Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальные и клинические аспекты применения экстракта боярышника в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

Баклыкова Ольга Борисовна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА БОЯРЫШНИКА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003465372

Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ «Биомедицинских технологий» РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ших Евгения Валерьевна Сизова Жанна Михайловна

Блинков Иосиф Львович Шилов Александр Михайлович

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия постдипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится 2009 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан « ^» 03 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. м.н.

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальной проблемой на сегодняшний день остается профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Ю.Н.Беленков, 2003; Е.И.Чазов, 2003; Р.Г. Оганов, 2003). Остается высокой и смертность от ХСН. Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса, ежегодная смертность относительно постоянна и составляет 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин (Ольбинская Л.И. Фармакотерапия сердечной недостаточности. Москва 1995,125 е.).

Пациенты, страдающие ХСН, вынуждены принимать долгое время большое количество лекарственных средств, что повышает риск возникновения нежелательных реакций. Преимуществом лекарственных препаратов из природного растительного сырья является низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных эффектов (HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure. 2006;12: el-el22.). В связи с чем, в настоящее время повышен интерес исследователей к препаратам природного происхождения, обладающим кардиотоническим действием, в частности, к лекарственным препаратам, изготовленным на основе боярышника, кардиотонический эффект которого известен уже давно (Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф. Фитотерапия. Руководство. Москва, Медицина, 2004 г., стр.533). Однако основной проблемой применения препаратов на основе растительного сырья и, в частности, препаратов боярышника, является отсутствие единых подходов к их стандартизации, что затрудняет адекватную клиническую оценку их эффективности и безопасности применения у больных ХСН.

Так, разные части лекарственного растения содержат неодинаковое количество ингредиентов, обуславливающих фармакологическую активность (Соколов СЛ., Фитотерапия и фитофармакология. Руководство для врачей Москва, 2000 г, с.976). По содержанию гиперозида, основного компонента, обуславливающего кардиотонический эффект, цветки боярышника превосходят листья боярышника практически в три раза, а плоды боярышника в шесть - семь раз. (Wagner, Wiesenauer Phytotherapie 2003, р1123, STUTTGART). Несмотря на это, целый ряд лекарственных препаратов, изготовленных из сухого экстракта плодов боярышника, по клинико-фармакологической классификации отнесены

к кардиотоническим лекарственным средствам.

Учитывая вышеизложенное, в эксперименте было проведено сравнительное изучение кардиотонического действия экстрактов боярышника изготовленных из различных частей растения и изучена в клинике эффективность применения в составе комплексной терапии пациентов, страдающих ХСН, экстракта боярышника, стандартизованного по флавоноиду гиперозиду, основному компоненту, определяющему кардиотоническое действие.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение экспериментальных и клинических аспектов применения стандартизованного экстракта боярышника в комплексной фармакотерапии больных хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести в эксперименте сравнительное изучение фармакодинамических эффектов стандартизованного сухого экстракта листьев и цветков боярышника с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

2. Изучить влияние стандартизованного экстракта боярышника на клинические проявления заболевания, гемодинамические параметры и морфофункциональные показатели сердца у больных ХСН.

3. Оценить характер нарушений ритма сердца у больных ХСН и определить возможности экстракта боярышника в их коррекции.

4. Разработать практические рекомендации по дифференцированному применению экстракта боярышника в составе комбинированной фармакотерапии при долгосрочном лечении больных ХСН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное доклиническое изучение действия сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, и сухого экстракта листьев и плодов боярышника на деятельность сердечно-сосудистой системы: влияние на параметры ЭКГ, экспериментальное изучение антиаритмической активности, изучение спазмолитической активности на модели питуитринового коронароспазма, изучение гипотензивных свойств в условиях ДОКСА-солевой гипертензии. Показано, что сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом по сравнению с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

Впервые в эксперименте со стандартизированным экстрактом боярышника подтверждена его антиаритмическая активность. Впервые

изучены возможности применения стандартизованного экстракта боярышника в коррекции нарушений сердечного ритма у больных ХСН.

Показано, что включение в состав комплексной терапии ХСН стандартизованного экстракта боярышника, положительно влияло на ритмическую деятельность сердца больных, как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения персистирования и предупреждения появления новых ЖЭ высоких градаций, однако, в подавляющем большинстве случаев эти изменения не достигали критериев антиаритмической эффективности.

Впервые проведено изучение динамики клинических, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН, получавших в составе лекарственной терапии экстракт боярышника.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В экспериментальной части работы показано, что экстракты боярышника, производимые из различных частей растения, различаются по направленности и выраженности фармакологического эффекта: экстракт, изготовленный из листьев и цветков и стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом в эксперименте, по сравнению с экстрактом боярышника, изготовленным из листьев и плодов, стандартизованным по сумме флавоноидов.

Продемонстрирована клиническая эффективность применения стандартизованного экстракта из листьев и цветков боярышника в составе комплексной терапии ХСН: улучшение качества жизни больных ХСН по данным Минесотского опросника и повышение толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы.

Анализ результатов Холтеровского мониторирования ЭКГ показал преимущество комбинированной фармакотерапии, включающей экстракт боярышника из листьев и цветков, у больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией.

В ходе клинического исследования отмечено, что у больных ХСН с тенденцией к гипотонии чрезмерного снижения АД под влиянием экстракта боярышника из листьев и цветков не происходит. Это имеет важное значение при выборе рациональной фармакотерапии ХСН, поскольку назначение адекватных доз ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов у этой категории пациентов не всегда возможно.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, отличается по выраженности кардиотонического эффекта от сухого экстракта листьев и плодов боярышника, стандартизованного по сумме флавоноидов.

2. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает антиаритмическим эффектом. Включение стандартизованного экстракта боярышника в состав комплексной фармакотерапии больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией приводит к повышению эффективности лечения.

3. Добавление в состав стандартной комплексной терапии сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, приводит к улучшению качества жизни больных ХСН по данным Минесотского опросника и повышению толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКЕ

Результаты работы используются в практике курса фармакотерапии в амбулаторно-поликлинической практике врача при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова, кардиологического диспансера № 2 УЗ Южного административного округа г. Москвы, а также в лекционном курсе для врачей общей практики, обучающихся на кафедре семейной медицины ФППОВ.

Апробация диссертации состоялась 26 января 2009 г. на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы. Результаты работы доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, в том числе 2- в журналах, рекомендованных ВАК России. Эти работы отражают сущность диссертации, изложенные в ней результаты, положения и выводы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на-/УУ страницах машинописного текста, содержит таблиц, ■/'3 рисунков, схем. Указатель литературы включает отечественных и зарубежных работ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальное исследование

Электрокардиографическое изучение влияния экстракта боярышника на сердечную деятельность проведено на 28 интактных кроликах породы Шиншилла массой 3,5-4 кг без применения наркоза. БСЭЛЦ вводили животным однократно внутрь в двух дозах: 20 мг/кг и 100 мг/кг; БСЭ вводили в дозе 100 мг/кг. Биопотенциалы сердца регистрировали в трех стандартных отведениях на электрокардиографе "Элкар-4" до введения препарата и через 15, 30, 60, 90 и 180 минут после его введения. Анализировали показатели ритма сердечных сокращений, продолжительности сердечного цикла (ЯЯ) и отдельных его периодов (предсердно-желудочкового - Р(}; внутрижелудочкового - (^КЗ; систолы - С?Т и диастолы - ТР), а также величину амплитуды.

Экспериментальное изучение антиаритмического действия экстрактов боярышника проводили на аконитиновой модели аритмии у бодрствующих крыс и на модели аритмии у кроликов, вызванной с помощью хлорида бария. Аконитиновую аритмию вызывали у бодрствующих белых беспородных крыс массой 160-180 г внутривенным введением аконитина в хвостовую вену в дозе 40 мкг/кг.

Изучение спазмолитической активности экстрактов боярышника проводили на модели питуитринового коронароспазма у кроликов. Спазм коронарных сосудов вызывали внутривенным введением в краевую вену уха кролика питуитрина в дозе 1 ЕД/кг через 30 минут, 1, 3 и 5 часов после внутрижелудочного введения БСЭЛЦ в дозах 20 мг/кг и 100 мг/кг и БСЭ в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали воду. О степени коронароспазма и о спазмолитическом эффекте БСЭЛЦ и БСЭ судили по времени наступления на электрокардиограммах резко выраженных нарушений и времени полной нормализации ЭКГ.

Гипотензивное действие БСЭЛЦ и БСЭ изучали в хронических опытах на модели ДОКСА-солевой гипертензии у белых беспородных крыс-самцов массой 220-250 г. Для воспроизведения гипертонии, крысам в течение 3-х недель вводили внутримышечно ДОКСА в дозе 10 мг/кг три раза в неделю. Животных делили на три группы. Первой группе крыс вводили БСЭЛЦ в дозе 20 мг/кг, второй - БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг, третьей - БСЭ в дозе 100 мг/кг и четвертой - контрольной,

7

дистиллированную воду. Препараты и воду вводили животным внутрижелудочно в течение 21 дня. АД измеряли до начала лечения, через 2 и 3 недели лечения и через неделю после окончания лечения.

Клиническое исследование

Под наблюдением находились 60 больных ХСН 1-П ФК в возрасте от 47 до 74 лет (средний возраст - 58,6±5,8 лет, мужчин - 35 (58,3%), женщин - 25 (41,7%)). Масса тела колебалась от 55 до 116 кг (средняя масса тела - 82,6±7,6 кг), рост от 157 см до 186 см (средний рост -171,2±11,0 см). ХСН I ФК диагностирована у 23 (38,3%) больных, ХСН II ФК - у 37 (61,7%), средний ФК ХСН составил 1,62±0,09.

Характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице № 1.

Таблица № 1

Характеристика больных ХСН, включенных в исследование

Показатели Абс. %

Количество больных 60 100

Муж. 35 58,3

Жен. 25 41,7

Средний возраст, лет 58,6 ±5,8

ХСН 1 ФК 23 38,3

ХСН 2 ФК 37 61,7

Ср. ФК ХСН 1,62±0,09

Анамнестическая длительность ХСН, мес 16,02±8,2

ИБС 60 100

В исследование включались стационарные и амбулаторные больные ХСН 1-П ФК, находившиеся на подобранной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторами, диуретическими препаратами, при необходимости - сердечными гликозидами и органическими нитратами.

Все больные страдали ИБС, приступы стенокардии напряжения были у 32 из них. Стенокардия напряжения I ФК - у 6 (17,75%) больных, II ФК - у 20 (62,5%), III ФК - у 6 (17,75%). Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, результатов функциональных нагрузочных проб и ЭхоКГ -признаков локальной асинергии ЛЖ.

Согласно дизайну исследования 30 больных ХСН получали в составе комбинированной терапии сухой экстракт листьев и цветков боярышника (группа № 1), 30 больных ХСН составили группу контроля (группа № 2).

1 группу составили 30 больных ХСН (20 муж., 10 жен.), ср. возраст -59,5±10,2 лет. Анамнестическая длительность ХСН составила 17,9±9,5 мес, ср. ФК ХСН - 1,93±0,83, ФВ ЛЖ - 37,8±6,0%.

Во 2 группу были включены 30 больных ХСН (15 муж., 15 жен.), ср. возраст - 57,1+8,8 лет. Анамнестическая длительность ХСН составила 14,4±6,9 мес, ср. ФК ХСН - 1,92±0,79, ФВ ЛЖ - 36,3±4,9%.

Экстракт боярышника назначался больным ХСН в таблетках, разовая доза составила 300 мг, суточная - 900 мг, кратность приема -3 раза в сутки, длительность лечения - 8 недель.

Таблица № 2

Характеристика групп больных ХСН, включенных в исследование

Показатели 1 п 3. 2 гр.

п % п % Р

Количество больных 30 100 30 100

Мужчины 20 66,6 15 50 >0,05

Женщины 10 33,3 15 50 >0,05

Средний возраст, лет 59,5+10,2 57,1 ±8,8 >0,05

Анамнестическая длительность ХСН, мес. 17,9+9,5 14,4±6,9 >0,05

Средний ФКХСН 1,93+0,83 1,92+0,79 >0,05

ФВ ЛЖ, % 37,8+6,0 36,3±4,9 >0,05

ИБС 30 100 30 100

Стабильная стенокардия 18 60 14 46,7

I ФК 3 16,7 3 21,4

II ФК 11 61,1 9 64,2

III ФК 4 22,2 2 14,3

ХСН I ФК 7 23,3 6 20,0

ХСН II ФК 23 76,7 24 80,0

Хроническая аневризма ЛЖ 7 23,3 5 16,7 >0,05

Нарушения ритма сердца 30 100 30 100 >0,05

АГ 24 80,0 27 90,0 >0,05

Примечание: I гр. - больные, получавшие экстракт боярышника; 2 гр. - контрольная группа.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Оценка динамики клинических проявлений заболевания проводилась путем использования еженедельного опроса, осмотра больных, включающего аускультацию сердца с определением ЧСС (уд/мин), измерение АД методом Короткова, аускультацию легких, перкуссию и пальпацию печени, контроль за состоянием нижних конечностей на наличие отеков и пастозности голеней. У больных со стенокардией учитывали переносимость повседневных нагрузок, суточную потребность в нитроглицерине.

9

Гемодинамические параметры оценивали путем измерения САД, ДАД и пульса при каждом обследовании на правой руке после 10-минутного пребывания пациента в положении сидя 3 раза с 1-минутным интервалом между измерениями; затем стоя через 1 минуту после изменения положения тела. САД, ДАД измеряли при помощи пружинного тонометра, используя аускультативный метод Короткова. Учитывали средние результаты произведенных измерений. ЧСС и ритмическую деятельность сердца оценивали в ходе проведения аускультации сердца и по данным ЭКГ исследования.

Биоэлектрическую активность сердца оценивали по продолжительности интервалов PQ, QRS, QT, характеру изменений комплекса QRS, динамике конечной части желудочкового комплекса -сегменту ST. Запись ЭКГ проводилась в трех стандартных, трех униполярных и шести грудных отведениях на аппарате «Bioset 8000» (Германия) в положении больных лежа на спине.

Контроль морфофункциональных параметров сердца проводили ЭхоКГ исследованием на приборах SSD-280LS фирмы «Aloka» (Япония) и Logic 400 фирмы «General Electric» с механическим датчиком на 3,5 Мгц. Для количественной оценки объемных показателей и глобальной сократимости ЛЖ использовали метод Симпсона (Simpson).

Оценку динамики толерантности к физической нагрузке при отсутствии противопоказаний проводили с помощью 6-минутного теста ходьбы.

Для оценки характера нарушений ритма сердца и их динамики

под влиянием комбинированной лекарственной терапии у больных ХСН проводилось Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ в течение суток с использованием аппаратурного медицинского комплекса «SHILLER МТ- 200». Анализировались следующие показатели: среднесуточная ЧСС; качественный состав желудочковых аритмий; количество изолированных ЖЭ (ИЖЭ) за сутки, количество парных ЖЭ за сутки; количество эпизодов неустойчивой ЖТ за сутки (3 и более ЖЭ подряд с частотой > 100 в минуту при продолжительности < 30 с); общее количество НЖЭ. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации Lown-Wolf, согласно которой аритмии разделяли на градации: I - менее 30 мономорфных ИЖЭ в час; II - более 30 мономорфных ИЖЭ за один критический час; III - полиморфные ЖЭ, индуцированные различными желудочковыми центрами; IVa - ПЖЭ ("куплеты"); IVb - эпизоды ЖТ. Критериями возможного антиаритмического эффекта считали уменьшение ОЖЭ на 50%, ПЖЭ на 90% при полном устранении эпизодов ЖТ.

Статистическая обработка результатов исследования

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (М+ш); различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении сравнительного экспериментального изучения влияния различных экстрактов и их доз на параметры ЭКГ у кроликов установлено, что введение БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг вызывает статистически достоверное снижение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходом уже к 15 мин (введение БСЭ к 30 мин). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений при введении БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг отмечается через 30 и 60 мин после введения препарата (при введении БСЭ через 60 мин). При этом выявляется тенденция к более выраженному влиянию введения БСЭЛЦ на частоту сердечных сокращений по сравнению с введением БСЭ (соответственно 242±3,2 и 247±3,1).

Таблица №3

Сравнительная характеристика изменений показателей ЭКГ у экспериментальных животных при внутривенном введении экстрактов боярышника

Урежение частоты сердечных сокращений (60 мин) БСЭЛЦ 100 мг/кг БСЭ 100 мг/кг

-7,6Л% -5,ЗД%

Увеличение амплитуды зубца Я 60 мин 18,1Д% 17,7Д%

90 мин 18,2Д% 15,5Д%

Удлинение периода 60 мин 3,9 Д% 2,1Д%

90 мин 3,9Д% 2,1Д%

Удлинение периода ТР 60 мин 58,1Д% 19,8Д%

90 мин 39,9Д% 27,ЗД%

Таким образом, введение БСЭЛЦ в дозе 100 мг/ кг вызывает более значительное замедление ритма сердечных сокращений, несколько более выраженное увеличение зубца Я и удлинение периодов КЯ и ТР, по сравнению с введением БСЭ в дозе 100 мг/ кг, что свидетельствует о наличии более выраженного кардиотонического действия БСЭЛЦ (см. табл. № 3).

При экспериментальном изучении антиаритмической активности экстрактов боярышника установлено, что при аконитиновой модели аритмии при введении БСЭЛЦ в дозе 10 мг/кг отмечается незначительное

статистически недостоверное ускорение восстановления сердечного ритма (9,ЗД%). При использовании БСЭЛЦ и БСЭ в дозе 100 мг/кг отмечается статистически достоверное по сравнению с контролем сокращение времени, необходимого для восстановления сердечного ритма (соответственно 1=3,16 и 1=3,01). При введении БСЭЛЦ по сравнению с использованием той же дозы БСЭ восстановление ритма происходило быстрее на 4А%. Результаты экспериментов представлены в таблице № 4. При введении БСЭЛЦ и БСЭ в дозе 100 мг/кг отмечается четко выраженная статистически достоверная тенденция к снижению времени, необходимого для восстановления сердечного ритма (соответственно 1=1,74 и 1=1,89).

Таблица № 4

Влияние внутривенного введения экстрактов боярышника на длительность аконитиновой и бариевой аритмий

Длительность аритмии, мин, М±м

Вариант опыта Аконитиновая модель Бариевая модель аритмии,

аритмии, крысы кролики

Физ. Раствор + аритмоген 69,4 ± 4,9 56,3 ± 6,2

БСЭЛЦ 10 мг/кг + аритмоген 62,9 ± 5,9 48,3 ± 7,7

БСЭЛЦ 1 ООмг/кг + аритмоген 50,1 ±3,5* 40,6 ± 6,5

БСЭ 100 мг/кг + аритмоген 52,2 ±2,8* 42,3 ± 4,2

^статистически достоверно по сравнению с контролем.

При введении БСЭЛЦ по сравнению с использованием той же дозы БСЭ животным с бариевой моделью аритмии восстановление ритма происходило быстрее на 4,1 А%.

Рис.1. Длительность аритмии у экспериментальных животных

Физ. Раствор + БСЭЛЦ 100 мг/кг + БСЭ 100 мг/кг+ аритмоген аритмоген аритмоген

ЕЭаконитиновая модель г бариевая модель

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования на аконитиновой и бариевой моделях аритмии у животных показали, что экстракты боярышника проявляют антиаритмическую активность. При этом БСЭЛЦ более активен, по сравнению с той же дозой БСЭ.

Экспериментальное изучение спазмолитической активности экстрактов боярышника было проведено на модели питуитринового коронароспазма у кроликов и на изолированном отрезке тонкого кишечника крысы.

При анализе результатов эксперимента в контрольной группе животных на модели питуитринового коронароспазма отмечены резко выраженные нарушения на ЭКГ, увеличение зубца Т и изменение изоэлектрического состояние сегмента БТ. Среднее время проявления резких изменений на электрокардиограмме в среднем составило 19,4±3,6 мин, а полная нормализация электрокардиограммы наступала через 63,0±8,7 мин.

При введении питуитрина, на фоне воздействия БСЭЛЦ в дозе 20 мг/кг, нарушения ЭКГ по сравнению с контрольной группой были менее выражены. Время проявления резких нарушений на ЭКГ через 0,5, 1, 3 и 5 часов после введения препарата сокращалось на 19, 26, 22 и 7Д% соответственно по сравнению с контролем. Полная нормализация ЭКГ наступала также на 21, 26, 14 и 2Д% быстрее, чем в контроле. Через 1 час после введения БСЭЛЦ в дозе 20 мг/кг время наступления полной нормализации ЭКГ было статистически достоверно более быстрым по сравнению с контрольной группой (1=2,2).

Таблица Лг 5

Влияние введения различных экстрактов боярышника на течение питуитринового коронароспазма у экспериментальных животных

Время введения питуитрина, после приема препарата Время проявления резких нарушений на ЭКГ Время наступления полной нормализации ЭКГ

Контрольная группа животных

19,4±3,6 63,0-14,7

БСЭЛЦ 20 мг/кг

Через 30 мин 15,8±2,3 50,1±6,3

Через 1 час 14,4±1,5 46,8±5,5*

Через 3 часа 15,2±2,0 54,2±4,9

Через 5 часов 18,1±1,3 62,1 ±4,0

БСЭЛЦ 100 мг/кг

Через 30 мин 11,8±2,7 38,0±4,0**

Через 1 час 12,4±3,1 40,3±5,3*

Через 3 часа 15,7±1,4 43,4±6,0*

Через 5 часов 16,6±2,1 47,2±3,3*

БСЭ 100 мг/кг

Через 30 мин 12,6±2,6 45,1±4,1*

Через 1 час 12,9±3,5 48,2±6,3*

Через 3 часа 16,7±2,2 51,7±5,2

Через 5 часов 17,3±2,5 57,7±3,0

статистически достоверно по сравнению с контрольной группой (* - р<0,05; ** - р<0,01).

Время проявления резких нарушений на ЭКГ при введении БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг в точке 30 мин имеет статистически достоверную тенденцию к снижению по сравнению с контрольной группой (1=1,7). Период полной нормализации ЭКГ статистически достоверно ниже по сравнению с контролем во всех изучаемых временных точках: через 30 мин (£=4,09), через 1 час (1=2,2), через 3 часа (1=2,5), через 5 часов (1=2,7).

Менее выраженный, чем действие БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг, отмечен эффект на кардиоспазм при введении БСЭ в дозе 100 мг/кг. Период полной нормализации ЭКГ при введении БСЭ в дозе 100 мг/кг статистически достоверно ниже по сравнению с контролем через 30 мин (1=2,9) и через 1 час (1=1,9). При этом, время наступления полной нормализации ЭКГ при введении БСЭЛЦ по сравнению с введением БСЭ в дозе 100 мг/кг через 30 мин меньше в 1,2 раза во всех контрольных временных точках наблюдения (30 мин, 1 час, 3 часа, 5 часов).

Таким образом, полученные данные на модели питуитринового коронароспазма у кроликов свидетельствуют о наличии спазмолитической активности экстрактов боярышника. При этом спазмолитическая активность БСЭЛЦ превосходит спазмолитическую активность препарата сравнения БСЭ.

Экспериментальное изучение спазмолитического действия экстрактов боярышника было проведено и на изолированном отрезке тонкого кишечника крысы. При исследовании ацетилхолиновой модели при концентрации 1x10"6 снижение величины спазма при введении БСЭЛЦ составило 21,1Д% и являлось статистически значимым 0=2,1), в то время как при введении БСЭ снижение спазма было менее выраженным (12,9Д%) и статистически незначимым; при концентрации 0,2x10"5 снижение величины спазма при введении БСЭЛЦ составило 18,0Д% и являлось статистически значимым (1=2,7), в то время как при введении БСЭ снижение спазма было менее выраженным (9,9А%) и статистически незначимым; при концентрации 1x10"5 снижение величины спазма при введении БСЭЛЦ составило 28,6Д% и являлось статистически значимым (1=2,6), в то время как при введении БСЭ снижение спазма было менее выраженным (12,8Д%) и статистически незначимым.

При исследовании бариевой картины отмечена аналогичная тенденция - при введении БСЭЛЦ отмечено статистически достоверное снижение величины спазма; при введении БСЭ так же отмечено снижение величины спазма, которое менее выражено по сравнению с БСЭЛЦ и не является статистически значимым.

Таблица № 6

Спазмолитическая активность экстрактов боярышника при ацетилхолнновом и бариевом спазмах гладкой мускулатуры тонкого кишечника крыс

Концентрация препарата в г/мл Величина спазма в мм, М±м Спазмолитический эффект в Д%

Исходная На фоне действия препарата БСЭЛЦ БСЭ

БСЭЛЦ | БСЭ

Ацетилхолиновый спазм

1x10^ 38,0±3,0 30,1 ±2,2 33,1±2,3 21,1 12,9

0,2x10"' 39,1 ±2,2 32,2±1,2* 35,2±1,8 18,0 9,9

1x10"5 28,1 ±2,1 20,2±2,1* 24,5±2,1 28,6 12,8

Бариевый спазм

1x10* 35,1±3,1 25,2±2,1* 29,3±2,3 28,6 16,5

0,2x10° 39,2±2,3 31,2±2,2* 35,3±2,4 20,6 9,9

1x10° 25,1 ±2,1 15,1±1,1** 22,4±2,5 40,0 10,7

* - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, экстракты боярышника в изученных концентрациях проявляют спазмолитические свойства в условиях как ацетилхолинового, так и бариевого спазмов изолированных отрезков тонкой кишки крыс. Спазмолитический эффект БСЭЛЦ превосходит спазмолитический эффект БСЭ, что, вероятнее всего, объясняется большим количеством в БСЭЛЦ тритерпеновых и флавоноидных соединений, что подтверждено документами по стандартизации экстрактов.

При проведении эксперимента в хронических опытах на модели ДОКСА-солевой гипертензии у белых беспородных крыс-самцов, получавших БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг, через 2 недели лечения отмечали статистически достоверное снижение уровня АД на 16,7Д% (1=3,6), через 3 недели - на 18,53Д% (1=4,5). Через неделю после окончания введения препарата АД в эксперименте удерживалось на уровне статистически достоверно более низком, по сравнению с исходным состоянием (20,ЗД%, 1=3,6).

При проведении эксперимента в хронических опытах на модели ДОКСА-солевой гипертензии с применением БСЭ в дозе 100 мг/кг получены результаты аналогичные полученным при применении БСЭЛЦ в дозе 100 мг/кг.

Через 2 недели введения отмечено статистически достоверное снижение артериального давления на 17,9Д% (1=4,2), через 3 недели на 18,ЗД% (1=4,16), через неделю после прекращения лечения на 22,2Д% (1=3,97).

Рис. 2 Влияние экстрактов боярышника на уровень АД при хроническом введении крысам с докса-солевой гипертонией

ёёемн

БСЭЛД, 100 мг/кг

БСЭ,

1 мг/кг Контроль

Ш ИСХОД

Ш 2 недели введения

□ 3 недели введения

□ 1 неделя после прекращения введения

В контрольной группе значимого изменения уровня АД, по сравнению с исходным, не отмечено.

Анализ динамики клинических проявлений ХСН до и через 4 недели непрерывной терапии экстрактом боярышника в дозе 900 мг/сут показал, что в группе больных ХСН, осложнившей течение ИБС (группа № 1), отмечалось улучшение общего самочувствия больных, уменьшение сердцебиения, увеличилась переносимость повседневных нагрузок. ФК ХСН составил 1,93 и 1,86 до и через 4 недели лечения экстрактом боярышника соответственно (р > 0,05). Через 8 недель лечения ФК ХСН составил 1,83 (р < 0,05).

В группе больных ХСН, осложнившей течение ИБС, находившихся на подобранной традиционной терапии (группа № 2), достоверной динамики клинических признаков ХСН и стенокардии отмечено не было. ФК ХСН до начала лечения составил 1,92, через 4 недели наблюдения -1,9 (р < 0,05), через 8 недель —1,91 (р > 0,05).

Пройденное расстояние по результатам теста 6-минутной ходьбы в 1 группе до начала лечения составило 329,6±45,9 м, через 4 недели наблюдения - 341,5±41,2 м, после окончания лечения - 368,9±34,8 м (р > 0,05, р < 0,05). Во 2 группе пройденное расстояние составило 333,6±37,1 м до начала лечения, 340,0±35,9 м и 329,6±28,5 м через 4 и 8 недель наблюдения соответственно (р > 0,05, р > 0,05).

Препарат хорошо переносился. Побочные эффекты в виде изжоги и сонливости отмечены у 3 (9,9%) больных, не потребовавших отмены препарата.

Влияние экстракта боярышника на показатели гемодинамики представлены в таблице № 7. К 4 неделе лечения экстрактом боярышника ЧСС снизилась на Д% 10,0 (с 69,^4,8 уд/мин до 62,9±6,0 уд/мин, р>0,05); САД - на 3,0% (с 139,4±12,6 мм. рт. ст. до 135,2±11,3 мм. рт. ст., р>0,05); ДАД - на 0,2% (с 83±6,2 мм. рт. ст. до 82,8±5,9 мм. рт. ст., р>0,05). К 8 неделе наблюдения ЧСС составила 61,1±3,9 уд/мин (А% -12,6), САД -134,3±9,5 мм. рт. ст. (Д% -3,7), ДАД - 82±5,2 мм. рт. ст. (А% -1,2).

Таблица Жг 7

Влияние экстракта боярышника на показатели гемодинамики больных ХСН

Показатель Группа 0 нед. 4 нед. А%ч 8 нед. А%4

ЧСС уд/мин 1 69,9±4,8 62,9+6,0 -10,0 61,1±3,9* -12,6

2 76,3±3,8 74±5,1 -3,0 74,9±2,8 -1,8

САД, мм.рт.ст. 1 139,4±12,6 135,2±11,3 -3,0 134,3±9,5 -3,7

2 133,5±10,0 132,7±13,2 -0,6 131,5±9,9 -1,5

ДАД, мм.рт.ст. 1 83±6,2 82,8±5,9 -0,2 82±5,2 -1,2

2 81,9±3,9 81,3±4,7 -0,7 79,3±4,7 -3,2

Примечание: * - р <0,05; 1 - группа больных, получавших экстракт боярышника; 2 - контрольная

группа.

В группе контроля ЧСС достоверно не изменялась. САД составило 133,5±10,0 мм. рт. ст., 132,7±13,2 мм. рт. ст. и 131,5±9,9 мм. рт. ст. до начала лечения, через 4 и 8 недель лечения соответственно (р>0,05, р>0,05). Достоверных изменений ДАД в группе контроля отмечено не было.

Анализ результатов Холтеровского мониторирования ЭКГ показал, что под влиянием лечения у больных 1 группы к 8 неделе снизилась максимальная ЧСС с 117,1±19,0 до 103,2±15,2 уд/мин (р<0,05). Минимальная ЧСС достоверно не изменялась и составила 48,2± 11,1 уд/мин и 46,3±7,0 уд/мин до и через 8 недель лечения экстрактом боярышника соответственно (р>0,05). В контрольной группе достоверного изменения минимальной, максимальной и средней ЧСС не отмечалось. Полученные данные свидетельствуют о преимуществе комбинированной фармакотерапии, включающей экстракт боярышника, у больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией.

Анализ динамики морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН, получавших в составе лекарственной терапии экстракт боярышника показал (см. табл. № 8), что достоверной разницы в степени изменения морфометрических и функциональных показателей сердца в процессе долгосрочной терапии выявлено не было.

До начала лечения КСР левого желудочка составил 5,2±0,9 см, КДР -6,3±1,1 см, ФВ ЛЖ - 37,8±6,0%; через 4 недели непрерывной терапии -КСР - 5,0±0,8см (р>0,05), КДР - 6,3±1,1см (р>0,05), ФВ ЛЖ - 38,4±5,6% (р>0,05).

Таблица № 8

Динамика морфофункциональных параметров сердца больных ХСН

Показатель Группа 0 нед. 4 нед. Д%4 8 нед. Л%8

о" з а ° 1 5,2±0,9 5,0±0,7 -3,9 5,0±0,8 -3,7

2 5,3±1,0 5,2+0,9 -1,9 5,1+0,7 -3,8

Ь ч 1 6,3±1,1 6,2±0,9 -1,6 6,3+1,1 -0,7

2 6,5+0,9 6,5±0,7 -0,6 6,4±0,8 -1,6

И е 1 37,8+6,0 37,5+4,7 -0,2 38,4+5,6 +1,6

2 36,3±4,9 37,3±3,7 +2,7 39,0+5,0* +7,4

Примечание-. *- р <0,05; I - группа больных, получавших экстракт боярышника; 2 - контрольная

группа.

Через 8 недель лечения в 1 группе больных достоверного уменьшения размеров левого желудочка выявлено не было, отмечалась тенденция к увеличению ФВ левого желудочка (Д%+1,6, р>0,05). У больных 2 группы отмечалось увеличение ФВ с 36,3±4,9% до 39,0±5,0% (р<0,05).

Таким образом, динамика морфофункциональных параметров сердца больных ХСН была качественно однонаправленной в обеих группах и заключалась в недостоверном снижении размеров левого желудочка, тенденции к улучшению сократительной функции миокарда ЛЖ у больных 1 группы и достоверном увеличении ФВ ЛЖ у больных 2 группы.

Для оценки характера нарушений ритма сердца у 53 больных ХСН, осложнившей течение ИБС, и имевшие на момент включения в исследование ЖЭ различных градаций, проведено ХМ ЭКГ в течение суток. Время записи ЭКГ в среднем превышало 23 часа 20 мин. Частота возникновения нарушений ритма сердца у больных ХСН по данным ХМ ЭКГ представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Исходный характер нарушений ритма сердца у больных ХСН по

Анализ результатов ХМ ЭКГ показал, что исходно у всех больных ХСН регистрировались ЖЭ 1-1У градаций (Ьочуп-ЧУо^, у 88,6% - ИЖЭ, у 47,1% - ПЖЭ, у 13,2% - эпизоды ЖТ, у 96,2% больных - НЖЭ.

Таблица № 9

Влияние терапии экстрактом боярышника на биоэлектрическую активность сердца больных ХСН, осложнившей течение ИБС

Показатель Группа лечения Недели лечения

0 4 8

ИБС Р(2, мсек 1 176±10 174±30 174,7±12

2 174,2±18 170,9±10 169,2±28

(ЗТ, мсек 1 390,7±30 394±22 390±23

2 382,7±28 381,4±24 380,7±31

Примечание: 1 — группа больных, получавших экстракт боярышника; 2 - контрольная группа.

При этом жалобы на перебои в работе сердца и сердцебиение предъявляли 35,8% больных. У 16,8% больных ЖЭ и НЖЭ зафиксированы при записи стандартной ЭКГ.

По данным ХМ ЭКГ у 86,7% больных ХСН регистрировался синусовый ритм, у 13,2% - тахисистолическая форма мерцания предсердий, у 26,4% - нарушения внутрижелудочковой проводимости: атрио-вентрикулярная блокада 1 степени и блокады ветвей пучка Гиса.

Количество ИЖЭ у отдельных больных варьировало от 5 до 4990 за сутки. При определении градации ЖЭ по классификации Ьо\т-\Уо1Г принималось во внимание их количество за один час, проводилась их качественная оценка, но без учета количества зарегистрированных морфологических форм и ритма (бигеминия, тригеминия и др.).

Как видно из таблицы № 10, у больных контрольной группы частота желудочковых аритмий практически не изменялась. Незначительное снижение ПЖЭ и эпизодов ЖТ через 4 и 8 недель лечения было недостоверным и могло быть связано с проявлением индивидуальной изменчивости частоты ЖЭ при повторном выполнении суточного мониторирования ЭКГ.

Через 4 недели лечения у больных 1 группы отмечалось недостоверное, но более выраженное снижение общего числа ЖЭ преимущественно за счет недостоверного уменьшения ПЖЭ и достоверного снижения эпизодов ЖТ. Изменение числа ИЖЭ было недостоверным.

Через 8 недель лечения в группе больных ХСН, получавших в составе комбинированной фармакотерапии экстракт боярышника, отмечено недостоверное уменьшение ОЖЭ за счет статистически достоверного снижения частоты ЖЭ высоких градаций: ПЖЭ и эпизодов ЖТ.

19

Таблица № 10

Динамика среднесуточной частоты сердечных сокращений и эктопической активности сердца у больных ХСН

Недели лечения 1 группа 2 группа Р

М±8П Д% М±80 Д%

Средняя ЧСС за сутки, уд. в мин.

п=27 п=26

0 77,5±8 0,29 73,8±7

4 72,8±5,9 -1,9 75,3±7,1 +2 0,41

8 72,2±7,9 -1,8 75,6±3,7 +2,4 0,32

общего числа ЖЭ

0 2,368±0,7 2,462±0,6 0,81

4 2,201 ±0,6 -7 2,443±0,5 -0,8 0,39

8 2,107±0,5 -11 2,412±0,5 -2 0,15

ЬЙИЖЭ

0 2,353±0,7 2,446±0,6 0,83

4 2,191±0,6 -6,9 2,461±0,5 +0,6 0,3

8 2,099±0,5 -10,8 2,392±0,6 -2,2 0,17

пжэ

п=13 п=12

0 0,806±0,5 1,213±0,б 0,14

4 0,674±0,5 -20,8 1,128±7 -7 0,11

8 0,52940,3' -34,4 1,073±0,5 -11,5 0,0002

эпизодов ЖТ

0 0,527±0,2 0,559±0,2 0,92

4 0,433±0,2" -19,8 0,525±0,2 -6,1 0,005

8 0,399±0,2" -26,3 0,463±0,3 -17,2 0,03

т.н пжэ

п=25 п=23

0 2,184±0,7 2,262±0,5 0,18

4 1,961±0,5 -10,2 2,25±0,6 -0,5 0,18

8 1,943±0,6 -11 2,21 ±0,5 -2,3 0,13

Примечание: Ьц - десятичный логарифм; р - достоверность различий между группами; -р < 0,02; " - р < 0,01 по сравнению с исходными показателями в одной и той же группе; 1 - группа больных, получавших экстракт боярышника; 2 - контрольная группа.

Изменение частоты НЖЭ у всех больных ХСН независимо от применяемого вида лечения было статистически недостоверным. Через 4 и 8 недель лечения в 1 группе наблюдалось более выраженное уменьшение частоты НЖЭ, которое не превышало 11,0% от исходного. Среднесуточная ЧСС практически не изменилась на всем протяжении исследования в обеих группах. При этом у больных 1 группы отмечалась тенденция к урежению ЧСС, у больных 2 группы - к учащению.

Через 4 и 8 недель лечения не было выявлено достоверных различий по влиянию различных видов терапии на частоту ИЖЭ. В то же время у больных 1 группы количество ПЖЭ через 4 недели лечения достоверно снизилось; через 8 недель лечения подобный эффект сохранялся в этой же группе больных. Через 4 недели наблюдения в 1 группе больных отмечено достоверное снижение частоты эпизодов ЖТ по сравнению со 2 группой, через 8 недель лечения динамика эпизодов ЖТ также была достоверной.

Увеличение числа ИЖЭ через 4 недели лечения достоверно чаще наблюдалось у больных 2 группы. В то же время, у 6 больных 1 группы было зарегистрировано уменьшение суточного количества ИЖЭ, которое превышало 50%, у 14 больных уменьшение суточного количества ИЖЭ не превышало 50%. Аналогичная динамика отмечена у больных 2 группы, однако эта динамика была менее выраженной - 2 и 12 больных соответственно. Через 8 недель лечения приблизительно у равного числа больных в обеих группах отмечался прирост ИЖЭ, но меньше в 1 группе.

Динамика ЖЭ высоких градаций была во многом схожа с динамикой ИЖЭ с той разницей, что уменьшение числа ПЖЭ и эпизодов ЖТ на 50% и выше наблюдалось у достоверно большего числа больных 1 группы, как через 4, так и через 8 недель лечения.

Таким образом, уменьшение частоты ЖЭ через 4 и 8 недель лечения достигло критериев антиаритмического эффекта соответственно у 6-х и 5-и больных 1 группы, у 2-х и 5-и больных 2 группы.

Увеличение количества ПЖЭ через 4 и 8 недель лечения чаще отмечалось во 2 группе больных. Лишь у одного больного 1 группы было зафиксировано повышение частоты ПЖЭ через 8 недель терапии.

За период наблюдения в течение 8 недель ни у одного больного 1 группы не было зафиксировано увеличения числа эпизодов ЖТ. В одном случае наблюдался прирост эпизодов ЖТ через 8 недель лечения в группе традиционной терапии.

В 1 группе больных, получавших традиционную терапию в сочетании с экстрактом боярышника, в течение 8-и недель лечения не наблюдалось ни одного случая появления ПЖЭ и эпизодов ЖТ у тех больных, у которых они отсутствовали при исходном суточном мониторировании ЭКГ. Новые, не отмечавшиеся ранее, ЖЭ высоких градаций были зафиксированы у двух больных 2 группы.

Таким образом, в группе больных, получавших традиционную терапию в сочетании с экстрактом боярышника, отмечалась тенденция к уменьшению количества больных с ЖЭ высоких градаций и увеличению числа больных с ЖЭ меньших градаций. Так, через 4 и 8 недель лечения в группе больных, находившихся на традиционной терапии, количество больных с градацией 1УЬ недостоверно снизилось соответственно на

26,6% и 33,3% (р=0,12). При этом возросло число пациентов с градациями ЖЭ I и III. Этого не наблюдалось в группе больных, не принимавших в составе комбинированной фармакотерапии экстракт боярышника, в которой, наоборот, отмечалось некоторое увеличение числа пациентов с ЖЭ высоких градаций, что было связано в основном с появлением новых, не отмечавшихся ранее, ПЖЭ и эпизодов ЖТ.

В результате через 4 и 8 недель лечения в 1 группе больных было зафиксировано уменьшение средней градации ЖЭ с 4,52 до 3,86 (-14,6%, р=0,1) и 3,76 (-16,8%, р=0,06) соответственно; во 2 группе -соответственно с 4,38 до 4,0 (-8,7%, р=0,35) и 4,14 (-5,7%, р=0,52).

Таким образом, добавление к комплексной фармакотерапии ХСН сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, положительно влияло на ритмическую деятельность сердца как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения персистирования и предупреждения появления новых ЖЭ высоких градаций. Однако, в подавляющем большинстве случаев, эти изменения не достигали критериев антиаритмической эффективности.

Однако, даже умеренная антиаритмическая активность экстракта боярышника в отношении опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и их способность предупреждать персистирование и появление новых ЖЭ высоких градаций может существенно оптимизировать терапию и улучшить прогноз больных ХСН, особенно в тех случаях, когда использование традиционных антиаритмических лекарственных средств по тем или иным причинам нецелесообразно или противопоказано.

выводы

1. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом в эксперименте на животных по сравнению с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

2. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает в эксперименте антиаритмическим эффектом.

3. Добавление в состав стандартной комплексной фармакотерапии больных ХСН 1-И ФК, осложнившей течение ИБС, сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, приводит к улучшению качества жизни больных ХСН по данным Минесотского опросника и повышению толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы на 11,9Д%.

4. У больных ХСН 1-П ФК, осложнившей течение ИБС, различные виды нарушений ритма сердца по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ выявлены в 100% случаев. Частота выявления прогностически неблагоприятных парных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии составляют соответственно 47,1% и 13,2%.

5. Добавление к комплексной фармакотерапии ХСН 1-П ФК сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, в дозе 900 мг/сут положительно влияло на ритмическую деятельность сердца как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения персистирования и появления новых ЖЭ высоких градаций, однако, в большинстве случаев эти изменения не достигали критериев антиаритмической эффективности.

6. Включение сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, в состав комплексной фармакотерапии больных ХСН 1-Й ФК не приводит к достоверному изменению размеров левого желудочка и улучшению сократительной функции миокарда ЛЖ.

7. У больных ХСН 1-П ФК с тенденцией к гипотонии при добавлении в состав стандартной комплексной фармакотерапии сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, не происходит клинически значимого снижения АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комбинированной терапии больных ХСН 1-П ФК, осложнившей течение ИБС, с тенденцией к гипотонии целесообразно использовать стандартизованные по гиперозиду лекарственные препараты боярышника, произведенные из листьев и цветков.

2. Для повышения качества жизни больных ХСН 1-П ФК, осложнившей течение ИБС, и увеличения толерантности к физическим нагрузкам целесообразно в состав традиционной комплексной терапии добавлять стандартизованные лекарственные препараты из листьев и цветков боярышника.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сизова Ж.М., Баклыкова О.Б. - «Опыт применения препарата «Доппельгерц® Кардиовитал» у больных с хронической сердечной недостаточностью». //Журнал «Врач», 2007, № 12, стр.53-56.

2. Баклыкова О.Б., Ших Е.В., Сизова Ж.М. «Фармакологические основы применения экстрактов боярышника у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в общей врачебной практике». //Материалы съезда врачей общей практики 2008 г., г.Белгород, стр. 209-214.

3. Баклыкова О.Б., Сизова Ж.М., Ших Е.В. «Возможности применения стандартизованного экстракта боярышника в коррекции нарушений сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью». //Журнал «Антибиотики и химиотерапия», 2009 г, № 1-2, стр. 42-46.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД артериальное давление

ВН время нагрузки

БСЭ боярышника сухой экстракт листьев и плодов

БСЭЛЦ боярышника сухой экстракт листьев и цветков

ДАД диастолическое артериальное давление

ЖТ желудочковая тахикардия

ЖЭ желудочковые экстрасистолы

ИАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЖЭ изолированные желудочковые экстрасистолы

КДО конечный диастолический объем

КСО конечный систолический объем

ЛЖ левый желудочек

НЖЭ наджелудочковые экстрасистолы

ОЖЭ общее количество желудочковых экстрасистол

ПЖЭ парные желудочковые экстрасистолы

САД систолическое артериальное давление

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс ХСН (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца - NYHA) и стенокардии напряжения (по классификации Канадской ассоциации кардиологов)

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ХМ ЭКГ Холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС частота сердечных сокращений

М среднее арифметическое

п количество обследованных лиц в группе

Lg десятичный логарифм

NYHA New-York Heart Association

p уровень значимости

г коэффициент корреляции

Д% процент изменения показателя по отношению к исходу

Подписано в печать 11.03.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКТА БОЯРЫШНИКА

В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ

СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и подходов к лечению, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из важных причин инвалидизации и летальности больных, является осложнением всех органических заболеваний сердца, среди которых ишемическая болезнь сердца (ИБС) — самое распространенное заболевание (Ю.Н. Беленков, 2003; Е.И. Чазов, 2003; Р.Г. Оганов, 2003).

Смертность от ХСН остается высокой. Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса, ежегодная смертность относительно постоянна и составляет 10%; 5—летняя смертность — 62% среди мужчин и 43% среди женщин (Л.И. Ольбинская. Фармакотерапия сердечной недостаточности. Москва 1995, стр. 125).

Пациенты, страдающие ХСН, вынуждены принимать долгое время большое количество лекарственных средств, что повышает риск возникновения нежелательных реакций. Преимуществом лекарственных препаратов из природного растительного сырья является низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных эффектов (HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure. 2006; 12: el-el22.).

В связи с этим, в настоящее время повышен интерес исследователей к препаратам природного происхождения, обладающим кардиотоническим действием, в частности, к лекарственным препаратам, изготовленным на основе боярышника. (Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф. Фитотерапия. Руководство. Москва, Медицина, 2004 г., стр. 533). Однако, разные части лекарственного растения содержат неодинаковое количество ингредиентов, обуславливающих фармакологическую активность (Соколов СЛ., Фитотерапия и фитофармакология. Руководство для врачей Москва, 2000 г, стр. 976). Так, по содержанию гиперозида, основного компонента, обуславливающего кардиотонический эффект, цветки боярышника превосходят листья боярышника практически в три раза, а плоды боярышника в шесть семь раз. (Wagner, Wiesenauer Phytotherapie 2003, p.l 123, STUTTGART).

Несмотря на это, целый ряд лекарственных препаратов изготовленных из сухого экстракта плодов боярышника отнесены к кардиотоническим лекарственным средствам.

Учитывая вышеизложенное, в эксперименте было проведено сравнительное изучение кардиотонического действия экстрактов боярышника изготовленных из различных частей растения и изучена в клинике эффективность применения в составе комплексной терапии ХСН экстракта боярышника, стандартизованного по флавоноиду гиперозиду, основному компоненту, определяющему кардиотоническое действие препарата.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение экспериментальных и клинических аспектов применения стандартизованного экстракта боярышника в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести в эксперименте сравнительное изучение фармакодинамических эффектов стандартизованного сухого экстракта листьев и цветков боярышника с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

2. Изучить влияние стандартизованного экстракта боярышника на клинические проявления заболевания, гемодинамические параметры и морфофункциональные показатели сердца у больных ХСН.

3. Оценить характер нарушений ритма сердца у больных ХСН и определить возможности экстракта боярышника в их коррекции.

4. Разработать практические рекомендации по дифференцированному применению экстракта боярышника в составе комбинированной фармакотерапии при долгосрочном лечении больных ХСН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное доклиническое изучение действия сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, и сухого экстракта листьев и плодов боярышника на деятельность сердечнососудистой системы: влияние на параметры ЭКГ, экспериментальное изучение антиаритмической активности, изучение спазмолитической активности на модели питуитринового коронароспазма, изучение гипотензивных свойств в условиях ДОКСА-солевой гипертензии. Показано, что сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом по сравнению с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

Впервые в эксперименте со стандартизированным экстрактом боярышника подтверждена его антиаритмическая активность. Впервые изучены возможности применения стандартизованного экстракта боярышника в коррекции нарушений сердечного ритма у больных ХСН.

Показано, что включение в состав комплексной терапии ХСН стандартизованного экстракта боярышника, положительно влияло на ритмическую деятельность сердца больных, как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения персистирования и предупреждения появления новых ЖЭ высоких градаций, однако, в подавляющем большинстве случаев эти изменения не достигали критериев антиаритмической эффективности.

Впервые проведено изучение динамики клинических, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН, получавших в составе лекарственной терапии экстракт боярышника.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В экспериментальной части работы показано, что экстракты боярышника, производимые из различных частей растения, различаются по направленности и выраженности фармакологического эффекта: экстракт, изготовленный из листьев и цветков и стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом в эксперименте, по сравнению с экстрактом боярышника, изготовленным из листьев и плодов, стандартизованным по сумме флавоноидов.

Продемонстрирована клиническая эффективность применения стандартизованного экстракта из листьев и цветков боярышника в составе комплексной терапии ХСН: улучшение качества жизни больных ХСН по данным Миннесотского опросника и повышение толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы.

Анализ результатов Холтеровского мониторирования ЭКГ показал преимущество комбинированной фармакотерапии, включающей экстракт из листьев и цветков боярышника, у больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией.

В ходе клинического исследования отмечено, что у больных ХСН с тенденцией к гипотонии чрезмерного снижения АД под влиянием экстракта боярышника из листьев и цветков не происходит. Это имеет важное значение при выборе рациональной фармакотерапии ХСН, поскольку назначение адекватных доз ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов у этой категории пациентов не всегда возможно.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, отличается по выраженности кардиотонического эффекта от сухого экстракта листьев и плодов боярышника, стандартизованного по сумме флавоноидов.

2. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает антиаритмическим эффектом. Включение стандартизованного экстракта боярышника в состав комплексной фармакотерапии больных ХСН с сопутствующей синусовой тахикардией приводит к повышению эффективности лечения.

3. Добавление в состав стандартной комплексной терапии сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, приводит к улучшению качества жизни больных ХСН по данным Миннесотского опросника и повышению толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКЕ

Результаты работы используются в практике курса фармакотерапии в амбулаторно-поликлинической практике врача при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова, кардиологического диспансера № 2 УЗ Южного административного округа г.Москвы, а также в лекционном курсе для врачей общей практики, обучающихся на кафедре семейной медицины ФППОВ.

Апробация диссертации состоялась 26 января 2009 г. на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г.Москвы. Результаты работы доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2009).

выводы

1. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает более выраженным кардиотоническим эффектом в эксперименте на животных по сравнению с сухим экстрактом листьев и плодов боярышника.

2. Сухой экстракт листьев и цветков боярышника, стандартизованный по гиперозиду, обладает в эксперименте антиаритмическим эффектом.

3. Добавление в состав стандартной комплексной фармакотерапии больных ХСН I-II ФК, осложнившей течение ИБС, сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, приводит к улучшению качества жизни больных ХСН по данным Миннесотского опросника и повышению толерантности к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы на 11,9Д%.

4. У больных ХСН I-II ФК, осложнившей течение ИБС, различные виды нарушений ритма сердца по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ выявлены в 100% случаев. Частота выявления прогностически неблагоприятных парных желудочковых экстрасистол и эпизодов желудочковой тахикардии составляют соответственно 47,1% и 13,2%.

5. Добавление к комплексной фармакотерапии ХСН I-II ФК сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, в дозе 900 мг/сут положительно влияло на ритмическую деятельность сердца как за счет подавления исходно повышенной желудочковой эктопической активности, так и за счет предупреждения персистирования и появления новых ЖЭ высоких градаций, однако, в большинстве случаев эти изменения не достигали критериев антиаритмической эффективности.

6. Включение сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, в состав комплексной фармакотерапии больных ХСН I-II ФК не приводит к достоверному изменению размеров левого желудочка и улучшению сократительной функции миокарда ЛЖ.

7. У больных ХСН 1-Й ФК с тенденцией к гипотонии при добавлении в состав стандартной комплексной фармакотерапии сухого экстракта листьев и цветков боярышника, стандартизованного по гиперозиду, не происходит клинически значимого снижения АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комбинированной терапии больных ХСН I-II ФК, осложнившей течение ИБС, с тенденцией к гипотонии целесообразно использовать стандартизованные по гиперозиду лекарственные препараты боярышника, произведенные из листьев и цветков.

2. Для повышения качества жизни больных ХСН I-II ФК, осложнившей течение ИБС, и увеличения толерантности к физическим нагрузкам целесообразно в состав традиционной комплексной терапии добавлять стандартизованные лекарственные препараты из листьев и цветков боярышника.