Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сывороточные маркеры фиброза миокарда, их диагностическая и прогностическая роль в развитии нарушений ритма сердца при синдромах предэкзитации желудочков

На правах рукописи

КРИВАЯ Анна Анатольевна

СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРЫ ФИБРОЗА МИОКАРДА, ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА ПРИ СИНДРОМАХ ПРЕДЭКЗИТАЦИИ ЖЕЛУДОЧКОВ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Василец Любовь Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Официальные оппоненты:

Максимов Николай Иванович - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии.

Тарловская Екатерина Иосифовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

диссертационного совета Д 208.067.02 при I ЬОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО 111 МУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и на сайтах: www.psma.ru и www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан « 2014 г.

Защита состоится

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Минаева Наталья Витальевна

11 л ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Большинство электрофизиологов рассматривают синдром Wolff-Parkinson-White (WPW) как классическое нарушение ритма сердца. Однако актуальный синдром, по-прежнему, остается проблемой, при выборе тактики ведения пациентов. У 40-80% больных синдром WPW клинически проявляется разнообразными формами нарушений ритма сердца (НРС). Примерно половина го них ухудшают качество жизни и часто являются фатальными (В.А. Бобров, О.И. Жаринов, 2012).

Синдромы предвоэбуждения желудочков встречаются во всех возрастных группах и верифицируются у 1-30 пациентов на 10000 человек (в среднем, в 1,5 случая на 1000 населения). Однако, в большинстве случаев клиническая манифестация синдрома происходит в возрасте от 10 до 20 лет и гораздо реже у лиц пожилого возраста (Т.К. Кручина, Д.Ф. Егоров, Б.А. Татарский, 2012). Распространенность синдромов предэкзитации в общей популяции составляет приблизительно 0,15-0,25%. Среди больных синдромами предвоэбуждения желудочков прослеживаются тендерные различия - на долю мужчин приходится до 60-70% случаев (М.С. Кушаковский, 2012; А.В. Ардашев, 2009).

Доля НРС с участием дополнительного атриовентрикулярного соединения (ДАВС) достигает 54-75% всех наджелудочковых тахиаритмий (НЖТ), однако без учета фибрилляции предсердий (ФП) (V. Fuster, 2001; М.С. Кушаковский, 2012).

Приблизительно у 1/3 больных регистрируются пароксизмы мерцательной аритмии (МА), которые во многих случаях являются причиной опасных сердечнососудистых событий. Проведение импульсов на желудочки в соотношении 1:1 с частотой до 340 в минуту во время эпизода МА способствует трансформации ФП в фибрилляцию желудочков (ФЖ), что служит основным механизмом внезапной сердечной смерти (ВСС) пациентов с синдромом WPW (В.Н. Ардашев, 2005; М.С. Кушаковский, 2012).

Вероятность развития внезапной смерти в течение 10 лет среди пациентов с синдромом предвоэбуждения желудочков превышает общепопуляционный риск и составляет от 0,15 до 0,39%. В ряде случаев ВСС может быть первым клиническим проявлением асимптомного предвоэбуждения (Е.В. Шляхто, Г.П. Арутюнов, Ю.Н. Беленков, 2012; М.С. Кушаковский, 2012).

Ключевым моментом в диагностике синдромов предэкзитации желудочков и прогнозирования НРС остается неинвазивное и эндокардиальное электрофизиологическое исследование (ЭФИ) проводящей системы сердца. Однако, даже неинвазивное ЭФИ имеет ряд противопоказаний и ограничений для использования, в частности, до сих пор обсуждается целесообразность его применения у асимптомных пациентов и в раннем детском возрасте (J.H. Svendsen, N. Dagres, D. Dobrenau,2013; J.J.H. Wellens, 2005; J.H. Jung, H.Y. Ju, M.C. Hyun 2011). Этот факт является основанием для расширения поиска новых методов раннего прогнозирования НРС у больных с синдромами преждевременного возбуждения желудочков.

Развитие UPC сопряжено с прогрессивным структурно-функциональным и электрическим ремоделированием миокарда предсердий. В предсердиях этот процесс сопровождается пролиферацией и дифференцировкой фибробластов и миофибробластов с последующей гиперпродукцией коллагеновых волокон и формированием соединительной ткани (L.Yue, J. Xie, 2011; С. Vasquez et al., 2011). Данные изменения могут приводить к увеличению дисперсии рефрактерных периодов в различных зонах предсердий и анизотропии проведения возбуждения, что способствует реализации механизма « re-entry» и создает условия для электрической нестабильности и возникновении аритмии (А.Г. Гасанов, Т.В. Бершова, 2009; О.М. Драпкина, A.B. Емельянов, 2013). Интерстициальный фиброз миокарда характеризуется преимущественным накоплением коллагена I типа. Одними из множества продуктов метаболизма данного белка являются терминальный ггропептид проколлагена I типа (PICP), матриксная меташгопротеиназа-9 (ММП-9), тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) (О. Zitka, J. Kukacka, S. Krizkova, 2010; J.D. Raffetto, A.R. Khalil, 2008). Следовательно, по уровню PICP, ММП-9 и ТИМП-1 можно судить о степени синтеза и деградации коллагена I типа в норме и при патологии.

MA верифицируется у 10-32% больных манифестирующим синдромом предвозбуждения желудочков и намного реже (до 3%) при наличии скрытых ДАВС (W. Duckeck, К.Н. Kuck, 1993). Появление аритмии порой значительно отягощает течение заболевания, т.к. создаются возможности для развития ФЖ. Аритмогенез MA у пациентов с предэкзитацией желудочков изучен не до конца (C.F. Shakespeare, M. Anderson, A.J. Camm, 1993). Существует гипотеза, что аритмогенная уязвимость предсердий у больных синдромом WPW превышает таковую в общей популяции (D. D'Esteal, R. Ghawi, J.P. Dechaux, 1995; N. Gondo, К. Kumagai, К. Matsuo, 1994).

Значимый вклад в развитие аритмии вносит изменение функциональных свойств проводящей системы, где биомаркеры фиброза могут являться доминирующим фактором. У пациентов с НРС, MA в частности, увеличение селективного предсердного фиброза отмечается при биопсии и аутопсии (I. Savelieva, J. Camm, 2008). По результатам анализа отечественной и зарубежной литературы прогностической ценностью в отношении риска развития ФП обладают маркеры, регулирующие накопление коллагена внеклеточного матрикса: ММП-9, ТИМП-1, PICP (JIM. Василец, A.B. Туев, Н.С. Карпунина, A.A. Кривая и др., 2013; R. Huxley, F. Lopez, 2013; W. Wang, H. Zhang,2013).

Синдромы предвозбуждения желудочков являются актуальной проблемой современной кардиологии и аритмологии. Тем не менее, на сегодняшний день дискутабельным остается вопрос относительно клинической манифестации и течения синдрома предэкзитации, факторов, влияющих на индукцию спонтанных пароксизмов НРС и тактики ведения асимптомных пациентов. Этот факт является основанием для расширения поиска новых методов раннего прогнозирования НРС у больных с синдромами преждевременного возбуждения желудочков.

Определение продуктов, регулирующих накопление коллагена экстрацеллюлярного матрикса, является перспективным направлением лабораторной диагностики заболеваний сердца. Сывороточные биомаркеры синтеза и деградации

коллагена дают косвенную оценку структурной реконструкции экстрацеллюлярного матрикса, что позволяет уточнить механизмы аритмогнеза, оптимизировать раннюю диагностику и определить тактику ведения этих пациентов с НРС (Michael F. Swartz, Gregory W. Fink, 2012).

Изложенные выше позиции послужили основанием для определения цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить маркеры синтеза и деградации коллагена в сыворотке крови у пациентов с синдромом предэкзитации желудочков, оценить их предикторное значение в развитии тахиаритмий.

Основные задачи исследования

1. Изучить сывороточные маркеры синтеза и деградации коллагена - ММП-9, ТИМП-1, PICP у пациентов с синдромами предэкзитации желудочков в сравнении с практически здоровыми ровесниками.

2. Исследовать параметры структурно-функционального и электрофизиологического состояния миокарда при синдроме и феномене WPW, установить взаимосвязь с показателями обмена коллагена.

3. Оценить степень дисбаланса сывороточных биомаркеров фиброза при синдроме преждевременного возбуждения желудочков в зависимости от вида НРС, а также при идиопатической ФП.

4. Обозначить предикторное значение маркеров обмена коллагена для трансформации феномена WPW в синдром, т.е. развития НРС при синдроме предэкзитации желудочков.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка сывороточных маркеров синтеза и деградации коллагена (ММП-9, ТИМП-1, PICP) у пациентов с синдромом и феноменом WPW. Выявлено увеличение концентрации ММП-9, Р1СР и снижение ТИМП-1 при синдроме WPW, клинически проявляющимся различными НРС, в том числе ФП.

Установлены корреляции изучаемых маркеров обмена коллагена с параметрами длительного мониторирования ЭКГ, эхокардиографического и электрофизиологического исследований у обследуемых пациентов.

Обозначены количественные значения показателей фиброза для прогноза повышенного риска развития НРС, в частности ФП, у пациентов с синдромом предэкзитации желудочков.

Наибольшая прогностическая значимость в отношении прогрессирования феномена WPW в синдром, т.е. развития суправентрикулярных тахиаритмий у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков выявлена для ММП-9, ТИМП-1, PICP и ряда инструментальных параметров.

Практическая значимость

В настоящей работе определены дополнительные критерии риска возникновения аритмии при синдроме \VP\V.

Значение ММП-9 выше 80,3 нг/мл, ТИМП-1 менее 381,3 нг/мл и Р1СР более 140,8 нг/мл могут являться критериями повышенного риска трансформации феномена УЛ/РМ в синдром с последующим развитием суправентрикулярных тахиаритмий.

Концентрация ММП-9 в сыворотке крови, превышающая 92 нг/мл является критерием повышенного риска развития ФП при синдроме предэкзитации желудочков.

Предложенные критерии могут быть использованы в практическом здравоохранении, что обеспечит своевременную диагностику синдрома и феномена а также позволит определить оптимальную тактику ведения данных пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Синдромы преэкзитации желудочков, а именно синдром и феномен \VP\V, сопровождаются повышением уровня сывороточных показателей фиброза и имеют свои особенности.

2. Маркеры синтеза и деградации коллагена имеют корреляции с параметрами структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования, что указывает на их возможное участие в аритмогенезе при изучаемых синдромах.

3. Маркеры обмена коллагена, а также ряд инструментальных параметров обладают предикторной ценностью в отношении риска перехода феномена WPW в синдром с развитием различных НРС, в том числе фибрилляции предсердий.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской краевой клинической больницы «Ордена «Знак Почета».

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава Российской Федерации. Регистрационный номер 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен анализ данных литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации поставленных задач. Определены критерии включения и исключения,

на основании которых сформирована группа из 73 пациентов. У каждого из них получено информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, проведение длительного монитерирования ЭКГ, а также создание компьютерной базы, статистическая обработка результатов выполнены автором лично.

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместном межкафедральном заседания кафедр госпитальной терапии, факультетской терапии №1, факультетской терапии №2 и поликлинической терапии, скорой медицинской помощи, пропедевтики внутренних болезней №1, пропедевтики внутренних болезней №2, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава Российской Федерации (протокол № 2 от 16 октября 2014 года).

Основные положения и результаты исследования доложены на XI Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), 1 Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа России (Пермь, 2011), Всероссийском научно-образовательном форуме Кардиология 2012 (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва 2012), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Пермь, 2013), конференциях Пермской краевой клинической больницы (Пермь, 2013 и 2014), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академия им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2013, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 9 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, в том числе 2 - в зарубежных. Получена 1 приоритетная справка на изобретение.

Структура и объем работы

Диссертация представляет рукопись на русском языке, объемом 180 страниц компьютерного набора и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 187 источников, из которых 72 отечественных и 115 зарубежных. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 30 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для реализации поставленных цели и задач проведено открытое выборочное клиническое исследование, в котором приняло участие 73 пациента. При отборе

больных основной группы были определены критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 17 до 45 лет, наличие у обследуемых клинико-инструментальных данных, свидетельствующих в пользу синдрома или феномена \VP\V (ЭКГ критерии: укорочение интервала Р<3<120 мс, наличие Д-волны, сливной характер и уширение комплекса С}118>110-120 мс, изменения сегмента 8Т и зубца Т дискордантные по отношению к направленности комплекса наличие НРС;

признаки дополнительных путей проведения (ДПП), выявленные в ходе ЭФИ).

Феномен предэкзитации желудочков выявлен у 16 пациентов, среди которых II мужчин (69%) и 5 женщин (31%), средний возраст составил 24,7±7,9 лет. У 27 человек (средний возраст 26,9±9,3 лет) диагностирован синдром WPW, из них 18 мужчин (66,6%) и 9 женщин (33,3%). Для купирования эпизодов тахиаритмии

13 пациентов (48%) принимали антиаритмические препараты: амиодарон, пропафенон по схеме «таблетка в кармане». 10 человек получают амиодарон постоянно. Остальные

14 обследуемых (52%) отмечали самопроизвольное прекращение сердцебиений. В зависимости от вида НРС больные синдромом были разделены на две подгруппы: синдром WPW с различными НРС, но без ФП и синдром, клинически проявляющийся пароксизмами МА. У 14 человек с диагностированным синдромом

выявлены различные наджелудочковые тахиаритмии, исключая ФП. Из них 8 мужчин (57,1%) и 6 женщин (42,9%), средний возраст подгруппы составлял 28,1±10,3 лет. У всех обследуемых были верифицированы НРС: в 42,9% случаев (6 человек) - трепетание предсердий (ТП), атриовентрикулярная реципрокная тахикардия (АВРТ) с ортодромным проведением на желудочки в 35,7% (5 человек), у 21,4% (3 человека) - с антидромным. У 21,4% пациентов регистрировались оба вида АВРТ. «Стаж аритмии» в группе синдрома \VP\V без ФП составлял 2,0 [0,5; 3,0] года. Пациенты с ФП (в том числе 4 с ФП-ТП) на фоне синдрома предвозбуждения желудочков сформировали подгруппу из 13 человек, в которую вошли 3 женщины (23%) и 10 мужчин (77%), средний возраст - 26,9±9,4 лет. ФП была представлена рецидивирующей формой, в том числе у 11 больных (85%) пароксизмальная и у 2 пациентов (15%) персистирующая. Продолжительность аритмического анамнеза составляла 2,5 [1,5; 3,5] года. Группу сравнения представили 15 пациентов с «идиопатической» ФП (иФП), в том числе 10 мужчин (67%) и 5 женщин (33%), средний возраст - 28,8±4,25 лет, а также 15 практически здоровых ровесников, средний возраст которых - 27,9±7,9 лет. Из них 9 (60%) мужчин и 6 (40%) женщин. У больных иФП в большинстве случаев диагностирована пароксизмальная форма ФП -10 человек, у 4 человек персистирующая и лишь в одном случае перманентная. В целом длительность аритмического анамнеза в группе составляла 4,0 [1,5; 6,0] года. Все пациенты с иФП принимали постоянную антиаритмическую терапию: 11 человек (73%) амиодарон, 4 - (27%) соталол. Все пациенты, включенные в исследование, сопоставимы по тендерному распределению и возрасту. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Для формирования однородных групп были введены критерии исключения: возраст младше 17 и старше 45 лет, заболевания органов гепато-билиарной зоны, СД I и 2 типов, нарушение толерантности к углеводам, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, пневмофиброз, хроническая

болезнь почек, диффузные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования, больные с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором, искусственным водителем ритма, гипертоническая болезнь, симптоматические артериальные гипертензии (АГ), пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) более П ФК ИУНА, различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), некоронарогенные заболевания миокарда, приобретенные поражения клапанного аппарата и врожденные пороки, СССУ, нарушение функции и заболевания щитовидной железы.

Рисунок 1 - Дизайн исследования.

У пациентов, принимавших участие в исследовании, были изучены жалобы, анамнез жизни и заболевания, проведено физикальное обследование. В рамках дополнительных исследований выполнялись общий и биохимический анализы крови, определение уровня гормонов щитовидной железы. В программу инструментального обследования входило проведение 12-канальной электрокардиографии (ЭКГ), длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ) с определением вариабельности

сердечного ритма (ВРС), эхокардиографии (Эхо-КГ), а также чреспшцеводного ЭФИ проводящей системы сердца. Количественное определение уровня сывороточных биомаркеров фиброза (ММП-9, ТИМП-1, PICP) составило специальный комплекс обследования.

Забор крови осуществлялся по стандартной методике с помощью вакуумных систем Vacuette, GTeiner Bio-one (Австрия), в стерильных условиях. Проводилось немедленное центрифугирование крови и заморозка плазмы при температуре -20°С. Температурный режим хранения образцов плазмы составлял -20-70°С, сроки хранения не превышали 6 месяцев. Гемолизированные, липемичные, мутные, содержащие осадок или взвесь эритроцитов образцы из анализа исключались. Уровень PICP определяли с помощью набора реагентов «MetraCIPCEIAKit» (QuidelCorporation, USA) методом иммуноферментного анализа. В образцах сывороток практически здоровых, выбранных случайным образом, уровни PICP представляют диапазон 69-163 нг/мл. Определение ММП-9 проводилось с использованием диагностического набора «HumanMMP-9 ELISA» (BenderMedSystem, Австрия). В образцах сывороток практически здоровых уровни ММР-9 находятся в диапазоне 20,3-77,2 нг/мл, средний уровень 43 нг/мл. Для оценки уровня ТИМП-1 применяли набор реагентов «HumanTIMP-1 ELISA» (BenderMedSystem, Австрия). При анализе образцов сыворотки взрослых людей старше 25 лет с помощью данного набора полученные значения имеют диапазон 11-173 нг/мл, средний уровень 172 нг/мл.

Статистическая обработка материалов исследования

Статистическая обработка данных была проведена с помощью статистического пакета Statistica 10.0. Проверка параметров на нормальность распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Описательные данные для количественных признаков с нормальным распределением представлены как среднее и стандартное отклонение (М±а), с ненормальным распределением в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [25; 75]). Для сравнения независимых выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - точный критерий Фишера. Различия показателей считались статистически значимыми при его уровне р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Связь между значениями оценивалась как сильная при R > |0,7|, средней силы при R от |0,3| до |0,7|, слабая при R < |0,3|.

Результаты иммуноферментного анализа для маркеров фиброза у первых 20 обследуемых, а также предварительный множественный регрессионный анализ выявили предикторную ценность ММП-9 и ТИМП-1 в развитии НРС при синдромах предэкзитации. На следующем этапе был выполнен графический анализ статистической мощности множественной регрессионной модели для данных показателей. Расчет мощности множественной регрессионной модели для ММП-9 и ТИМП-1 производился в программе Statistica 10.0. Минимальный объем выборки, необходимый для получения удовлетворительной мощности исследования -

23 человека. При 43 пациентах, входящих в состав основной группы, достигается максимальная мощность исследования - 0,98. Вид зависимости одного признака от нескольких других независимых признаков проводился с помощью одного из видов статистического моделирования - множественного регрессионного анализа. Проверка адекватности полученной регрессионной модели осуществлялась при помощи коэффициента множественной детерминации R2 и визуальной оценки графиков остатков. После определения показателей, обладающих предикторной ценностью, для оценки их диагностической эффективности и расчета пороговых значений использовался ROC-анализ. Количественную оценку ROC даёт показатель AUC (area under ROC curve) - площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложных положительных классификаций. Чем выше показатель AUC, тем качественнее классификатор. Для значимых предикторов были рассчитаны отношения шансов Odds ratio, которые представляют собой отношение числа случаев появления события в выборке к числу случаев отсутствия события. ROC-анализ и линейная регрессия проводились с помощью статистического модуля MedCalc Software, версия 12.7.4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всем пациентам, включенным в исследование, выполнялось количественное определение концентраций биомаркеров кардиального фиброза в плазме крови M Ml 1-9, ТИМП-1 и PICP (таблица 1).

Таблица 1 - Показатели фиброза у пациентов с синдромами предэкзитации желудочков и практически здоровых ровесников (М ± о, Ме [25;75])

Показатель Феномен WPW (п=16) Синдром WPW (ч=27) Практически здоровые (п=15) Р

ММП-9, нг/мл 54,3±21,8 46,5 [39,9;70,9] 96,1±33,2 115,0 [81,4; 120,0] 27,4±10,9 23,5 [21,4;28,6] р 1-2=0,0003 р 1-3=0,00014 р 2-3=0,000002

ТИМП-1, нг/мл 418,5±69,8 424,8 [402,4;447,0] 341,1±90,1 332,0 [261,1 ;400,4] 461,7±72,2 438,8 [407,9;542,5] р 1-2=0,002 р 1-3=0,27 р 2-3=0,00012

PICP, нг/мл 97,8±31,7 87,6 [74,2; 119,8] 179,9±76,2 172,6 [118,8;226,0] 69,4±23,9 54,0 [51,6;91,2] р 1-2= 0,00014 р 1-3=0,014 р 2-3=0,000007

Примечание - р - критерий Манна-Уитни.

Наибольшие показатели ММП-9 определялась у пациентов с синдромом У/РУ/ -96,1±33,2нг/мл, на втором месте группа феномена WPW (54,3±21,8 нг/мл; р=0,0003), практически здоровые лица имели минимальное значение ММП-9 - 27,4±10,9 нг/мл (р=0,00014; р=0,000002). При разделении пациентов в зависимости от этиологии и вида НРС были получены следующие результаты: у больных синдромом \WP\V, проявляющимся ФП, ММП-9 составляла 113,9±10,8 нг/мл и значимо превышала все остальные группы (р<0,05, и-критерий), при «идиопатической» ФП - 74,7±15,8 нг/мл и синдроме \VP\V с различными НРС, но без МА 79,5±38,5 нг/мл (таблица 2). Все пациенты с НРС достоверно отличались от практически здоровых (р<0,05, и-критерий).

Таблица 2 - Маркеры фиброза у пациентов с различными НЖТ на фоне синдрома \VP\V, иФП и практически здоровых (М ± а, Ме [25;75])

Показатели Синдром WPW без ФП (п=14) Синдром WPW с ФП (п=13) иФП (п=15) Практически здоровые (п=15) Р

ММП-9, нг/мл 79,5±38,5 86,5 [49,2;116,4] 113,9±10,8 117,7 [115,0;120,4] 74,7±15,8 72,9 [60,4;90,6] 27,4±10,9 23,5 [21,4;28,6] р 1-2=0,017 р 1-3=0,68 р 1-4=0,0002 р 2-3=0,00003 р 2-4=0,000007 р 3-4=0,000005

ТИМП-1, нг/мл 346,91±87,09 337,0 [274,8;409,3] 334,7±96,4 331,0 [261,1;394,8] 351,6±91,3 347,0 [317,0;423,0] 461,7±72,2 438,8 [407,9;542,5] р 1-2=0,77 р 1-3=0,9 р 1—4=0,0012 р 2-3=0,63 р 2-4=0,0008 р 3-4=0,003

PICP, нг/мл 166,5±81,7 155,5 [110,4;198,8] 194,6±70,0 189,2 [159,6;226,0] 132,6±57,4 140,4 [89,0;162,0] 69,4±23,9 54,0 [51,6;91,2] р 1-2=0,24 р 1-3=0,21 р 1-4=0,0006 р 2-3=0,009 р 2-4=0,00002 р 3-4=0,0008

Примечание - р - критерий Манна-Уитни.

По итогам ряда клинических исследований можно обозначить ММП-9 как независимый предиктор развития ССЗ и их осложнений (H. М. Лупач, Е.А. Хлудеева, 2010; A. Papazafiropoulou, N. Tentolouris, 2009; Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, 2010; O.S. Dhillon, S.Q. Khan, 2010; Т.Б. Печерина, О.В. Груздева, 2013; P. Collier,

С. Watson, 2011). Гиперэкспрессия данного биохимического фермента регистрируется также и при НРС, в частности при ФП (R. Huxley, F. Lopez, 2013; W. Wang, H. Zhang, 2013). Следовательно, полученная разница в уровне маркеров фиброза позволяет предположить, что у пациентов с синдромом WPW риск сердечнососудистых событий таких, как развитие жизнеугрожающих НРС и, как следствие -ВСС, превышает таковой при феномене WPW. Причем вероятность возникновения определенных НРС зависит от степени нарушений в метаболизме ММП-9.

Максимальный уровень ТИМП-1 определялся в группе феномена WPW и практически здоровых лиц (418,5±69,8 нг/мл и 461,7±72,2 нг/мл; р=0,27). У пациентов с синдромом WPW ТИМП-1 был достоверно ниже - 341,1±90,1 нг/мл (р=0,002; р=0,00012). У больных, страдающих тахиаритмиями вне зависимости от их вида и этиологии, уровень ТИМП-1 был одинаково низким: при синдроме WPWc MA - 334,7±96,4 нг/мл, при синдроме WPW с другими НРС, исключая ФП, -346,91±87,09 нг/мл и 351,6±91,3 нг/мл при иФП (р>0,05, U-критерий).

Многие авторы в своих работах отмечают положительный эффект повышения концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови. Так при гиперэкспрессии данного фермента снижается риск нестабильности атеросклеротической бляшки и процент рестенозов у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом (J. Orbe, L. Fernandez, J.A. Rodryguez, 2003; I. Jguirim-Souissi, 2007). Установлено, что снижение концентрации ТИМП-1 в плазме крови являлось достоверным независимым фактором развития ФП (A. Kalogeropoulos, S. Tsiodras, 2011). Можно предположить, что повышенный уровень ТИМП-1 в сочетании с низким ММП-9 у пациентов с феноменом WPW и практически здоровых ровесников препятствовал процессу фиброзирования в предсердиях, электрической нестабильности миокарда и снижал риск развития НРС.

Уровень PICP у пациентов с синдромом WPW составил 179,9±76,2 нг/мл, при феномене WPW - 97,8±31,7 нг/мл (р=0,00014). Наибольшие значения PICP были зарегистрированы у больных синдромом WPW (с ФП - 194,6±70,0 нг/мл; с другими НРС 166,5±81,7 нг/мл; р=0,24). Выявлены значимые различия в концентрации PICP у пациентов с иФП (132,6±57,4 нг/мл; р=0,009) и с синдромом WPW с пароксизмами MA. Все больные, включенные в исследование, по уровню PICP достоверно отличались от практически здоровых ровесников 69,4±23,9 нг/мл (р<0,05, U-критерий).

Некоторые исследователи отмечают немаловажную роль PICP как маркера увеличения экспрессии и активации коллагена, которое, в свою очередь, приводит к перестройке миокарда, в том числе ЛЖ при AT (T. Kahan, 2012; В. López, A. González, 2005). PICP также отражает процесс реконструкции ЛП и является независимым предиктором развития послеоперационной ФП (M.F. Swartz, W.F.Gregory, 2012). По результатам, полученным в нашем исследовании, реально предположить, что у пациентов, страдающих синдромом WPW, имеет место избыточный синтез коллагена I типа, который способен нарушать архитектонику сердечной мышцы и провоцировать различные НРС. При феномене WPW дисбаланс в системе гомеостаза внеклеточного матрикса (ВМК) менее выражен, что находит подтверждение в отсутствии аритмических событий у этих пациентов.

Большинство ученых в своих исследованиях отмечают, что протеолитическая активность ММП может регулироваться как на уровне генной транскрипции, так и напрямую ТИМП (J.D. Raffetto, A.R. Khalil, 2008; О. Zitka, J. Kukacka, S. Krizkova, 2010). Полученные в исследовании результаты не противоречат данным литературы. При синдромах предвозбуждения желудочков увеличение концентрации ММП-9 происходило параллельно с PICP (R=0,66; р=0,000001), а уровень ТИМП-1 находится в обратной зависимости от PICP (R=-0,36; р=0,002) и ММП-9 (R=-0,31; р=0,042). У практически здоровых ровесников установлена отрицательная корреляция между ММП-9 и ТИМП-1 (R=-0,72; р=0,002).

Сьтороточные биомаркеры фиброза позволяют косвенно оценить ультраструктурную перестройку внеклеточного матрикса и существенно дополнить понимание механизмов аритмогнеза.

Ценная информация получена в ходе проведения инструментальных методов обследования. При синдромах WPW установлена тенденция к тахикардии по результатам ДМ ЭКГ, которая может быть обусловлена повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы или уменьшением влияния блуждающего нерва (Т.А. Валикова, В.М. Алифирова, 2013), что и было выявлено у наших пациентов. У больных синдромом WPW и различными наджелудочковыми тахиаритмиями (исключая ФП) установлена взаимосвязь минимальной ЧСС и PICP (R=-0,65; р=0,011), средней ЧСС с ТИМП-1 (R=-0,71; р=0,004) и максимальной с ММП-9 (R=-0,66;p=0,009). При синдроме WPW, проявляющимся пароксизмами ФП, максимальная ЧСС коррелировала с уровнем ММП-9 (R=-0,59; р=0,034). У пациентов, страдающих НРС вне зависимости от этиологии, отмечается снижение суммарной ВРС с преобладанием симпатических влияний на проводящую систему сердца, что может способствовать развитию аритмий. Напротив, у пациентов с феноменом WPW доминирует парасимпатическое влияние, что, возможно, препятствует возникновению аритмий. Данные показатели могут иметь предсказательное значение в отношении развития НРС у асимтомных больных. Ряд авторов в своих работах отмечают наличие вегетативного дисбаланса у значительной части пациентов с пароксизмальными суправентрикуллярными тахикардиями (И.Г. Салихов, Л.И. Садриева, С.А. Еремин, 2003).

О роли маркеров фиброза в аритмогенезе синдромов предэкзитации желудочков также свидетельствуют данные корреляционного анализа ферментов и параметров ДМ ЭКГ. В группах синдрома WPW и иФП выявлены редкая желудочковая экстрасистолия (ЖЭС), частая наджелудочковая эксграсистолия (НЖЭС), короткие пробежки НЖТ. Установлена взаимосвязь между количеством НЖЭС и ММП-9, PICP, ТИМП-1. Максимальное количество эпизодов НЖТ зафиксировано у больных синдромом WPW с различными НРС без ФП, которое зависело от уровня ММП-9 (R=0,67; р=0,009). По количеству пробежек НЖТ пациенты, страдающие ФП, были сопоставимы (р=0,53), но при иФП выявлена взаимосвязь с ТИМП-1 (R=-0,57; р=0,03). Чаще пароксизмы мерцательной аритмии возникали у пациентов с синдромом WPW, чем при иФП (р=0,04). При синдроме предвозбуждения желудочков пароксизмы ФП ассоциировались с повышением концентрации ММП-9 (R=0,79; р=0,0012), а в группе «идиопатической» ФП - с PICP (R=0,69; р=0,003).

При изучении структурно-функционального состояния сердечной мышцы с помощью Эхо-КГ у пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков, «идиопатической» ФП, а также практически здоровых лиц все показатели были в пределах нормы, однако сравнительный анализ позволил выявить некоторые особенности. По показателям левого и правого предсердий достоверной разницы между феноменом и синдромом WPW не получено (р>0,05, U-критерий). Однако, при феномене WPW концентрация ТИМП-1 обратно коррелировала с размерами левого предсердия (ЛП), в том числе как в мм, так и в мл (R=-0,50; р=0,04 и R=-0,52; р=0,04, соответственно) и правого предсердий (1111) в мм (R=-0,51; р=0,04). При разделении группы синдрома в зависимости от вида НРС выявлено, что линейный размер ЛП (38,2±5,0 мм) и ПП (44,7±4,2 мм), объем ЛП (34,3±4,6 мл) больных синдромом WPW с мерцательной аритмией был больше, чем у пациентов с синдромом WPW и различными НРС без МА (ЛП=33,86±4,82 мм, объем ЛП=30,62±4,29 мл, ПП=39,7±5,01 мм), практически здоровых (р<0,05, U-критерий) и был сопоставим с больными «идиопатической» ФП (ЛП=39,13±3,54 мм, объем ЛП=35,27±3,17 мл, ПП=46,4±9,49 мм; р>0,05, U-критерий). У пациентов с синдромом предэкзитации желудочков также установлена обратная связь показателей размеров предсердий с уровнем ТИМП-1: при различных НЖТ с линейными размерами ЛП (R=-0,55, р=0,040) и ПП (R=-0,76, р=0,0016), а при пароксизмах ФП - с объемом ЛП (R=-0,78, р=0,002), размерами ЛП (R=-0,79, р=0,0014), ПП (R=-0,92, р=0,000009). Ряд авторов выявил ассоциацию ММП-9 и ТИМП-1 с отнонием размеров ЛП к площади поверхности тела у пациентов, имеющих факторы риска развития бессимптомной сердечной недостаточности (Р. Collier, С. Watson, 2012).

Во всех исследуемых группах зарегистрировано достоверное снижение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) по сравнению с практически здоровыми лицами (р<0,05, U-критерий). Ударный объем (УО) при синдроме WPW с различными НЖТ без ФП составлял 71,85±4,82 мл, с мерцательной аритмией -69,4±1,45 мл и при «идиопатической» ФП - 71,2±3,69 мл (р>0,05, U-критерий). Схожая ситуация складывалась с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, которая в группах синдрома WPW (с различными НЖТ без ФП - 60,44±5,63%, р=0,049; с ФП -57,5±3,74%, р=0,0008) и «идиопатической» ФП (60,74±5,19%, р=0,048) была достоверно снижена по сравнению с практически здоровыми. Причем у пациентов с синдромом WPW и различными НРС, исключая ФП, снижение систолической функции ЛЖ ассоциировалось с повышением ММП-9 (УО R=-0,84, р=0,00014; ФВ R=-0,88, р=0,00004) и PICP (УО R=-0,71, р=0,0045; ФВ R=-0,74, р=0,003). Ряд исследователей отмечает роль гиперэкспрессии PICP и дисбаланса ММП-9/ТИМП-1 в развитии систолической дисфункции при ХСН (J. Lofsjogard, Т. Kahan, 2014; Manuel F. Jiménez-Navarro, 2005). Таким образом, наше исследование представляет участие матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в формировании структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с синдромом и феноменом WPW.

Всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, проводилось ЭФИ. У всех обследуемых с синдромами предвозбуждения желудочков были зарегистрированы признаки антесистолии. Среди обследуемых основной группы выявлено укорочение интервала PQ, причем у пациентов с синдромом WPW

(106,18±16,5 мс) более значимое по сравнению с феноменом (115,25±19,54 мс, р=0,004). По продолжительности интервала Р() группы синдрома WPW как с ФП (101,69±12,27 мс), так и с другими НРС (110,4±19,13 мс) были сопоставимы (р=0,23). При синдромах предэкзитации определялся средний по продолжительности эффективный рефрактерный период (ЭРП) ДПП (т.е. от 220 до 300 мс): при синдроме - 240,0±47,9 мс и 241,25±30,84 мс при феномене. Хотя у больных синдромом \VP\V ЭРП был достоверно короче (р=0,049). Синдром предвозбуждения желудочков, клинически проявляющийся пароксизмами ФП регистрировался короткий ЭРП ДАВС (218,5±30,2 мс), а при синдроме \VP\V с различными НРС, исключая МА - средний (260,0±53,3 мс, р=0,03). В обеих группах установлена обратная корреляция с биомаркерами фиброза - ММП-9 и Р1СР. Исходя из полученных данных, можно предположить влияние дисбаланса маркеров, характеризующих гомеостаз ВКМ, на электрофизиологические свойства ДПП.

Функция автоматизма синусного узла оценивалась с помощью параметров времени восстановления функции синусного узла и коррегированного времени восстановления функции синусного узла, значения которых не выходили за границы установленных нормативов. Наблюдалось ускорение АВ-проведения (точка Венкебаха (ТВ) - 219,63±30,57имп/мин) и достоверное укорочение ЭРП АВ-узла (278,15±27,7мс) у пациентов с синдромом WPW, причем показатель ЭРП АВ-соединения коррелировал с концентрацией ММП-9 (Я=-0,57; р=0,002). По значению ТВ больные синдромом клинически проявляющимся как МА

(219,2±33,78 имп/мин), так и другими НЖТ (220,0±28,6 имп/мин) значимо превьппали больных с иФП (192,66±23,44 имп/мин) и практически здоровых ровесников (151,33±25,60 имп/мин). При «идиопатической» ФП АВ-блокада П степени также возникала на большей частоте электрокардиостимуляции, чем у здоровых лиц. Более короткий по продолжительности ЭРП АВ-узла регистрировался в группах с ФП: при синдроме предэкзитации - 267,7±18,32 мс, при иФП - 283,00±22,99 мс и достоверно отличался от практически здоровых (р=0,0009, р=0,034). У пациентов с феноменом WPW аритмогенная уязвимость миокарда была низкой, НРС спровоцированы не были. Аритмогенная готовность миокарда была высокой у всех пациентов с НЖТ вне зависимости от этиологии. При проведении программируемой стимуляции в группах с ФП данная аритмия индуцирована в 100% случаев. У пациентов с синдромом WPW без МА спровоцированы НРС по типу ТП, АВРТ с ортодромным и антидромным проведением на желудочки, а также их комбинации. Таким образом, у лиц с диагностированными ДАВС выявляется изменение электрофизиологических свойств проводящей системы сердца, электрическая нестабильность миокарда в виде высокой аритмогенной уязвимости, что может быть обусловлено как ускоренным проведением импульса через АВ-узел, так и гиперэкспрессией факторов, отражающих перестройку ВКМ на ультраструюурном уровне.

При проведении статистической обработки материала были найдены достоверные различия между показателями состояния внеклеточного матрикса в зависимости от синдрома или феномена \VP\V, а также наличия или отсутствия пароксизмов ФП на фоне синдрома предэкзитации желудочков. Выявленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров

фиброза в отношении риска трансформации феномена в синдром и развития

ФП при синдроме предвозбуждения желудочков. Для возможности практического использования значимых предикторов развития синдрома ^й'РМ' и возникновения НРС по типу ФП при данном аритмологическом синдроме, необходимо оценить их диагностическую эффективность и определить конкретные пороговые значения. С этой целью был использован метод множественной регрессии, проведен 1ЮС-анализ и построены графики ЯОС-кривых.

Построение модели прогноза перехода феномена в синдром \VP\V выполнено на основной группе пациентов (43 человека), из них 27 больных с синдромом преждевременного возбуждения желудочков и 16 с феноменом. Для построения графика в качестве классифицируемой переменной использовалось - наличие НЖТ, а в качестве независимых - значения концентраций ММП-9, ТИМП-1 и Р1СР в сыворотке крови больных.

Согласно оценочной шкале ЯОС-кривая. соответствующая значению уровня ММП-9 имеет АиС 0,838 и относится в категорию «очень хороших» моделей. Площадь ЯОС-кривой, соответствующей значению ТИМП-1, составила 0,785 (р=0,0002), что определяет ее в категорию «хороших» прогностических моделей. КОС-кривая, соответствующая значению Р1СР, имеет А11С равную 0,851, что позволяет отнести ее в категорию «очень хороших» моделей. При сравнении полученных ЯОС-кривых по значениям АиС статистически значимых различий получено не было (рисунок 2). Т.е. все три изучаемые маркера фиброза равнозначны по своей прогностической ценности.

100

80

§ 40

ш 5, Т

20

-ММП-9

-ТИМП-1

-РСР

0

0 20 40 60 80 100

100-Специфичность, (%)

Рисунок 2 - Графики КОС-кривых по значениям ММП-9, ТИМП-1, Р1СР.

Для обеспечения возможности индивидуального применения полученных данных были определены пороговые значения концентраций ММП-9, ТИМП-1

и Р1СР в сыворотке крови, при которых достигается баланс чувствительности и специфичности. Риск трансформации феномена \№Р'\\' в синдром увеличивается при концентрации ММП-9 свыше 80,3 нг/мл (Бе=78%, 8р=87,5%), Р1СР - 140,8 нг/мл (8е=74%, 5р=87,5) и снижение уровня ТИМП-1 до 381,3 нг/мл (8е=70%, 8р=87,5%) и менее.

Для анализа взаимосвязи между возможными предикторами и прогрессированием феномена \VP\V в синдром был использован метод множественной регрессии. Построение модели прогноза выполнено на всем массиве пациентов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков (п=43): 16 человек с феноменом WPW и 27 - с синдромом предэкзитации. При пошаговой оценке в модель были включены два показателя: ММП-9 и ТИМП-1. Коэффициент детерминации модели Я2 составил 0,57, [--критерий =20,1, р=0,0136 - построенная модель достоверна.

Уравнение множественной регрессии выглядит следующим образом:

У = 0,669 + П,007*Х, - 0,002*Х,,

где У - зависимая переменная (наличие синдрома WPW);

0,669 - константный показатель;

Х| - концентрация ММП-9 (нг/мл);

Х2 - концентрация ТИМП-1 (нг/мл).

Была проведена оценка шансов перехода феномена в синдром WPW для значимых предикторов - ММП-9 и ТИМП-1. Оценка шансов для увеличения ММП-9 на 1 нг/мл составляет 1,05, а для ТИМП-1 на каждые 10 нг/мл, риск перехода феномена WPW в синдром предэкзитации наоборот снижается на 0,89. Следовательно, наиболее ценными предикторами для прогнозирования риска развития синдрома \VP\V являются ММП-9 и ТИМП-1, что может быть обусловлено их тесным взаимодействием в процессе метаболизма. При этом риск трансформации феномена \VP\V в синдром возрастает с повышением уровня ММП-9 и снижением концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови.

С помощью КОС-анализа была определена вероятность возникновения ФП при синдроме \VPW_ Построение модели прогноза развития ФП выполнено на 27 больных синдромом \VP\V: 13 пациентов с синдром \VP\V клинически проявлялся пароксизмами ФП, а у 14 человек другими НЖТ (АВРТ, ТП). В качестве классифицируемой переменной было использовано наличие ФП, а в качестве независимых переменных - значение ММП-9. Площадь 1ЮС-кривой, соответствующая значению ММП-9 составила 0,769 (р<0,0063) - «хорошая» прогностическая модель (рисунок 3). Риск развития ФП увеличивался при концентрации ММП-9 в плазме крови свыше 92 нг/мл (индекс Юдена 0,56; 8е=92%, 8р= 64%).

юо -

80

60

40

20 -

ММП-9, нг/мл

АиС =0.769 Р= 0,006

20 40 60 80 100-Специфичность, (%)

100

Рисунок 3 - График ЯОС-кривой по значению ММП-9.

В результате проведенного исследования была сформулирована гипотеза о возможном участии сывороточных маркеров синтеза и деградации коллагена в аритмогенезе при синдромах предэкзитации желудочков.

ВЫВОДЫ

1. Синдромы предэкзитации желудочков сопровождаются повышением концентраций ММП-9, Р1СР и снижением ТИМП-1 в сыворотке крови. Синдром \VP\V характеризуется достоверно более выраженным дисбалансом серологических маркеров синтеза и деградации коллагена, чем феномен.

2. НЖТ при синдроме \VP\V сопровождаются возрастанием уровня ММП-9, Р1СР и снижением ТИМП-1 в сыворотке крови. Количество НРС, в том числе НЖЭС, пробежек НЖТ, ФП зависело от концентрации ММП-9. ЭРП ДПП обратно коррелировал с показателями ММП-9 и Р1СР.

3. Изменение геометрии ЛП и ПП при синдроме \VP\V ассоциировалось со снижением концентрации ТИМП-1 в сыворотке крови. Снижение ФВ и УО характеризовалось гиперэкспрессией ММП-9 и Р1СР.

4. Максимальный дисбаланс серологических биомаркеров регистрируется при синдроме предэкзитации. клинически проявляющимся пароксизмами ФП и значимо превышает таковой при «идиопатической» ФП.

5. Повышение концентрации ММП-9 свыше 80,3 нг/мл, Р1СР более 140,8 нг/мл и уменьшение ТИМП-1 менее 381,3 нг/мл обладают предикгорным значением для перехода феномена \VP\V в синдром и, как следствие, возникновения наджелудочковых тахиаритмий. Наибольшей прогностической значимостью трансформации феномена УУРХУ в синдром обладают ММП-9 и ТИМП-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс клинико-лабораторного обследования пациентов с подозрением на синдромы предэкзитации желудочков необходимо включать оценку серологических биомаркеров синтеза и деградации колагена, а именно ММП-9, ТИМП-1 и PICP в качестве предикторов перехода феномена WPW в синдром с развитием суправентрикуллярных тахиаритмий, в том числе ФП.

2. Значение ММП-9 свыше 80,3 нг/мл, PICP более 140,8 нг/мл и уровня ТИМП-1 менее 381,3 нг/мл могут являться критериями повышенного риска трансформации феномена WPW в синдром.

3. Риск возникновения мерцательной аритмии увеличивается при концентрации ММП-9 в сыворотке крови, превышающей 92 нг/мл.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кривая, A.A. Синдром и феномен преждевременного возбуждения желудочков: влияние адаптола на вариабельность ритма сердца и аритмогенную готовность / О.Н. Сарапулова, Л.М. Василец, Н.С. Карпунина, A.B. Тусв, В.В. Вустина, К.В. Трсногина, A.A. Кривая// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2011 - Т. 4, № 3 - С. 68-72.

2. Кривая, A.A. Маркеры фиброза и структурно-функциональные параметры левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий / Л.М. Василец, Е.А. Ратанова, Н.Е. Григориади, Н.С. Карпунина, А.Ю. Пструша, A.A. Кривая, A.B. Тусв // Современные проблемы науки и образования. -2013. - № 2. - Электронный журнал. - http://www.science-education.ru/l08-9118.

3. Кривая, A.A. Особенности показателей фиброза при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией / Е.А. Ратанова, Н.Е. Григориади, Л.М. Василец, Н.С. Карпунина, A.B. Петруша, A.A. Кривая, A.B. Тусв // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 2. -Элект ронный журнал. - http://www.science-education.ru/108-9123.

4. Кривая, A.A. Прогнозирование фибрилляции предсердий по содержанию сывороточных маркеров воспаления при артериальной гипертензии / Л.М. Василец, A.B. Агафонов, О.В. Хлынова, Е.А. Ратанова, Н.Е. Григориади, A.A. Кривая, К.В. Треногина // Казанский медицинский журнал. - 2012.

1 .93, № 4. - С. 642-646.

5. Кривая, A.A. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и ФНО-альфа в развитии аритмии / Л.М. Василец, O.A. Тарасова, A.B. Туев, Е.А. Ратанова, В.В. Вустина, К.В. Трсногина, A.A. Кривая // Пермский медицинский журнал. -2012. - Т. 29, № 3. - С. 61-66.

6. Кривая, A.A. Особенности показателей системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией / Л.М. Василец, Н.Е. Григориади, Р.Н. Гордийчук, Н.С. Карпунина, A.A. Кривая, В.М. Щербенев // Современные проблемы

науки и образования. - 2012. - № 6. - Электронный журнал. - http://www. science-education.ru/106-7S39.

7. Кривая, А.А. Желудочковые нарушения ритма при артериальной гипертензии: роль биомаркеров воспаления в развитии аритмий / JI.M. Василец, Л.В. Туев, Е.В. Аршин, А.В. Агафонов, Е.А. Ратанова, А.А. Кривая, К.В. Треногина, Н.Е. Григориади // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - № 10. - С. 12-17.

8. Krivaya, А.А. The comparative laboratory-instrumental analysis of patients having cardiovascular diseases: a new look at routine tests / N.E. Grigoriadi, N.S. Karpunina, L.M. Vasilez, A.V.Tuev, O.V. Chlynova, A.A. Krivaya, A.V. Petrusha // World Applied Sciences Journal. - 2013. - 26 (9). - P. 1214-1218.

9. Krivaya, A.A. New units in the pathogenesis of atrial fibrillation in patients with CHD and hypertension / N.E. Grigoriadi, N.S. Karpunina, L.M. Vasilez, A.V. Tuev, O.V. Chlynova, A.A. Krivaya, A.V. Petrusha II Middle-East Journal of Scientific Research. - 2013. - 17 (11). - P. 1551-1554.

10. Кривая, А.А. Влияние Ад алгола на вариабельность ритма и аритмогенную готовность у пациентов с синдромами преэкзитации желудочков/ JI.M. Василец, А.В. Туев, К.В. Треногина, А.А. Кривая // Анналы аритмологии. Приложение. -2011-№ 2-С. 162.

11. Кривая, А.А. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков, влияние Ад алгола/ Л.М. Василец, Н.Е. Григориади, А.А. Кривая, Е.А. Ратанова, К.В. Треногина // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Кардиология 2012. -2012.-С. 45.

12. Кривая, А.А. Особенности временного анализа вариабельности ритма сердца у больных с синдромом и феноменом преждевременного возбуждения желудочков/ Л.М. Василец, А.В. Туев, А.Ю. Вышенская, А.А. Кривая, К.В. Треногина // Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. -2011.-С. 41.

13. Кривая, А.А. Вариабельность ритма и аритмогенная готовность у пациенетов с синдромами преждевременного возбуждения желудочков, влияние Адаптола/ Л.М. Василец, А.В. Туев, К.В. Треногина, А.А. Кривая // Материалы I Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа России. - 2011. - С. 42.

14. Кривая, А.А. Синдромы преждевременного возбуждения желудочков: особенности проводящей системы сердца, вариабельности ритма и морфологических показателей сердца / Л.М. Василец, А.В. Туев, Н.Е. Григориади, А.А. Кривая, Е.А. Ратанова, К.В. Треногина // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва, 3-5 октября 2012 г. -С. 92.

15. Кривая, А.А. Особенности временного анализа вариабельности ритма сердца у больных с синдромом и феноменом преждевеременного возбуждения желудочков / Н.Е. Григориади, А.А. Кривая, Е.А. Ратанова, К.В. Треногина // Научная сессия ПГМА им. ак. Е.А.вагнера, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Я.С. Циммермана. - Пермь. - 2013 г. - С. 34-35.

16. Кривая, A.A. Сывороточные маркеры фиброза и воспаления при синдромах преэкзитации желудочков / JI.M. Василец, A.B. Туев, A.A. Кривая, К.В. Треногина, Н.Е. Григориади, С.Э. Латышева II Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург. - 27.02.14 -1.03.2014.-С. 36.

17. Кривая, A.A. Прогностическое значение провоспалительных цитокинов для развития фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца / JI.M. Василец, Н.Е. Григориади, Н.С. Карпунина, A.A. Кривая // Специальный выпуск №12 журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика Материалы Московской Международного форума кардиологов. - Москва 26-28 марта 2013 г. - С.36-37.

Приоритетные справки

1. Кривая, A.A. Способ прогнозирования развития нарушений ритма сердца у пациентов с синдромами предэкзитации желудочков I A.A. Кривая, JI.M. Василец, A.B. Туев, О.В. Хлынова// №2014137524 от 18.09.2014.

Список наиболее часто встречающихся в работе сокращений:

АВРТ - атриовентрикулярная реципрокная тахикардия;

АГ - артериальная гипертензия;

ВМК - внеклеточный матрикс;

ВРС - вариабельность ритма сердца;

ВСС - внезапная сердечная смерть;

ДАВС - дополнительное атриовентрикулярное соединение;

ДМ ЭКГ - длительное мониторирование ЭКГ;

ДПП - дополнительный путь проведения;

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

иФП - идиопатическая фибрилляция предсердий;

ЛЖ - левый желудочек;

лп - левое предсердие;

MA - мерцательная аритмия;

ММП-9 - матриксная метаплопротеиназа-9;

НЖТ - наджелудочковая тахикардия,

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия;

НРС - нарушения ритма сердца;

пп - правое предсердие;

ТВ - точка Венкебаха;

ТИМП-1 - тканевый ингибитор матриксных металлопротеинаэ-1;

тп - трепетание предсердий;

ФВ - фракция выброса;

ФЖ - фибрилляция желудочков;

ФП - фибрилляция предсердий;

хсн - хроническая сердечная недостаточность;

чсс - частота сердечных сокращений;

ЭКГ - электрокардиограмма;

ЭРП - эффективный рефрактерный период;

ЭФИ - электрофизиологическое исследование;

Эхо-КГ - эхокардиограмма;

AUC - area under ROC curve;

PICP - терминальный пропептид проколлагена I типа;

WPW - Wolff-Parkinson-Whaith синдром.

14 - 1 5 А 5 7

Подписано в печать 25.11.2014. Формат 60 * 90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1602/2014.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342)219-80-33

2014341957