Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация выбора терапии хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и разными формами метопролола (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

ОСИПОВА Наталия Николаевна

I

ОПТИМИЗАЦИЯ ВЫБОРА ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И РАЗНЫМИ ФОРМАМИ МЕТОПРОЛОЛА (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.25 фармакология и клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2005

Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре клинической фармакологии

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Фёдоров Владимир Николаевич

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич доктор медицинских наук профессор Батурин Владимир Александрович

Ведущая организация

Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится « 27 » июня 2005г в _часов

на иссдании диссертационного совета Д 208 008 02 при Волгоградском медицинском университете (400131, г Волгоград, площадь Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского медицинского университета

Автореферат разослан "_"_2005 г

| Ученый секретарь | диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфагговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - адреналин

АДФ - аденозиндифосфат

АТ II - ангиотензин И

ГКС - глюкокортикостероиды

ГТ - гистамин

ДА - дофамин

ДАД - диастолическое артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермсш

ИБС - ишемическая болезнь сердца

имт - индекс массы тела

КА - катехоламины

кдо - конечный диастолический объем

кдр - конечный диастолический размер

ксо - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

лж - левый желудочек

лп - левое предсердие

лп - левое предсердие

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - липопротеиды низкой плотности

лпонп - липопротеиды очень низкой плотности

НА - норадреналин

нк - недостаточность кровообращения

ох - общий холестерин

РААС - ренин-апгиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпатоадреналовая система

СВ - сердечный выброс

ст -серотонин

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

хсн - хроническая сердечная недостаточность

цнс - центральная нервная система

чсс - частота сердечных сокращений

| РОС > •

НАЦИОНАЛЬНА/ БИБЛИОТЕКЛ СПе 09

■ЛИОТЕКД / I

утят

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных проблем медицины Данные мировой статистики неутешительны в настоящее время распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности в общей популяции - не менее 1,8-2,0%; среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10% и декомпенсация становится самой частой причиной госпитализации пожилых больных [Беленков Ю.Н., Мареев В Ю , Агеев Ф.Т , 2004, 2005] За прошедшие 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз [Беленков Ю Н , Мареев В Ю , 2005].

Прогноз при хронической сердечной недостаточности остается крайне серьезным независимо от ее этиологии. В течение 5 лет после постановки диагноза умирает 75% мужчин и 62% женщин [Nolan J. et al., 1998, Vasan R S et al , 1999] Риск внезапной смерти при наличии ХСН в 5 раз выше, чем в общей популяции [Окороков А Н, 2002 ; CowieM.R, 1997].

Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечнососудистой системы Но главными причинами хронической сердечной недостаточности, составляющими более половины всех случаев, являются (по данным Фрсмингемского исследования) ИБС (по 40% у мужчин и женщин) и артериальная гипертония (37% у женщин и 30% у мужчин) или сочетание этих заболеваний. Атеросклероз и липидные нарушения выступают в качестве ключевых моментов ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии [Чазов Е И , 2005].

В последнее время в терапии сердечной недостаточности стали активно применяться бета-адреноблокаторы. Одним из бета-блокаторов, эффективность которого доказана в многочисленных исследованиях, является метопролол Существует 2 формы мето-пролола метопролола сукцинат XL (рекомендованная для лечения ХСН) и метопролола тартрат (короткого действия, наиболее часто применяемая форма, но не включенная в стандарты лечения ХСН) Бета-блокаторы применяются вместе с основным лечением, куда входят ингибиторы АПФ, в частности липофильные (эналаприл и другие) и гидрофильные (лизиноприл) [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003]

Бета-блокаторы, применяемые в средних терапевтических дозах при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, могут изменять липидный спектр крови, повышая уровень липопротеидов низкой плотности, что может способствовать прогрессиро-ванию атерогенеза Вместе с тем, продолжительность жизни при применении бета-адреноблокаторов увеличивается [C1BIS-II, MERIT-HF], не смотря на дислипидемию По мнению ряда исследователей, бета-адреноблокаторы меняют заряд липопротеидов низкой плотности, снижая их способность фиксироваться на стенках эндотеаия и, таким образом, препятствуют развитию атеросклеротической бляшки При ХСН бета-адреноблокаторы применяются в меньших дозах и их действие на липидный спектр изучено недостаточно Кроме того, согласно ряду исследований [Арутюнов Г П, 2003, 2004] при разных стадиях ХСН возможны разнонаправленные изменения липидно! о обмена, связанные с застойной гастро- и энтеропатией В этом ключе, определение выбора разных форм бета-адреноблокаторов в комплексной терапии ХСН в сочетании с липофильными и гидрофильными ингибиторами АПФ представляет научный интерес

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оптимизировать фармакотерапию хронической сердечной недостаточности II-IV функциональных классов (ФК) с использованием ингибиторов АПФ и различных аналогов метопролола с учетом их влияния на обмен липидов, содержание биогенных ами-

-ч* *

4

нов, 11-оксикортикостероидов, состояние центральной гемодинамики в клинике и эксперименте

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Определить влияние ингибиторов АИФ лизиноприла (диротон), каптоприла (капотен), эналаприла (ренитек, энап, энам, эднит), метопролола тартрата (эгилок) и ме-топролола сукцината (беталок зок) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности

2 Установить влияние комбинации ингибиторов АПФ и метопролола сукцината (беталок зок) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить влияние лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит) и метопролола сукцината (беталок зок) на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца (массу миокарда), динамику нагрузок и биохимические показатели интактных животных и при экспериментальной хронической сердечной недостаточности с гиперхолестеривемией

4 Определить терапевтическую эффективность лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит) и метопролола сукцината (беталок зок) у больных с хронической сердечной недостаточностью П-ТУ ФК КУНА, учитывая влияние препаратов на динамику клинической симптоматики, центральную и периферическую гемодинамику, на уровни тревоги, депрессии за 3-недельный и 12 недельный период, качество жизни - за 12 недельный период. Исследовать показатели эхокардиоскопии за 3-недельный и 12 недельный период.

5 Оценить влияние лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит), метопролола сукцината (беталок зок) и их комбинации у больных с хронической сердечной недостаточностью П-1V ФК на компоненты кортико-симпато-адреналовой систему (содержание адреналина, норадреналина, дофамина, 11 -оксикортикостероидов) и липидный спектр за 3-недельный и 12 недельный период

6 На основе комплексного клинико-экспериментального исследования разработать критерии выбора ингибиторов АПФ и аналогов метопролола для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

1 Впервые в эксперименте проведена сравнительная оценка ингибиторов АПФ основных классов (лизиноприл, каптоприл. эналаприл) на выживаемость животных в условиях экспериментальной сердечной недос1аточности Выявлены различия у лизиноприла и эналаприла по влиянию на липидный спектр крови при хронической сердечной недостаточности

2. Впервые в эксперименте было определено более выраженное влияние на выживаемость метопролола сукцината (беталок зок) по сравнению с метопрололом тартратом (эгилок).

3. Показано, что применение метопролола сукцината (беталок зок) не вызывало достоверных изменений липидного спектра крови в эксперименте и у больных с сердечной недостаточностью.

4 Экспериментально доказано, что комбинация метопролола сукцината (беталок зок) с эналаприлом (эднит) и лизиноприлом (диротон), более эффективно улучшает течение заболевания, качество жизни, снижает уровень тревоги и депрессии, увеличивает фракцию выброса, снижает гипертрофию миокарда, чем отдельно взятые препараты Их совместное применение усиливает положительное действие на симлато-адреналовую систему: снижает содержание адреналина и норадреналина в крови больных с сердечной недостаточностью и не ухудшает липидный спектр крови

5 Впервые представлены пути оптимизации терапии ХСН с учетом влияния препаратов на липидный спектр

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Наиболее приемлемыми для комплексной терапии хронической сердечной недостаточности по данным экспериментального и клинического исследования является комбинация эналаприла (эднита) или лизиноприла (диротона) с метопрололом сукцинатом (бсталок зок) Другие ингибиторы АПФ (капотен, энам), бета-адрсноблокатор метопролола тартрат (эгилок) оказались менее эффективными по влиянию на выживаемость и продолжительность жизни.

2 Показатели обмена липидов и катехоламинов отражаю! тяжесть хронической сердечной недостаточности, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии

3 Включение в терапию хронической сердечной недостаточности метопролола сукиината (беталок зок) способствует улучшению течения заболевания и ФК хронической сердечной недостаточности

4. Терапия хронической сердечной недостаточности метопролола сукцинатом (беталок зок) в средней суточной дозе 56,0 М1 не оказывает негативного влияния на липидный спектр.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

В исследовании установлено, что применение у больных с ХСН Н-ГУ ФК эналаприла (эднита) или лизиноприла (диротона) приводи! к достоверному снижению выраженности основных клинических признаков ХСН, повышению качества жизни, снижению уровня депрессии и тревожных расстройств, нормализации гемодинамических показателей, медиаторно-гормонального и липидного обменов Лечение больных с ХСН комбинацией метопролола сукцината (беталок зок) с эналаприлом (эднит) или лизиноприлом (ди-ротон) значительно эффективнее, чем терапия без бета-адреноблокаторов В связи с установленными фактами рекомендуется включение исследованных комбинаций в комплексную терапию больных с хронической сердечной недостаточностью, независимо От наличия гиперхолестеринемии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2001, 2002, 2003, 2004 гг, VIII, IX, X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство", Москва, 2001, 2002, 2003 гг ; II, III, IV Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК, Москва, 2001, 2003 гг., Санкт-Петербург, 2002 г; V межрегиональном кардиологическом форуме, Нижний Новгород, 2001 г , III съезде ревматологов, г. Рязань, 2001г ; 2001 г; 5™ Congress of the European Association for Clime Pharmacology and Therapeutics, Denmark, 2001; I Всероссийском форуме "Щ Тысячелетие Пути к здоровью нации", г Москва, 2001 г; II Международной конференции "Клинические исследования лекарственных средств", г Москва, 2002 г , III Всероссийской конференции "Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция" 1 Москва, 2002 г., XI Международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации", г Москва, 2003 г.; Международном симпозиуме "Доказательная медицина - основа современного здравоохранения" г Хабаровск, 2003 г; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", г. Санкт-Петербург, 2003 г, IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке", г Москва, 2003 i ; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, 2003 г , «Клиническая

фармакология в России' достижения и перспективы» ММА им ИМ Сеченова 2004, III Всероссийского съезда геронтологов и гериатров в Ярославле 2003 г

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 20 работ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 189 страницах и включает следующие разделы введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы; проиллюстрирована 43 таблицами и 24 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование состояло из 3 этапов На первом этапе оценивалось влияние иш иби-торов АПФ разных классов (каптоприл, лизиноприл и эпалаприл 4 производителей), Р-адреноблокатора метопролола (в виде солей тартрата и сукцината), а также комбинаций ингибиторов АПФ с метопрололом на выживаемость крыс с экспериментальной ХСН с целью отбора наиболее эффективных препаратов для дальнейшего исследования На втором этапе изучалось влияние отобранных препаратов и их комбинаций на биохимические показатели у интактных животных и животных с динамической моделью ХСН на фоне гиперхолестеринемии На третьем этапе проводилось сравнительное исследование данных препаратов (в том числе их комбинаций) в клинике у больных с ХСН 11-1У ИУНА.

В работе использовались беспородные взрослые животные 712 белых крыс-самцов весом 180-200 г С лабораторными животными работали в соответствии с действующими "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" и "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных"

Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах' каптоприл 10 мг/кг, эналаприл 2,5 м]/кг, лизиноприл 2,5 мг/кг, метопролол 10 мг/кг При определении дозы препаратов для крыс учитывали коэффициент пересчета 5,9, предложенный проф Т А Гуськовой Контрольным животным вводили дистиллированную воду в объеме 1 мл

Хроническая сердечная недостаточность по тотальному типу моделировалась введением силиконового масла из расчета 1,5 мл/100 г веса в каждую плевральную полость по методу Н Н Пятницкого и Ю А Блинкова (1970) Через 30 дней в каждую плевральную полость вводилось еще по 1 мл масла на 100 г веса крысы Применение препаратов начиналось через 1 сутки после второй инъекции масла. 1 раз в 30 дней животных взвешивали Для создания экспериментальной гиперхолестеринемии крысам внутрижелудочно вводили 10% масляную эмульсию холестерина в течение 90 дней Лечение исследуемыми препаратами начинали на 30 сутки введения эмульсии Таким образом, в опытной группе животные в течение 60 дней получали и эмульсию, и лекарственный препарат

Исследование гемодинамики проводили с помощью тетраполярной грудной рео-графии на реоплятизмографе РПГ2-02 по следующим показателям МОК (мл/мин), УОС (мл), ОПСС (кПа с/мл) САД (мм рт. ст.) определяли электроманометрическим способом в правой подвздошной артерии с помощью системы катетер-датчик давления Для предотвращения свертывания крови в катетере, крысам предварительно вводили гепарин в дозе 1000 ЕД/кг внутривенно По ЭКГ, зарегестрированной во II стандартном отведении, рассчитывали ЧСС [58, 126, 131, 151].

Содержание катехоламинов адреналин, норадреналин, дофамин (АД, НА, ДА), 11-ОКС (11-оксикортикостсройдов) в крови, сердце и КБП подопытных крыс определяли спектрофлюориметрическим методом (спектрофлюориметр "Hitachi" MPF-4) (Осинская ВО, 1977, Мещерякова С А., Герасимова ЦИ, 1974, Меньшиков В.В , 1987, Панков Ю.А., Усватова И Я., Меньшиков В В , 1973 , Камышников В С , 2003) В плазме крови ферментативно-колориметрическим методом определяли концентрацию общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триацилглицеридов (ТАГ) и соответственно липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) Рассчитывали коэффициент атсрогенности плазмы - Ка (Окороков А Н , 2002)

У животных с экспериментальной ХСН проводилось макроскопическое и микроскопическое исследование сердца, печени и легких Определялся вес сердца, и вычислялись весовые коэффициенты (вес сердца в мг/вес крысы в г) Кусочки органов для микроскопии вырезали в разных плоскостях, фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин Гистологические срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином и по Массону [102, под руководством проф кафедры патанатомии, дмн А В Яльцева]. К 90-ому дню эксперимента в группе ХСН САД и ЧСС снижались на 16%, УОС на 18%, МОК на 32%, а ОПСС повышалось на 23% относительно интактной группы (р<0,05) При развитии ХСН у крыс наблюдалось увеличение размеров сердца, оно приобретало шаровидную форму. Средний весовой коэффициент сердца по отношению к интактной группе возрастал на 13,8%

На микроскопическом уровне определялась гипертрофия кардиомиоцитов обоих желудочков, увеличение размеров клеточных ядер, а также гипертрофия и гиперплазия волокнистых структур стромы, капилляры и венозные сосуды разного калибра резко расширены и полнокровны Легкие незначительно увеличены в размере, темно-красного цвета, несколько уплотнены При микроскопическом исследовании обнаруживалась гипертрофия и гиперплазия мышечно-эластических структур мелких ветвей легочной вены и артерии с перестройкой сосудов по замыкающему типу Просвет этих сосудов резко сужен из-за сформированного в их внутренней оболочке широкого пласта гладкой мускулатуры, способного к активному сокращению Отмечалось выраженное переполнение капилляров межальвеолярных перегородок, вен и венул кровью, имелись множественные диапедезные геморрагии При макроскопическом исследовании печень увеличена в размере, плотная, с гладкой поверхностью, на разрезе отмечалась небольшая пестрота (серо-желтая с темно-красным крапом) При микроскопии срезов обнаруживалось резкое полнокровие центральных вен с кровоизлияниями в центре долек, в генатоцитах периферической части долек выявлялась жировая дистрофия

Физическую работоспособность крыс оценивали на модели принудительного плавания с грузом равным 7,5 % от массы тела На фоне ХСН время плавания снижалось в 5,3 раза, осложнение ХСН гиперхолестеринемией по отношению к группе ХСН достоверно не снижало толерантность к физическим нагрузкам

В исследование было взято 77 больных, поступивших в терапевтическое отделение клинической больницы №2 г Ярославля с ХСН I1-IV ФК NYHA на фоне ИБС и гипертонической болезни (табл 1)

Таблица 1

Возрастно-половая характеристика больных __

Группа Здоро- Лизи- Лизиноприл Энала- Эналаприл

вые ноприл (диротон) прил (эд- (эднит)

(п=15) (диротон) + нит) f

(п~20) метопролола (п-20) метопролола

сукцинат (бе- сукцинат (бе-

чалок зок) талок зок)

Параметр (п=18) (п-19)

Средний возраст всех больных 53,4±1,6 61,6±1,8 62,5+2,1 57,2*1,4 57,2*1,5

Средний возраст женщин 54,5±1,7 61,5±2,0 65,8±2,6 59,5* 1,8 60,3*1.8

% женщин в группе 53% 55% 56% 60% 53%

Средний возраст мужчин 52.3±1,5 61,8*3.4 56,5*3,0 55,8*2,3 52,4+1,8 47%

% мужчин в группе 47% 45% 44% 40%

К моменту обследования у всех больных была диагностирована ХСН II-IV ФК NYHA на фоне ИБС (стабильной стенокардии напряжения) и артериальной гипертонии ИБС являлась этиологией ХСН во всех случаях (стенокардия напряжения ФК II 75,3%, ФК III 24,7%) в сочетании с артериальной гипертензией I степени 11 пациентов (14%), II степени 21 пациента (27%), III степени - 24 пациентов (31%) У 22 пациентов (28%) в анамнезе имелся инфаркт миокарда, у 25 больных (32%) диагностированы нарушения ритма Группой здорового контроля было 15 доноров, которым проводили то же обенедо-вание, что и пациентам Средняя длительность заболевания артериальной гипертонией > 9,7 ± 2,8 I ода, стенокардией напряжения - 5,5 ± 2,0 года

До назначения лечения проводилась рандомизация (4 группы по 18, 19, 20 и 20 человек) Включение в исследование проводилось после подписания информированного согласия Всем больным проводилась медикаментозная терапия в условиях стационара в течение 21 дня с последующим амбулаторным лечением и контролем на 90 день лечения Сердечные гликозичы (дигоксин) применялись при мерцательной аритмии, нитраты добавлялись при жалобах на боли в сердце, диуретики при отеках, спиронолактон 25мг в сутки и аспирин 125 мг в сутки - всем пациентам Группа практически здоровых людей (15 человек) исследовалась для определения нормальных значений катсхоламинов и 11-ОКС (контрольная группа)

1 группа (20 человек) - больные с ХСН 1I-IV ФК по NYHA получавшие лизи ноприл (диротон) в дозе 10-20 мг

2 группа (20 человек) - больные с ХСН II-IV ФК по NYHA, получавшие энала-прил (эднит) в дозе 10-20 мг

3 группа (IS человек) - больные с ХСН II-IV ФК по NYHA, получавшие лизнно-прил (дирогон) 10-20 мг в сут и метопролола сукцинат (беталок зок) в дозе 12.5-50 мг в сут

4 группа (19 человек) - больные с ХСН II-IV ФК по NYHA, получавшие энала-прил (зднит) 10-20 мг в сут и метопролола сукцинат (беталок зок) 12,5-50 мг в сут

Начальная доза эналаприла (эднит) и лизиноприла (диротон) составляла 5-10 mi, метопролола сукцината (беталок зок) 12,5 мг К концу лечения методом титрования были достигнуты дозы эналаприла 17,7±5,2, лизиноприла 20±5,7mi, метопролола сукцината 56,0 ±10,0 мг Функциональную активность сердца оценивали по параметрам эхокардио-графии Показатели рассчитывались по формулам Simpson Качество жизни оценивали по методике "Minnesola Living with Heart Failure Questionnaire" (MLHFQ)

Все вычисления производились на персональном компьютере по программе БИОСТАТИСТИКА в Windows - ХР Количество определений каждого показателя в различных опытах составляло от 8-22 Данные в таблицах приводятся в виде М±гп Достовер-

ность межгрупповых различий оценивали с помощью дисперсионного анализа (при наличии нормального распределения) и нспарамстрического критерия Крускала-Уоллиса (при отсутствии нормального распределения) Внутригрупповая динамика при нормальном распределении изучалась методами писперсионного анализа повторных измерений, а при отсутствии нормального распределения и оценке порядковых признаков - на основании вычисления непараметрического критерия Фридмана О достоверности различий при множественных сравнениях судили по критерию Ньюмена-Кейлса, а также критерию Данна (при неодинаковой численности сравниваемых групп) Для анализа выживаемости использовался критерий х2 Во всех случаях различия считали статистически достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение влияния различных ишибиторов АПФ на продолжительность жизни крыс с экспериментальной ХСН показало, что шестимесячную выживаемость животных достоверно в 1,7-2 раза повышали каптоприл (капотен) и эналаприл (ренитек) (рис 1)

Длительность жизни крыс достоверно удлиняли лишь лизиноприл (диротон) и эналаприл (ренитек) на 34 и 41% соответственно Таким образом, эналаприл (ренитек) и лизиноприл (диротон) - ингибиторы АПФ с различными физико-химическими свойствами, оказывали практически одинаковое влияние на продолжительность жизни крыс при экспериментальной ХСН (рис 2)

Рис 1. Влияние монотерапии ингибиторами АПФ и разными формами метопролола на выживаемость крыс с хронической сердечной недостаточностью, %, * - дстоверная разница с группой контроля (р<0,05)

■и*;- * ~ г- * -л л/

277*18

дни

Рис 2 Влияние монотерапии ингибиторами АПФ и разными формами метопролола на продолжительность жизни крыс с с хронической сердечной недостаточностью (дни), * -достоверная разница с группой контроля (р<0,05)

Изучение эффективности эналаприлов различных производителей показало, что продолжительность жизни и выживаемость экспериментальных животных при введении энама была меньше, чем у животных контрольной группы ни одна крыса не преодолела 6-месячный рубеж эксперимента, и на 25% сократилась продолжительность их жизни по сравнению с контролем Результаты терапии экспериментальной ХСН свидетельствуют, что ренитек, эднит и энап достоверно повышали 6-месячную выжииаемость животных, удлиняли продолжительность жизни крыс на 41-66% (рис 3) Схожие результаты по ан-тигипсртензивной активности дженериков эналаприла получены Петровым В И и Недо-годой С В , 2003 г

Рис 3 Влияние терапии препаратами эналаприла разных производителей на выживаемость крыс с хронической сердечной недостаточностью (%), * - достоверная разница с группой контроля (р<0,05)

Важным фактом оказалось отсутствие статистических различий у ренитека, эднита и энапа по влиянию на изучаемые конечные точки Учитывая сходную фармакотерапев-

тическую эффективность у крыс ренитека, эднита и энала, но более низкую стоимость эднита, именно он и был выбран для дальнейшего исследования

В России из бета-блокаторов наиболее часто в клинической практике используется метопролол короткою действия [Беленков Ю Н , Мареев В Ю , Агеев Ф Т , 2003, 2004] Для выяснения безопасности и сравнительной эффективности коротко действующего ме-топролола мы выбрали эгилок (EglS), а в качестве эталона - беталок зок (Аз1га-2спеса) -препарат метопролола сукцината с длительным контролируемым высвобождением действующего вещества.

Анализ результатов терапии экспериментальной ХСН у крыс препаратами мето-пролопа свидетельствует, что оба препарата достоверно повышали 6-месячную выживаемое! ь животных, однако на фоне приема беталок зок в 3 раза большее количество животных жило более юда Оба препарата достоверно удлиняли продолжительность жизни крыс в сравнении с контролем, но эгилок - на 41%, а беталок зок - на 70% Таким образом, эксперимент показал, что метопролол короткого действия хоть и является безопасным, но был менее эффективным, чем длительно действующий препарат, поэтому для дальнейшей работы был выбран метопролола сукцинат (беталок зок) (рис 6 4) В клинике при терапии ХСН Р-адреноблокаторы, как правило, применяются с ингибиторами АПФ [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003; Беленков Ю Н , Мареев В Ю , Агеев Ф Т , 2003, С1е1атЗ .1 О И , 2002], что и послужило основанием чпя изучения влияния комбинации ретардной формы метопролола (беталок зок) с ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) на выживаемость и длительность жизни крыс с экспериментальной ХСН В соответствии с полученными результатами, комбинация ингибиторов АПФ с Р-адренобпокатором была более эффективна, чем взятые по отдельности препараты

Использование комбинаций не только удлиняло жизнь животных по сравнению с монотерапией, но и предотвращало раннюю гибель крыс с экспериментальной ХСН (рис 4).

дни

Рис 4 Влияние монотерапии ингибиторами АПФ и их комбинации с метопролола сукци-натом на продолжительность жизни крыс с хронической сердечной недостаточностью (дни)

* - достоверная разница с контрольной группой (р<0,05)

** - достоверная разница между группой ингибитора АПФ и группой того же ингибитора АПФ+метопролола сукцината (р<0,05)

интакт контроль мет лиз знал мет+лиз мет+энал

Рис 7 Влияние препаратов на концентрацию липидов (мМоль/л) и коэффициент атеро-генности (Ка) плазмы крови у крыс с хронической сердечной недостаточностью и гипер-холестеринемией

Сокращения интакт - интактные, мет - метопролола сукцинат; лиз - лизиноприл энал - эналаприл,

Коэффициент атерогенности (Ка) каждой группы указан в выносках над рядами

данных

* - достоверная разница с интактной группой (р<0,05),

** - достоверная разница с контрольной группой ХСН+ГХС (р<0,05)

Использование в клинике ингибиторов АПФ, метопролола сукцината (бет ало к ток) и их комбинаций V бочьных с ХСН приводило к достоверному снижению выраженности основных клинических признаков ХСН утомляемости, одышки, хрипов в легких, периферических отеков, размеров печени, а также сердцебиения в группах комбинированной терапии Применение лекарственной терапии повышало уровень качества жизни пациентов В группе больных, которым проводилась монотерапия ингибиторами АПФ, к 21-му дню лечения отмечалось достоверное повышение качества жизни на 15,9 балла (лизиноприл) и 14,0 балла (эналаприл) Спустя три месяца прирост составлял уже 18,7 и 17,9 балла соответственно (р<0,05) Комбинированная терапия с включением метопролола сукцината в течение трех недель вызывала несколько меньший эффект, чем монотерапия ингибиторами АПФ той же продолжительности Так, качество жизни достоверно повышалось на 13,6 балла при совместном приеме лизиноприла и метопролола и на 17,9 бал та при лечении эналаприлом и метопрололом Вместе с тем, при длительном лечении комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем лечение инг ибиторами АПФ

Ниже приведены данные о влиянии терапии на САД и ДАД у пациентов с ХСН и Артериальной 1ипертензией (Гипертоники составляли 72% от общего количества больных)

САД достоверно снижалось под воздействием всех видов лечения По сравнению с исходным фоном за весь период наблюдения САД снизилось на 23% (эналаприл и мето-пролол), 22% (лизиноприл), 18% (лизиноприл и метопролол) и 12% (эналаприл) Целевой уровень САД на 90 день достигнут у 76% пациентов, принимавших лизиноприл, у 79% -эднит и у 100% на фоне комбинированной терапии ингибиторов АПФ с метопролола сук-цинатом (р<0,05 с монотерапией) ДАД за весь период лечения снизилось на 21% (эналаприл с метопрололом), 19% (лизиноприл), 14% (эналаприл) и 12% (лизиноприл с метопрололом) Целевой уровень ДАД на 90 день достигнут у 73% пациентов, принимавших лизиноприл, у 78% - эднит и у 100% на фоне комбинированной терапии ингибиторов

АПФ с метопролола сукцинатом Ср^0,05 с монотерапией) Случаев гипотонии выявлено не было

Применение ингибиторов АПФ, метопролола сукцината и их комбинаций приводило к нормализации эхокардиографических показателей На толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) оказывал влияние эналаприл (эднит) и лизиноприл (диротон), в том числе в комбинации с метопрололом сукцинатом (беталок зок) Так, при лечении лизино-прилом и эналаприлом уже к 21-му дню отмечалось достоверное уменьшение МЖП соответственно на 5,6% и 5 8% по отношению к исходному значению (через три месяца разница составляла уже 6,2% и 7,2%) При применении комбинации лизиноприла с метопрололом толщина МЖП к концу наблюдения уменьшилась на 10,8% Толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) значимо уменьшалась только при комбинированном дечении на 5,9% (лизиноприл с метопрололом) и 9,7% (эналаприл с четопро лотом) к 21-му дню К концу третьего месяца уменьшение толщины ЗСЛЖ при назначении лизиноприла с метопрололом составило 10,3%, а эналаприла с метопрололом - 6,7% по отношению к исходным значениям Прирост ФВ к концу третьего месяца наблюдения составил в группе лизиноприла 7,7%, а в группе пациентов, принимавших комбинацию тишноприла с метопрололом 8,1% Эналаприл, в том числе в комбинации с метопролозом, достоверного влияния на ФВ не оказывал

В результате 90 дневного лечения лизиноприлом и эналаприлом у 70% пациентов произошло улучшение течения сердечной недостаточности на 1 функциональный класс, у 10-15% - на 2 функциональных класса При использовании терапии с применением метопролола сукцината улучшение на 2 функциональных класса наблюдалось у 50% и 42% пациентов, на 1 функциональный класс у 50% и 53% В цеюм улучшение ФК наблюдалось у 100 и 95% пациентов при добавлении метопролола сукцината соответственно к ли-зиноприлу и эналаприлу По сравнению с монотерапией ингибиторами АПФ комбинированное лечение было на 20 и 30% эффективнее (р<0,05)

По данным литературы у больных имеет место существенное изменение изучаемых биохимических показателей в зависимости от функционального класса ХСН Целый ряд исследований свидетельствует о том, что уровень холестерина обратно пропорционален функциональному классу ХСН [Мареев В Ю , 1999, Арутюнов Г П Агеев Ф Т , 2003, Камышников В С с соавт , 2003] У всех больных имело место нарушение липидного обмена На типа по Fredrickson

Наше исследование показало, что на начальных этапах развития ХСН (II функциональный класс) значения всех, кроме ХС ЛПВП, исследуемых показателей обмена липи-дов в организме достоверно повышались общий ХС на 37%, ХС ЛПНП на 55%, ХС ЛПОНП на 68%, ТАГ на 78% и коэффициент атерогенности на 85% При рассмотрении их динамики в зависимости от функционального класса ХСН выделяются две группы показатели К первой группе можно отнести ХС ЛПНП, ТАГ и коэффициент атерогенности их уровни на протяжении всего заболевания остаются стабильно высокими Ко второй группе относятся общий ХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП их содержание в крови остается достаточно стабильным у больных со II и III функциональными классами ХСН, но достоверно снижается у пациентов с IV функциональным классом (рис 8)

Безопасность и эффективность действия использованных препаратов и их комбинаций была дополнительно подтверждена на интактных животных Исследование мсто-пролола сукцината (беталок зок), лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит) и их комбинаций на интактных животных показало, что при 60-дневном введении они не оказывали существенного влияния на такие интегральные показатели организма как смертность, динамика веса тела, весовой коэффициент сердца

На фоне введения метопролола сукцината (беталок зок) в крови интактных крыс наблюдалось достоверное повышение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП (и в том и другом случае на 60%) на фоне снижения уровня атсрогенности плазмы Ингибиторы АПФ лизиноприл (диротон) и эналаприл (эднит) существенного влияния на показатели липидного обмена не оказывали; исключение составляет достоверное снижение атерогенности плазмы крови животных под влиянием эналаприла Комбинации обоих ингибиторов АПФ с метопрололом приводили к достоверному и примерно равному повышению у крыс концентрации ЛПВП и вследствие этого к существенному снижению атерогенности плазмы крови

Учитывая основную этиологию ХСН - ишемическую болезнь сердца [Беленков Ю Н , 2004, Муталова Э Г с соавт , 2003], а значит и то обстоятельство, что сердечная недостаточность часто сопровождается гипер- и дислипидемией, чля наиболее адекватного отражения патологии в эксперименте проводилось моделирование хронической сердечной недостаточноеги, осложненной гиперхолестеринемией (ГХС)

В группе с экспериментальной ХСН смертность животных за 90 дней достоверно увеличилась по сравнению с интактными с 2,5% до 20,7% В случае ХСН, осложненной ГХС, смертность возрастала в большей степени и достигала 26,7% При изолированной ГХС смертность крыс достоверно не отличалась от интактных

У животных, имевших ХСН, отмечалось достоверное увеличение средних весовых коэффициентов сердца на ! 1-14% по сравнению с интактными, что является отражением гипертрофии миокарда в условиях сердечной недостаточности, нарушение обмена

В условиях экспериментальной сердечно-сосудистой патологии в крови крыс происходило нарушение катехоламинов,! 1-ОКС и липидного обмена сопровождавшееся повышением степени атерО!енности плазмы (рис 5)

Интактные ГХС ХСН ХСН+ГХС

Рис 5 Содержание фракций холестерина (мМоль/л) и коэффициент атерогенности (Ка) плазмы крови у крыс при модельной патологии

* - достоверная разница с группой интактных животных (р<0,05) Коэффициент атерогенности (Ка) каждой группы указан в выносках над рядами данных

Анализ изменений гормонально-медиаторного и липидного обменов в разных группах животных с экспериментальной патологией позволяет сделать вывод о том, что наиболее адекватно отражают реальные условия развития сердечно-сосудистой патологии у человека комбинированная модель хронической сердечной недостаточности, осложненная гиперхолестеринемией (ГХЭ)

Раздельное использование лекарственных средств у крыс с хронической сердечной недос1аточностью, осложненной I иперхолестеринемией показало, что мстопролола сук-цинат (беталок зок) и ингибиторы АПФ лизиноприл (диротон) и эналаприл (эднит) снижали смертность крыс в 1,5-2,5 раза в сравнении с контрольной группой

Рис 6 Влияние препаратов на смертность крыс с хронической сердечной недостаточностью и гиперхолестеринемией за 90 дней, %

Сокращения- Мет - метопролола сукцинат, Лиз - лизиноприл; Энал - »налаприл достоверная разница с интактной группой (р<0,05), * - достоверная разница с группой интактных животных (р<0,05) ** - достоверная разница с контрольной группой ХСН+ГХС (р<0,05)

При комбинированном применении метопролола сукцината с лизиноприлом или эналаприлом смертность животных уменьшилась в 4-5 раз (рис 6) Все исследуемые препараты достоверно снижали гипертрофию сердца

Двухмесячное введение метопролола сукцината (беталок зок) и ингибиторов АПФ эналаприла (эднит) и лизиноприла (диротон) оказывало нормализующий эффект на содержание катехоламинов в тканях.

Введение метопролола сукцината (беталок зок), лизиноприла (диротон) и их комбинаций крысам с ХСН и ГХС способствовало достоверному снижению у них общего холестерина, преимущественно за счет холестерина ЛПНП и ЛПОНП Коэффициент атеро-гснности плазмы снижался при введении метопролола сукцината (беталок зок) на 26%, а при использовании комбинаций препаратов происходила его нормализация (рис 7)

В целом, анализируя полученный материал по влиянию исследуемых лекарственных веществ на выживаемость, продолжительность жизни, обмен катехоламинов, 11 -ОКС и липидов у крыс с моделью ХСН и ГХС можно сказать, что комбинации метопролола сукцината с ингибиторами АПФ, особенно с эналаприлом, была более эффективна, чем взятые по отдельности препараты.

Опираясь на утвержденные рекомендации по ведению больных с хронической сердечной недостаточностью и данные нашего эксперимента для базового лечения пациентов с ХСН были выбраны метопролола сукцинат (беталок зок), эналаприл (эднит) и лизиноприл (диротон)

здоровые ХСН II XCHIII ХСН IV

Рис 8 Динамика концентрации фракций холестерина плазмы крови (мМоль/л) у больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса NYHA

* - достоверная разница с группой здорового контроля (р<0,05),

# - достоверная разница между группами ХСН II и ХСН IV ФК (р<0,05) tt# - достоверная разница между группами ХСН III и ХСН IV ФК (р<0,05)

Установлено, что выраженность симптомов ХСН, оцененная по бальной системе, положительно коррелирует с содержанием плазменного норадреналина, а ЧСС - с уровнем адреналина [Карсанов Н В с соавт , 2002]

По данным нашего исследования, в крови больных имеет место повышение концентрации АД, НА и 11 -ОКС на фоне снижения ДА при II-IV ФК ХСН (рис 9)

адреналин норадреналин дофамин

Рис. 9 Динамика концентрации катехоламинов плазмы крови (мкг/мл) у больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса NYHA

* - достоверная разница с группой здорового контроля (р<0,05),

# - достоверная разница между группами ХСН II и ХСН [V ФК (р<0,05)

Корреляционный анализ показал существование определенных связей между обменом липидов и катехоламинов Так, у больных ХСН IV функционального класса име-

лась отрицательная корреляция между уровнями НА и общего ХС (1=-0,55) и положительная корреляция между содержанием ДА и общего ХС (г=0,48) Полученные данные позволяют связать падение концентрации общего ХС у больных с IV ФК ХСН с изменением у них в крови содержания НА и ДА (рис 10)

Рис 10 Корреляционные связи между концентрациями общего ХС (мМоль/л), норадрена-лина и дофамина (мкг/мл) плазмы крови у больных с хронической сердечной недостаточностью I1-IV функционального класса NYHA

* - достоверная разница с группой здорового контроля (р^0,05),

tt - достоверная разница между группами ХСН II и ХСН IV ФК (р<0,05)

ПН - достоверная разница между группами ХСН III и ХСН IV ФК (р<0,05)

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен [Альтшуллер Б Ю и соавт , 2005; Метелица В И , 2002, Мартынов А И с соавт , 2001, Ольбинская Л И с соавт, 1995], а по данным других авторов, снижает концентрацию общего холестерина и триглицеридов с параплельным повышением содержания ЛПВП у больных ХСН [Беленков Ю.Н с соавт, 2000, Costa FV et а!, 1998].

Рис 11 Липидный спектр (мМоль/л) и коэффициент атерогенности плазмы крови у боль-

ных с хронической сердечной недостаточностью ! Г-1V функционального класса ЫУНА на 90 день лечения Коэффициент атерогенности (Ка) укачан в выносках над рядами данных Ряд «больные до лечения» покатывает усредненные показатели липидного спектра всех 77 пациентов с ХСН-Н-1У ЫУНА до начала лечения

*- достоверная разница с группой здоровых лиц (р<0,05)

■ - достоверная внутригрупповая динамика по сравнению с исходным значением (р<0,05)

Назначение больным лизиноприла и жалаприла наиболее выражено уменьшало дислипидсмию к 90 дню лечения (рис 11) У пациентов наблюдалась снижение наиболее атерогенной фракции липопротеидов - ЛПНП и в меньшей степени - ЛПОНП; количество ХС в ЛПВП имело тенденцию к повышению Все это способствовало уменьшению атерогенности плазмы крови Комбинация эналаприла (эднит) с метопрололом (бетапок зок) была более активна в отношении нормализации уровня триглицеридов крови, чем назначение одного эналаприла Лизиноприл (дироюн) в отличие от эналаприла (эднит) и сочетание лизиноприла с метопрололом снижали концентрацию общего холестерина и триглицеридов (рис 12).

Рис 12 Влияние эналаприла и лизиноприла на уровень общего холестерина (ОХ, мМоль/л) и триацилглицеридов (ТАГ, мМоль/л) у больных с хронической сердечной недостаточностью 11-1У ФК при 90-дневном лечении (в % снижения по отношению к исходному уровню)

Ряд «больные до лечения» показывает усредненные показатели липидного спектра всех 77 пациентов с хронической сердечной недостаточностью П-1У ФК до начала лечения,

* - достоверная внутригрупповая динамика по сравнению с исходным значением (р<0,05)

В процессе лечения ХСН ингибиторами АПФ нормализация концентрации АД и НА крови происходила на 90 день наблюдений, уровень катехоламинов при этом снижался на 16-18% (АД) и 18-24% (НА) При добавлении в терапию ХСН бета-блокаторов улучшение исследуемых показателей происходила в трехнедельный срок Наиболее показательным является действие бета-блокаторов на обмен норадреналнна (рис 13)

На фоне применения эналаприла и метопролола содержание АД и НА в крови больных уменьшалось на 23 и 33% через 21 день терапии и на 31 и 39% к 90-му дню, при введении лизиноприла с метопрололом - на 27 и 39%, 38 и 46% соответственно Уровень ДА крови при назначении больным эналаприла, эналаприла с метопрололом и лизиноприла с метопрололом приближался к нормальным значениям уже к окончанию трехнедельной терапии (в среднем его содержание возросло на 15-37%) с последующим нарастанием его концентрации (до 27-42%) к 90-му дню лечения На фоне применения лизиноприла достоверное повышение концентрации ДА (на 19%) имело место лишь после трехмесяч-

ной терапии Все исследуемые препараты достоверно снижали уровень 11-ОКС уже с 21 дня терапии (на 44-62%), однако, нормализация данного показателя произошла только в тех случаях, когда применялась комбинация ингибиторов АПФ с бета-блокатором

Рис 13 Изменение концентрации плазменного норадреналина у больных с хронической сердечной недостаточностью П-1У функционального класса ЫУНА под влиянием лечения (в % по отношению к здоровому контролю),

За условную норму (Когта) принята средняя концентрация норадреналина в плазме крови здоровых

*- достоверная разница с группой здоровых лиц (р<0,05)

**- достоверная внутригрупповая динамика по сравнению с исходным значением (р<0,05)

Таким образом, применение бета-блокатора мстопропола сукцината (бета ток зок) в комплексной 1ерапии хронической сердечной недостаточности в большей степени улучшает 1ечение заболевания, качество жизни, снижает уровень тревоги и депрессии, увеличивает фракцию выброса, снижает гипертрофию миокарда, способствует улучшению обмена катехоламинов. 11 -оксикортикостероидов, не оказывает негативного влияния на ли-пидныи спектр крови Дженерики эналаприла продемонстрировали разную терапевтическую активность при экспериментальной хронической сердечной недостаточности Лизи-ноприл, в отличие от эналаприла, в большей степени улучшает липидный профиль, что необходимо учитывать при выборе оптимальной терапии ХСН

ВЫВОДЫ

1 Ингибиторы АПФ лизиноприл (диротон), каптоприл (капотсн), жалаприл (ре-нитек, энап, эднит) кроме энама при монотерапии увеличивают выживаемость и продолжительность жизни у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности В порядке убывания эффективности влияния на выживаемость ингибиторы АПФ ранжируются следующим образом' одинаково эффективны эднит, энап, ренитек. далее следуют капотен, диротон, энам.

2 При монотерапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности бета-адреноблокаторы метопролола сукцинат (беталок зок) и метонролола тартрат (эги-лок) в низких дозах увеличивают выживаемость и продолжительность жизни крыс При этом выживаемость и продолжительность жизни при применении беталока зок в 1,5-2 раза выше, чем при использовании эгилока

3 Комбинация эднита с беталоком зок и диротона с беталоком зок при 60-дневном введении крысам с экспериментальной сердечной недостаточностью в сочетании

с гиперхолестеринемией, значительно повышают выживаемость и продолжительность жизни животных, снижают гипертрофию сердца н улучшают показатели обмена катехо-ламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и И- оксикортикостероидов. Эти препараты увеличивают уровень липопротеидов высокой плотности, снижают липопротеиды низкой плотности, очень низкой плотности и индекс атерогенности

4 У больных хронической сердечной недостаточностью с увеличением функционального класса повышается концентрация в плазме адреналина, норадреналина и 11-оксикортикостероидов на фоне падения содержания дофамина Уровни липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и коэффициент атерогенности остаются стабильно высокими независимо от функционального класса Содержание общего холестерина и липопротеидов очень низкой плотности, а также уровень лииопротеидов высокой плотности повышены и достоверно снижаются у пациентов с IV функциональным классом. При IV ' функциональном классе сердечной недостаточности концентрация общего холестерина | положительно коррелирует с содержанием дофамина (г=0,48), отрицательно с норадрена- ; лином (г = - 0,55)

5. Эналаприл (эднит) и лизиноприл (диротон) при терапии хронической сердеч- , ной недостаточности Н-1У ФК ИУНА наряду с улучшением течения заболевания и качества жизни уменьшают уровень адреналина и норадреналина Лизиноприл (диротон) в отличие от эналаприла (эднит) снижает содержание общего холестерина и триглицеридов.

6 Добавление бета-блокатора метопролола сукцината в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности 1ЫУ ФК КУНА в большей степени улучшает течение заболевания, качество жизни, снижает уровень тревоги и депрессии, увеличивает фракцию выброса, снижает гипертрофию миокарда Метопролола сукцинат способствует также уменьшению в крови содержания адреналина, норадреналина, 11-оксикортикостероидов, повышению уровня дофамина и, при этом, не ухудшает липид-ный спектр крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Определение липидного спектра у больных с хронической сердечной недостаточностью может использоваться как дополнительный критерии тяжести; снижение в динамике заболевания общего холестерина, липопротеидов очень низкой плотности и высокой плотности характерно для IV функционального класса

2 Рекомендуется определение при хронической сердечной недостаточности норадреналина в плазме, повышение уровня которого свидетельствует о прогрессировании сердечной недостаточности

3 Рекомендуется включение в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности метопролола сукцината (беталок зок), способствующего улучшению клинической симптоматики, качества жизни и не ухудшающего показателей обмена липи-дов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАЦИИ

1 1 Влияние бета-б локаторов на обмен катехоламинов и 11 -ОКС у крыс с хронической сердечной недостаточностью // Тез. VIII Рос Нац. Конгр "Человек и лекарство" -2001.-Москва С. 623 (совместно со Смирновой О В , Федоровым В.Н. и др.)

2 Бета-блокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности // Сборник статей V межрегионального кардиологического форума - 2001 - Нижний Новгород. -С 74 (совместно с Федоровым В Н., Хохловым А.Л и др )

3 Новые возможности в терапии сердечной недостаточности // Тез Док IX Рос Нац Конгр "Человек и лекарство" -2002 - Москва - С 712 (совместное Федоровым В.Н , Катаевым В.В. и др.)

4 Влияние изолированного введения бета-блокаторов и ингибиторов АПФ, и их комбинации на активность симпатоадреналовой системы при экспериментальной сердечной недостаточности у крыс, осложнённой гиперхолестеринемией. // Мат Международ. Симп. «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения». - 2002 - Хабаровск -С 38-41 (совместное Милаковой Н Е., Хохловым А.Л. и др.)

5 Бста-блокаторы и ингибиторы АПФ в терапии экспериментальной сердечной недостаточности // Тез X нац Конгр «Человек и лекарство». - 2003 - Москва - С 634. (совместно с Милаковой Н Е , Хохловым АЛ и др)

6 Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности // Сбор Тез 2-го съезда Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» - 2003 - Москва - С 104 ( совместно с Раковым А.А , Смирновой OB и др )

7 К моделированию хронической сердечной недостаточности у крыс // Сборник тез 2-го съезда Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» - 2003 - Москва. - С 175 (совместно с Федоровым В Н , Смирновой OB и др)

8 8 Катехоламины, как критерий эффективности терапии ХСН (экспериментальное исследование) // Сборник раб Науч -практ Конф «Современные аспекты лабораторной диагностики» - 2003 - Ярославль - С 89. (совместно с Федоровым В Н , Хохловым АЛ и др )

9 9 Эналаприлы различных производителей в терапии ХСН и в эксперименте // Тез Российский национальный конгресс кардиологов - 2003 - Москва - С 213 (совместно с Милаковой Н.Е , Смирновым А В. и др.)

10 10 Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в терапии ХСН (экспериментальное исследование) И Тез Российский национальный конгресс кардиологов - 2003 -Москва - С 241 (совместно с Хохловым А Л , Трофимовой О В и др.)

11 11 Ретроспективный анализ назначения лекарственных средств больным с ХСН в поликлинникс // Научно Практ Жури «Клиническая геронтология » - 2003 -том 9 - №7 - С 22-25 (совместно с Раковым А А , Даниловой О.В и др.)

12 12 Сравнение терапевтической эффективности лизиноприла, эналаприла и их комбинации с метопрололом при ХСН // сборник X съезда мед и фарм Раб Ярославской обл «Актуальные проблемы здравоохранения Ярославской области» - 2003 -Ярославль - С 142-146 (совместное Федоровым В Н , Хохловым А Л и др )

13 Бета-блокаторы и ишибиторы АПФ в терапии хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование). // Сбор Тез Komp Ассоциации кардиологов стран СНГ - 2003 - Санкт-Петербург - С. 216 (совместно с Хохловым А Л , Трофимовой О В. и др.)

14 Фармакоэпидемиология хронической сердечной недостаточности у амбулаторных больных // Научно Практ Журн «Качественная клиническая практика »- 2003 -№ 2 - С 40-43 (совместно с Раковым А А , Даниловой OB и др)

15 Взгляд поликлинического врача и реальная клиническая практика лечения больных с хронической сердечной недостаточностью // Научно Практ Журн «Проблемы стандартизации в здравоохранении » - 2003 - №8 - С 70 (совместно с Раковым A.A., Даниловой OB)

16. Сравнение терапевтической эффективности лизиноприла, эналаприла и их комбинации с метопрололом при ХСН Н Мат. Конф «Что мешает жить пожилому человеку Болезни суставов и сердца» - 2003 - Ярославль. - С 61-62 (совместно с Хохловым А Л, Трофимовой О В. и др)

17 Влияние эналаприлов различных производителей на выживаемость животных при экспериментальной ХСН // Мат. Российской научно практической конференции «Рациональное использование лекарств». - 2004 - Пермь - С 90-91 (совместно с Сидоровым А В.., Катаевым В.В и др.)

18 Теория и практика фармакотерапии больных хронической сердечной недостаточностью на поликлиническом этапе // Научно пракг Журн «Клиническая фармакология и фармакотерапия» -2004 - 13(4) - С 1-3 (совместное Хохловым А Л , Раковым АА)

19 Сравнение терапевтической эффективности и влияние на липидный спектр ли-зиноприла, эналаприла и их комбинации с метопрололом (эгилок) при хронической сердечной недостаточности разных функциональных классов // Мат. Научно практ конф «30 лег Клиническая фармакология в России достижения и перспективы 1974-2004» - 2004 -ММА им ИМ Сеченова - Москва - С. 175-176 (совместное Федоровым В Н , Хохловым АЛ идр)

20 Сравнительная терапевтическая активность ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности И Тез докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2004 - Москва - С 374 (совместно с Федоровым В Н, Хохловым А Л. и др )2004

ОСИПОВЛ Наталия Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ВЫБОРА ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И РАЗНЫМИ ФОРМАМИ МЕТОПРОЛОЛА (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 23 05 2005 Подписано в печать 24.05 2005 Тираж 100 Заказ №10!

ООО «ИПО Проект-98» г Ярославль, пр-т Машиностроетелей, 83 тел /факс (0852) 72-39-21 e-mail 723921@mailru

<*

3 5Зв

РНБ Русский фонд

2006-4 9684

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из актуальных проблем современной кардиологии во всем мире по причине высокой распространенности, неуклонного роста числа новых случаев заболевания во всех странах, частых повторных госпитализаций, неудовлетворительного качества лечения, высокого уровня инвалидности и смертности больных, увеличением затрат на лечение [38, 24, 52, 78, 104, 106].

Данные мировой статистики неутешительны: в настоящее время распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности в общей популяции - не менее 1,8-2,0%; среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10% и декомпенсация становится самой частой причиной госпитализации пожилых больных [3,25]. Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка не менее чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН [38]. За прошедшие 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз [24].

Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН [97], проведенного на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространенность больных с симптомами ХСН, соответствующим тяжелым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а легким - в 4 раза больше - 9,4%.

Прогноз при хронической сердечной недостаточности остается крайне серьезным независимо от ее этиологии. По данны Nolan J в течение 5 лет после постановки диагноза умирает 75% мужчин и 62% женщин [287,343]. Риск внезапной смерти при наличии ХСН в 5 раз выше, чем в общей популяции [3,8,52,78,18,45,110,200].

Синдром ХСН может осложнять течение практически всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но главными причинами хронической сердечной недостаточности, составляющими более половины всех случаев, являются, по данным Фремингемского исследования, ИБС (по 40% у мужчин и женщин) и артериальная гипертония (37% у женщин и 30% у мужчин) или сочетание этих заболеваний [24, 104]. Недавно завершенное эпидемиологическое исследование Euro Heart Survey HF показало, что в Европе до 68% случаев ХСН обусловлено ИБС, 53% связано с артериальной гипертонией, 39% развивается после перенесенного острого инфаркта миокарда [188]. Анализ эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [28] выявил важную отличительную особенность российской популяции в отношении этиологии ХСН. Вне зависимости от того, лечится больной в стационаре или в поликлинике, почти в 80% случаев причиной развития хронической сердечной недостаточности или ассоциированным с ХСН заболеванием у него является артериальная гипертония. ИБС занимает второе место (67%), инфаркт миокарда - третье (у 13% пациентов поликлиники и 19% - стационара). Затем по убывающей следуют сахарный диабет, ревматические пороки сердца и дилатационная кардиомиопатия. Столь выраженное преобладание артериальной гипертонии в российской популяции больных с ХСН, вероятно, является отражением общей неблагополучной ситуации с распространением и лечением артериальной гипертонии в России [2].

По данным Арутюнова Г.П. атеросклероз и липидные нарушения являются одними из ключевых моментов ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии [13,14], сахарного диабета. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность ХСН не только не снижается, но и продолжает неуклонно расти. Прогноз при хронической сердечной недостаточности остается крайне серьёзным независимо от её этиологии. Хроническая сердечная недостаточность остается одной из основных причин смертности. В связи с этим, сохраняет свою актуальность проблема поиска новых средств и методов лечения ХСН.

В последнее десятилетие в терапии сердечной недостаточности стали активно применяться бета-адреноблокаторы, которые снимают избыточную симпатическую стимуляцию миокарда, десенсибилизируют бета-1 адренорецепторы миокарда, оказывают благоприятное влияние на релаксацию желудочков и внутрисердечную гемодинамику, уменьшают перегрузку кардиомиоцитов кальцием, снижают потребность сердца в кислороде, ингибируют перекисное окисление липидов и стабилизируют клеточные мембраны, обладают антиаритмическим эффектом [20,22]. Одним из бета-блокаторов, эффективность которого доказана в многочисленных исследованиях, является метопролол. Существует 2 формы метопролола: метопролола сукцинат ХЬ (рекомендованная для лечения ХСН) и метопролола тартрат (короткого действия, наиболее часто применяемая форма, но не включенная в стандарты лечения ХСН). Бета-блокаторы применяются вместе с основным лечением, куда входят ингибиторы АПФ, в частности липофильные (энала-прил и другие) и гидрофильные (лизиноприл).

Бета-блокаторы, применяемые в средних терапевтических дозах при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, по данным Вейкиеа А.К., могут изменять липидный спектр крови, повышая уровень липопротеи-дов низкой плотности, что может способствовать прогрессированию атероге-неза [41]. Однако, продолжительность жизни при применении бета-адреноблокаторов увеличивается, несмотря на дислипидемию. По мнению Белоусова Ю.Б. и ряда исследователей [30,31], бета-адреноблокаторы меняют заряд липопротеидов низкой плотности, снижая их способность фиксироваться на стенках эндотелия и, таким образом, препятствуют развитию атеросклеротической бляшки. При ХСН бета-адреноблокаторы применяются в меньших дозах и их действие на липидный спектр изучено недостаточно. Кроме того, согласно сведениям Арутюнов Г.П., при разных стадиях ХСН возможны разнонаправленные изменения липидного обмена, связанные с застойной гастро- и энтеропатией [14]. В этом ключе, определение выбора разных форм бета-адреноблокаторов в комплексной терапии ХСН в сочетании с липофильными и гидрофильными ингибиторами АПФ. представляет научный интерес.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оптимизировать фармакотерапию хронической сердечной недостаточности II-IV функциональных классов (ФК) с использованием ингибиторов АПФ и различных аналогов метопролола с учетом их влияния на обмен ли-пидов, содержание биогенных аминов, 11 -оксикортикостероидов, состояние центральной гемодинамики в клинике и эксперименте.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить влияние ингибиторов АПФ лизиноприла (диротон), каптоприла (капотен), эналаприла (ренитек, энап, энам, эднит), метопролола тартрата (эгилок) и метопролола сукцината (беталок зок) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

2. Установить влияние комбинации ингибиторов АПФ и метопролола сукцината (беталок зок) на выживаемость белых крыс в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить влияние лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит) и метопролола сукцината (беталок зок) на смертность, динамику веса, весовой коэффициент сердца, динамику нагрузок и биохимические показатели интактных животных и при экспериментальной хронической сердечной недостаточности с гипер-холестеринемией.

4. Определить терапевтическую эффективность лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит) и метопролола сукцината (беталок зок) у больных с хронической сердечной недостаточностью И-1У ФК ЫУНА, учитывая влияние препаратов на динамику клинической симптоматики, центральную и периферическую гемодинамику, на уровни тревоги, депрессии за 3-недельный и 12 недельный период, качество жизни — за 12 - недельный период. Исследовать показатели кардиоскопии за 3 - недельный и 12 - недельный период.

5. Оценить влияние лизиноприла (диротон), эналаприла (эднит), метопролола сукцината (беталок зок) и их комбинации у больных с хронической сердечной недостаточностью П-1У ФК ИУНА на кортико-симпато-адреналовую систему (содержание адреналина, норадреналина дофамина, а так же 11-оксикортикостероидов) и липидный спектр за 3-недельный и 12 недельный период.

6. На основе комплексного клинико-экспериментального исследования разработать критерии выбора ингибиторов АПФ и аналогов метопролола для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые в эксперименте проведена сравнительная оценка игибиторов АПФ основных классов (лизиноприл, каптоприл, эналаприл) на выживаемость животных в условиях экспериментальной сердечной недостаточности. Выявлены различия лизиноприла и эналаприла во влиянии на липидный спектр крови при хронической сердечной недостаточности.

2. Впервые в эксперименте было определено более выраженное влияние на выживаемость метопролола сукцината (беталок зок) по сравнению с метопроло-лом тартратом (эгилок).

3. Показано, что применение метопролола сукцината (беталок зок) не вызывало достоверных изменений липидного спектра крови в эксперименте и у больных с сердечной недостаточностью.

4. Экспериментально доказано, что комбинация метопролола сукцината (беталок зок) с эналаприлом (эднит) и лизиноприлом (диротон), более эффективно улучшает течение заболевания, качество жизни, снижает уровень тревоги и депрессии, увеличивает фракцию выброса, снижает гипертрофию миокарда, чем отдельно взятые препараты. Их совместное применение усиливает положительное действие на симпато-адреналовую систему: снижает содержание адреналина и норадреналина в крови больных с сердечной недостаточностью и не ухудшает липидный спектр крови.

5. Впервые представлены пути оптимизации терапии ХСН с учетом влияния препаратов на липидный спектр. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

В исследовании установлено, что применение у больных с ХСН П-1У ФК эналаприла (эднита) или лизиноприла (диротона) приводит к достоверному снижению выраженности основных клинических признаков ХСН, по- ! вышению качества жизни, снижению уровня депрессии и тревожных расстройств, нормализации гемодинамических показателей, медиаторно-гормонального и липидного обменов. Лечение больных с ХСН комбинацией метопролола сукцината (беталок зок) с эналаприлом (эднит) или лизинопри-лом (диротон) значительно эффективнее, чем терапия без бета-адреноблокаторов. В связи с установленными фактами рекомендуется включение исследованных комбинаций в комплексную терапию больных с хронической сердечной недостаточностью, независимо от наличия гиперхолесте-ринемии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наиболее приемлемыми для комплексной терапии хронической сердечной недостаточности по данным экспериментального и клинического исследования является комбинация эналаприла (эднита) или лизиноприла (диротона) с метопрололом сукцинатом (беталок зок). Другие ингибиторы АПФ (капотен, энам), бета-адреноблокатор метопролола тартрат (эгилок) -оказались менее эффективными по влиянию на выживаемость и продолжительность жизни.

2. Показатели обмена липидов и катехоламинов отражают тяжесть хронической сердечной недостаточности, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии.

3. Включение в терапию хронической сердечной недостаточности ме- • топролола сукцината (беталок зок) способствует улучшению течения заболевания и ФК хронической сердечной недостаточности.

4. Терапия хронической сердечной недостаточности метопролола сук-цинатом (беталок зок) в средней суточной дозе 56,0 мг. не оказывает негативного влияния на липидный спектр.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на научных конференциях Ярославской государственной медицинской академии, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.; VIII, IX, X Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство", Москва, 2001, 2002, 2003 гг.; И, III, IV Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК, Москва, 2001, 2003 гг., Санкт-Петербург, 2002 г.; II Российской конференции молодых ученых, Москва, 2001 г.; V межрегиональном кардиологическом форуме, Нижний Новгород, 2001 г.; III съезде ревматологов, г. Рязань, 2001г.; 2001 г.; 5™ Congress of the European Association for Clinic Pharmacology and Therapeutics, Denmark, 2001; I Всероссийском форуме "III Тысячелетие. Пути к здоровью нации", г. Москва, 2001 г.; II Международной конференции "Клинические исследования s лекарственных средств", г. Москва, 2002 г.; III Всероссийской конференции "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" г. Москва, 2002 г.; XI Международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации", г. Москва, 2003 г.; Международном симпозиуме "Доказательная медицина — основа современного здравоохранения" г. Хабаровск, 2003 г.; X съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области, г. Ярославль, 2003 г.; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", г. Санкт-Петербург, 2003 г.; IV Международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке", г. Москва, 2003 г.; II съезде Российского Научного Общества фармакологов, г. Москва, 2003 г.; «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» ММА им. И.М. Сеченова 2004.; Российской научно-практической конференции 10-12 марта 2004 г.

Пермь.; III Всероссийского съезда геронтологов и гериатров в Ярославле2003 г. Конференция « Что мешает жить пожилому человеку. Болезни суставов и сердца.».; Журнал «Проблемы стандартизации в здравоохранении» №8 2003 год. Тезисы V всероссийского конгресса «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», M 1-3 декабря 2003 год.; Журнал «Качественная клиническая практика» № 2 за 2003 год.; Журнал «Клиническая фармакология и фармакотерапия»,2004, 13(4).; «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» ММА им. И.М. Сеченова 2004 г. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 20 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

выводы

Ингибиторы АПФ лизиноприл (диротон), каптоприл (капотен), эналаприл (ренитек, энап, эднит). кроме энама, при монотерапии увеличивают выживаемость и продолжительность жизни у крыс при экспериментальной хронической сердечной недостаточности. В порядке убывания эффективности влияния на выживаемость ингибиторы АПФ ранжируются следующим образом: одинаково эффективны эднит, энап, ренитек; далее следуют капотен, диротон, энам.

При монотерапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности бета-адреноблокаторы метопролола сукцинат (бета-лок зок) и метопролола тартрат (эгилок) в низких дозах увеличивают выживаемость и продолжительность жизни крыс. При этом выживаемость и продолжительность жизни при применении беталока зок в 1,5-2 раза выше, чем при использовании эгилока.

Комбинация эднита с беталоком зок и диротона с беталоком зок при 60-дневном введении крысам с экспериментальной сердечной недостаточностью в сочетании с гиперхолестеринемией, значительно повышают выживаемость и продолжительность жизни животных, снижают гипертрофию сердца и улучшают показатели обмена кате-холаминов (адреналин, норадреналин, дофамин) и 11- оксикортико-стероидов. Эти препараты увеличивают уровень липопротеидов высокой плотности, снижают липопротеиды низкой плотности, очень низкой плотности и индекс атерогенности.

У больных хронической сердечной недостаточностью с увеличением функционального класса повышается концентрация в плазме адреналина, норадреналина и 11-оксикортикостероидов на фоне падения содержания дофамина. Уровни липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и коэффициент атерогенности остаются стабильно высокими независимо от функционального класса. Содержание общего холестерина и липопротеидов очень низкой плотности, а также уровень липопротеидов высокой плотности повышены и достоверно снижаются у пациентов с гу функциональным классом. При гу функциональном классе сердечной недостаточности концентрация общего холестерина положительно коррелирует с содержанием дофамина (г=0,48), отрицательно с норадреналином (г = - 0,55).

Эналаприл (эднит) и лизиноприл (диротон) при терапии хронической сердечной недостаточности П-1У ФК КУНА наряду с улучшением течения заболевания и качества жизни уменьшают уровень адреналина и норадреналина. Лизиноприл (диротон) в отличие от эна-лаприла (эднит) снижает содержание общего холестерина и тригли-церидов.

Добавление бета-блокатора метопролола сукцината в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности П-1У ФК КУНА в большей степени улучшает течение заболевания, качество жизни, снижает уровень тревоги и депрессии, увеличивает фракцию выброса, снижает гипертрофию миокарда. Метопролола сукцинат способствует также уменьшению в крови содержания адреналина, норадреналина, 11-оксикортикостероидов, повышению уровня дофамина и, при этом, не ухудшает липидный спектр крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение липидного спектра у больных с хронической сердечной недостаточностью может использоваться как дополнительный критерий тяжести; снижение в динамике заболевания общего холестерина, липопротеидов очень низкой плотности и высокой плотности характерно для IV функционального класса.

Рекомендуется определение при хронической сердечной недостаточности норадреналина в плазме, повышение уровня которого свидетельствует о прогрессировании сердечной недостаточности.

Рекомендуется включение в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности метопролола сукцината (беталок зок), способствующего улучшению клинической симптоматики, качества жизни и не ухудшающего показателей обмена липидов.