается больных с сопутствующим диррозом: на протяжении 6 часов исследования гемодинамический эффект 4 мг молсидомина не отличается от плацебо (р>0, 05). У Зольных с сопутствующей ХСН I IE—Ill ст. эффект 4 мг .юлсидомина был все-таки несколько сильнее, чем у больных с щррозом: на максимуме действия - 90 минут он отличался от 1лацебо (р<0, 02). Таким образом, вопрос о назначении молсидо-

мина у больных с резко сниженной активностью МСО .проблематичен. Для достижения терапевтического эффекта потребуются большие разовые дозы препарата (> 4 мг), но ведь необходимый эффект можно получить при назначении других периферических вазодилятаторов - нитратов, антагонистов Са.

Результаты изучения фармакодинамики 20 мг нифедипина у пациентов исследуемых групп представлены в таблице N 3. Исследования показали что у больных ИБС, стенокардией напряжения 11-111 ф. кл. без сопутствующего поражения печени эта доза была эффективна лишь у 6 пациентов из 27 (т.е. около 25 % исследуемых). У остальных, как и в целом по группе, эффект не отличался от плацебо (р>0,05). Другими авторами (С.З. Костко с соавт. , 1988; Н. С. Шинбаева, 1988) также отмечено, что от 30 до 50 % из обследованных больных стенокардией напряжения 11 -111 ф. кл. были не чувствительны к дозе нифедипина в 20 мг, и только при увеличении дозы до 40 мг, был получен статистически достоверный эффект. Авторы связывают это с существованием низкой индивидуальной рецепторной чувствительности сосудистой стенки к препарату. В наших исследованиях получен еще больший процент больных (75, 0%) с отсутствием чувствительности к 20 мг нифедипина. Это можно объяснить следующим: в предыдущих исследованиях фактор курения исключался при отборе пациентов для исследования. В нашей группе 37, 0% больных были курильщиками, с высокой активностью микросомального окисления. По-видимому, наряду с низкой чувствительностью к нифедипину наличие фактора индукции ускоряет инактивацию этой дозы (20"мг). Таким образом, у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения 11 -111 ф. кл. с нормальной или высокой активностью микросомального окисления, нифедипин в дозе 20 мг при пероральном применении оказывает достоверный гемодинамический эффект лишь у некурящих пациентов с высокой индивидуальной чувствительностью к препарату.

Исследование фармакодинамики 20 мг нифедипина у больных с сопутствующим персистирующим или реактивным гепатитом, который значительно (на 37,0%) снижает активность МСО в печени показало, что при отсутствии фактора индукции доза нифедипина в 20 мг эффективна на протяжении 5 часов у всех пациентов исследуемой группы (см. таблицу N3). При сочетании факторов: индуктор

Таблица N3. Фармакодинамика нифедипина у обследованных пациентов

Показатели " А" - индекс | Р PI 1 Дикротический | Р 1 PI | Время шах Время эффек-

Ом/сек | 1 индекс (У.) | 1 1 действия тивного

Группы больных (шах знач.) | 1 (шах знач.) | 1 1 (мин) действия (мин)

I. ИБС,стенокар- 18, 30+1,40 >0,05 - 15,74+3,10 >0, 05 - различие с плацебо >0,05

дия напряжения на протяжении 6 ч исследования

II-III ф.кл.

п=2б

II. ИБС, стен, напр 46,71+4,03 <0,01 <0,01 29, 45+2, 07 <0, 02 <0, 02 240 300

II-III ф.кл.,

хр. гепатит

п-22

А 28, 42+3, 50 >0,05 >0,05 17,20+3,10 >0, 05 >0,05 различие с плацебо >0,05

ь на протяжении 6 ч исследования

Б 60,11+8, 40 <0,005 <0, 005 35,08+4,10 <0,05 <0,05 240 300

Р2 <0,01 - - <0,05 - -

III. ИБС, стен, напр 56,00+7,80 <0,01 <0,01 49, 00+8, 58 <0,01 <0,01 180-240 360

III ф. кл.,

цирроз

П=1

IV. ИБС, стен, напр 50, 62+7,14 <0, 01 <0,01 38,50+1,11 <0, 02 <0, 02 120-180 300

III ф. кл.,

ХСН ПБ-Ш ст.

п-14

А - курящие Р - сравнение показателей с плацебо

Б - некурящие Р1 - сравнение с группой больных без сопутствующей

патологии печени Р2 - сравнение показателей у курящих и некурящих

+ поражение печени (гепатит), когда активность МСО повышается до нормальных значений, доза в 20 мг неэффективна.

Исследования фармакодинамики 20 мг нифедипина у больных с тяжелой сопутствующей патологией печени (цирроз, ХСН пБ-Ш ст.), которые резко угнетают активность МСО, показали что нифедипин в дозе 20 мг при пероральном приеме был высокоэффективен на протяжении 6 часов исследований (р<0, 01) (см. таблицу N3). Причем у ряда пациентов этой группы больных была эффективна доза и в 10 мг нифедипина (р<0. 01). Таким образом, у больных с тяжелой сопутствующей патологией печени, достаточный вазодилятирующий эффект можно получить используя малые дозы нифедипина. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования других авторов: M.D.Ene et al. (1984), исследуя фармакокинетику нифедипина у пациентов со "здоровой" печенью и у больных с циррозом, показал, что при этой тяжелой патологии концентрация неизмененного нифедипина в плазме возрастает в 4 раза, по сравнению с контролем. Нами был проведен корреляционный анализ зависимости между состоянием ФМФП (по значениям С1 кофеина) и эффектом 20 мг нифедипина (по максимальным значениям ДИ и "А"). Была получена средней степени отрицательная зависимость (R=-0, 6).

Таким образом, у больных ИБС, стенокардией напряжения II-III ф. кл., с сопутствующей патологией печени, при отсутствии фактора индукции выбор нифедипина наиболее оптимален: во-первых, достаточный терапевтический эффект можно получить с помощью малых доз (10-20 мг); во-вторых - сам нифедипин при хронических поражениях печени оказывает положительное влияние на функциональное состояние печени (В. В. Недогода с соавт., 1988.).

ВЫВОДЫ

1. Для индивидуального подбора антиангинальной терапии у больных ИБС необходимо исследовать фармакометаболизируюцую функцию печени; в качестве "маркера" активности микросомального окисления целесообразно использовать кофеин в дозе 160 мг.

2. При ИБС, стенокардии напряжения 11-111 ф. кл. активность

микросомального окисления в печени по сравнению с контролем снижена на 12%; выраженное снижение наблюдается у больных ИБС с сопутствующим поражением печени: при персистирующим и реактивном гепатите - на 37, 5%, при циррозе - на 72%, при хронической сердечной недостаточности 11 Б—111 стадии - на 67%.

3. На фармакометаболизирующую функцию печени значительное влияние оказывает курение: у курящих лиц контроля и у больных ИБС без сопутствующей патологии печени активность МСО в 2 раза выше, чем у некурящих; у больных с поражениями печени, не сопровождающимися печеночно-клеточной недостаточностью, индуцирующий эффект курения сохраняется; при декомпенсированной печеночно-клеточной недостаточности курение не оказывает существенного влияния на активность МСО. 1

4. Между состоянием фармакометаболизирующей функцией печени и гемйдинамическим эффектом молсидомина в дозе 4 мг существует положительная зависимость: у больных ИБС с нормальной или повышенной активностью МСО (у курящих) вазодилятирующий эффект молсидомина также высокий; у больных со сниженной активностью МСО (при поражениях печени) вазодилятирующий эффект молсидомина низкий.

5. Между состоянием фармакометаболизирующей функцией печени и гемодинамическим эффектом нифедипина в дозе 20 мг существует прямая отрицательная зависимость: у больных со сниженной активностью МСО нифедипин оказывает выраженный вазодилятирующий эффект; у больных ИБС с высокой активностью МСО нифедипин в дозе 20 мг малоэффективен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При подборе антиангинальных препаратов у больных ИБС уже на поликлиническом этапе необходимо определять состояние фармакометаболизирующей функции печени и назначать наиболее "оптимальные" по своей фармакокинетики для данного конкретного больного препараты. Поэтому больных ИБС по состоянию микросомального окисления в печени целесообразно разделять на следующие группы

1)с "быстрым" окислением в печени: в эту группу следует включать всех курильщиков, а также больных не предъявляющих жалоб со стороны гепатобилиарной системы, не имеющих в анамнезе инфекционного или сывороточного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, без недостаточности кровообращения, с нормальными биохимическими показателями крови, отражающими функциональное состояние печени.

2)с "медленным" окислением в печени: в эту группу следует включать больных ИБС с сопутствующими диффузными поражениями печени, хроническим персистирующим гепатитом, хроническим холециститом, злоупотребляющих алкоголем, перенесших инфекционный или сывороточный гепатит. Однако, если при наличии этих факторов пациент является курильщиком, его следует отнести в первую группу.

3)с "резко сниженным" окислением в печени: в эту группу войдут больные ИБС с тяжелой сопутствующей патологией печени -циррозом, хронической сердечной недостаточностью 11 Б-111 стадии (некурящие).

Каждой из этих групп больных, с учетом состояния их ФМФП, следует назначать антиангинальные препараты руководстствуясь следующими принципами:

а) для больных I группы, с "быстрым" окислением в печени препаратами выбора будут являться те, которые превращаются в печени в активные метаболиты - молсидомин и др. Нифедипин, препараты депо-нитроглицерина у этих пациентов будут подвергаться интенсивному пресистемному метаболизму, поэтому их следует назначать в высоких разовых дозах, или использовать сублингвальный прием;

б)больным 2 группы, с "медленным" окислением в печени

наоборот, нифедипин и препараты депо-нитроглицерина наиболее целесообразны, причем в обычных разовых дозировках, т.к. они не будут подвергаться столь интенсивному разрушению в печени, как у пациентов I группы;

в)больным 3 группы, с тяжёлой сопутствующей патологией печени, когда нормальный метаболизм в печени резко нарушен нифедипин и препараты депо-нитроглицерина можно назначать в малых дозах, используя форму "mitte", а не "forte". Применять препараты типа молсидомина, действующих за счет своих активных метаболитов у этих больных нецелесообразно.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1). Голованова Е.Д. , Милягин В.А. Пути оптимизации антиэнги-иальной терапии при этапном лечении ИБС // Организация кардио-ревматологической службы: Тез. докл. региональной школы-семинара - Ижевск. - 1989г.- С. 50.

2). Голованова Е.Д. , Андреенкова Е.Г. , Милягин В. А. , Страчунский Л. С. Использование кофеинового теста в подборе антиангинальной терапии у больных ИБС // Актуальные вопросы клинической фармакологии: Тез. докл. Международной конференции по клинической фармакологии, - 26-28 июня, Волгоград, - 1990г. - С. 30-31.

3). Голованова Е.Д. , Милягин В. А. , Снапковский Н.И. Оптимизация медикаментозной реабилитации больных стенокардией // Реабилитация больных с заболеванием сердечно-сосудистой системы: Тез.докл. Межрегиональной научно-практической конференции - 4-5 октября, Уфа. - 1 990г. - С.70-71.

4). Голованова Е. Д. , Андреенкова Е. Г. Использование кофеинового теста для оценки фармакометаболизурутей функции печени // IV Всесоюзный сьезд гастроэнтерологов 17-20 октября, Ленинград 1990г.- С.64-65.

5). Голованова Е.Д. , Ковалев О.И., Отрохова Е.В. Детоксикационная функция печени в норме и патологии // Профилактика и лечение заболеваний, вызванных влиянием окружающей среды: Сб. июнь, Смоленск, 1991г.- С. 67.