Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Фармакодинамика антагониста кальция исрадипина у больных гипертоничекой болезнью и сахарным диабетом II типа

рГ8 он

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕМУ ОБРАЗОВАНИЮ

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

На правах рукописи

КОНУРИКА Ирина Юрьевна

УДК 616.12-008.331.1+616.379-008-64] -85.224+615.224

ФАШКОШАМИКА АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ ИСРАДИПИНА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ П ТИПА

(14.00.05 - внутренние болезни 14.00.42 - клиническая фармакология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

Работа ютслнена на ка^клге 5 кугренних Зохпзнгй Российского Унирг-рситета лругб5* кассу!о?

Научнее руковолители:

локтор медицинских наук, тк#есоор доктор мелиЕЯНоких наук, т'рогёсгср

ОТшгиальнче оппонент^:

чяен-коореспонлент РА!\55, Лектор мелишнеккх наук, про^-еесор локтор щи'лкцияеки* наук, профессор

Ведущая организация:

Московский уэлицйчскиР стоматологически!? институт даенк Н. А.Се.уаико

Яз'Щ'та состоится ЛлСЦ 1994 г. в часов

на заселении диссертапоичого сонета л 053.22.07 в ?осс'г?скоу

Униреролтйтй лруубь1 "аролор /Мосияа, ул. Вавилова , 61, клиническая больница # 84/.

С джсоептйЦйеР {'оуно ознакомиться р научной б'/Лл'/отеке Российского Университета туубк наклон /117198, Москря, ул. ^/клухо-Маклая, 6/

В.С.№СГ<СЗЕВ А.Я.ШПЗВА

Н.А.МУХЛН Ю.Б.тЕЛОУСОВ

Автореферат разослан " СЫ^Лцл? 1994 г.

с?кгетат,>. лиосертац/оч-тсго совета кандидат усгкнкнск/т нчук,

лоткт Б.К. АЛ 1ГР0Г-СКЧЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕР®ТАНА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет к гипертоническая бо~ аазнь являются широкораспрастранённши заболеваниями, причём с зозрастсм частота их возрастает (А.Н.Бритоз, 1984; ВОЗ, 1985;.

S.Krolewaki, ¿ГвНЛаткт , 1985;J.R.Sowers, J.Levy, ГЛ.В. Zerael , 1988). Каздоэ из этих заболеваний является самостоятельная серьёзным фактором ряска развития изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек, глазного дна (Доклад комитета жепортов ВОЗ по сахарному диабету, 1981; А.Г.Мазоведкий, В.К.Ве-ШИОВ, 1987; J.R.3owera, J.Levy, M.B.Zemel , 1988). В клина -геской практике сочетание гипертонии и диабета встречается доволь-ю часто. Распространённость артериальной гипертонии среди боль- . ¡их сахарным диабетом вдвое превышает её среда лиц, не страдаю-, ¡их диабетом (Ю.И.Строев, Е.К.Яевкашвшш, 1986; ¿.R.Chriatlieb ' -, ;973). Наличие аретриальной гипертонии у больных сахарным диабет -■ом значительно ускоряет развитие у них манрососудистых (ишеиичес-:ая болезнь сердца, инсульты, заболевания периферических сосудов) : шкросссудистых (ретинопатия, нефротагзя) осложнений (М.С.Кутпа-овский, 1983; G.E.Hogenaen ,1979, 1982; W.C.Knowler, P.H.Bsn-:ett, Ballintine , 1980).

Очень актуальной в настоящее время является проблема выбора шютензивной терапии, которая являлась бы оптимальной для боль -ых гипертонической болезнью и сахарнш диабетом ¡1 типа. Лекарет-енные гипотензивные средства должны не только корригировать арте-иальное давление, но и не вызывать неблагоприятных метаболических двкгсе со стороны углеводного и липидного обмена, что особенно ажио для больных этой группы.

Как известно, ряд фармакологических средств, традиционно при-еняемых для терапии артериальной гипертоний до сих пор, обладают адом неблагоприятных метаболических эффектов. В частности, диуре-ики и бета-блокаторы, воздействуя на процесс высвобождения кнеу-ина, влияют на обмен глакозы, калия крови, могут изменять лидид-ый профиль, что создаёт дополнительные проблемы при кх дяитель -эм применении у больных сахарным диабетом.(Н.А.Мазур, 1988).

Появление новых групп гипотензивных препаратов: антагонистов альция и ингибиторов алгиотензинпревращгщэго фермента, эффектив-

I

но корригирующих. артериальное давление, позволяет исследовать возможность их применения в качестве альтернативных средств по отношению к традиционным средствам терапии гипертонии при сахарном диабете П гапа. - ""

Установленные-в последние годы общие механизмы в патогенезе гипертонической болезни, нарушений толерантности к глюкозе и метаболизма ливдцов в виде изменений метаболизма инсулина к электролитов, особенно клеточного гомеостаза ионизированного кальция, позволяет считать обоснованным изучение исрадипина, лекарствен -ного средства из группы антагонистов кальция, который воздействует на изменённый клеточный гомеостаз кальция и уже зарекомендовал себя как эффективное гипотензивное средство. Не исключено, что снижение артериального давления с использованием препарата, регулирующего обмен внутриклеточного кальция, может оказывать также влияние на метаболизм углеводов, а возможно, и липидов.

В связи с этим нам представляется актуальным изучение метаболических эффектов антагониста кальция исрадапина у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом П типа с целью поиске эффективных гипотензивных лекарственных средств, благоприятным образом воздействующих на сопутствующие факторы риска развития осложнений этих заболеваний.

Цель исследования. Изучить клиническую эффективность, безопасность , влияние на-углеводный обмен, липидный профиль и баш электролитов антагониста кальция исрадипина при использовании его в качестве средства монотерапии гипертонии у больных гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом П типа и установить клинико-лабораторные критерии для оценки его эффективности в процессе проведения фармакотерапии у больных данной группы.

Задачи исследования.

1. Оценить в плацебс-контролмруемом исследовании в параллельных группах больных антигипертензквну¡о эффективность антагониста кальция исрадипина при длительной монотерапии гипертонической болезни у лиц, .страдающих сахарным диабетом П типа,, и при гипертонической болезни без сопутствующих изменений углеводного обмена.

2. Изучить динамику изменения показателей электролитного, липидного и углеводного обмена при длительной ионотерапии не-

радишшом.

3. Определять возможность прогнозирования антигипертензив-ной эффективности исрадипкна при длительной монотерапии на основании исходного состояния электролитного, липидного и углеводного обмена.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка влияния длительной монотерапии антагонистом кальция исрадипшюм на состояние водно-электролитного, углеводного и липидного обмена в параллельных группах у больных с гипертонической болезнью, сочетающейся с инсулюгаезависимым сахарным диабетом, и гипертонической болезнью без нарушения углеводного обмена. Впервые выявлены различая гипотензивного эффекта исрадипина, а также различия з изменениях обмена электролитов в процессе длительной ионотерапии в зависимости от исходного содержания ионизированного кальция в плазме в разных группах больных. Установлено благоприятное влияние монотерапии исрадигогаом на содержание лияидов плазмы у больных гипертонической болезнью, сочетающейся с сахарным диабетом П типа. Впервые показана рациональность применения антагониста кальция исрадипина у больных гипертонической болезнью с сопутетвущим сахарным диабетом П типа как препарата, корригирующего не только артериальную гипертонию, но и некоторые метаболические отклонения.

Практическая значимость работа. Установлена высокая эффек-тианость антагониста кальция исрадипша в качестве средства длительной ионотерапии гипертонической болезни средней тяжести у больных с сопутствующим сахарный диабетом П типа. Показана возможность частичной коррекции липидного обмена у этой группы больных при длительной ионотерапии иерадкпином. Установлено отсутствие неблагоприятных воздействий препарата на обмен электролитов и углеводов. Фармакодинамически обосновано преимущество антагониста кальция исрадипина по сравнению с традиционными средства'® (бета-блокаторы, диуретики) у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом П типа.

Внедрение. Освоенные методики и результаты исследования используются в лечебной практике терапевтических отделений городской клинической больницы № 64 г. Москвы.

Апробация работы проведена б июля 1993 года на совместной

3

научной конференции ка|юдр внутренних болезней, общей и клинической фармакологии и научных сотрудников ЩШ медицинского факультета Российского Университета дружбы народов.

Материалы'диссертации доложены на симпозиуме "Ломир (исра-дипин) - антагонист кальция нового поколения" (Томск, 1992) и I Съезде кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993).

Публикации. По тема диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объём диссертации» Диссертация изложена на -/3^ страницах машинописного текста, из которых основной текст - на /0& страницах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания использованных методов, глав результатов собственного исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендация, Диссертация иялвстрировала^*? таблицами и рисунками. Библиография включает 51 источник на русском и 234 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РШУШ

Материалы и методы исследования.

В соответствии с поставленными целью и задачами в исследование включены 108 больных гипертонической болезнью П"стадии (классификация 303, 1980) , которые составили. .2 группы.Основная группа включала 78 больных гипертонической болезнью с сопутствующим ин-сулиннезависимым сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе (классификация БОЗ, 1981). Контрольную группу составили 32 больных гипертонической болезнью без клинических или биохимических наруиенМ углеводного обмена.

В исследование не включались больные с симптоматическими ги-пертензиями к вторичным сахарным диабетом, развившимися вследствие различных сомато-эндокринных заболеваний. Исключение симптоматических гииертензий проводилось на основании предварительных исследований-согласно дзухзтапной схеме, рекомендованной ВКНЦ АШ СССР. Критериями исключения из исследования являлись также заболевания, наличие которых могло бы позлиять на фарлакокияетн-ку препарата или затруднить оценку изменений со стороны центральной гемодинамики, а именно; острая стадия инфаркта миокарда, пост 4

инфарктный кардиосклероз, впервые возникшая или прогрессирующая стенокардия напряжения, тяжёлые нарушения ритма сердечной деятельности, сердечная недостаточность, тяжёлые заболевании печени, почек, системы крови, а также другие хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной терапии, ß исследование не включались больные сахарным диабетом в стадии декомпенсации.

Наличие ожирения, дислипидеглик, ИБС, стенокардии напряжения

1 -¡I функционального класса без признаков обострения не являлись критериями исключения из исследования.

Основную группу составили 32 мужчин и 44 женщины в возрасте от 38 до 65 лет (средний возраст 56+1,8 лет), средняя длительность заболевания гипертонической болезнью составляла 9,3+0,8 лет, сахарным диабетом - 7,9+0,4 лет. У 4 больных нарушение толерантности к глюкозе выявлено впервые. В контрольную группу включены 14 мужчин и 18 женщин в возрасте от 41 до 65 лет, средний возраст составлял 53,1+1,6 лет, средняя длительность гипертонии- 9,1+0,6 лет.

В течение исследования больным обеих групп назначалась диета с ограничением поваренной соли до 5 - 10 г/сут и жидкости до

2 л/сут. Больные основной группы придерживались диеты $ 9 по Певзнеру.

После двухнедельного плацеба-пэркода больным обеих групп назначался антагонист кальция исрадишн ( "Lomir" , Sandoz » Швейцария). В первый день назначения препарата проводилось хроно-фармакалогкческое исследование артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращении (ЧСС) после приёма первой дозы препарата, составлявшей 2,5 мг. Измерение АД и регистрация ЧСС проводились через 30-минутнне интервалы в течение 18 часов и через 24 часа после приёма первой дозы препарата. На следующий день исра-дипин назначался в суточной дозе 5 мг/суг в два приёма. В конце третьей недели терапии оценивался гипотензивный эффект исрадипи-на и производилась коррекция дозы препарата, который больные продолжали получать з течение 24 недоль. Контрольные обследования проводились в конце плацебо-периода, в конце третьей, двенадцатой и двадцатьчетвёртой-недель ионотерапии. ДЦ измеряли в положении сидя по методу Н.С.Короткова. Эхснардиографическое исследование с оценкой показателей центральной гемодинамики проводилось на

аппарата ззн-40А фирмы ГозЫЬа (Япония ) по общепринятой методике. Скорость клубочкоаой фильтрации (СКФ) определялась по клиренсу эндогенного креатинина. Концентрация электролитов в плазме крови (натрия, калия, ионизированного кальция) и суточной моче (натрия, калия) определялась с помощью автоматического анализатора ауь-987з (Австрия). Экскреция электролитов за сутки оценивалась с учётом объёма суточной мочи. Содержание лишдов сыворотки крови (общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности ) определялось с помощью автоматического анализатора 5рео*гша П (США). Концентрация глюкозы в пробах капиллярной крови и суточной мочи определялась ортотолуидиновш методом. Наличие или отсутствие ацетонурии оценивалось экспресс-методом с помощью реактивных полосок.

Данные, полученные в результате исследования., подвергались вариационной статистической обработке и корреляционному анализу на ПЭВМ с использованием пакета статистических программ.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенной сравнительной оценки исходных показателей водно-электролитного, липидного и углеводного обмена были выявлены некоторые различия у больных основной и контрольной групп. .Основную группу составили 76 больных, из них 52 страдали сахарным диабетом П типа, у 24 выявлено нарушение толерантности к глюкозе. Контрольную группу составили 32.больных, у которых не выявлено патологии углеводного обмена. Больные основной и контрольной груш достоверно не различались по возрасту, полу, исходному уровню даастоличесного АД и длительности гипертонии.

При анализе исходных показателей центральной гемодинамики и СКФ достоверных различий в основной и контрольной группах не выявлено. Средние значения концентрации натрия (Р^) и калия (Р^+) в плазме, суточная экскреция зтих ионов ( и и величина

суточного диуреза ( и ) по группам . также не отличались. Отсутствие различий суточной экскреции натрия косвенно свидетельствовало об отсутствии различий по группам э потреблении натрия с пищей.

Среднее исходное содержание ионизированного кальция плазмы

в основной группа составляло 1,0640,03 ммоль/л и было достоверно ниже, "чем в контрольной, где этот показатель составлял 1,18^,04 ммоль/л (Р<«10,05). Среднее содержание ионизированного кальция плазмы в основной группе у больных с сопутствующим сахарным диабетом П типа составило 1,06+0,02 ммоль/л, у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе - 1,08+0,04 ммоль/л. Достоверного различия концентраций ионизированного кальция в плазме между этими подгруппами больных основной группы не отмечено (р>0,05). Таким образом, у больных гипертонической болезнью с нарушенной толерантностью к глюкоза, выраженной в различной степени, отмечены более низкие показатели концентрации ионизированного кальция плазмы по сравнению с больными без нарушения углеводного обмена, что является одной из особенностей натрийобъёмзависшлого варианта гипертонии. При артериальной гипертонии, сочетающейся о сахарным диаботом П типа, аналогичные результаты продемонстрированы в работах Р.Наши (1991), А.В.СЬг1я*НеЬ (1985).

При анализе показателей липидного обмена отмечены достоверные различия содержания общего холестерина (ОХ) и триглицервдов (ТГ) плазмы-у больных основной и контрольной груш. Средняя концентрация ОХ в основной и контрольной группах составляла 7,1+0,4 ммоль/л и 5,4+0,4 ммоль/л соответственно (р<0,01). Средняя концентрация триглицеридов в плазме составляла 3,1+0,3 шоль/л в основной и 1,9+0,2 шоль/л в контрольной группе (р<0,01). Индекс атерогенности у больных основной группы (5,1+0,3) был достоверно выше, чем в контрольной группе (2,8+0,2) (р<0,01). Содержание холестерина липопротевдов высокой, низкой и очень низкой плотности в основной и контрольной группах достоверно не различалось. Достоверных различий показателей липвдного обмена у больных основной группы с сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе не выявлено.Таким образом, одной из отличительных метаболических характеристик группы больных гипертонической болезнью с сопутствующими нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет П типа, нарушение толерантности к глюкозе) в нашем исследовании являлось наличие у них отклонений со стороны липидного обмена (повышение содержания в плазме общего холестерина, триглицеридов, более высокие значения индекса атерогенности). Эти данные соответствуют результатам, полученным другими исследователями

(А.С.Аметоа, Ь^А.Кукова, 1993; Й.А.Собенин с соавт., 1991;<г;ы. 01еГзКу et а1 , 1976; Т.А.гоЬеу et а! ; 1981) . Отклонения б липидном профиле объясняются наличием гиперинсулинемш у больных с различной степени выраженности нарушением толерантности к углеводам ( <7.М.01еГзку еЪ а1, 1976; Т.А.ТоЪеу ег а1,1981).

При хрояофармакологическом исследовании с 2,5 мг исрадипина достоверное снижение АД отмечено через 2 часа после приёма пре.-парата у больных обеих групп. Максимальный гипотензивный эффект достигался через 4 - 4,5 часа. Продолжительность гипотензивного эффекта составляла 13,9+0,4 часа в основной и 13,6+0,3часа в контрольной группе. Через 24 часа после приёма первой дозы препарата- уровень дяастолкчвского я систолического АД достоверно не отличался от исходного в обеих группах. Достоверного изменения ЧСС в процессе хронофармакологического исследования не отмечено. Терапию исрадипином назначали начиная с дозы 5 мг в сутки в два приёма. По проаьстзии трёх недель оценивался гипотензивный эффект и производилась коррекция дозы.К концу третьей недели монотерапии в основной группе полная коррекция АД достигнута у 30 больных (39в контрольной - у 10 (31,2%), удовлетворительная - у 25 больннх (32,9$) и II больных (34,1$), не удатось добиться удовлетворительной коррекции АД у 21 (27,6%) и II больных (34,4/ь)в основной и контрольной группах соответственно.После коррекции дозы препарата средняя суточная доза исрадипина составил; в основной группе 6,1+0,4мг, в контрольной - 6,4+0,3 мг.

Среднее динамическое АД (АДср) снизилось к концу третьей недели терапии на 13,5+0,7$ в основной и на 13,7+0,8$ в контрольной группе, что сопровоадалось достоверным (р<0,01) снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОШС). Другие показатели центральной гемодинамики: минутный и ударный объём (МО, 70) достоверно не изменялись (табл. 1,2). Достоверное снижение АД и ОПСС сохранялось на двенадцатой и двадцатьчетвёртой неделе терапии исрадипином у больных обеих групп (табл. 1,2). При сравнении показателей АД и центральной гемодинамики в конце шгацебо-периода и в различные сроки терапии исрадипином достоверных различий мезду основной и контрольной группами не выявлено.

При проведений корреляционного анализа в обеих группах выявлена достоверная связь средней силы между показателями макся-8

Таблица I

Изменение показателей <м_+ т> центральной гемодинамики у больных с нарушением углеводного обмена (основная группа) в процессе ионотерапии гипертонии исрадшшном

! Показатель ! Сроки терапии исрадипином

Исходно ' о 1 3 неделя ' то ; 12 неделя ) 24 неделя 1

САД, мм рт ст 181+4,5 160+3,1х 156+4,Iх 152+4,5х

Д4Д, мм рт ст 104+2,0 90+4,Iх 88+4,5х 85+3,9х

АДср, ш рт ст 127+2,8 110+2,1х 108+1,8х 109+2,0х

ЧСС, уд/мин 68+1,5 70+1,4 69+1,2 70+1,6

УО, мл 70+1,2 71+1,0 69+1,4 69+1,5

МО, л/шн 4,9+0,1 4,9+0,2 4,8+0,2 4,8+0,2

ОПСС, дин'с'см"5 2058+50 1592+42х 1589+48х 1585+46х

Число больных 76 76 49 25

х - р<0,01 по сравненш с исходным показателем

малъного снижения среднего динамического АД и исходными уровнями днастолического АД при проведении хрокофармакологического исследования (в основной группе*=G,635I, р<0,05, в контрольной т~ = 0,6520, р<0,05), а также в конце третьей недели терапии (г = 0,6421, р<0,05 в основной,г = 0,6011, р<0,05 в контрольной группе) к сохранялась на двенадцатой и даадцатьчегвёртой недела в обеих группах. Установлена достоверная зависимость средней силы снижения днастолического АД в процессе терапии исрадишном (третья неделя) от максимального снижения диастолического АД при проведений хронофармакологической пробы в основной (г = = 0,6781, р<0,05) к в контрольной группе (г = С,5523, р<0,05). Препарат хорошо переносился 92,1$ больных основной и УЗ,6% -контрольной группы.

Таким образом, в нашем исследовании монотерапия гипертонии оказалась эффективной у 72,4% больных основной группы и 65,5% -контрольной, что соответствует результатам других исследований (Г.Миллер, IS93; W.M.Kirkendall , 1988; A.M.Shepherd et al. , 1989). Гемодинамическим эффектом, лежаддо в основе гипотензивного действия исрадипина по данным как нашего, так и других исследований ( B.Danloí , 1989; M.Wyaocki et al. , 1992), является снижение ОПСС. Большая эффективность исрадипина у больных основной группы связана, по всей видимости, с наличием натрийобъёмзависи-мого варианта гипертонии у больных с наруиенной толерантностью к углеводам.

В процессе терапии исрадишном не отмечено достоверных изменений со стороны клубочковой-фильтрации в обеих группах. По данным в. Persson et al. (1989) , исрадишн также не влиял на СШ у больных гипертонической болезнь®. Отсутствие изменений со стороны клубочковой фильтрации под воздействием исрадишша, вероятно, можно объяснять , с одной стороны, вазодляатирувдим эффектом на афферентные почечные артериолы, с другой - снижением повышенного системного и почечного перфузконного АД.

Нами отмечено достоверное повышение суточного диуреза и кат-рийуреза в обеих группах в первые сутки приёма препарата и через 3 недели терапии исрадишном.по сравнению с исходными, показателями. 3 основной группе суточный диурез и яатрийурез повысились с исходных значений 1,8+0,2 л/сутки и 105+8 ммоль/сутки до 2,7+0,3 10

Таблица 2

Изменение показателей (и + ш) центральной гемодинамики у больных без нарушения углеводного обмена (контрольная группа) в процессе ионотерапии гипертонии исрадипином

i i i Сроки терапии исрадипином

Показатель j

j Исходно i j 3 неделя ¡ 12 неделя i i ¡ 24 неделя i

САД, мм р'г ст 185+4,1 164+3,8х 160+4,5х I6I+4,IX

ДАД, мм рт ст 110+3,2 93+4,5х 92+4,0х 90+4,4х

ДЦср, ш рт ст 134+2,6 ns+i.e* I13+2,Iх III+I,8X

ЧСС, уд/мин 70+1,8 69+1,9 71+1,5 70+1,6

УО, 1ЛЛ 72+1,6 ' 71+1,5 72+1,8 71+1,6

МО, л/мин 5,1+0,6 5,2+0,5 5,1+0,4 5,3;Ю,4

ОПСС, дин*с'см-5 . 2186+45 1602+51х isse^s* 1590+48х

Число больных 32 32 24 19

х - р<0,01 по сравнению с исходншл показателем

i—i

л/сутки (р<0,05) и 136+12шоль/сут (р<0,05) в первые сутки приёма препарата, 2,6+0,3 л/сутки (р<0,05) и 129+8 млаль/сугки (р<0,05) на третьей неделе терапии. В контрольной группе суточный диурез и натрийурез в первый день ионотерапии исрадишшом со-' ставили 2,6+0,3 л/сутки(р<0,05) и 123+8 ммоль/сутки (р<0,05), через 3 недели - 2,5+0,3 л/сутки г'р<0,05) к I2I+? ммоль/сутки (р<£0,05) соответственно по сравнению с исходными показателями 1,6+0,3 л/сутки и 36+6 мюль/сутки, ii концу 12-й и 24-й недель терапии значения суточного диуреза и натркйуреза в обеих группах были несколько вше, чем исходно, однако отличие „не являлось'достоверным (табл. 3,4). При анализе транспорта электролитов почками в основной группе выявлено увеличение экскретируемой фракции натрия в первый день терапия исрадишшом с 0,59+0,02 до 0,69+0,03^(рс0,0о), сохранявшееся на третьей неделе терапии (0,65ч0,02|,р<0,05). В контрольной группе отмечены сходные изменения со стороны показателей транспорта электролитов почками: зкскретируедая фракция натрия увеличилась в первый день терапии исрадишшом с 0,52+0,03 до 0,65+0,02$(р< 0,05), на третьей неделе показатель составлял 0,64+0,03$ (р<0,05). При отсутствии достоверных изменений со стороны фильтрации натрия увеличение экскреции натрия может свидетельствовать о снижении его реабсорб-ции в почечных канальцах (табл. 3,4). Натрийуретический и диуретический эффект исрадишгаа отмечен также в исследованиях L.R. Krussell et al,(1987}, A.Zanohetti, G.Leonetti ,(1987), В. Persson e-t al, (1989) и связывается с непосредственным действием препарата на процесс канальцевой реабсорбции натрия. Натрийуретический эффект исрадишна особенно благоприятен в группе больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом П типа, для которых характерен натряйобъёмзавксишй вариант гипертонии. I.R Krussell et al.(X987) склонны считать цовыпе-ние натрийуреза основным механизмом развития гипотензивного эффекта препарата.

На протяжении всего курса терапии исрадишшом не отмечено достоверных изменений суточного калийуреза и содержания натрия и калия в плазме у больных обеих групп.

В основной группе наблвдалось достоверное повышение концентрации ионизированного кальция плазмы через три недели терапии 12

/ . Таблица 3

Изменение показателей (и + т) секреторно-зкскреторной функции почек у больных с нарушением углеводного обмена (основная группа.) в процессе ионотерапии гипертонии исрадипином

Показатель Сроки терапии исрадипином

Исходно 1 о х сутки ; 3 неделя ) 12 неделя | 24 неделя 1

СКФ, мл/мкн/1,731,18 101,212,1 99,2*2,1 99,1-1,9 98,9*1,6 99,5*2,0

и, л/сут 1,8*3,2 2, 7*0, 3х 2,6*0,3х . 2,1*0,3 2,0*0,2

и^*, ммоль/еут 105*8 136*12х 12918х 116*7 118*8

и^ ммоль/сут 45*5 43*5 39*6 45*6 44*8

Экскретируемая фракция^, % 0,59*0,02 0,69*0,03х 0,65*0,02х 0,63*0,04 0,60*0,02

Экскретируемая фракция ¿т % 7,85*0,99 ?,68*1,02 7,75*0,80 7,18*0,78 7,34*0,81

Фильтрационный заряду, ммоль/шн 13,42*0,51. 13,36*0,54 13,58*0,68 13,49*0,32 13,43*0,49

Фильтрационный заряд ммоль/мкн 0,41*0,02 0,41*0,01 0,41*0,02 0,43*0,01 0,42*0,01

Число больных ■ 76 , 76 76 49 . 25

исрадишшом с 1,06+0,03 миолъ/л до 1,15+0,03 ммоль/л (р<0,05), сохранявшееся через 12 недель - 1,14+0,02 (р<0,05) к 24 недели лечения - 1,15+0,03 (р< 0,С5). В контрольной группе отмечена тенденция к повышению содержания ионизированного кальция плазмы с 1,18+0,04 до 1,21+0,03 (р>0,05) через три недели, 1,22+0,04 (р 0,05) через двенадцать и 1,20+0,03 ммоль/л (р>0,05) через двадцать четыре недели. Установлена обратная корреляционная связь средней силы (г = -0,3521, р<0,05 в основной группе,? = -0,3024, рС0,05 в контрольной группе) между исходной концентрацией ионизированного кальция в плазие к степенью снижения диастолического АД на третьей неделе терапии ксрадипином. Эффект повышения концентрации ионизированного кальция в плазме установлен и для других антагонистов кальция ( ь.н.Ьага^ > 1988) и объясняется замедлением поступления его в клетки. Эти изменения со стороны ионизированного кальция в процессе терапии гипертонии антагонистами кальция, в частности, исрадипином, для больных гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом П типа могут быть расценены как благоприятные, так как происходит коррекция-основного метаболического нарушения - гошостаза ионизированного кальция.Данные нашего и других исследований ( з^н.ьага^ » 1988; Ь.м.йезп1ск st а1., 1988) позволяют предположить, что антагонисты кальция являются наиболее патофизиологически обоснованными гипотензивными препаратами у больных с низкиш показателями ионизированного кальция, к которой относятся больные гипертонической болезнью с сопутствующими нарушениями толерантности к углеводам.

На фоне длительной терапии исрадишшом в течение 24 недель в основной группе отмечены достоверные изменения показателей лигшдного обмена. Содержание общего холестерина плазмы снизилось с 7,1+0,4 до 5,7+0,3 ммоль/л (р<0,0Ь), триглицеридов - с 3,1+0,3 до 2,0+0,4 шоль/л (р<0,05), индекс атерогенности - с 5,1+0,3 до 3,0+0,3 (р<0,01). В контрольной группе через 24 недели терапии исрадишшом отмечена тенденция к снижению общего холестерина с 5,4+0,4 до 5,1+0,3 ммоль/л, триглицеридов - с 1,9+0,2 до 1,7+0,3 ммоль/л, индекса атерогенности - с 2,8+0,2 до 2,6+0,1 (р>-0,05).У больных основной группы с сахарным диабетом П типа и нарушением толерантности к глюкозе достоверных различий а изменении показателей липидного обмена не выявлено. 14

Таблица 4

Изменение показателей (м * и) секреторно-энскроторной функции почек у больных без нарушения углеводного обмена (контрольная группа) в процессе ионотерапии гипертонии исрадипином

! ! Сроки терапии исрадипином ! 1

Показатель | г 1 Исходно 5 1 , ! I сутки ; 3 неделя ; 1 12. неделя } 1 24 неделя

СКФ, мл/мин/1, 98,1*1,8 98,9*1,9 99,6*2,0 99,3*1,9 100,2*1,3

и , л/сут 1,6*0,3 2,6*0,3х 2,5*0,3х 1,9*0,4 1,7*0,2

и ммоль/сут 96*6 123*8* 121*7Х 110*8 105*7

и ммоль/сут 42*4 45*5 44*3 ' 45*7 . 43*6

Экскретируемая фра1?ция^, % 0,52*0,03 0,65*0,02х 0,64^0,03х 0,63*0,05 0,61*0,02

Зкскретируемая фракция '% 7,34*1,05 7,62*0,84 7,51*0,91 7,48*0,79 7,29*0,89

Фильтрационный заряду, шоль/гдин 13,39*0,42 13,51*0,52 13,38=4),29 13,35*0,42 13,54±0,59

Фильтрационный зарядит ммоль/мин 0,41*0,01 0,42*0,01 0,41*0,02 0,42*0,01 0,43*0,03

Число больных 32 32 32 24 19

Достоверных изменений содержания холестерина липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности в процессе терапии исрада-пином не выявлено в обеих группах.

Результаты исследований it.Rauram.aa et al. (IS88) И s. Youssef et al. (1992) также свидетельствуют о благоприятных изменениях содержания липвдов в процессе лечения артериальной гипертонии исрадипином. Я.йаигатаа et al. (1988) отмечен более благоприятный эффект исрадипина на липиднкй обмен по сравнению с няфедипином.Механизмы, посредством которых происходит изменение липидаого состава плазмы под влиянием антагонистов кальция, в частности, исрадипина, в настоящее время недостаточно ясны.Предполагается влияние антагонистов кальция на процесс высвобождения инсулина ( P.Valensl et al. , 1991), благодаря чему может быть снижена гиперинсулинемия. Поскольку в настоящее вреда считается, что гиперкнсулянемия является одним из факторов, способствующих изменениям липидаого состава плазмы в сторону большей атероген-ности (А.С.Аметов, Е.А.Жукова, 1993; M.T.Fuh et al. , IS87;

J.R.Sowers , 1992), уменьшение степени гиперинсулинемик, характерной для больных сахарным диабетом П типа, может приводить к благоприятным сдвигам липидаого состава плазмы.

В процессе длительной ионотерапии гипертонии исрадипином достоверных изменений показателей углеводного обмена у больных основной и контрольной групп не выявлено. Б.Далеф (1991) и Г.Миллер (I9S3) также не выявили, неблагоприятных изменений углеводного обмена на фона лечения исрадипином.

Таким образом, алтагонист кальция исрадапин является эффективным, патофизиологически обоснованным гипотензивным средством для больных гипертонической болезнью с сопутствующими нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет il типа, нарушение толерантности к углеводам), не влияющим неблагоприятно на обмен углеводов, обладаюода мягким натрийуретическим и диуретическим эффектом, не приводящим к грубым изменениям электролитного состава плазмы. Клиническая ценность препарата особенно велика у больных с нарушением обмена ливддов и заключается в снижении атерогеннос-ти липидаого состава плазмы.

выводы

Г. Для больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 11 типа характерны более низкие показатели ионизированного кальция плазмы и более высокое содержание холестерина и триглицервдов по сравнению с больным гипертонической болезнью без диабета.

.2, При мояотерагаш гипертонии стабильная коррекция АД в течение 24. недель достигается у 72,4$ больных гипертонической болезнью П стадий, сочетающейся с сахарным диабетом П типа, и у 65, &% больных гипертонической болезнью И стадии без диабета. Корригирующая АД доза варьирует индивидуально от 2,5 до 7,5 мг за два приёма.

3. Чувствительность к гипотензивному эффекту исрадипина выше у больных с исходно более низкими показателями ионизированного кальция плазмы и/или более высокими показателями диастоличес-кого АД. Острая фармакологическая проба с исрадшшюм позволяет прогнозировать эффективность препарата при длительной монотерапии гипертонической болезни как у больных с нарушенной толерантностью к углеводам, так и в контрольной группе.

4. Исрадипин обладает стабильным в течение 3 недель диуретическим и натрийуретическим действием. Монотерапия исрадишшом в течение 24 недель не вызывает изменений со стороны электролитного баланса. Натрийуретнческий и диуретический эффекты при этом постепенно нивелируется.

5. При длительном применении исрадипин не вызывает нежелательного изменения липитого профиля у больных сахарным диабетом П типа, приводит к снижению общего холестерина и триглицервдов

в плазме, индекса атерогенности.

6. Исрадипин не оказывает влияния на углеводный обмен у больных с нарушенной толерантностью к углеводам и не изменяет неблагоприятным образом клинического точения сахарного диабета П типа при длительной в течение 24 недель монотерапии гипертонии.

7. При терапии гипертонии у больных сахарным диабетом П типа зарегистрированы типичные для антагонистов кальция побочные эффекты, такие как гиперемия лица и головная боль. Они развивались не чаще, чем у больных артериальной гипертонией, не страдающих сахарим диабетом. 17

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

». I.. йсрадипин показан в качестве средства монотерапии гипертонии у больных■ с содутсгвуадими нарушениями углеводного обмена (сахарный диабет П типа, нарушение толерантности к глжкозе), по-■ скольку он способен не только корригировать АД, но и патологические отклонения со стороны водно-электролитного и липидного обмена у больных этой группы. При этом исрадкпин не оказывает не-• благоприятного эффекта на метаболизм углеводов.

2. 'Эффективную дозу исрадипина при монотерапии гипертонии у больных с нарушением углеводного обмена следует подбирать индивидуально, так как она варьирует от 2,5 до 7,5 мг в сутки за два пркё'ма. В ¡¿той- группе больных эффективность препарата составляла .72,4$' по сравнению с 65,6$ в группе больных без диабета. Толерантности к гипотензивному эффекту исрадишша не на-блвдалойь в течение 24 недель ионотерапии.

. процессе лечения больных сахарным диабетом и гипертони-

ческой. болезнью рекомендуется контролировать липвдный профиль и баланс электролитов, что позволяет выявить динамику в состоянии дополнительных факторов риска развития осложнений этих заболеваний.

. СПИСОК РАБОТ, ОЛУБЯККОаАННЬК ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Артериальная: гипертония и электролиты. Эффект исрадишша (ломира) -// -Практическая кардиология, вып. 21. - C.II-I2 (Кардиология, 1992. - &7-8)(соавт.: Моисеев Б.С., йвлева А.Я., Коба-лава Ж. Д. ).

2-. Регионарный почечный кровоток и фильтрационная функция почек-:при лечении эссвнцмальной гипертонии антагонистами кальция// Артериальная гипертония и почки: Материалы научно-практической конференции кафедры факультетской терапии СП6С1Ш. - СПб, 1993. --С. 19-20 (соавт.: Иадева А.Я., Ярцев В.Е., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C.).

3. Влияние исрадишна на регионарный кровоток у больных гипертонической болезнью // Материалы I Съезда кардиологов Цект-

18

ральной Азии. - Бишкек, 1993. - С. Б2-83 (соавт.: Лепахин В.К., Моисеев B.C., Ромашрва U.Q., йвлева А.Я., Удотова С.А.).

4. Исследование эффективности исрадишша (ломира) при монотерапии гипертонической болезни у больных сахарным диабетом П типа // Специализированная медицинская помощь в многопрофильном лечебном учреждении: Тезисы докладов научно-практической конференции ГВКГ имени академика Н.Н.Бурденко. - Москва, 1993. -С.105 (соавт.: Краснобаева Г.М., Левитский Д.Н., Моисеев B.C.).

Konurina I.Y.

Pharmacodynamics of the Calcium Antagonist Isradipine in Patients with Essential Hypertension and Typell Diabetes Mellitus.

The study was performed in. 108 patients with essential hypertension. Group I consisted of 76 patients with concomitant type II diabetes mellitus (52 patients) and glucose intolerance (24- patients). Group II included 32 patients with normal glucose aotabolismi Group I patients manifested lower ionised calciira and higher cholesterol and triglycerides plasma concentrations compared to group II. Isradipine administered for 24 weeks was effective in 72,455 in group I and 65t&% in group II patienta. Isradipine manifested natriuretic and diuretic effects in both groups, reduced cholesterol and triglycerides levels in group I and had no influence on glucose metabolism. Isradipine is an effective and safe antihypertensive drug in patients with type II diabetes mellitus and in patienta with glucose intolerance.

IS