Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакодинамика экстракта элеутерококка при экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения

' На правах рукописи

СИДОРОВ Александр Вячеславович

ФАРМАКОДИНАМИКА ЭКСТРАКТА ЭЛЕУТЕРОКОККА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна 2004

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре фармакологии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Федоров Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ковалева Виолетта Леонидовна доктор медицинских наук, профессор Жердев Владимир Павлович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «26» октября 2004г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 217.004.01 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) (142450, Московская обл., Ногинский р-н, пос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук,

профессор Л.В. Корольченко

МРОС-Г ъгоноц

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-оке 11 -оксикортикостероиды

АД адреналин

гт гистамин

ГХС гиперхолестеринемия

ДА дофамин

ИБС ишемическая болезнь сердца

Ка коэффициент атерогенности плазмы крови

КМПА коэффициент межполушарной асимметрии

КА катехоламины

КБП кора больших полушарий

КПЗ коэффициент протективного эффекта

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

лпнгт липопротеиды низкой плотности

лпонп липопротеиды очень низкой плотности

МАО моноаминооксидаза

МОК минутный объем крови

МПА межполушарная асимметрия

НА норадреналин

НМК недостаточность мозгового кровообращения

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ перекисное окисление липидов

ПОЭ показатель отрицательной эффективности

САД системное артериальное давление

СТ серотонин

ТАГ триацилглицериды

УОС ударный объем сердца

ХС холестерин

хен хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограм ма

ээ экстракт элеутерококка

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* библио!ЁКА

С Петербург 1И6РК

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний и одной из основных причин смертности (Преображенский Д.В и др , 2002) Распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2%, а среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10% (Метелица В.И., 2002; CleophasT.J et al., 2001) Несмотря на прогресс в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН неуклонно возрастает. Ежегодная смертность больных с ХСН достигает 15-20% (Беленков Ю Н. и др., 2002). Пятилетняя выживаемость составляет 25% у мужчин и 38% у женщин (Vasan R.S. et al., 1999).

Основной причиной ХСН в настоящее время является ИБС (до 70-80% случаев) (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Кушаковский М.С., 1998). Кроме поражения коронарных артерий, у больных с ХСН часто выявляются признаки атеросклероза сосудов других локализаций. Особенно неблагоприятным в прогностическом отношении является сочетанное поражения кардиальных и церебральных артерий, которое весьма часто встречается в клинике (Булашова О.В. и др., 2002; Шпрах В.В., 1994).

Проблема оптимизации лечения больных с ХСН является важнейшей на сегодняшний день (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю , 2000) Поскольку любое заболевание, и тем более сердечно-сосудистая патология, снижает адаптационные возможности организма (Глушковская-Семячкина О.В. и др., 2003; Баевский P.M., Берсенева А.П., 1997), использование адаптогенов в этих условиях патогенетически обосновано. Целесообразность применения адаптогенов при ХСН и НМК объясняется наличием у них антиокси-дантной, антигипоксической, антиишемической активности, кардиопротек-тивного и церебропротективного эффектов, нормализующего действия на гормонально-медиаторный и липидный обмены (Погорелый В.Е , Макарова Л.М., 2002, Федоров В.Н., 1999; Соколов С.Я., Замотаев И.П., 1984; Брех-ман И И., 1969 и др.). Одним из наиболее активных адаптогенов считается экстракт элеутерококка (ЭЭ) (Федоров В.Н., 1999; Брехман И И., 1978). В РФ он производится несколькими фармацевтическими предприятиями, однако не известно, равноценна ли активность ЭЭ различных изготовителей.

В последние годы получены экспериментальные и клинические подтверждения терапевтической эффективности адаптогенов при ХСН (Федо-ровВ.Н., 1999; Хохлов А.Л. 1998;Щежин А.К.идр., 1981; Ding D., Shen Т., Cui Y., 1995), а также при ишемии головного мозга (Поспелова М.Л., Бар-наулов О.Д, 2000; Мартынов Ю.С., 1998; Леонов ЕВ., Афанасьева Т.Н., 1989) Однако не изучен вопрос, касающийся эффективности адаптогенов при тяжелой сочетанной сердечной и церебро-васкулярной недостаточности. Для ответа на него требуется, прежде всего, доклиническое исследова-

ние препарата на адекватной экспериментальной модели. В связи с этим актуальной является разработка динамической модели ХСН, осложненной ГХС и хронической НМК и исследование с ее помощью эффективности ЭЭ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить терапевтическую эффективность экстракта элеутерококка в условиях сочетанной патологии: экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить адаптогенную активность препаратов экстракта элеутерококка, изготовленных на семи фармацевтических предприятиях РФ в Бий-ске, Москве, Казани, Перми, Твери, Хабаровске и Ярославле.

2. Разработать динамическую модель ХСН у крыс, осложненную ГХС и НМК.

3. Оценить влияние экстракта элеутерококка на выживаемость, гемодинамику, биохимические показатели в условиях разработанной модели.

4. Изучить влияние экстракта элеутерококка на содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга, а также на липидный спектр плазмы крови интак-тных крыс и крыс с индуцированной патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1 Впервые проведен сравнительный анализ эффективности препаратов ЭЭ семи различных отечественных изготовителей. Адаптогенная активность доказана лишь у ЭЭ, произведенного в г. Хабаровске.

2. Разработана динамическая модель тотальной ХСН у крыс, осложненной ГХС и хронической НМК с характерным для нее нарушением гормо-нально-медиаторного и липидного обмена, который обычно наблюдается у больных. Предлагаемая модель отличается простотой воспроизведения и возможностью создания любой степени тяжести патологического процесса.

3. Доказана эффективность применения ЭЭ в условиях данной экспериментальной патологии. Показано, что в ее основе лежит влияние препарата на показатели симпатоадреналовой и кортикоадреналовой систем и системы гистамин/серотонин.

4. Установлено неоднозначное влияние ЭЭ на липидный обмен у интак-тных крыс и при патологии. У интактных животных ЭЭ оказывал гиперли-пидемический эффект, не изменяя Ка плазмы, а в условиях экспериментальной патологии (модели ХСН, ГХС, ХСН+ГХС, ХСН+ГХС+НМК) снижал концентрацию ХС ЛПНП и, вследствие этого, Ка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Анализ адаптогенной активности препаратов ЭЭ различных изготовителей позволяет выделить и рекомендовать для массового применения наиболее эффективный из них - ЭЭ хабаровского производства. В целом это должно способствовать повышению качества лечебных и профилактических мероприятий, осуществляемых с помощью адаптогенов. Положительные результаты, полученные в ходе экспериментального изучения ЭЭ при ХСН, осложненной ГХС и НМК (повышение выживаемости животных, улучшение гемодинамики, нормализация большинства показателей гормо-нально-медиаторного и липидного обменов), дают основание для перехода к клиническому исследованию препарата у больных с сочетанной хронической сердечной и сосудисто-мозговой недостаточностью на фоне дисли-пидемии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2001, 2002 гг.; VIII, IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2001,2002, 2003 гг.; II, III, IV Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК, Москва, 2001, 2003 гг., Санкт-Петербург, 2002 г.; II Российской конференции молодых ученых, Москва, 2001 г.; I Всероссийском форуме «III Тысячелетие. Пути к здоровью нации», г. Москва, 2001 г.; II Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», г. Москва, 2002 г.; III Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» г. Москва, 2002 г.; XI Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», г. Москва, 2003 г.; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», г. Санкт-Петербург, 2003 г.; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, 2003 г.; Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств», г. Пермь, 2004 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 25 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 117 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 4 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, список литературы; проиллюстрирована 41 таблицей и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводили на 576 белых беспородных крысах-самцах весом 180-200 г При оценке адаптогенной активности препараты ЭЭ (ОАО «Дальхимфарм», г. Хабаровск; ЗАО «Ярославская фармацевтическая фабрика», г. Ярославль; ЗАО «Эвалар», г Бийск; ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», г. Москва; ГП КПХФО «Татхимфармпрепараты», г. Казань; ГОУП «Пермфармация», г. Пермь, АООТ «Тверская фармацевтическая фабрика», г. Тверь) вводили однократно внутрибрюшинно (1 мл/кг) за 60 минут до эксперимента, а в хронических опытах препарат вводили внут-рижелудочно (1 мл/кг веса) в течение 60 дней, начиная с 30-го дня после моделирования ХСН. Доза ЭЭ бралась на основании данных литературы и предварительных исследований (Федоров В.Н., 1999; Крендаль Ф.П., 1991).

Адаптогенную активность препаратов ЭЭ оценивали на моделях гипок-сической гипоксии, предельных мышечных нагрузок и 24-часового иммо-билизационного стресса. Для объективизации и унификации данных высчитывали коэффициент протективного эффекта (КПЭ) препарата при каждом виде повреждающего воздействия и средний КПЭ (Федоров В.Н., 1999):

О -к

КПЭ = —

и -к

(для стресса);

КПЭ =

О-К

К

(для гипоксии и плавания),

где О, К, И - показатели соответственно опытной (с применением ЭЭ), контрольной (без препарата) и интактной групп. В качестве показателей использовались продолжительность плавания и жизни крыс при гипоксии (мин), весовые коэффициенты тимуса и надпочечника, степень изъязвления слизистой желудка. Учитывали показатель отрицательной эффективности (ПОЭ) препарата - количество КПЭ с отрицательным значением, отнесенное к количеству всех вычисляемых КПЭ (в нашем случае 3 для каждого препарата), выраженное в %. По данным литературы (Федоров В.Н., 1999), адаптогеном может считаться препарат, имеющий средний КПЭ > 0,2 при ПОЭ = 0.

ХСН по тотальному типу моделировали введением силиконового масла (1,5 мл/100 г веса) в каждую плевральную полость по методу H.H. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970) в нашей модификации. Через 30 дней вводили еще по 1 мл масла в каждую плевральную полость и дополнительно моделировали хроническую НМК наложением шелковой лигатуры на левую общую сонную артерию крыс (Дунаев В.В. и др., 1989). ГХС воспроизводили внутрижелудочным введением 10% масляной эмульсии холестерина (0,5 мл/100 г веса) в течение 90 дней.

Спустя 90 суток после начала опыта у животных проводили макроскопическое и микроскопическое (окраска гематоксилин-эозином и по Массо-ну) исследование сердца, печени и легких, определяли весовой коэффици-

ент сердца. В крови, сердце и КБП спектрофлюорометрическими методами определяли концентрации адреналина (АД), норадреналина (НА), дофамина (ДА), 11-оксикортикоидов (11-ОКС), гистамина (ГТ) и серотонина (CT), активность МАО типа А. Вычисляли отношения АД/НА, (АД+НА)/ ДА, ГТ/СТ, коэффициент межполушарной асимметрии (Кмпа) (содержание медиатора в коре правого полушария по отношению к его уровню в левом полушарии) В плазме крови ферментативно-колориметрическим методом определяли концентрацию ОХС, ХС ЛПВП и ЛПНП, ТАГ и соответственно ЛПОНП. Рассчитывали коэффициент атерогенности плазмы Ка (Окороков А.Н., 2002).

Исследование гемодинамики проводили с помощью тетраполярной грудной реографии на реоплятизмографе РПГ2-02 по следующим показателям: МОК (мл/мин), УОС (мл), ОПСС (кПа*с/мл). САД (мм рт.ст.) определяли электроманометрическим способом в правой подвздошной артерии. По ЭКГ во II стандартном отведении рассчитывали ЧСС.

С лабораторными животными работали в соответствии с действующими «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных». Анестезия при операциях осуществлялась внутрибрюшинным введением 20% этилового спирта в расчете 20 мл/кг веса (Смирнов H.A., 1988).

Вычисления производили по программе «Биостатистика» Для межгрупповых сравнений использовался критерий Стьюдента (при наличии нормального распределения) и непараметрический критерий Уилкоксона (при его отсутствии), для множественных сравнений определяли критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Использовался ^-квадрат Различия считали достоверными при р<0,05 (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди изучавшихся препаратов ЭЭ достоверной антигипоксической активностью обладали хабаровский, пермский и московский ЭЭ. Они повышали время жизни крыс в условиях гипоксии на 94, 40 и 29% соответственно. ЭЭ других производителей не влияли на устойчивость крыс к гипоксии.

Наиболее значимо продолжительность плавания крыс увеличивал ЭЭ из Бийска - в 2,6 раза, Казани - в 2,4 раза и Хабаровска - в 2 раза. При введении московского, тверского и ярославского препаратов имелась тенденция к снижению переносимости мышечных нагрузок; пермский не влиял на нее.

Только хабаровский и бийский ЭЭ достоверно препятствовали стресс-индуцированной гипотрофии вилочковой железы Казанский ЭЭ способствовал даже большей, чем в контроле инволюции тимуса, а остальные

препараты значимого влияния на него не оказывали. Гипертрофии надпочечников достоверно препятствовал лишь хабаровский ЭЭ. Бийский ЭЭ не ограничивал повреждающее действие иммобилизационного стресса на надпочечники, а при введении других препаратов отмечалась лишь тенденция к нормализации их весового коэффициента. Гастропротективное действие исследуемых препаратов в данной серии экспериментов было слабо выражено. Суммарный КПЭ препаратов ЭЭ при стрессе уменьшался в ряду: хабаровский > бийский > тверской > московский > пермский > ярославский > казанский.

Анализ проведенных исследований показал, что устойчивым адаптоген-ным эффектом обладает только ЭЭ хабаровского производства (табл. 1).

Таблица 1.

Адаптогенная активность препаратов экстракта элеутерококка

Препараты ЭЭ КПЭ при гипоксии КПЭ при плавании КПЭ при стрессе средний КПЭ ПОЭ, %

Хабаровск 0,94 0,98 0,60 0,84±0,08 * 0

Бийск -0,10 1,62 0,45 0,66±0,34 33

Казань 0,16 1,42 -0,04 0,51±0,29 33

Пермь 0,40 0,02 0,13 0,18±0,08 0

Москва 0,29 -0,38 0,21 0,04±0,13 33

Тверь -0,22 -0,28 0,34 -0,05±0,12 66

Ярославль -0,11 -0,45 0,11 -0Д5±0,11 66

* - достоверность ряда (р<0,05).

Именно хабаровский препарат отвечал требованиям, предъявляемым к адаптогену: средний КПЭ>0,2, а ПОЭ = 0 (Федоров В.Н., 1999). У ЭЭ других производителей величина среднего КПЭ или не достигала рекомендуемого значения (пермский препарат), или отсутствовал тот или иной вид защитного действия (московский, тверской, ярославский, казанский и бийский экстракты).

Дальнейшее исследование проводилось только с хабаровским ЭЭ. Предварительно было изучено влияние препарата на биохимические показатели в крови и органах у интактных крыс. 60-дневное применение ЭЭ оказывало незначительное влияние на гормонально-медиаторный обмен интактных животных. В крови имелась лишь тенденция к снижению суммарного

содержания катехоламинов на 21%. В миокарде на фоне применения ЭЭ отношение (АД+НА)/ДА увеличилось на 46%, что свидетельствует об уменьшении значимости дофаминергической медиации в миокарде интактных крыс. В коре головного мозга уровень дофамина, наоборот, возрастал на 56% (р<0,05). Концентрация гистамина достоверно повышалась лишь в крови на 32% (коэффициент ГТ/СТ увеличился здесь на 40%). Уровень се-ротонина возрастал в коре больших полушарий на 67% (р<0,05), что уменьшало соотношение ГТ/СТ на 31%.

Более выраженным было воздействие ЭЭ на лилидный обмен интактных животных: имело место увеличение содержания всех липидных фракций крови: общего ХС на 41%, ХС ЛПВП на 38%, ХС ЛПНП на 31%, ХС ЛПОНП и соответственно ТАГ на 68% по отношению к контролю. Поскольку концентрация обшего холестерина возрастала за счет равнозначного повышения содержания как атерогенных, так и антиатерогенных липопроте-инов, Ка плазмы не изменялся.

На втором этапе исследования разрабатывалась динамическая модель ХСН на крысах. Большинство известных моделей не воспроизводит динамический процесс, характерный для ХСН. При моделировании ХСН за основу была взята методика H.H. Пятницкого и Ю.А. Блинкова (1970), суть которой заключается во введении силиконового масла в плевральную полость. Авторы получали изначально декомпенсированную ХСН за счет одномоментного введения большого объема масла. Для воспроизведения динамичности патологического процесса с постепенным нарастанием степени его тяжести мы модифицировали режим введения масла - как его дозировку, так и кратность.

Моделирование ХСН разной степени тяжести осуществлялось на 3 группах животных. Первую группу (ХСН-1) составили крысы, которым производилось однократное введение 1,5 мл силиконового масла на 100 г веса в каждую плевральную полость. ХСН-2 - животные, которым через 30 суток после первой операции вводилось еще по 1 мл масла на 100 г веса. В группе ХСН-3 масло вводилось трижды с интервалом в 30 дней по схеме: 1,5 мл, 1 мл, 1 мл на 100 г веса в каждую плевральную полость. Уже после 1 введения масла у крыс отмечалась одышка, цианоз мордочки и лап. По мере увеличения объема олеоторакса происходило усиление одышки и цианоза, животные становились гиподинамичными, неопрятными, часто принимали ортостатическое положение (ставили передние лапки на край кормушки), наблюдались признаки задержки жидкости в организме (отечность мордочки, лап), что свидетельствует о развитии бивентрикулярной ХСН.

Шестимесячная выживаемость крыс составляла 80% в группе ХСН-1, 60% при ХСН-2 и 35,7% при ХСН-3 (в последних двух случаях р<0,05).

и

К 90-ому дню эксперимента у крыс группы ХСН-1 имелась тенденция к увеличению ЧСС, ОПСС и снижению УОС. При ХСН-2 САД и ЧСС снижались на 16%, УОС на 18%, МОК на 32%, а ОПСС повышалось на 23% относительно интактной группы (р<0,05) У крыс с ХСН-3 происходило дальнейшее усугубление нарушений гемодинамики. Полученные данные свидетельствуют о прогрессирующем ухудшении периферического кровообращения по мере увеличения объема масла в плевральной полости и ослабления сократительной способности миокарда.

При морфологическом исследовании отмечалось увеличение размеров и средних весовых коэффициентов сердца, оно приобретало шаровидную форму. На микроскопическом уровне определялась гипертрофия кардио-миоцитов обоих желудочков, увеличение размеров клеточных ядер, а также гипертрофия и гиперплазия волокнистых структур стромы. В легких на фоне венозного полнокровия выявлялись признаки гипертензии малого круга кровообращения, что является морфологическим проявлением ХСН по левожелудочковому типу В печени наблюдалась картина венозного полнокровия и жировой дистрофии гепатоцитов периферической части долек, что свидетельствует о наличии хронической недостаточности правого желудочка. Таким образом, у крыс обнаруживались морфологические признаки тотальной ХСН.

В условиях ХСН происходило выраженное нарушение обмена катехо-ламинов, нараставшее по мере утяжеления патологического процесса.

В крови на фоне повышения суммарного содержания катехоламинов концентрация адреналина возрастала в большей степени (с 71% при ХСН-1 - до 126% при ХСН-3), чем норадреналина (соответственно с 11%-до 45%) (рис. 1) В результате отношение АД/НА увеличивалось с 53 - до 67%, т.е. на периферии преобладал адрено-медуллярный (надпочечнико-вый) тип нарушения симпато-адреналовой медиации. Следует отметить, что содержание норадреналина в крови крыс, имевших наиболее тяжелую ХСН, было достоверно выше, чем у животных с более мягким вариантом модели. Это согласуется с данными крупных клинических исследований, в которых была доказана связь высокой концентрации норадреналина с неблагоприятным прогнозом больных ХСН (Скворцов A.A., Мареев В.Ю., 2001). В отличие от вазоконстрикторных катехоламинов концентрация дофамина, обладающего вазодилятирующим действием, уменьшалась в крови в зависимости от степени тяжести патологического процесса в 1,5-2 раза, что приводило к возрастанию коэффициента (АД+НА)/ДА с 52 - до 153%.

Наиболее вероятной причиной высокого содержания катехоламинов в крови на начальных этапах формирования ХСН считается компенсаторное увеличение их выброса из мест синтеза (Карсанов Н.В. и др., 2002; Anker

S D., et al., 1999) Существует мнение (Хрусталев O.A., 1978), что в поздних стадиях развития ХСН повышение уровня катехоламинов в плазме связано, кроме того, с угнетением ферментов, ответственных за их окислительное дезаминирование. Обнаруженное в нашем исследовании снижение активности МАО типа А в крови на 28% при ХСН-2 подтверждает эту гипотезу.

Содержание катехоламинов в плазме крови (мкг/мл)

Инт

хсн-1 хсн-2 хсн-3

Содержание катехоламинов в сердце (мкг/мг)

-ад

»—НА I

- • - ДА

Инт

ХСН-1 ХСН-2 ХСН-3

Рис. 1.

Рис. 2

Достоверная разница (р<0,05): * - с интактными (инт); # - с группой ХСН-1;л - с группой ХСН-2.

В сердце снижался уровень норадреналина (на 12-65%) и дофамина (на 11-65%) на фоне возрастания содержания адреналина в 1,2-4,9 раза (рис. 2). Вследствие этого коэффициент АД/НА увеличивался в 1,3 раза (ХСН-1) - 11,1 раза (ХСН-3). Отношение (АД+НА)/ДА при утяжелении состояния возрастало в 1,1-5,4 раза. Активность МАО типа А при ХСН-2 падала на 46%.

Уменьшение количества дофамина и норадреналина в миокарде на фоне ХСН обычно связывают с истощением запасов катехоламинов под влиянием возросшей потребности в них сердца (Кушаковский М.С., 1998) и с блокадой синтеза катехоламинов на этапе перехода тирозина в ДОФА вследствие угнетения активности тирозингидроксилазы (Хрусталев O.A., 1978; МеерсонФ.З., 1968) Повышение здесь содержания адреналина может быть связано с возросшей способностью декомпенсированного сердца захватывать экстракардиальный адреналин из крови, с усилением его обратного захвата из синаптической щели (Карсанов Н.В и др., 2002) и, по-видимому, со снижением активности МАО типа А в миокарде.

Опираясь на результаты гемодинамических, морфологических и биохимических исследований, можно сделать вывод, что дробное дозированное введение силиконового масла в плевральную полость крыс позволяет создавать динамическую модель тотальной ХСН с возможностью постепенного усугубления тяжести патологического процесса.

Учитывая основную этиологию ХСН (ИБС), а значит то обстоятельство, что она часто сопровождается гипер- и дислипидемией и хронической сосудисто-мозговой недостаточностью, для наиболее адекватного отражения патологии в эксперименте проводилось моделирование ХСН, осложненной ГХС и НМК. Комбинация создавалась на основе ХСН-2, поскольку в этом случае уже наблюдались достоверные и характерные для ХСН гемодина-мические, биохимические и морфологические изменения. Терапевтическая активность ЭЭ оценивалась на изолированных моделях ГХС и ХСН, а также при комбинированной патологии (ХСН+ГХС и ХСН+ГХС+НМК).

Смертность животных за 90 дней достоверно увеличилась по сравнению с интактными с 2,5% до 20,7% при ХСН; 26,7% при ХСН+ГХС и 31% при ХСН+ГХС+НМК. Наличие изолированной ГХС достоверно не отражалось на смертности крыс. 60-дневное применение ЭЭ снижало летальность крыс в 1,6-2,1 раза по отношению к соответствующей контрольной группе, так что она достоверно не отличалась от смертности интактных животных.

Применение ЭЭ при комбинированной модели способствовало увеличению ЧСС на 9%, а МОК на 25% по отношению к контролю (р<0,05). Кроме того, имелась тенденция к снижению ОПСС на 13% и росту УОС на 16%.

У животных, имевших ХСН, в т.ч. на фоне ГХС и НМК, отмечалось достоверное увеличение средних весовых коэффициентов сердца на 11-14%. ЭЭ уменьшал степень гипертрофии миокарда, о чем свидетельствует достоверное снижение весового коэффициента сердца на 8% при ХСН, 7% при ХСН+ГХС и 6% при ХСН+ГХС+НМК.

При экспериментальной патологии в крови, сердце, КБП крыс наблюдалось нарушение обмена катехоламинов, 11 -ОКС, гистамина и серотонина.

У крыс с ГХС содержание катехоламинов в изучаемых тканях изменялось незначительно. В условиях ХСН, а также при ее осложнении ГХС и НМК происходило выраженное нарушение обмена катехоламинов во всех тканях Причем по мере усугубления патологии качественный характер изменений в целом сохранялся, однако они становились более значимыми.

В крови, в зависимости от тяжести патологии, происходило достоверное повышение концентрации адреналина на 71 -122%, а норадреналина на 28-45% по отношению к интактным животным. Содержание дофамина в плазме снижалось на 40% при ХСН и ХСН+ГХС и, напротив, увеличива-

лось на 40% при ХСН+ГХС+НМК. Несмотря на повышение в крови на фоне НМК концентрации дофамина, возрастание адреналина и норадрена-лина в данном случае было более выраженным Об этом свидетельствует увеличение значения (АД+НА)/ДА на 22% в сравнении с интактными животными. Данный показатель при ХСН и ХСН+ГХС возрастал на 157 и 165% соответственно Таким образом, в любом случае в крови преобладало вазоконстрикторное влияние адреналина и норадреналина, что является патогенетически неблагоприятным фактором при прогрессировании ХСН (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000).

В сердце на фоне падения концентрации норадреналина на 31-47% и дофамина на 42-54% содержание адреналина возрастало в 2-2,4 раза, приводя к увеличению коэффициента АД/НА в 3-4 раза, а (АД+НА)/ДА в 2,1 -2,2 раза. Однако основная роль в функционировании адренергических структур сердца принадлежит не адреналину, а норадреналину и дофамину (Ху-сталев O.A., 1978 и др.). Имеются данные (Мазур H.A., 2002; Кушаковский М.С., 1998), что концентрация норадреналина в миокарде при ХСН очень низка и пропорционально коррелирует с величиной фракции выброса.

В коре правого полушария суммарное содержание катехоламинов увеличивалось на 16-38% главным образом за счет возрастания уровня адреналина и дофамина на 36-56% (р<0,05). В коре левого полушария (на стороне перевязки общей сонной артерии) содержание катехоламинов повышалось на 96%, также за счет адреналина и дофамина; их концентрация возрастала соответственно в 2,8 и 2,2 раза, а уровень норадреналина всего на 36% (р<0,05). Кроме того, на фоне НМК отмечалась достоверная межпо-лушарная асимметрия (МПА) по адреналину: содержание его в коре головного мозга на стороне перевязки общей сонной артерии было в 1,7 раза выше, чем противоположной. Это приводило к снижению Кмпа по адреналину на 45% по отношению к интактному контролю Накоплению в ткани мозга катехоламинов придается основное значение в патогенезе развития ишемического повреждения нейронов (Воронина Т. А и др., 2002; Мирзо-ян P.C. и др., 1999).

Содержание 11 -ОКС в крови снижалось на 54% при ГХС и повышалось на 99-134% при наличии у животных ХСН. Возрастание в крови концентрации 11-ОКС при ХСН в целом считается неблагоприятным явлением вследствие наличия у них минералокортикоидной активности и способности повышать пост- и преднагрузку на сердце, усугубляя тяжесть ХСН (Маршалл В. Дж., 2000; Голиков П.П., 1990; Катцунг Б. Г., 1998).

Содержание гистамина и серотонина у подопытных крыс также изменялось. В меньшей степени это проявлялось при изолированной ГХС: достоверным было лишь увеличение концентрации серотонина в крови на 56%

и снижение его уровня в КБП на 25%. Более выраженные нарушения наблюдались на фоне ХСН. в крови происходило достоверное увеличение содержания гистамина на 27%-81%, а серотонина в 3,3-3,8 раз по отношению к интактным животным (р<0,05). При этом коэффициент ГТ/СТ в зависимости от варианта модели снижался в 2-2,6 раза, т.е. преобладающим было возрастание уровня серотонина, что является неблагоприятным. В условиях ХСН на фоне дисфункции эндотелия серотонин повышает сосудистое сопротивление, пост- и преднагрузку на миокард; способствует тром-бообразованию (Беленков Ю.Н. и др., 2002). Вазоконстрикторный эффект серотонина в отношении церебральных сосудов в условиях ишемии мозга существенно возрастает (Мирзоян P.C. и др, 1999). Следует отметить, что концентрация гистамина в плазме крыс с осложненной ХСН была на 2043% выше, чем при неосложненной модели и являлась т.о. маркером тяжести состояния, что согласуется с данными литературы (Храпова Е.В., 1988).

В миокарде также отмечалось повышение уровня гистамина на 47-61%, а серотонина в 2,3-2,5 раза по отношению к интактным животным. Это приводило к уменьшению коэффициента ГТ/СТ на 35-38%. Повышение уровня гистамина и серотонина в миокарде (на фоне снижения содержания в нем норадреналина) носит явно выраженный компенсаторный характер, поскольку они обладают положительным инотропным действием (Вайс-фельд И.Л. и др., 1981; Vanhoutte Р. М., 1990).

Содержание гистамина в КБП увеличивалось при ХСН и ХСН+ГХС на 41 и 42% по отношению к интактным (р<0,05). На фоне НМК уровень гистамина в КБП значимо изменялся только на стороне перевязки общей сонной артерии, где он повышался на 30%. Содержание серотонина достоверно отличалось от интактного контроля лишь у крыс с НМК в коре правого полушария (на стороне, противоположной перевязке): здесь оно увеличилось на 24%. Это вызвало достоверную МПА по серотонину: содержание его в коре правого полушария было на 25% выше, чем в левом, а Кмпа по серотонину возрастал на 47%. Коэффициент ГТ/СТ в коре правого полушария увеличивался при ХСН на 71 %, а при ХСН+ГХС на 16%. На фоне НМК коэффициент ГТ/СТ повыша лея в коре левого полушария на 53%, а в правом не изменялся.

Применение экстракта элеутерококка (ЭЭ) при модельной патологии уменьшало выраженность нейрогормональных расстройств.

При ГХС препарат существенно не влиял на обмен катехоламинов, за исключением снижения концентрации норадреналина в крови на 26% и повышения содержания дофамина в миокарде на 34%. Коэффициент АД/НА увеличился в крови и миокарде соответственно на 65 и 42%, а (АД+НА)/ДА уменьшался в сердце на 34%.

Использование ЭЭ при ХСН и в условиях комбинированной патологии (ХСН+ГХС, ХСН+ГХС+НМК) способствовало нормализации уровня кате-холаминов в изучаемых тканях. Причем корригирующий эффект препарата проявлялся независимо от степени тяжести модельной патологии.

Под влиянием ЭЭ в крови крыс отмечалась нормализация концентрации адреналина и норадреналина. У животных с ХСН+ГХС+НМК препарат нормализовал изначально высокий уровень дофамина плазмы (рис. 3). Кроме того, нормализовался коэффициент АД/НА во всех группах; суммарное содержание катехоламинов и соотношение (АД+НА)/ДА крови при ХСН+ГХС+НМК. Таким образом, ЭЭ устранял имеющуюся при патологии гиперкатехоламинемию, выравнивая баланс вазоконстрикторных и вазоди-латирующих аминов. Учитывая обратную корреляцию между уровнем норадреналина в плазме и выживаемостью больных с ХСН (Арутюнов Г.П., Рылова А.К., 2000), можно считать, что снижение избыточного уровня плазменного норадреналина, сопровождающееся уменьшением летальности крыс, является одним из критериев терапевтической эффективности ЭЭ при изучаемой экспериментальной патологии.

м

>.3 М >.2 9.2 1.1 9.1 9,0

Рис. 3. Достоверная разница (р<0,05): * - с интактными, # - с группой а

контроля (контр). ЭЭ - группы с применением экстракта элеутерококка.

В миокарде животных с ХСН (всех трех групп) на фоне ЭЭ снижался "

уровень адреналина на 25-52%, и повышалась концентрация норадреналина на 19-46%, а дофамина на 24-48% (рис. 4). При этом коэффициент АД/ НА уменьшался на 40-67%, а (АД+НА)/ДА в среднем на 33% по отношению к контролю. Таким образом, в миокарде под влиянием ЭЭ на фоне практически неизменного суммарного содержания катехоламинов повышалась функциональная значимость медиаторного отдела симпатоадренало-вой системы.

Содержание катехоламинов плазмы (мкг/мл) при экспериментальной патологии

АДНАДААДИАДААДНАДААДНАДА

Интактные

ХСН

ХСН+ГХС ХСН+ГХС+НМК

Содержание катехоламинов в сердце (мкг/г) при экспериментальной патологии

Интактные ХСН ХСН+ГХС ХСН+ГХС+НМК

Рис. 4. Достоверная разница (р<0,05): * - с интактными, # - с группой контроля (контр) ЭЭ - группы с применением экстракта элеутерококка.

В коре правого полушария мозга у животных с ХСН и ХСН+ГХС на фоне ЭЭ отмечалась нормализация исходно повышенного уровня дофамина, а колебания адреналина и норадреналина были несущественны На фоне НМК препарат не вызывал достоверных изменений в содержании катехоламинов в коре правого полушария, а в левом (на стороне лигатуры) приводил к снижению уровня всех катехоламинов' адреналина на 38%, норадреналина - на 37%, дофамина - на 34%, приближая их к величине интактного контроля. Содержание норадреналина в коре левого полушария полностью нормализовалось, что приводило к возникновению достоверной МПА по норадреналину, так что Кмпа по норадреналину на фоне лечения был на 30% выше, чем у интактных. ЭЭ нормализовал Кмпа по адреналину и дофамину. Снижая избыточный уровень катехоламинов в головном мозге, ЭЭ уменьшает их нейротоксическое действие при НМК (Ганнушкина И.В., 1996).

ЭЭ достоверно снижал исходно высокий уровень 11-ОКС на 38% при ХСН и 21% при ХСН+ГХС+НМК, а у крыс с ХСН+ГХС нормализовал его.

Использование ЭЭ в условиях изолированной ГХС нормализовало концентрацию серотонина в крови. Лечение животных с ХСН и сочетанной патологией сопровождалось достоверным снижением исходно повышенной концентрации серотонина плазмы на 37-49%. Вместе с тем, концентрация гистамина не изменялась, поэтому коэффициент ГТ/СТ в крови увеличивался на 50-87%. В миокарде при использовании ЭЭ нормализовалось содержание серотонина и отмечалась тенденция к дальнейшему росту гистамина при ХСН и ХСН+ГХС, а на фоне НМК уровень его достоверно повышался на 36,5% (рис. 5). Коэффициент ГТ/СТ увеличивался в 2,3-2,7 раза.

В коре правого полушария мозга на фоне терапии нормализовалось содержание гистамина при ХСН и ХСН+ГХС, а при ХСН+ГХС+НМК отмечалась нормализация содержания серотонина. Таким образом, под влиянием ЭЭ соотношение ГТ/СТ в правой КБП животных с осложненной пато-лот ией полностью нормализовалось. В левом полушарии мозга (на стороне лигатуры) под влиянием ЭЭ происходила нормализация уровня гистамина и коэффициента ГТ/СТ, восстанавливался Кмпа по серотонину.

Содержание гистамина (ГТ) и серотонина (СТ) в сердце (мкг/г) при экспериментальной патологии

Интактны ХСН ХСН+ГХС ХСН+ГХС+НМК

Рис. 5. Достоверная разница (р<0,05): * - с интактными, # - с группой контроля (контр); ЭЭ - группы с применением экстракта элеутерококка.

Экспериментальная патология сопровождалась нарушением липидного обмена крови (рис. 6). У крыс с неосложненной моделью ХСН атероген-ный потенциал плазмы увеличивался на 50% по сравнению с интактным контролем, но наиболее выраженные изменения выявлялись при ГХС и при комбинированной патологии. Ка в этих случаях увеличивался на 78-83% как за счет повышения содержания ХС ЛПНП на 35-53% (р<0,05), так и уменьшения ХС ЛПВП на 20-31%. Уровень общего ХС увеличивался на 14%-28%.

ЭЭ оказывал гиполипидемическое действие при всех моделируемых состояниях: Ка плазмы снижался на 13-67% как за счет уменьшения концентрации ХС ЛПНП, так и за счет некоторого увеличения уровня ХС ЛПВП. Следует отметить, что при изолированной ГХС ЭЭ достоверно повышал уровень ХС ЛПВП в 2,2 раза по отношению к соответствующей контрольной группе без лечения. Наибольшим терапевтическим эффектом в отношении коррекции дислипидемии ЭЭ об ладал при ГХС и ХСН+ГХС.

Влияние экстракта элеутерококка на содержание фракций холестерина (ммоль/п) и К , в крови крыс

ХСН+ГХ ХСН+ГХС+НМК

Рис. 6. Достоверная разница (р<0,05): * - с интактными, # - с контролем. Ка - указан в выносках над рядами данных.

ВЫВОДЫ

1. Среди изученных препаратов экстракта элеутерококка семи различных производителей адаптогенной активностью обладал лишь препарат, изготовленный в г. Хабаровске.

2. Впервые разработана модель тотальной хронической сердечной недостаточности на основе дробного дозированного введения силиконового масла в плевральную полость белых крыс, подтвержденная данными гис-томорфологических, гемодинамических и биохимических исследований. Преимуществом данной модели является воспроизведение патологического процесса ХСН в динамике.

3. Осложнение сердечной недостаточности гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения приводит к созданию тяжелой коморбидной экспериментальной патологии с высокой летальностью подопытных животных на фоне выраженного гормонально-медиаторного дисбаланса (нарушение обмена адреналина, норадреналина, дофамина, 11 -оксикортикостероидов, гистамина и серотонина) в крови, сердце и коре головного мозга.

4. Экстракт элеутерококка при введении интактным крысам в течение 60 дней не оказывал выраженного влияния на показатели гормонально-ме-диаторного статуса (адреналин, норадреналин, дофамин, 11-оксикортикос-тероиды, гистамин и серотонин), но приводил к равнозначному повышению как атерогенных, так и антиатерогенных фракций холестерина плазмы, не изменяя коэффициент атерогенности.

5. Экстракт элеутерококка при неосложненной и осложненной (гипер-холестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения) экспериментальной хронической сердечной недостаточности препятствовал формированию гормонально-медиаторного дисбаланса, уменьшал степень гипертрофии миокарда, улучшал гемодинамические показатели, что сопровождалось достоверным снижением летальности подопытных животных в 1,6-2,1 раза.

6. На фоне исходной гиперлипидемии экстракт элеутерококка достоверно снижал уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, уменьшая степень атерогенности плазмы крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАЦИИ

1. Терапевтическая эффективность экстракта элеутерококка у крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью, осложненной гиперхо-лестеринемией //Мат. II Рос. конфер. молодых ученых. - М., 2001. - С. 287.

2. Использование экстракта элеутерококка при экспериментальной сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией // Сборник работ молодых ученых. - 2001. - Ярославль. - С. 23.

3. Использование элеутерококка для лечения экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией // Тез. VIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 630. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В., Раков A.A. и др.).

4. Использование адаптогенов в терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией // Тез. I Всерос. форума «III Тысячелетие. Пути к здоровью нации». - М., 2001 г. -с. 590. (соавт.: Федоров В.Н., Смирнова О.В., Хохлов А.Л. и др.).

5. Сравнение защитного эффекта различных препаратов экстракта элеутерококка и эффективность адаптогена при экспериментальной сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией // Сборник работ молодых ученых. - 2002. - Ярославль. - С. 26. (соавт. Майоров М.М.).

6. Новые возможности в терапии сердечной недостаточности. //Тез. докл. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. — С. 712. (соавт.: Федоров В. Н., Смирнова О.В., Хохлов А.Л. и др.).

7. Возможности применения адаптогенов для лечения экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией // Тез. III Рос. Нац. Конгресса Кардиологов ВНОК. - СПб., 2002. - С. 373. (соавт.: Федоров В.Н., Смирнова О.В., Осипова H.H., и др.).

8. Фармакологическая активность экстракта элеутерококка различных производителей // Мат. II Междунар. конфер. «Клинические исследования

' лекарственных средств». - М., 2002. - С. 160-161. (соавт.- Федоров В.Н,

' Катаев В.В., Смирнова О.В. и др.).

' 9 Сравнение адаптогенного эффекта различных препаратов экстракта

' элеутерококка // Мат. XI Междунар. симпозиума «Эколого-физиологичес-

кие проблемы адаптации». - М., 2003. - С. 483-484. (соавт - Катаев В В.) ' 10 Эффективность фармакопейных препаратов адаптогенов//Мат. XI

Междунар. симпозиума «Эколого-физиологические проблемы адаптации» " - М., 2003. - С. 571-572. (соавт.: Федоров В.Н., Хисамова И.В., и др ).

* 11 Моделирование хронической сердечной недостаточности на мелких

Я лабораторных животных (белые крысы) // Кардиоваскулярная терапия и

' профилактика - 2003. - 2 (№3), приложение (мат. IV Рос. Нац. Конгресса

Кардиологов ВНОК). - С. 97-98 (соавт.: Данилова О.В., Федоров В.Н., Катаев В.В. и др.).

1 12 Экстракт элеутерококка при экспериментальной хронической сер-

' дечной недостаточности, осложнённой недостаточностью мозгового кро-

' вообращения на фоне гиперхолестеринемии // Кардиоваскулярная терапия

' и профилактика. - 2003. - 2 (№3), приложение (мат. IV Рос Нац. Конгресса

' Кардиологов ВНОК). - С. 290-291 (соавт.: Смирнов А В., Федорова Т.Б.).

' 13. Терапевтические возможности адаптогенов при стрессорном пора-

' жении миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - 2

1 (№3), приложение (мат. IV Рос. Нац. Конгресса Кардиологов ВНОК). -

' С. 324. (соавт.: Федоров В.Н., Марсов Н.Г., Катаев В.В. и др.).

' 14. Анализ адаптогенной активности препаратов экстракта элеутерокок-

1 ка, произведенных в разных регионах РФ // Здравоохранение Дальнего Во-

' стока. - 2003. - №5 (07). - С. 41-43. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В.,

' Сулейманов С.Ш.).

15. Кардиопротективная активность адаптогенов при стрессе //Кардиология СНГ. - 2003. - т. 1, приложение (Тез. Конгресса Ассоциации Кардио-' логов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиоло-

f гии"). - С 292. (соавт.: Федоров В.Н., Марсов Н.Г., Катаев В В. и др.).

16 Применение экстракта элеутерококка в эксперименте для лечения хронической сердечной недостаточности на фоне гиперхолестеринемии // ^ Кардиология СНГ. ~ 2003. - т. 1, приложение (Тез. Конгресса Ассоциации

Кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кар' диологии»), - С. 260-261. (соавт.- Стовичек В.Г., Захарова М.Н. и др.).

17. К моделированию хронической сердечной недостаточности у крыс // Тез. II Съезда Рос. Научного Общества фармакологов (в 2 частях), ч. 2. -' М , 2003. - С 177. (соавт.: Смирнова О В , Федоров В.Н, Катаев В.В ).

' 18. Терапевтическая активность гинкго билоба и элеутерококка при эк-

спериментальной хронической сердечной недостаточности // Тез. II Съезда

Рос. Научного Общества фармакологов (в 2 частях), ч. 1. M, 2003. - С. 233. (соавт.: Катаев В.В., Талашова C.B.).

19. Фармакопейные препараты адаптогенов: сравнительная эффективность // Тез. II Съезда Рос. Научного Общества фармакологов (в 2 частях), ч. 2. - М., 2003. - С. 250. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В., Смирнов A.B. и др.).

20. Методика трёхэтапного скрининга для поиска веществ с адаптоген-ной активностью // Тез. II Съезда Рос. Научного Общества фармакологов (в 2 частях), ч. 2.-М., 2003. - С. 251. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В. и др.).

21. Фармакологическая активность экстракта элеутерококка и стандартизированного экстракта гинкго билоба различных производителей // Тез. П Съезда Рос. Научного Общества фармакологов (в 2 частях), ч. 2. - М., 2003. - С. 166. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В., Смирнова О.В. и др.).

22. Терапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) традиционными и нетрадиционными лекарственными средствами (экспериментальное исследование) // Мат. X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (в 2 частях), ч. 1. - Ярославль, 2003. - С. 131 - 132. (соавт.: Осипова H.H., Катаев В.В., Попков В.В. и др.).

23. Влияние экстракта элеутерококка на обмен биогенных аминов у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, осложнённой недостаточностью мозгового кровообращения на фоне гипер-холестеринемии //Тез. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М.,2003. -С. 661.

24. Адаптогенный эффект препаратов экстракта элеутерококка различных производителей // Тез. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 661-662. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В., Смирнов H.A. и др.).

25. Адаптогенные свойства экстракта элеутерококка, произведенного в различных регионах РФ // Мат. Рос. научно-практической конф. «Рациональное использование лекарств». - Пермь, 2004. - С. 98-99. (соавт.: Федоров В.Н., Катаев В.В., Майоров М.М. и др.)

СИДОРОВ Александр Вячеславович

ФАРМАКОДИНАМИКА ЭКСТРАКТА ЭЛЕУТЕРОКОККА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГИПЕРХОДЕСТЕРИНЕМИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательство«Ремдер» ЛРИД№06151 от26 102001. г Ярославль, пр-т Октября, 94, оф. 37 Тел /факс (0852) 73-35-03 E-mail remder@yaroslavl ru

Сдано в набор 14 09 2004 Подписано в печать 16 09 2004 Формат 60x90/16 Уел печ л 1,5 Тираж 100. Заказ 497.

РНБ Русский фонд

2006-4 20909

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний и одной из основных причин смертности [50, 70, 111, 112, 115, 129, 165]. Распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5-2%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6-10% [3, 7, 17, 50, 70, 82, 103, 178, 184, 222]. Несмотря на прогресс в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН неуклонно возрастает. Отчасти это связано с увеличением продолжительности жизни и постарением населения развитых стран мира [14, 15, 16, 50, 117, 129].

ХСН является одной из наиболее частых причин госпитализации больных, особенно в пожилом возрасте. В Европе, например, на ХСН приходится до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет [129]. В течение 3 месяцев после выписки повторно госпитализируется от 15 до 30% больных с ХСН, причем в половине случаев повторной госпитализации можно избежать при адекватной терапии в амбулаторных условиях [15, 129]. Затраты на лечение ХСН составляют в среднем 1-2% от всех расходов на здравоохранение [118, 192]. Из этих средств от 2/3 до 3/4 связано с госпитализацией пациентов [129].

Ежегодная смертность у больных с ХСН составляет 15-20% [2, 7, 50, 138, 185, 186, 205]. Прогноз при ХСН по-прежнему остается одним из самых плохих. Наличие сердечной недостаточности ассоциируется с 4-кратным возрастанием риска летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту популяционной группой [151]. Пятилетняя выживаемость составляет 25% у мужчин и 38% у женщин, что хуже аналогичного показателя по многим онкологическим заболеваниям [50, 115, 151, 211, 216, 222].

Основной причиной ХСН в настоящее время является ИБС (до 7080% случаев) [15, 50, 82]. Кроме поражения коронарных артерий, у больных с ХСН часто выявляются признаки атеросклероза сосудов других локализаций. Особенно неблагоприятным в прогностическом отношении является сочетанное поражение кардиальных и церебральных артерий, которое весьма часто встречается в клинике [33, 155, 169].

Проблема оптимизации лечения больных с ХСН является важнейшей на сегодняшний день [15]. Поскольку любое заболевание, и тем более сердечно-сосудистая патология, снижает адаптационные возможности организма [11, 48], использование адаптогенов в этих условиях патогенетически обосновано [156]. Целесообразность применения адаптогенов при ХСН и НМК объясняется наличием у них антиоксидантной, антигипоксической, антиишемической активности, кардиопротективного и церебропротектив-ного эффектов, нормализующего действия на гормонально-медиаторный и липидный обмены [26, 126, 143, 156]. Одним из наиболее активных адаптогенов считается экстракт элеутерококка (ЭЭ) [28, 156]. В РФ он производится несколькими фармацевтическими предприятиями, однако не известно, равноценна ли терапевтическая эквивалентность ЭЭ различных изготовителей.

Адаптогены широко используются для профилактики ряда заболеваний, в том числе сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертонической болезни) [29, 41, 42, 156, 171]. В последние годы получены экспериментальные и клинические подтверждения терапевтической эффективности адаптогенов при ХСН [156, 159, 188], а также при ишемии головного мозга [22, 65, 86, 92, 128]. Вместе с тем, данных о применении адаптогенов как терапевтических средств при сердечно-сосудистой патологии недостаточно. В частности, не изучен вопрос, касающийся эффективности адаптогенов при тяжелой сочетанной сердечной и сосудисто-мозговой недостаточности. Для ответа на него требуется, прежде всего, доклиническое исследование препарата на адекватной экспериментальной модели. В связи с этим актуальной является разработка динамической модели ХСН, осложненной ГХС и хронической НМК и исследование с ее помощью эффективности ЭЭ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Оценить терапевтическую эффективность экстракта элеутерококка в условиях сочетанной патологии: экспериментальной хронической сердечной недостаточности, осложненной гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Сравнить адаптогенную активность препаратов экстракта элеутерококка, изготовленных на семи фармацевтических предприятиях РФ в Бийске, Москве, Казани, Перми, Твери, Хабаровске и Ярославле.

2. Разработать динамическую модель ХСН у крыс, осложненную ГХС и НМК.

3. Оценить влияние экстракта элеутерококка на выживаемость, гемодинамику, биохимические показатели в условиях разработанной модели.

4. Изучить влияние экстракта элеутерококка на содержание адреналина, норадреналина, дофамина, гистамина, серотонина, 11-ОКС в крови, сердце, коре головного мозга, а также на липидный спектр плазмы крови интактных крыс и крыс с индуцированной патологией.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности препаратов ЭЭ семи различных отечественных изготовителей. Адаптогенная активность доказана лишь у ЭЭ, произведенного в г. Хабаровске.

2. Разработана динамическая модель тотальной ХСН, осложненной ГХС и хронической НМК у крыс, с характерным для нее нарушением гор-монально-медиаторного и липидного обмена, который обычно наблюдается у больных. Предлагаемая модель отличается простотой воспроизведения и возможностью создания любой степени тяжести патологического процесса.

3. Доказана эффективность применения ЭЭ в условиях данной экспериментальной патологии. Показано, что в ее основе лежит влияние препарата на показатели симпатоадреналовой и кортикоадреналовой систем и системы гистамин/серотонин.

4. Установлено неоднозначное влияние ЭЭ на липидный обмен у интактных крыс и при патологии. У интактных животных ЭЭ оказывал гипер-липидемический эффект, не изменяя Ка плазмы, а в условиях экспериментальной патологии (модели ХСН, ГХС, ХСН+ГХС, ХСН+ГХС+НМК) снижал концентрацию ХС ЛПНП и, вследствие этого, Ка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Анализ адаптогенной активности препаратов ЭЭ различных изготовителей позволяет выделить и рекомендовать для массового применения наиболее эффективный из них - ЭЭ хабаровского производства. В целом это должно способствовать повышению качества лечебных и профилактических мероприятий, осуществляемых с помощью адаптогенов. Положительные результаты, полученные в ходе экспериментального изучения ЭЭ при ХСН, осложненной ГХС и НМК (повышение выживаемости животных, улучшение гемодинамики, нормализация большинства показателей гормо-нально-медиаторного и липидного обменов), дают основание для перехода к клиническому исследованию препарата у больных с сочетанной хронической сердечной и сосудисто-мозговой недостаточностью на фоне дислипи-демии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы и положения диссертации представлены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2001, 2002 гг.; VIII, IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2001, 2002, 2003 гг.; II, III, IV Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК, Москва, 2001, 2003 гг., Санкт-Петербург,

2002 г.; II Российской конференции молодых ученых, Москва, 2001 г.; I Всероссийском форуме «III Тысячелетие. Пути к здоровью нации», г. Москва, 2001 г.; II Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», г. Москва, 2002 г.; III Всероссийской конференции "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" г. Москва, 2002 г.; XI Международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации", г. Москва, 2003 г.; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", г. Санкт-Петербург,

2003 г.; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, 2003 г.; Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств», г. Пермь, 2004 г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 25 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

ВЫВОДЫ

1. Среди изученных препаратов экстракта элеутерококка семи различных производителей адаптогенной активностью обладал лишь препарат, изготовленный в г. Хабаровске.

2. Впервые разработана модель тотальной хронической сердечной недостаточности на основе дробного дозированного введения силиконового масла в плевральную полость белых крыс, подтвержденная данными гистоморфологических, гемодинамических и биохимических исследований. Преимуществом данной модели является воспроизведение патологического процесса ХСН в динамике.

3. Осложнение сердечной недостаточности гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения приводит к созданию тяжелой коморбидной экспериментальной патологии с высокой летальностью подопытных животных на фоне выраженного гормонально-медиаторного дисбаланса (нарушение обмена адреналина, норадреналина, дофамина, 11- оксикортикостероидов, гистамина и серотонина) в крови, сердце и коре головного мозга.

4. Экстракт элеутерококка при введении интактным крысам в течение 60 дней не оказывал выраженного влияния на показатели гормонально-медиаторного статуса (адреналин, норадреналин, дофамин, 11-оксикортикостероиды, гистамин и серотонин), но приводил к равнозначному повышению как атерогенных, так и антиатерогенных фракций холестерина плазмы, не изменяя коэффициент атерогенности.

5. Экстракт элеутерококка при неосложненной и осложненной (гиперхолестеринемией и хронической недостаточностью мозгового кровообращения) экспериментальной хронической сердечной недостаточности препятствовал формированию гормонально-медиаторного дисбаланса, уменьшал степень гипертрофии миокарда, улучшал гемодинамические показатели, что сопровождалось достоверным снижением летальности подопытных животных в 1,6-2,1 раза.

6. На фоне исходной гиперлипидемии экстракт элеутерококка достоверно снижал уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, уменьшая степень атерогенности плазмы крови.