Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Факторы,влияющие на развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков

На правах рукописи

ОБРАЗЦОВА Галина Игоревна

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗВИТИЕ

ПЕРВИЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0034763ЬX

Санкт-Петербург 2009

003476361

Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев Владимирович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Орлова Нина Васильевна Доктор медицинских наук, профессор Пуринь Владимир Иванович Доктор медицинских наук, профессор Смирнова Наталья Николаевна

Ведущее учреяедение:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Министерства Обороны Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 12 октября 2009 в /2. часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская д. 16)

Автореферат разослан » Ы^-? 2009

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ), наряду с атеросклеротическим поражением сосудов, является важной причиной преждевременной смертности и инвалидизации населения. Даже если это заболевание распознается на ранней стадии, больному практически пожизненно требуется антигипертензивная терапия. При наличии же дислипидемии, избыточной массы тела и других факторов риска, при неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) у пациента значительно повышается вероятность развития сосудистых поражений, включая такие из них, как инфаркт миокарда и церебральный инсульт.

До недавнего времени существовало мнение, что ГБ - удел взрослого населения, в то время как у детей АГ встречается редко и представляет в основном вторичные (симптоматические) гипертензии.

Однако по мере внедрения в педиатрическую практику методов измерения артериального давления (АД) выяснилось, что число детей с уровнем давления, превышающим возрастную норму, весьма значительно. Так, по данным разных авторов (Александров A.A., 1997, Леонтьева И.В., 2002, Базина И.Б., 2002, Барт Б.Я., Емельянчик Е.Ю., 2003), частота АГ у детей и подростков варьирует от 1 до 17%, причем симптоматические формы выявляются лишь в единичных случаях.

Установлено, что дети родителей с АГ имеют достоверно более высокий уровень АД по сравнению с детьми, родители которых не страдают этим заболеванием, что связано не только с условиями жизни, но и с наследственной предрасположенностью к ГБ.

Приведенные данные могут указывать на то, что «корни» ГБ находятся в детском возрасте, а у взрослых это заболевание уже приводит к поражению органов-мишеней с тяжелыми клиническими проявлениями.

Выяснение факторов, участвующих в развитии АГ у детей и подростков, позволило бы выделять группы детей с высоким риском развития этого заболевания и проводить профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ГБ. Однако в настоящее время имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению этой проблемы, а работы, направленные на исследование комплекса генетических, перинатальных и социально-биологических факторов при АГ у детей и подростков, практически отсутствуют.

Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ - на основе изучения структуры ДНК так называемых кандидатных генов. Между тем, роль генетического полиморфизма в ренин-ангиотензиновой системе, в системе рецепторов брадикинина и адренорецепторов - структур, принимающих

участие в регуляции сосудистого тонуса, при первичной АГ у детей и подростков остается недостаточно изученной.

Все перечисленное свидетельствует о том, что изучение факторов, определяющих развитие первичной АГ у детей и подростков, является актуальной проблемой. Выяснение таких факторов могло бы послужить основой для создания системы первичной профилактики ГБ и таким образом способствовать уменьшению эпидемии сердечно-сосудистых заболеваний, которая наблюдается в большинстве экономически развитых странах, включая Россию.

Цель исследования: выяснить характер факторов, определяющих развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков; разработать подходы к созданию системы первичной профилактики ГБ.

Задачи исследования:

1. На основе данных суточного мониторирования АД (СМАД) определить структуру АГ (гипертензия «белого халата», лабильная АГ, стабильная АГ) у детей и подростков с повышенным уровнем АД

2. Изучить распространенность генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска АГ у детей и подростков:

• Проанализировать взаимосвязь между АГ и наследственной отягощенностью по этому заболеванию

• Проанализировать взаимосвязь между АГ и перинатальными и социально-биологическими факторами

• Изучить у детей и подростков с АГ и в группе сравнения распределение полиморфных аллелей в системе генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса

3. Выяснить роль и значимость гипертензии «белого халата» в становлении и развитии гипертонической болезни

4. Определить спектр показателей, на основе которых можно выделять группы высокого риска по развитию АГ

5. Разработать метод определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии с учетом индивидуального набора факторов риска

Научная новизна. В процессе многолетних исследований получены следующие методологические и научно-практические результаты, которые определяют научную новизну работы.

Впервые проведено изучение комплекса факторов - генетических, перинатальных и социально-биологических у детей с артериальной гипертензией и обнаружены достоверные взаимосвязи многих из них с развитием первичной артериальной гипертензии.

Научную новизну представляют сведения о наличии достоверных корреляций между показателями суточного мониторирования артериального давления у детей, свидетельствующих о нарушении сосудистого тонуса, и такими признаками, как уровень артериального давления у родителей, наличие артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также сахарного диабета у родственников 2-й степени родства. Показатели суточного мониторинга артериального давления, свидетельствующие о повышении сосудистого тонуса, были достоверно связаны с наличием патологии у матери во время беременности, особенностями течения родового периода, наличием в анамнезе травматических поражений головного мозга, применением общей анестезии и увеличенной массой тела. Новыми являются данные о достоверных связях между показателями мониторирования артериального давления, отражающими изменение сосудистого тонуса, и сведениями, характеризующими образ жизни обследованных детей и подростков с АГ: учебной, физической нагрузкой и характеристиками ночного сна.

Впервые показано, что развитие гипертензии «белого халата» у детей и подростков происходит на фоне ряда факторов риска, обусловливающих повышение сосудистого тонуса, что позволило считать эту форму сосудистого дисбаланса предиктором развития стабильной артериальной гипертензии.

Впервые показано, что в развитии артериальной гипертензии у детей и подростков имеет значение не только наследственная отягощенность по гипертонической болезни, но и наличие в семейном анамнезе таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга и сахарный диабет.

Впервые у детей с артериальной гипертензией проведено изучение генетического полиморфизма систем, участвующих в регуляции сосудистого тонуса - ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецептора и установлены достоверные взаимосвязи между представительством ряда полиморфных аллелей и развитием артериальной гипертензии.

Впервые обнаружено, что генетический полиморфизм в ренин-ангиотензиновой системе и адренорецептора ассоциирован с изменением сосудистого тонуса не только при артериальной гипертензии, но и у детей и подростков с нормальным уровнем артериального давления, имеющих наследственную отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Впервые разработана методика определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии, основанная на вычислении вероятности развития этого заболевания с учетом индивидуального набора факторов риска.

Практическая значимость исследования и внедрение в практику

На большом материале при сопоставлении результатов казуальных измерений АД и данных СМАД показана высокая валидность и

диагностическая ценность традиционного метода измерения АД для установления диагноза АГ у детей и подростков.

Практическое значение имеет выявление конкретных клинико-генеалогических, перинатальных и социально-биологических факторов риска развития АГ у детей и подростков. Прицельное выявление этих факторов риска позволяет формировать группы детей с высокой вероятностью развития АГ и своевременно проводить среди них комплексные профилактические мероприятия.

Практически важными являются данные, указывающие на значение в развитии АГ у детей и подростков наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.

Практически важными являются данные о том, что гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ, и поэтому в этой группе детей и подростков должны осуществляться регулярный контроль уровня АД и меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ.

Практическое значение имеет разработка метода оценки индивидуального риска АГ на основе учета индивидуального набора факторов с расчетом вероятности развития этого заболевания.

В перспективе для практики большое значение имеют сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять детей с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить у них ранние профилактические мероприятия.

Полученные данные имеют значение для практического здравоохранения, поскольку являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей детских поликлиник №7 и №76 Санкт-Петербурга, а также соматического отделения Ленинградской областной детской клинической больницы.

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре поликлинической педиатрии СПбГПМА. Преподавание вопросов диагностики, профилактики АГ у детей и подростков включено в тематику лекций и семинаров для врачей-интернов, клинических ординаторов, курсантов.

Все результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.

Реализация комплекса мер медико-социального и организационного характера позволит более эффективно и рационально использовать имеющиеся ресурсы здравоохранения. Выводы и практические предложения диссертации могут быть использованы в других регионах России.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 35 работ. Из них: главы в монографиях - 1; методические рекомендации - 3; 9 публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК.

Апробация работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены:

- на конгрессах, симпозиумах, конференциях: Всероссийский Конгресс «Детская кардиология» (Москва, 2004), Российская научная конференция "Педиатрия: из 19 в 21 век" (Санкт-Петербург, 2005), Международный конгресс "Hypertension - from Korotkov to present days" (Санкт-Петербург, 2005), IV Всероссийский семинар памяти профессора H.A. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте» (Томск, 2005), Всероссийский Конгресс «Детская кардиология 2006» (Москва, 2006), II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 160-летию проф. A.A. Руссова (Санкт-Петербург, 2006), Городская научно-практическая конференция «Современные проблемы педиатрии», посвященная 125-летию СПб МАПО и 30-летию Кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии (Санкт-Петербург 2007).

Личный вклад автора. Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клинико-генетическое обследование детей и подростков, изучение семейного анамнеза. Составление программы математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Доля автора в накоплении информации - 100%; в математико-статистической обработке - более 80%; в обобщении и анализе материала -100%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие первичной АГ у детей и подростков определяется сочетанием ряда конкретных генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска. По мере увеличения числа факторов риска вероятность развития АГ у детей и подростков достоверно увеличивается

2. В основе генетической предрасположенности к развитию АГ у детей и подростков лежат изменения структуры ДНК, включая полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецепторов.

При этом перинатальные и социально-биологические факторы, наслаиваясь на генетическую основу, способствуют манифистации заболевания

3. Гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ. В этой группе детей должны осуществляться меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ

4. Выявление детей с установленными факторами риска АГ позволяет формировать группы с высоким риском развития этого заболевания и проводить в них индивидуальные профилактические мероприятия

Струюура и объем диссертации. Основной текст диссертации изложен на 240 стр. машинописного текста на русском языке и включает аналитический обзор литературы, характеристику базы данных, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, приложения.

Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 8 рисунками. Список цитируемой литературы содержит 135 источников на русском языке и 201 - на иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Базой настоящего исследования был определен Санкт-Петербург, самый северный мегаполис мира - второй по величине и числу жителей город Российской Федерации. В Петербурге проживает 3,2% населения России. На 1 января 2008 года численность детей (0 - 18 лет) составила в Санкт-Петербурге 709496 человек (15,8% населения).

Настоящее исследование было выполнено на базе Консультативно-диагностического центра СПбГПМА (гл.врач - В.Л. Петровцева), Санкт-Петербургского ГУЗ «Консультативно-диагностический центр для детей» (гл.врач - Т.М. Ивашикина), лаборатории пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (зав. лабораторией - чл.-корр. РАМН, проф. В.С. Баранов).

Субъектами исследования явились 430 детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с синдромом артериальной гипертензии (основная группа), которые были направлены в диагностические центры для обследования. Синдром артериальной гипертензии (АГ), как диагноз направления на обследование, ставился в тех случаях, когда при офисных измерениях АД у ребенка (обычно при обследовании в детской поликлинике по месту жительства) неоднократно (не менее 3-х раз при отдельных визитах к врачу) отмечался повышенный уровень АД.

Диагноз АГ у этих пациентов был подтвержден как на основе каузальных измерений, так и с помощью амбулаторного суточного мониторирования артериального давления (СМАД). СМАД проводилось при помощи мониторов ТМ-2421 и ТМ-2430 фирмы А@Б осциллометрическим способом (в случае

применения ТМ-2421- также в комплексе с аускультативным методом). Исследование проводилось по стандартной методике. Для оценки полученных результатов анализировали следующие показатели: средние значения АД (в течение суток, в период бодрствования и во время ночного сна), вариабельность АД, индекс времени (время, в течение которого величины АД превышали установленные при программировании монитора нормы) за сутки, период бодрствования и ночного сна, суточный индекс (степень ночного снижения АД). При оценке среднего уровня АД за исследуемый промежуток времени и при оценке индекса времени (ИВ) в качестве нормы использовали значение 95-го процентиля, соответствующего полу и длине тела, как это предписывается методическими рекомендациями «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2003). Определение стойкости АГ (лабильная АГ, стабильная АГ) проводили на основании величины ИВ. Таким образом, случаи, когда ИВ составлял не более 25% за сутки, диагностировалась «гипертензия белого халата», при ИВ в интервале от 25% до 50% состояние расценивалось как лабильная гипертензия, а при значении ИВ равном 50% и более - как стабильная гипертензия.

У всех обследованных детей и подростков была исключена вторичная симптоматическая АГ по совокупности клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Процедура обследования ребенка с повышенным уровнем АД состояла из 2-х уровней: обязательного и дополнительного. Обязательный уровень обследования включал:

1. Осмотр педиатром или кардиологом (анамнез жизни, наследственный анамнез, клинический осмотр)

2. Осмотр специалистами (невролог, окулист, нефролог)

3. Лабораторные обследования (анализ мочи; глюкоза крови; мочевина, креатинин, К, Са, Р и щелочная фосфатаза крови; липидограмма, тест на микроальбуминурию)

4. Функциональные исследования (СМАД, ЭКГ)

5. Ультразвуковые исследования (ЭХО-КГ, УЗИ мочевыводящей системы, допплерографическое исследование сосудов почек, допплерографическое исследование экстра - и интра - краниальных сосудов головного мозга)

У детей, у которых по совокупности клинико-инструментальных исследований можно было предположить симптоматическую АГ, проводились дополнительные исследования (рентгенологическая, магниторезонансная диагностика и др.)

В результате комплексного обследования в 6 случаях была выявлена симптоматическая АГ. Данные этих детей и подростков были исключены из статистического анализа.

Среди обследованных детей и подростков основной группы (с АГ) отмечалось преобладание пациентов в возрасте от 14 до 17 лет (82,3%). Пациенты в возрасте от 7 до 13 лет составили 17,7%. В возрастной группе от 14

до 17 лет отмечалось существенное преобладание мальчиков, что обусловило их преобладание и в общей группе обследованных детей (мальчики - 73,3%, девочки - 26,7%).

В группу сравнения были включены 202 учащихся средних школ №471 и №494 Санкт-Петербурга в возрасте от 7 до 17 лет без проявлений повышенного уровня АД. В группе сравнения дети от 7 до 13 лет составили 25,2%, а подростки от 14 до 17 лет - 74,8%, что не имело достоверного отличия от представительства детей различных возрастных интервалов в основной группе. Среди детей и подростков группы сравнения было обследовано примерно равное количество мальчиков и девочек, что соответствует статистическим данным по половому составу детской популяции Санкт-Петербурга. Всем детям группы сравнения было проведено измерение АД с помощью осциллометрического метода на аппарате DINAMAP (США). Для анализа использовали среднее арифметическое значение трех измерений, проведенных с интервалом в 2-3 минуты в положении сидя, на правой руке, после 5 минутного отдыха. Подбор манжеты осуществлялся в соответствии с известными рекомендациями по измерению АД у детей (2003). Оценку уровня АД у детей и подростков группы сравнения проводили с учетом пола, возраста и длины тела - также в соответствии с упомянутыми рекомендациями.

Основная и группа сравнения достоверно не различались по возрасту и длине тела.

Обследованные дети и подростки в обеих группах детей не были связаны между собой узами родства.

В соответствии с целью и задачами работы была разработана стандартизированная анкета, содержащая следующие группы вопросов. Первая группа включала в себя клинико-генеалогические данные (наличие АГ у родителей и родственников 2-й степени родства, уровень АД у родителей, сведения о наличии в семье ИБС, включая инфаркт миокарда и мозговой инсульт, и сахарного диабета). Вторая группа вопросов содержала сведения об особенностях течения перинатального периода (акушерско-гинекологические аспекты течения беременности у матерей, осложнения беременности, особенности родового периода, а также антропометрические показатели ребенка при рождении). Третья группа - отражала сведения о тех факторах из анамнеза жизни, которые могли бы способствовать нарушению адаптации организма ребенка, и в частности, его сердечно-сосудистой системы (влияние учебных, физических нагрузок, нарушений сна, данные о травматических повреждениях головного мозга и применении общей анестезии).

Анкетирование проведено у 235 детей с АГ и у 202 детей группы сравнения.

У 184 детей основной группы и 136 детей группы сравнения был исследован полиморфизм в структуре генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): G83A полиморфизм гена ренина (REN), М235Т полиморфизм гена

ангиотензиногена (AGT), I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), А1166С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) и A3123 С полиморфизм гена рецептора ангиотензина II 2-го типа (AGTR2). Кроме того, были изучены -Т58С и I/D полиморфизм гена рецептора брадикинина-2 (BKR2), A48G и C81G полиморфизм гена 02-адренорецептора (ADRB2).

В работе использовали образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической крови (в случае детей с АГ) и клеток буккального эпителия (у детей группы сравнения). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) был исследован полиморфизм двух генов: АСЕ (Î/D полиморфизм) и BKR2 (Ï/D полиморфизм). Полиморфизм других генов изучался методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе (Глотов А.С. и соавт., 2005).

Продукт первого этапа ПЦР использовали в качестве матрицы на втором этапе ПЦР, который проводили в реакционной смеси того же состава, с добавлением флуоресцентно меченных праймеров для получения избытка флуоресцентно меченного одноцепочечного ПЦР-продукта. Полученные на второй стадии мультиплексной ПЦР флуоресцентномеченные образцы использовали для гибридизации на микрочипе.

Флуоресцентный сигнал ячеек микрочипа регистрировали с помощью портативного анализатора биочипов «Чипдетектор-03-«БЧ-ИМБ» и программы Imageware ("Биочип-ИМБ", Россия) (Глотов А.С. и др., 2005).

При проведении статистического анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (ш) - для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями.

Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - %2-критерий Пирсона и точный метод Фишера (ТМФ). Использовали также методы множественных межгрупповых различий: Н-критерий Краскела-Уоллиса, факторный дисперсионный анализ (ANOVA). Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, г,-критерия Спирмена и х2_критерия Пирсона. Для анализа комплексного влияния факторов среды и наследственности на формирование артериальной гипертензии использовали также линейный дискриминантный, кластерный и факторный (метод главных компонент) анализ. Для оценки влияния неблагоприятных наследственных и средовых факторов на возникновение артериальной гипертензии рассчитывали также величину OR (Odds Ratio, или отношение шансов) и 95% CI (95% Coefficient Interval, или 95% доверительный интервал для значений OR).

Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0).

Результаты исследования

Результаты суточного моннторирования артериального давления у детей и подростков с синдромом артериальной гипертензии. Одной из главных задач при обследовании детей с повышенным уровнем АД является выяснение степени имеющихся у них нарушений сосудистого тонуса. В первую очередь нами была проведена оценка показателя индекса времени (ИВ), отражающего длительность периода, в течение которого АД превышало установленные границы. Считается, что этот показатель отражает нагрузку давлением или гипертоническую нагрузку и учитывается при последующем выборе объема лечения и тактики наблюдения.

Из 430 детей и подростков, обследованных с помощью СМАД, в 24% случаев не было получено убедительных данных за наличие АГ (гипертоническая нагрузка менее 25%). Поскольку у этих детей был ранее зарегистрирован повышенный уровень АД при офисных измерениях, то такие дети рассматривались нами далее как пациенты с «гипертензией белого халата» (гипертензия БХ). У 43% обследованных детей отмечалась лабильная форма АГ (гипертоническая нагрузка в пределах 25-50%), а у 33% имелась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50%). Таким образом, у 76% детей и подростков, направленных на обследование в связи с неоднократным повышением офисного АД, при проведении суточного мониторирования диагноз АГ был подтвержден, при этом у трети из них АГ носила стабильный характер.

Нами также были выделены формы АГ с учетом преимущественных изменений АД у детей и подростков основной группы. Так, у детей с лабильной АГ преобладало одновременное повышение систолического АД и диастолического АД в течение суток (36%). Изолированное повышение систолического АД в течение суток отмечалось у 12% таких детей. При этом в равной мере встречались (по 12,5%) систоло-диастолическая АГ в дневное время, изолированная дневная систолическая АГ и систоло-диастолическая АГ в период ночного сна. В группе детей со стабильной АГ преобладающей формой являлась преимущественно систолическая дневная АГ (32%), примерно также часто встречалась преимущественно систолическая АГ, регистрируемая в течение суток (30%). Систоло-диастолическая форма АГ отмечалась у 20% детей.

Таким образом, преобладающей формой нарушения сосудистого тонуса в группе детей с лабильной АГ была систоло-диастолическая АГ в течение суток (36%). В группе детей со стабильной АГ отмечалось стойкое повышение

систолического АД (62%), чаще всего оно регистрировалось в дневное время (32%).

При анализе результатов СМАД учитывался показатель вариабельности АД, который, по данным ряда исследователей, тесно коррелирует с массой миокарда левого желудочка, уровнем креатинина сыворотки крови и степенью изменений сосудов глазного дна, т.е. с проявлениями поражения органов-мишеней при АГ.

Вариабельность систолического и диастолического АД у обследованных нами детей с лабильной и стабильной АГ была достоверно выше в сравнении с вариабельностью АД в группе детей и подростков с гипертензией БХ. При этом в группе детей со стабильной АГ отмечались достоверно самые высокие значения вариабельности систолического АД за сутки и в период ночного сна.

Нами также был проведен анализ показателей, свидетельствующих о степени изменения артериального тонуса во время ночного сна. В физиологических условиях у большинства людей в ночное время происходит снижение АД на 10-20 % по сравнению с дневными показателями. В клинической практике в зависимости от величины суточного индекса (СИ), отражающего снижение АД во время ночного сна по сравнению с дневными показателями, выраженное в процентах, пациентов принято подразделять на следующие группы: dipper - пациенты с неизмененным суточным биоритмом АД, у которых степень ночного снижения АД (СИ) составляет 10-20 %, over-dipper - пациенты с чрезмерным ночным падением АД СИ>20%), non-dipper -лица с недостаточным ночным снижением АД (0<СИ<10%), night-peaker -лица, у которых показатели ночного АД превышают дневные. Аналогичные подходы используются и при оценке показателей СМАД и в педиатрии.

В настоящее время накоплены данные о взаимосвязи между недостаточной степенью ночного снижения АД и поражением органов-мишеней у больных с АГ (Verdecchia P. et al., 1994).

Оказалось, что адекватное ночное снижение АД (тип-dipper) отмечалось примерно в равном проценте случаев в группах детей с различной гипертонической нагрузкой, т.е. в группе детей с гипертензией БХ, с лабильной АГ и стабильной АГ (30%, 30% и 28,5% соответственно). Тип over-dipper встречался чаще у детей с лабильной АГ (30% в группе с гипертензией БХ, 43% в группе с лабильной АГ и 39% в группе со стабильной АГ). Недостаточное снижение АД ночью почти в равной степени отмечалось у детей с лабильной и стабильной АГ (25% и 27% соответственно). Обращает на себя внимание, что в группе детей с гипертензией БХ доля пациентов, имеющих non-dipper тип, была самой большой (38%), что свидетельствует о нарушении у этих детей регуляции сосудистого тонуса в ночное время. Повышение АД в ночное время (night-peaker) наиболее часто отмечалось у детей со стабильной АГ (2% в группе с гипертензией БХ, 2% в группе с лабильной АГ и 4,5% в группе со

Таблица 1

Достоверные различия сравнительного анализа анкетных данных

детей с АГ и группы сравнения

Факторы Группа сравнения п~202 Дети с АГ п=235 Р

Наследственные

Повышение АД у матери 24% 59% <0,0001

САД матери мм рт.ст 113,8+12,7 123,3 ±21,6 <0,001

ДАД матери мм рт.ст 71,7+9,9 77,5±13,6 <0,01

Повышение АД у отца 21% 50% <0,0001

САД отца мм рт.ст 123,0±12,6 133,4+16,6 <0,002

ДАД отца мм рт.ст 76,6110,4 82,9+12,7 <0,002

ГБ у дедушек и бабушек 25% 50% <0,001

Наличие инфарктов у дедушек и бабушек 16% 36% <0,002

Инсульты у дедушек и бабушек 24% 39% <0,004

Перинатальные

Хронические гинекологические заболевания у матери 5% ^ 19% <0,01

АГ в периоде беременности 16% 27% <0,01

Избыточные прибавки веса во время беременности 22% 35% <0,01

Протеинурия во время беременности 8% 19% <0,01

Сахарный диабет у матери 0,5% 3,8% <0,03

Лекарственная стимуляция родовой деятельности 21% 30% <0,05

Применение акушерских щипцов 0,5% 3,5% <0,03

Гипоксия и травма ребенка в родах 10% 27% <0,0001

Социально-биологические

6-дневное обучение (у детей 14-17 лет) 34% 65% <0,0001

Нагрузка более 7 уроков в день 1% 22% <0,0001

Ночной сон <8 часов в сутки 28% 58% <0,0001

Синкопальные состояния 9% 26% <0,001

Нарушения сна 30% 57% <0,0001

Индекс массы тела 18,8±2,9 22,6±4,7 <0,0001

Избыточная масса тела 10,7% 23% <0,001

Ожирение 4% 13% <0,0001

Черепно-мозговая травма 11% 24% <0,001

Применение наркоза в анамнезе 11% ' 31% <0,001

стабильной АГ), хотя различия между группами не носили достоверный характер.

Таким образом, в результате применения метода суточного мониторирования АД диагноз направления (АГ) был верифицирован в 76% случаев, что свидетельствует о том, что определение уровня АД традиционным методом имеет высокую диагностическую ценность для выявления детей с синдромом АГ. Кроме того, у детей, обнаруживающих повышенные цифры АД при офисных измерениях, но имеющих нормальные показатели гипертонической нагрузки при проведении СМАД (группа с гипертензией БХ), были получены данные, свидетельствующие о нарушении регуляции сосудистого тонуса в ночное время. Следовательно, подтверждено, что традиционные методы оценки АД действительно являются валидными и служат стандартом для выявления АГ у детей и подростков.

Анализ факторов, влияющих на развитие АГ у детей и подростков.

При проведении анализа комплексного влияния различных факторов риска на развитие АГ у детей и подростков. Были проанализированы данные, полученные в результате анкетирования 235 детей с АГ и 202 ребенка группы сравнения. Все исследованные факторы были сгруппированы по блокам: наследственные, перинатальные и социально-биологические. Результаты представлены в таблице 1.

При анализе каждого блока факторов была, во-первых, проведена оценка различий между исследованными группами детей. Во-вторых, с помощью множественного регрессионного анализа для каждого из блока данных была определена совокупность наиболее информативных (ключевых) признаков, комплексное взаимодействие которых было достоверно связано с развитием АГ у обследованных детей и подростков. Построение дискриминантной (классифицирующей) функции с учетом ключевых признаков позволило распределить обследованных детей на две альтернативные группы (дети с АГ и группа сравнения). В результате проведенного анализа были получены несколько математических моделей, позволяющих на основании учета имеющихся неблагоприятных факторов, прогнозировать развитие АГ у детей.

Роль наследственных факторов (клинико-генеалогические

сопоставления).

При анализе данных о наличии АГ в семьях обследованных детей и подростков выяснилось, что дети с АГ более чем в 70% случаев происходили из семей, где аналогичное заболевание отмечалось и у их родителей. Также следует отметить, что практически у трети детей с АГ, что достоверно чаще, чем в группе сравнения, оба родителя страдали артериальной гипертензией (30,8% и 8,3% соответственно, р<0,001).

Поскольку ГБ у взрослых зачастую сочетается с атеросклеротическим поражением сосудов, то представлялось целесообразным оценить влияние наследственной отягощенности не только по ГБ, но и по другим сердечнососудистым заболеваниям у родственников на развитие АГ у обследованных нами детей и подростков. Поэтому мы проанализировали не только частоту АГ, но и частоту других заболеваний сердечно-сосудистой системы (стенокардии, инфаркта миокарда, мозгового инсульта и сахарного диабета) в семьях детей с АГ и в семьях детей группы сравнения. Оказалось, что в семьях детей, страдающих АГ, достоверно чаще - по сравнению с семьями детей группы сравнения, отмечались следующие поражения сердечно-сосудистой системы: ГБ у родственников 2-й степени родства (51,6% и 30,3% соответственно, р=0,001), стенокария (51,2% и 29,7% соответственно, р<0,001), инфаркт миокарда (35,2% и 20,0%, р=0,001), мозговой инсульт (39,3% и 29,7%, р=0,005). Частота встречаемости артериальной гипотензии и сахарного диабета у родственников 2-й степени родства в группе детей с АГ и группы сравнения достоверно не различалась.

Далее нами было предпринято изучение совокупного влияния наследственных факторов, прослеживаемых по анамнезу, на развитие АГ у обследованных детей и подростков. С этой целью сначала была определена совокупность факторов, достоверно влияющих на развитие АГ у детей (множественный регрессионный анализ). Далее для выяснения различий между детьми с АГ и группой сравнения был использован дискриминантный линейный анализ. Последовательное использование в анализе разного набора признаков позволило разработать 3 модели для осуществления прогноза развития АГ у детей. Так, в первую модель вошли следующие признаки: наличие любой формы АГ у отца (А), наличие любой формы АГ у кого-либо из родителей (В), - наличие любой формы АГ у матери (С), наличие стабильной АГ у кого-либо из родителей (Б), - наличие в семейном анамнезе инфарктов миокарда (Е), количество родителей с АГ (К).

Результат дискриминантного линейного анализа с данной совокупностью признаков представлен следующей формулой: ОРаг-1= -3,21хА + 2,95хВ -1,69хС + 1,16x0+ 0,512хЕ + 0,192хР (1), ОРдг- дискриминантная функция, на основании которой делается вывод о вероятности развития АГ у конкретного ребенка.

При этом, если значение ВРАГ.| не превышает 1,0, то у ребенка не следует ожидать развития АГ, если ВРАг-1 >1,0 - у ребенка имеется высокий риск развития АГ. Сравнение предсказанного результата, основанного на расчете ОРАг-ь с фактическим состоянием распределения обследованных детей на группы (основную и группу сравнения) показало, что при использовании модели ОРаг-1 точный прогноз развития АГ у детей удалось выполнить в 71,2% случаев, тогда как у 16% детей метод привел к недооценке состояния (гиподиагностике), а в 12,8% случаев - к гипердиагностике АГ. Таким образом, чувствительность примененного подхода составила 66,2%,

специфичность - 91,3%, предсказательная ценность положительного результата (АГ есть) - 74,7%, отрицательного (АГ нет) - 67,4%. Общая точность предсказания составила 71,2%.

В дальнейшем для той выборки детей, где были известны конкретные показатели АД родителей (в основной группе уровень АД отцов был известен у 87 человек, уровень АД матерей - у 140 человек, в группе школьников такие сведения имелись у 88 и 120 человек соответственно), была проведена оценка влияния уровней АД родителей на формирование АГ у детей.

В этом случае результат дискриминантного линейного анализа был представлен формулой: DFat-2 = 0,782хА - 0,065хВ + 0,059хС + 0,022xD, где А - категория АД у отца, В - ДАД отца, С - САД отца, D - САД матери; а категория АД: норма, предгипертензия, гипертензия в соответствии с критериями JNC 7 Report (2005).

Решающее диагностическое правило (РДП) для этого комплекса факторов формулируется следующим образом: если DFat-2 <=6,82, то у ребенка развитие АГ мало вероятно, при DFat-2 > 6,82 -ребенок имеет высокий риск развития АГ.

Сравнение предсказанного результата, основанного на расчете DFAr-2> с фактическим состоянием распределения обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 72% случаев, у 16,7% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике заболевания, а у 11,3% - к гипердиагностике (х2=32,86; р<0,001).

Таким образом, чувствительность примененного подхода составила 66,3%, специфичность - 77,6%, предсказательная ценность положительного результата - 74,3%, отрицательного - 70,2%. Общая точность предсказания составила 72,0%.

В дальнейшем у тех детей (175 человек), где имелись данные как о патологии сердечно-сосудистой системы у родственников, так и об уровнях АД обоих родителей, была проведена комплексная оценка влияния этих факторов на развитие АГ. Результат дискриминантного линейного анализа с таким вариантом набора признаков представлен в формуле: DFat. 3=l,24xA+0,59xB+0,05xC-0,047xD, где А - наличие АГ у матери, В - категория АД у отца, С - САД отца, D - ДАД отца.

РДП для этого комплекса факторов может быть сформулировано так: если значение DFat-з <=4,37, то развитие АГ у ребенка маловероятно, при DFat-з > 4,37 - развитие АГ является высоковероятным событием.

Сравнение предсказанного результата, основанного на расчете DFAr.3, с фактическим распределением обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 74,8% случаев, у 12,1% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике болезни, а у 13,1% - к гипердиагностике заболевания (%2=43,28; р<0,001). Чувствительность примененного подхода составляет 75,9%, специфичность - 73,9%,

предсказательная ценность положительного результата - 74,2%, отрицательного - 75,6%. Общая точность предсказания составила 74,8%.

Таким образом, использование различных комбинаций факторов наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям позволил повысить общую точность предсказания развития АГ у детей от 71,2% до 74, 8%.

Для окончательного суждения о том, как влияет наследственная отягощенность по ГБ, уровень АД родителей и наличие атеросклеротических поражений сосудов у родственников 1-й и 2-й степени родства на развитие АГ у ребенка, была проведена балльная оценка вероятности развития АГ у тех детей, у которых сведения о родственниках имелись в полном объеме (157 человек, 78 детей с АГ и 79 детей группы сравнения), Для этого имеющиеся сведения о состоянии сердечно-сосудистой системы у родителей и родственников 2-ой степени родства последовательно использовались в каждой из 3-х полученных ранее моделей предсказания АГ у ребенка. Если вероятность развития АГ у ребенка по результатам использования всех 3-х моделей, была низкой (значение ОРАг в каждом случае меньше соответствующего РДП), то такому состоянию присваивался 0 баллов. Получение положительного заключения (развитие АГ у ребенка высоко вероятно) только по одной из 3-х примененных моделей предсказания расценивалось как 1 балл, по двум моделям - как 2 балла. Случаям, когда все 3 модели свидетельствовали о высокой вероятности развития АГ у ребенка, присваивалось 3 балла. Анализ, проведенный с использованием подобного подхода, показал, что принципиально важным для прогноза развития АГ у ребенка является вопрос, есть ли в его семейном анамнезе указания на наследственную отягощенность по ГБ или нет. Иными словами, принципиальное значение для суждения о том, разовьется у ребенка АГ или нет, имеет только два состояния: 0 баллов или >0 баллов. Рис 1 иллюстрирует проведенные расчеты.

На представленном рисунке отражено, что в группе детей, имеющих в результате использования моделей предсказания (БРам, ОРдг-г, ОРаг-з), >0 баллов, доля детей с АГ в 6 раз больше, чем в группе, где вероятность развития АГ была маловероятна (0 баллов). Применение выбранного подхода показывает, что отношение шансов возникновения АГ у детей при наличии неблагополучного семейного анамнеза по сердечно—сосудистой патологии составляет: ОЯ - 17,62 (95% С16,84 - 45,4).

Таким образом, нами было показано, что степень риска развития АГ у детей в значительной мере определяется состоянием сердечно-сосудистой системы у их родственников. Использование разработанного подхода предсказания развития АГ на основании оценки данных о сердечно-сосудистой патологии в семье позволяет выявлять детей с высокой степенью риска развития АГ. Формирование из таких детей групп риска будет способствовать осуществлению наиболее эффективной профилактики развития АГ.

О баллов >0 баллов

И Дети с АГ О Дети контрольной группы

Рис 1. Соотношение детей с АГ и группы сравнения в зависимости от результата предсказания шансов развития АГ

Роль перинатальных факторов. В дальнейшем была проведена клинико-статистические разработка по установлению связи между развитием первичной АГ и перинатальными факторами. Нами был проведен анализ ряда показателей, отражающих течение беременности у матери, а также течение родов. Оказалось, что у матерей детей с АГ - по сравнению с матерями детей группы сравнения, достоверно чаще отмечались АГ беременных (31,2% и 15%, соответственно; р<0,001) и другие признаки гестоза. Также матери детей с АГ достоверно чаще страдали хроническими гинекологическими заболеваниями (17% и 9,6%; р<0,03) и инсулин зависимым сахарным диабетом (4,4% и 0,5%; р<0,03). Не было получено достоверных различий о наличии анемии, артериальной гипотензии, а также курения во время беременности между матерями детей с АГ и группы сравнения.

Анализ длительности родового периода показал, что при продолжительности родов более 12 часов частота последующего развития АГ у детей достоверно возрастала (Кэ=0,1012; 1=2,054, р=0,038). При анализе способов акушерского вспоможения в родах мы не получили достоверных различий между матерями группы больных и здоровых детей, хотя у матерей детей группы сравнения отмечалась тенденция к увеличению частоты

применения амниоцентеза. Частота рождения от преждевременных родов в двух группах детей достоверно не различалась. Следует также отметить, что дети с АГ и дети группы сравнения не имели достоверных различий по массе и длине тела при рождении.

При анализе анамнестических данных о наличии перинатального поражения ЦНС на первом году жизни выяснилось, что в группе детей с АГ оно отмечалось достоверно чаще, чем в группе сравнения (24,7% и 13,6%, соответственно; р=0,003). В 1руппе детей с АГ достоверно чаще по сравнению с детьми группы сравнения отмечались жалобы или анамнестические указания на обморочные и предобморочные состояния (29,5% и 11,2%, соответственно; р<0,001). Кроме того, в основной группе детей - по сравнению с группой сравнения достоверно чаще встречались указания на применение общей анестезии при хирургических вмешательствах (33,6% и 14,3%, соответственно; р<0,001) и травматические повреждения головного мозга (27,3% и 14,3%, соответственно; р<0,001).

Изучение совокупного влияния вышеперечисленных перинатальных и анамнестических признаков с помощью дискриминантного анализа показало, что этот комплекс факторов позволяет осуществлять предсказание вероятности развития АГ у детей: ВРдг= 1,27хА + 1,17хВ + 1,10хС + 0,81хБ - 0,7хЕ, где А

- наличие общей анестезии в анамнезе (0 - нет, 1 - есть), В - наличие синкопальных состояний у детей (0 - нет, 1 - есть), С - наличие АГ у матери в период беременности (0 - нет, 1 - есть), Б - наличие травматических повреждений головного мозга (0 - нет, 1 - есть), Е - применение амниоцентеза при родоразрешении (0 - нет, 1 - есть).

РДП для этого комплекса факторов формулируется следующим образом: если ЭРаг не превышает 0,45, то развитие АГ у ребенка имеет малую вероятность, при БРл.г, превышающем 0,45 - у ребенка имеется высокая вероятность развития АГ.

Сравнение предсказания результата, основанного на расчете ЭРаг, с фактическим распределением обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 70% случаев. У 15% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике заболевания, а у 15%

- к гипердиагностике болезни (%2=62,0; р<0,001). Чувствительность примененного подхода составила 68,7%, специфичность - 70,5%. Предсказательная ценность положительного результата равна 68,7%, отрицательного - 70,5%. Общая точность предсказания составила 69,7%.

Таким образом, данные о течении перинатального периода и другие сведения из анамнеза жизни могут быть использованы для предсказания развития артериальной гипертензии у детей.

Роль социально-биологических факторов.

При анализе частоты такого фактора, как увеличение массы тела у детей и подростков с АГ выяснилось, что избыточная масса тела у них встретилась в 24%, а ожирение - в 16%. Таким образом, увеличенная масса тела отмечалась у 40% детей с повышенным уровнем АД. При аналогичном анализе в группе сравнения доля детей с избыточной массой тела составила 11%, с ожирением -4%(х2=6,56;р<0,01 и х =7,3; р<0,01 соответственно). Полученные нами данные убедительно показывают, что наличие избыточной массы тела в детском и подростковом возрасте является значимым фактором риска в развитии АГ.

При рассмотрении объема учебных нагрузок у детей с АГ и в группе сравнения выяснилось, что доля подростков, имеющих шестидневную рабочую неделю, достоверно больше в группе детей с АГ, чем в группе сравнения (65% и 34%, соответственно; р<0,001). Аналогичные данные были получены и в отношении интенсивности ежедневной учебной нагрузки. Так, дети с АГ достоверно чаще, чем подростки в группе сравнения имели занятия, содержащие более 7-ми уроков в день (22% и 8%, соответственно; р<0,001).

При анализе объема внешкольных физических нагрузок у обследованных детей оказалось, что дети с АГ достоверно реже - в сравнении с детьми группы сравнения, посещали спортивные и оздоровительные секции (23,2% и 37,3%, соответственно; р<0,04). Обращает на себя внимание, что подавляющее большинство детей - как в группе с АГ, так и в группе здоровых школьников, вообще не имели внешкольных физических нагрузок. Также необходимо отметить, что доля детей, имеющих оптимальную кратность физической нагрузки в неделю (3-4 раза), была весьма мала в обеих обследованных группах. Так, в группе с АГ 3-4 раза в неделю занимались всего 7% детей, а в группе сравнения - 14% детей (р<0,02). И все же в группе детей с АГ этот показатель был в два раза ниже. Полученные данные свидетельствуют о том, что гиподинамический образ жизни является преобладающим у современных школьников. И наиболее часто это явление прослеживается у детей с повышенным уровнем АД. При сравнении регулярности и длительности прогулок у детей с АГ и в группе сравнения мы не получили достоверных различий. При этом следует отметить, что в обеих сравниваемых группах более половины детей (66% и 55% соответственно) не имели регулярных прогулок или гуляли менее 1-го часа в день.

При анализе продолжительности ночного сна было выявлено, что она была недостаточной (менее 8 часов) у 64% детей с АГ (в группе сравнения -40,3%; р=0,009). При этом у детей и подростков с АГ также достоверно чаще отмечались нарушения сна в виде затруднения при засыпании (34,8% в основной группе, 19,4% - в группе сравнения; р=0,007).

Все эти данные свидетельствовуют о том, что у обследованных нами детей с АГ в развитии нарушенной регуляции АД могли играть роль большой объем учебных нагрузок и гиподинамический образ жизни.

Далее методом дискриминантного анализа мы ранжировали 6 факторов, которые достоверно влияли на формирование АГ у обследованных детей. Факторы, достоверно (1=0,80; р<0,001) влияющие на развитие АГ у детей (по результатам дискриминантного анализа), представлены в табл 2.

Таблица 2

Характеристики образа жизни, влияющие на развитие АГ у детей и подростков

Ранг признака Характеристики образа жизни ¥ Р

1 Шестидневное обучение 73,68 <0,001

2 Наличие более 7 уроков в день 40,01 <0,001

3 Продолжительность ночного сна 24,37 <0,001

4 Трудность при засыпании 9,05 <0, 004

5 Длительность прогулок 7,46 <0,007

6 Внешкольные физические нагрузки 5,30 <0,03

Из представленных в таблице данных следует, что среди изученной совокупности факторов, отражающих особенности образа жизни обследованных детей и подростков, наиболее значимый вклад в развитие АГ вносит шестидневное обучение в школе. Сопоставимым по своей значимости с указанным признаком являются длительные ежедневные занятия в школе (более 7 уроков в день). Значимость указанных факторов является чрезвычайно высокой и свидетельствует о наличии выраженного влияния умственного перенапряжения на уровень АД у детей и подростков. Продолжительность ночного сна также оказалась признаком, достоверно влияющим на развитие АГ у детей и подростков. Нарушение тонуса сосудов вследствие выраженных дневных перегрузок с последующим недостаточным ночным отдыхом является закономерным явлением, характерным для состояния дистресса, и не требует особых комментариев. Затрудненное засыпание также оказалось достоверно связанным с появлением АГ у детей. По-видимому, это нарушение сна является одним из симптомов, также свидетельствующим о перенапряжении ЦНС. Включение в модель таких признаков, как длительность прогулок и характер внешкольных физических нагрузок, свидетельствует о значимости гиподинамического образа жизни в развитии АГ у детей.

Зависимость между развитием АГ у детей и совокупностью перечисленных в таблице 1 признаков представлена в формуле 4:

ББаг = 1,27хА + 0,46хВ + 0,37хС + 0,28хБ - 0,2хЕ - 0,07хР , где А -наличие шестидневного обучения, В - наличие затрудненного засыпания (0 -нет, 1 - есть), С - наличие более 7 уроков в день (0 - нет, 1 - есть), Б -продолжительность ночного сна (0 - менее 8 часов, 1 - 8 и более часов), Е -

наличие и кратность внешкольных физических нагрузок (0 - нет, 1-1-2 раза в неделю, 2-3-4 раза в неделю), Ж - длительность прогулок (0 - нерегулярные прогулки или менее 1-го часа в день, 1-1-2 часа в день, 2 - 2-3 часа в день).

РДП для этого комплекса факторов формулируется следующим образом: если ПРдг БРЛГ не превышает 8,19, то у ребенка развитие АГ мало вероятно, при значении ОРАг, превышающем 8,19 - у ребенка имеется высокая вероятность развития АГ.

Сравнение предсказания результата, основанного на расчете БРЛг с фактическим распределением обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 73,9% случаев. У 14,3% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике заболевания, у 11,8% - к гипердиагностике болезни (%2=101,0; р<0,001). Чувствительность примененного подхода составляет 73,1%, специфичность - 74,9%. Предсказательная ценность положительного результата равна 76,7%, отрицательного - 71,1%. Общая точность предсказания составляет 73,9%.

Проведенный анализ показал, что данные об учебных нагрузках в школе, внешкольных физических нагрузках, а также характеристики сна могут быть использованы для предсказания развития артериальной гипертензии у детей.

Разработка метода определения индивидуального риска развития АГ у детей и подростков. Осуществленный в предыдущем разделе анализ позволил получить группы факторов, достоверно связанных с риском развития АГ у детей и подростков. Проведение статистической оценки наличия этих неблагоприятных воздействий у конкретного пациента (ребенка или подростка) позволило правильно определить степень риска развития АГ в довольно высоком проценте случаев (от 69,7% до 74,8%). Поэтому, применение изложенного выше метода в принципе может быть рекомендовано к использованию при формировании групп риска по развитию АГ у детей и подростков.

Однако в деятельности практического врача подобный подход будет наталкиваться на трудности, поскольку применение вышеописанных методов расчета вероятности развития АГ у детей и подростков требует специальной подготовки. Практическому же врачу при диспансеризации детского населения необходимо иметь в распоряжении показатель, вычисленный на основе одного из статистических методов и дающий возможность оценить суммарный вероятностный риск развития АГ. Это позволило бы выделить среди пациентов тех лиц, у которых высок риск развития заболевания. Причем одним из требований к такому методу является относительная простота применения.

Для решения этой задачи нами специально был разработан метод определения индивидуального риска развития АГ у детей и подростков на основе использования теоремы Байеса (Гланц С., 1999). Суть метода заключается в том, что на основе данных, описывающих типичное

распределение факторов риска АГ у здоровых и больных, можно по комплексу факторов у обследуемого пациента дать заключение о степени предрасположенности к этому заболеванию. Подробное описание применения теоремы Байеса к конкретной задаче (вычислению степени риска развития АГ на основе учета факторов риска) изложено в соответствующей статье (Г.И.Образцова, В.М.Кочетков, 2009).

При наличии у пациента значительного числа факторов риска (более четырех-пяти) соответствующие расчеты все-таки становятся громоздкими и вряд ли могут выполняться вручную. В связи с этим нами совместно с В.М. Кочетковым разработана компьютерная программа, позволяющая производить расчет величины риска развития заболевания на основе описанного метода. Пользователю (практическому врачу) необходимо лишь ввести в диалоговое окно наименование факторов риска и вероятности их проявления у здоровых и больных, а также фиксировать те факторы, которые представлены у исследуемого пациента. В результате проведенных программных вычислений будет определена конкретная величина индивидуального риска развития АГ у обследованного ребенка.

Проведение подобной процедуры при диспансеризации детей способствовало бы разработке системы первичной профилактики АГ, являющейся одной из основных причин инвалидности и преждевременной смертности людей в современном обществе.

Анализ частоты факторов риска АГ в группе детей с гипертензией «белого халата». Наряду с анализом значимости факторов риска для развития АГ в общей группе детей с повышенным АД, мы провели аналогичный анализ отдельно в группе детей с гипертензией БХ. Внимание к этой группе детей было обусловлено, во-первых, тем, что, несмотря на наличие повышенных цифр АД при проведении каузальных измерений АД, результаты последующего проведения СМАД выглядели «благополучными», т.е. величина индекса гипертонической нагрузки у таких детей не превышала норму. На практике, подобные заключения нередко приводят к недооценке состояния ребенка и отсутствию должных мер по коррекции имеющегося сосудистого дисбаланса. Во-вторых, в настоящее время в литературе отсутствуют сведения о клинической значимости гипертензии БХ у детей. Неясными также являются и вопросы прогноза при этом виде нарушения сосудистого тонуса. Между тем, нами было показано, что у этих детей отмечалось значимое нарушение сосудистого тонуса в виде недостаточного снижения АД в ночное время.

При изучении частоты факторов, связанных с риском развития АГ, в этой группе детей оказалось, что все они (наследственные, перинатальные и социально-биологические) встречаются достоверно чаще, чем в группе контроля. Результаты представлены в табл 3.

Таблица 3

Данные сравнительного анализа частоты факторов риска АГ в группе детей с гипертензией белого халата и в группе сравнения

Факторы риска Дети с ГБХ (п=51) Группа сравнения (п=193) Р

Наследствен н ые

Повышение АД у матери 63% 24% <0,001

САД матери мм рт.ст 122,5±24,2 113,8+12,7 <0,001

ДАД матери мм рт.ст 76,0+13,8 71,7±9,9 <0,01

Повышение АД у отца 37% 21% <0,03

САД отца мм рт.ст 131,1±16,3 123,0±12,6 <0,002

ДАД отца мм рт.ст 79,9±10,5 76,6±10,4 <0,04

ГБ у дедушек и бабушек 51% 25% <0,001

Перинатальные

Хр. гинекологические заболевания у матери 30% 5% <0,001

Перинатальное поражение ЦНС 30% 10% <0,001

Социально-биологические

Синкопальные состояния 37% 9% <0,001

6-дневное обучение (у детей 14-17 лет) 51% 34% <0,04

Ночной сон менее 8 часов в сутки 51% 28% <0,01

Нарушения сна 51% 30% <0,01

Оперативные вмешательства под наркозом 35% 11% <0,01

Индекс массы тела 20,4+3,8 18,8+2,9 <0,005

Избыточная масса тела 19% 10,7% <0,01

Ожирение 11% 4% <0,01

Таким образом, представляется, что выявление у детей с гипертензией БХ (по данным СМАД) повышенных цифр АД при каузальных измерениях является не случайным. Вероятно, что имеющийся у таких детей неустойчивый сосудистый тонус, может являться предиктором развития полной клинической картины АГ. В связи с этим представляется целесообразным рассматривать детей с гипертензией БХ как группу с высоким риском развития ГБ. В этой группе детей является необходимым проведение полного комплекса обследований и последующая выработка мер по предупреждению прогрессирования заболевания.

Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с факторами риска развития АГ. Корреляционные связи между уровнем АД у родителей, прародителей и детей в семьях отмечались неоднократно (Antoniewicz J., 2006; Maria С.С. Kuschnir, 2007; Т.В. Степанова и соавт., 2007). Однако, как правило, они устанавливались при использовании офисных измерений АД. Известны единичные исследования, где в этих же целях были использованы результаты СМАД (М.Д. Митиш и соавт., 2004). Мы провели анализ влияния семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии на уровень АД у обследованных детей с АГ. Результаты анализа представлены в табл 4.

Из приведенных в таблице данных следует, что между основными показателями СМАД и данными о наличии АГ в семье ребенка были обнаружены сильные положительные корреляционные связи между средними уровнями АД, показателями, характеризующими гипертоническую нагрузку у детей, и уровнем кровяного давления у матерей. Существенным является то, что корреляционная связь показателей СМАД с уровнем АД матерей отмечалась не только в отношении средне-интервальных значений АД. Нами обнаружено, что амплитудные (максимальные) значения АД у ребенка в течение суток также высоко достоверно связаны с уровнем АД у матери. Этот факт представляется особо важным, поскольку, главным образом, максимальные подъемы АД играют роль в развитии таких осложнений, как гипертонический криз и мозговой инсульт. Следовательно, АГ у матери может указывать на возможность неблагоприятного течения АГ у ребенка.

Анализ суточного ритма АД (степень снижения АД в ночное время) показал, что этот показатель достоверно связан с уровнем АД у отца (г=0,39; р<0,05) и наличием стабильной АГ (r=0,50; р<0,02) у кого-либо из родителей. Кроме того, нами были установлены достоверные сильные корреляционные связи между показателями СМАД у детей и наличием в семье таких патологических состояний, как стенокардия и сахарный диабет. Это свидетельствует о том, что наличие перечисленных заболеваний в семье также может являться фактором риска развития АГ у детей и подростков.

При анализе взаимосвязей между показателями СМАД и характеристиками перинатального периода были обнаружены средние и слабые достоверные корреляционные связи. Средние уровни АД у детей и подростков с АГ были достоверно связаны с наличием в анамнезе у матери хронических гинекологических заболеваний (г=0,32; р<0,02) и выкидышей (г=0,33; р<0,02), протеинурии во время беременности (г=0,26; р<0,05). Также отмечались достоверные связи с длительностью родового периода (г=0,44; р<0,0002) и перинатальным поражением ЦНС у ребенка (r=0,31; р<0,03).

Среди обнаруженных взаимосвязей следует отметить наличие достоверной корреляционной связи между амплитудными значениями систолического АД (г=0,34; р<0,01), ночным показателем ЧСС (г=0,35; р<0,007) и курением матери во время беременности.

Таблица 4

Корреляционные связи между показателями СМАД у детей с АГ и данными семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии

Показатели СМАД у детей Показатели АД родителей и заболевания родственников II степени родства г Р

Дети с ГБХ (п=51)

Среднее САД за сутки ДАД матери 0,64 0,024

Среднее ДАД за сутки Категория АД матери 0,62 0,033

Максимальное САД Категория АД матери 0,73 0,007

Максимальное ДАД Категория АД матери 0,80 0,002

Ночное среднее САД СД у дедушек и бабушек 0,65 0,023

ИВ ДАД Днем Категория АД матери 0,65 0,022

ИВ ДАД в ночное время СД у дедушек и бабушек 0,60 0,041

Дети с лабильной АГ (п=70)

Среднее ДАД за сутки Стенокардия у дедушек и бабушек 0,39 0,043

Среднее САД ночью Стенокардия у дедушек и бабушек 0,58 0,002

Максимальное САД Категория АД матери 0,61 0,001

Максимальное ДАД Категория АД матери 0,74 <0,001

Среднее ДАД ночью Стенокардия у дедушек и бабушек 0,64 <0,001

ИВ САД за сутки Стенокардия у дедушек и бабушек 0,58 0,001

ИВ ДАД за сутки Стенокардия у дедушек и бабушек 0,51 0,007

ИВ ДАД за день Стабильная форма АГ у родителей 0,50 0,009

ИВ САД за ночь АГ у кого-либо из родителей 0,39 0,048

ИВ ДАД за ночь ИМ у дедушек и бабушек 0,40 0,037

Дети со стабильной АГ (п=76)

Максимальное САД САД матери 0,66 <0,001

АГ у матери 0,54 0,006

Категория АД матери 0,78 <0,001

Максимальное ДАД Категория АД матери 0,91 <0,001

АГ у матери 0,73 <0,001

САД матери 0,61 0,001

ДАД матери 0,50 0,011

АГ у отца 0,59 0,002

ГБ у дедушек и бабушек . 0,44 0,028

Таким образом, нами были выявлены достоверные корреляционные связи между суточным уровнем и вариабельностью АД и ЧСС у обследованных детей и характером течения перинатального периода.

При анализе взаимосвязей между массой тела обследованных детей и подростков и показателями СМАД были обнаружены следующие закономерности. Оказалось, что на протяжении суток у детей с избыточной массой тела - в сравнении с детьми с нормальной массой тела, отмечалось достоверное увеличение значений максимального и среднего АД. При анализе выраженности АГ в зависимости от массы тела обследованных пациентов выяснилось, что у 60% детей с ожирением регистрировалась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50% за сутки). Это может свидетельствовать о том, что наличие избыточной массы тела способствует не только возникновению АГ, но и ее быстрому прогрессированию. Кроме того, при анализе данных СМАД выяснилось, что у детей с ожирением - в отличии от детей с нормальной массой тела, отмечалась наиболее высокая вариабельность АД, а также более высокие средне-суточные значения ЧСС.

Изучение ночной динамики АД показало, что у детей с ожирением - по сравнению с детьми с нормальной массой тела, достоверно чаще регистрируются нарушения циркадного ритма АД в виде его повышения в ночное время (тип г^М-реакег) (11% и 1,5% соответственно; р<0,0005).

Таким образом, наличие избыточной массы тела и ожирения предрасполагает не только к повышению АД, но и связано с развитием более тяжелых (стабильных) форм АГ, характеризующихся высокими амплитудными показателями АД, высокой вариабельностью АД и нарушением циркадного ритма АД. Полученные данные имеют практическое значение поскольку, по данным литературы, АГ на фоне избыточной массы тела сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ корреляционных взаимосвязей между результатами СМАД и данными анамнеза жизни обследованных детей и подростков показал, что в группе детей со стабильной формой АГ не только средне-интервальные показатели АД (г=0,35; р<0,01), но также его вариабельность (г=0,32; р<0,02) и недостаточное снижение в ночное время (г= -0,45; р<0,0001) обнаруживали высоко достоверную связь с наличием в анамнезе травм головного мозга. Применение наркоза в анамнезе у детей с гипертензией БХ и лабильной формой АГ коррелировало со средне-суточным диастолическим АД (г=0,28; р<0,02).

В группе детей с гипертензией БХ обнаруживалась достоверная отрицательная корреляционная связь между наличием синкопальных состояний в анамнезе и средним уровнем АД (г= -0,53; р<0,0001), что также говорит о нарушении сосудистого тонуса у детей этой группы.

Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что перенесенные травматические повреждения головного мозга, а также хирургические вмешательства с применением общей анестезии способствуют не только

возникновению нарушения тонуса сосудов с тенденцией к его повышению, но и предрасполагают к более тяжелому течению АГ.

При исследовании взаимосвязи между результатами СМАД и выраженностью учебных и физических нагрузок, а также характеристиками сна был обнаружен ряд достоверных корреляционных связей. Так выяснилось, что максимальные значения АД положительно коррелировали с количеством уроков в день (г=0,27; р<0,05) и отрицательно с продолжительностью ночного сна (г= -0,34; р<0,02). Средне-интервальные уровни АД положительно коррелировали с наличием нарушений сна (г=0,43; р<0,002) и отрицательно с количеством посещений спортивных и оздоровительных секций (г= -0,33; р<0,02). Степень ночного снижения АД была прямо связана с продолжительностью ночного сна (г=0,26; р<0,03). Наиболее высокие показатели дневной ЧСС отмечались у тех детей, в режиме дня которых не отводилось время для прогулок (р<0,002).

Таким образом, при анализе результатов СМАД с учетом образа жизни детей, страдающих АГ, выяснилось, что перегрузки в школе, низкая физическая активность, недосыпание и нарушения сна способствуют не только повышению сосудистого тонуса и развитию АГ, но и являются факторами, которые утяжеляют течение болезни.

Резюмируя данные, полученные при изучении факторов, влияющих на развитие АГ, следует подчеркнуть, что достоверное участие каждой группы этих факторов (наследственные, перинатальные, социально-биологические) в развитии АГ было подтверждено не только с учетом уровня АД у обследованных детей и подростков, но и в результате достоверных корреляций, полученных при сопоставлении каждого из этих факторов с теми изменениями показателей СМАД, которые свидетельствуют о нарушении сосудистого тонуса.

Изучение ДНК-полиморфизма у детей и подростков с АГ. Следующим этапом нашего исследования являлось изучение генетического полиморфизма в структуре так называемых кандидатных генов у обследованных нами детей -как основы для формирования наследственной предрасположенности к ГБ. В этом плане мы исследовали компоненты РАС, рецептор брадикинина и адренорецептор. Изучение генов именно этих структур было обусловлено тем, что все они принимают участие в регуляции сосудистого тонуса.

Анализ представительства аллелей и частоты генотипов изученных генов в общей группе детей с АГ и группе сравнения не выявил достоверно значимых различий. Однако при проведении аналогичного анализа в подгруппах детей с АГ с учетом семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям, особенностей течения перинатального периода, а также степени выраженности АГ (по данным СМАД) нами были получены другие результаты.

Оказалось, что у детей и подростков с АГ, имеющих родственников больных ГБ, отмечается достоверное (в сравнении со здоровыми школьниками и детьми без наследственной отягощенности по ГБ) увеличение частоты Т аллеля (66,9% и 42%; р=0,02) М235Т полиморфизма гена AGT, частоты аллеля А (81,4% и 59,8%; р=0,003) и генотипа АА (70,1% и 48,8%; р<0,04) полиморфизма AI 166С гена AGTR1, а также частоты аллеля D (58,6% и 39,5%; р<0,04) и генотипа DD (31,4% и 21%; р<0,03) полиморфизма I/D рецептора BKR2.

Частота аллелей и генотипов кандидатных генов была изучена с учетом не только наследственной предрасположенности к АГ, но и с учетом наследственной предрасположенности к другим заболеваниям сердечнососудистой системы, в частности, к ИБС, которая часто сочетается с АГ. Так, в группе детей с АГ, имеющих родственников с ИБС - по сравнению с контрольной группой, наблюдалось преобладание аллеля А (91,1% и 75,3%; р=0,002) и генотипа АА (82,2% и 57,6%; р=0,007) А1166С полиморфизма гена AGTR1.

По данным литературы, между носительством аллеля А полиморфизма А1166С гена AGTRIh снижением эластичности сосудов имеется достоверная связь. В свете этого полученные нами данные о более высокой частоте аллеля А у детей с АГ, имеющих наследственную отягощенность по ИБС, представляются неслучайными и указывают на то, что носительство этого аллеля у детей с АГ, может быть связано с предрасположенностью не только к нарушениям сосудистого тонуса, но и к атеросклеротическому поражению сосудов.

При анализе частоты распределения генотипов и аллелей исследованных генов в зависимости от особенностей течения пренатального периода выяснилось, что в группе детей с АГ, рожденных от матерей, беременность которых протекала с избыточными прибавками массы тела и отеками, имеется достоверное увеличение (по сравнению с детьми с АГ от матерей без патологии беременности) частоты аллеля С (70,9% и 55,2%; р<0,02) и частоты генотипа СС (51,4% и 24,6%; р<0,01) полиморфизма Т58С гена BKR2. Эти данные свидетельствуют о том, что носительство аллеля С полиморфизма гена BKR2 может способствовать развитию АГ у детей, матери которых страдали токсикозом 2-й половины беременности.

Анализ распределения аллелей и генотипов изученных генов у детей с АГ с учетом выраженности заболевания (по данным СМАД) показал, что наличие у детей аллеля А (22,8% - в группе детей со стабильной АГ и 12% - в группе сравнения; р<0,02) и генотипа АА (14,1% и 3,8% соответственно; р<0,03) полиморфизма A1983G гена REN, а также Т аллеля (60,5% - в группе детей со стабильной АГ и 44,1% - в группе детей с гипертензией БХ; р=0,02) генотипа М235Т полиморфизма гена AGT способствует развитию более тяжелых (стабильных) форм АГ.

С целью более детального выяснения роли полиморфизма генов-кандидатов в формировании сосудистого тонуса мы проанализировали уровни АД не только у детей с АГ, но и в группе сравнения. При этом оказалось, что у детей, в семьях которых дедушки и бабушки страдали ГБ, отмечалась достоверно более высокая частота аллеля А (19,6% - в группе детей, имеющих родственников больных ГБ и 9% - в группе, где нет родственников больных ГБ; р<0,04) и генотипа АА (10,9% и 1,3%; р<0,05) полиморфизма A1983G гена REN, чем у детей, где ГБ в семейном анамнезе отсутствовала. Аналогичные данные были получены и в отношении аллеля А полиморфизма A3123 С гена AGTR2 в группе девочек, родственники которых перенесли мозговой инсульт (64,3% в группе детей, родственники которых перенесли мозговой инсульт и 39,3% в группе, где такой патологии не было; р<0,05). Показательно, что, по данным литературы, наличие аллеля А полиморфизма A3123 С гена AGTR2 может быть ассоциировано с более высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при наличии АГ (Alun Jones et al., 2003).

Анализ уровня АД у детей группы сравнения в зависимости от носительства различных аллелей и генотипов показал, что у носителей аллеля С полиморфизма A3123 С гена AGTR2 отмечается достоверно более высокий (р=0,008) уровень диастолического АД.

Таким образом, выяснилось, что структурные особенности ДНК изученных генов могут отражаться на состоянии сосудистого тонуса не только при повышении АД, но и на колебаниях этого тонуса у детей и подростков с нормальным уровнем АД.

При исследовании частоты аллелей и распределении генотипов Argl6Gly и Gln27Glu полиморфизмов гена ADRB2 в общей группе детей с АГ и в группе сравнения мы не получили достоверных различий. Не было получено достоверных данных и при сравнении подгрупп детей, в которых учитывался семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, а также степень выраженности АГ. Однако в группе сравнения у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Glyl6 полиморфизма ArglôGly встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности (25% и 13,2%, соответственно; р<0,04).

Подытоживая все сказанное, можно сделать вывод, что при изучении генетического полиморфизма у детей с АГ и в группе сравнения был обнаружен ряд ассоциаций с данными клинико-генеалогического исследования. Такие ассоциации были отмечены в отношении генов системы РАС (REN, AGT, AGTR1, AGTR2), и адренорецептора ADRB2. Кроме того, были обнаружены взаимосвязи между носительством А аллеля полиморфизма A1983G гена REN и Т аллеля полиморфизма М235Т гена AGT и выраженностью АГ у детей. Частота аллеля С полиморфизма Т58С гена BKR2 была достоверно выше у тех детей с АГ, матери которых имели токсикоз 2-й половины беременности.

Полученные нами данные о повышении частоты «неблагоприятных» аллелей, не только в группе детей с АГ, но и в тех подгруппах детей группы

сравнения, чьи родственники страдали сердечно-сосудистой патологией, могут указывать на то, что наследственная предрасположенность к развитию ИБС, инфаркту миокарда или мозговому инсульту у детей и подростков может реализовываться в тенденции к нарастанию у них цифр АД. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при проведении диагностики наследственной предрасположенности к атеросклеротическому поражению сосудов необходим учет генетических детерминант, ассоциированных с регуляцией сосудистого тонуса.

В настоящее время генетические исследования с целью выяснения наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы в диагностических целях еще не получили широкого распространения. Между тем, такие исследования имеют не только теоретическое, но и прикладное значение. В перспективе для практической медицины большое значение будут иметь сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять лиц с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить в этих группах ранние профилактические мероприятия.

Выводы

1. У 76% детей и подростков, имеющих, по данным казуальных измерений, повышенный уровень АД, при проведении СМАД обнаружены лабильная и стабильная АГ. У 24% была диагностирована гипертензия «белого халата». У всех детей с АГ, распознанной с помощью традиционного метода диагностики (на основе «Рекомендаций...», Москва, 2003) диагноз был подтвержден с помощью СМАД. Это свидетельствует о высокой диагностической значимости традиционного метода измерения АД в детской практике.

2. При клинико-статистическом анализе выделены 3 группы факторов -генетических, перинатальных и социально-биологических, обнаруживающих достоверную связь с развитием АГ у детей и подростков:

• У 71,6% детей и подростков с АГ выявлена наследственная отягощенность по этому заболеванию. В том числе в 58,2% - со стороны матери, в 48,6% - со стороны отца, в 30,8% - со стороны обоих родителей. Со стороны родственников 2-й степени родства наследственная отягощенность по ГБ отмечалась в 51,6% случаев. Все эти показатели были достоверно выше, чем у детей в группе сравнения. К развитию АГ у детей достоверно предрасполагают наличие наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.

• У детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно увеличенная частота факторов риска, связанных с неблагоприятным течением перинатального периода: АГ у матери во время беременности, наличие признаков гестоза во время беременности, сахарный диабет у матери, перинатальное поражение ЦНС у ребенка

• Среди социально-биологичеких факторов достоверно предрасполагают к развитию АГ такие, как избыточная масса тела и ожирение, которые способствуют развитию тяжелых и стабильных форм АГ, а также наличие в анамнезе травматических повреждений головного мозга и применение общей анестезии при хирургических вмешательствах. При анализе факторов, касающихся образа жизни обнаружено, что у детей с АГ достоверно увеличено время учебных нагрузок, выявляется недостаточность физической активности и сниженная продолжительность ночного сна с его нарушениями.

• У детей, имеющих, по данным СМАД, гипертензию «белого халата», определяется достоверное увеличение частоты большинства факторов риска развития АГ (наследственных, перинатальных, социально-биологических), что свидетельствует о необходимости включения их в группу риска развития АГ с применением в этой группе всех мер по профилактике развития АГ.

3. При изучении полиморфных локусов ДНК у детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно измененное представительство аллелей и генотипов ряда генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса, в частности, в системе РАС. В группе детей со стабильной АГ отмечалось достоверное увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма А1983в гена ИВЫ и аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма М235Т гена АСГ. В группе детей с отягощенной по АГ наследственностью, а также имеющих родственников, страдающих ИБС, отмечалось увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма А1166С гена АОТШ. При обследовании гена ВКЛ2 обнаружено, что у мальчиков с АГ, а также у детей с АГ, как у мальчиков, так и у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала с явлениями гестоза, отмечалось достоверное увеличение аллеля С и генотипа СС полиморфизма Т58С. Кроме того, у детей, родители которых страдали АГ, было обнаружено достоверное увеличение частоты аллеля Б и генотипа БО полиморфизма 1/0 гена ВКГ12.

4. Проведенное исследование показало, что структурные особенности ДНК изученных генов отмечаются не только у детей с АГ, но и у детей группы сравнения с нормальным уровнем АД. Так, исследование кандидатных генов в этой группе детей выявило взаимосвязь между уровнем диастолического АД и носительством С аллеля полиморфизма А3123С гена А0Т112. С другой стороны, аллель А этого же полиморфизма достоверно чаще встречался в группе детей, имеющих родственников,

перенесших мозговой инсульт. При изучении ArglóGly полиморфизма гена ADRB2 в группе сравнения обнаружилось, что у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Glyló встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности. Это свидетельствует о возможной общности некоторых генетических факторов в регуляции сосудистого тонуса, как в норме, так и при АГ.

5. При разработке модели расчета риска развития АГ у детей и подростков выявилось, что учет комплекса генетических факторов позволяет осуществить прогноз развития этого заболевания с точностью до 74,8%, перинатальных с точностью до - 69,7%, социально-биологических - с точностью до 73,9%. Разработан метод определения индивидуального риска развития АГ в детском возрасте. Полученные данные являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ, начиная с детского возраста.

Практические рекомендации

Участковым педиатрам, врачам школьно-дошкольных отделений, врачам-кардиологам, врачам кабинетов профилактики артериальной гипертензии, врачам общей практики необходимо выявлять среди детей и подростков генетические, перинатальные и социально-биологические факторы риска с целью формирования группы детей с высокой вероятностью развития АГ.

На основе идентификации индивидуального спектра факторов риска следует рассчитать индивидуальный риск развития АГ.

У детей с высоким риском развития АГ следует проследить динамику АД путем казуальных измерений, а при наличии данных о нарушении сосудистого тонуса провести суточное мониторирование артериального давления

У детей и подростков, имеющих высокий риск развития гипертонической болезни, но нормальный уровень АД, должны проводиться коррекция факторов риска и контроль уровня АД с периодичностью 1 раз в три месяца.

Дети и подростки с факторами риска АГ, имеющие повышенные цифры АД, подлежат комплексному обследованию с целью исключения симптоматической АГ и выявления поражения органов-мишеней. У них также следует проводить коррекцию факторов риска и проводить лечение в соответствии с «Рекомендациями...» (Москва, 2003)

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Obraztsova, G.I. Left ventricular mass among schoolchildren with different genotype of angiotensin-converting enzyme/ G.I.Obraztsova, E.I. Shwartz, V.l. Vasina et al.// Petersburg Nuclear Physics Institute, preprint 2058,-1995.

2. Липиды плазмы крови детей в популяции г. Санкт-Петербурга/ Талалаева Е.И., Васина В.И., Образцова Г.И. и др.// Материалы Международного симпозиума, посвященного 110-летию со дня рождения академика Н.Н.Аничкова. - СПб., - 1995. -С. 106-111.

3. Shwartz, E.I. Study of the molecular genetic predisposition to heart disease in random population of choolchildren in St. Petersburg/ E.I.Shwartz, N.A. Skobeleva, G.I. Obraztsova et al.// Abstracts of the European Research Conferences Inherited Disorders and Their Genes in different European Population. - San Feliu de Guixols, Spain, 1995.- P. 11.

4. Shwartz, E.I. Study of the molecular genetic predisposition to heart disease in random population of choolchildren in St. Petersburg/ E.I.Shwartz, N.A. Skobeleva, G.I. Obraztsova et al.// European Journal of Human Genetics. Abstracts of the 28th meeting of the ESHG, - London, 1996. -P.-9.084.

5. Талалаева, Е.И. Дислипидемии у детей и подростков г. Санкт -Петербурга/ Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И.// Региональное научное совещание "Генофонд населения г. Санкт - Петербурга и прогнозирование его динамики". - СПб., - 1996. -С. 15-16.

6. Показатель массы миокарда левого желудочка у подростков с повышенным и нормальным уровнями артериального давления при различных генотипах АПФ/ Г.И. Образцова, Н.А. Скобелева, М.В. Волкова и др. // «Артериальная гипертензия». - 1996. - Т. 2. - С. 39-43.

7. Identification of the С - Т polymorphism in +93 position of Apo (a) gene by mismatch PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction enzyme digestion/ M. Volkova, V.Vasina, G.Obraztsova et al. // J. Biochemical and Molecular Medicine. - 1996. - 59, - P. 91-93.

8. Полиморфизм ДНК в области генов апоВЮО, anoCIII, апоЕ, ангиотензин-конвертирующего фермента и показатели липидного спектра у детей и подростков Санкт-Петербурга/ Н.А.Скобелева, В.И. Васина, Г.И. Образцова и др.// «Молекулярная генетика, микробиология и вирусология». - 1997. - №4. - С. 36-40.

9. Образцова, Г.И. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной гипертензии/ Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Талалаева Е.И. и др. //«Артериальная гипертензия». - 1998, - Т. 4. -№2. -С. 43-50.

Ю.Показатели липидного спектра крови у детей и подростков г. Санкт-Петербурга/ В.И. Васина, Е.И. Талалаева, Г.И. Образцова и др.// «Педиатрия». - 1998. - №6. - С. 41-44.

11 .Распространенность дислипиемий среди детей и подростков г. Санкт-Петербурга/ В.И. Васина, Е.И. Талалаева, Г.И. Образцова и др.// «Педиатрия». - 1999. - №2 - С. 90-94.

12.Образцова, Г.И. Наследственная отягощенность по артериальной гипертензии у детей со стабильными и лабильными формами повышения

артериального давления/ Образцова Г.И.// Сборник «Труды Мариинской больницы». - СПб. - 2003. - С 34-38. 13.Образцова, Г.И. Измерение и оценка уровня АД у детей и подростков/ Образцова Г.И.// Сборник «Труды Мариинской больницы» - СПб. - 2003.

- С. 39-44.

И.Витина, Н.И. Реабилитация детей с артериальной гипертензией/ Н.И. Витина, Т.В.Черемных, Г.И. Образцова/® кн. «Консультативно-диагностический центр для детей» - СПб. -2005. - «Русь»! - С. 268-294. 15.Образцова, Г.И. Традиционные и современные методы контроля артериального давления у детей и подростков/ Образцова Г.И.// Учебно-методическое пособие (ред. JI.B. Эрман). -СПбГПМА, 2003. - С.1-32.

16.Тыртова, Л.В. Артериальные гипертензии эндокринного генеза/ Л.В. Тыртова, Г.И.Образцова // Учебно-методическое пособие (ред. Л.В. Эрман). -СПбГПМА, 2003. - С. 10-20.

17.Витина, Н.И. Принципы диспансерного наблюдения детей и подростков с артериальной гипертензией в амбулаторных условиях/ Н.И. Витина, Г.И. Образцова, Т.В.Черемных // Учебно-методическое пособие (ред. Л.В. Эрман). - СПбГПМА, 2005. - С.11-32.

18.Analysis of insertion/deletion polymorphisms of angiotensin converting enzyme and bradykinin receptor genes (ACE and BKR2) in children and adolescents with arterial hypertension from North-West region of Russia/ A.S. Glotov, G.I. Obraztsova, T.V. Stepanova et al. // European Journal of Human genetics. Abstracts of the European Congress of Human Genetics Conference.

- Prague, Czech Republic, 2005. - P. 332.

19.Glotov, A.S. Biochip development for gene polymorphisms analysis of the candidate genes of essential arterial hypertension/ A.S. Glotov, Т.Е. Ivashchenko, G.I. Obraztsova // Abstracts of the International Congress "Hypertension - from Korotkov to present days". - Saint-petersburg, Russia, 2005.-P. 39-40.

20.Gene polymorphisms of the candidate genes and essential arterial hypertension in children/ G.I. Obraztsova, T.V. Stepanova, Glotov A.S. et al.// Abstracts of the International Congress "Hypertension - from Korotkov to present days". -Saint-petersburg, Russia, 2005. - P. 100.

21.Obraztsova, G.I. Factors contributing to arterial hypertension development in children/ G.I. Obraztsova, T.V. Stepanova, Glotov A.S. et al.// Abstracts of the International Congress "Hypertension - from Korotkov to present days". -Saint-petersburg, Russia, 2005. - P. 99. 22.Факторы, способствующие возникновению первичной артериальной гипертензии у детей и подростков/ Г.И. Образцова, Т.В. Степанова, Т.В. Черемных, Н.И. Витина/ Сибирский медицинский журнал. Сборник материалов IV всероссийского семинара памяти профессора Н.А.Белоконь "Артериальная гипертензия в детском возрасте». - 2005. -Томск. - Т. 20. - С. 105.

23.Частота полиморфизмов генов-кандидатов в группе детей с первичной артериальной гипертензией/ Г.И. Образцова, A.C. Глотов, Е.А. Крушкова и др.// Сибирский медицинский журнал. Сборник материалов IV всероссийского семинара памяти профессора Н.А.Белоконь "Артериальная гипертензия в детском возрасте». - 2005. - Томск. - Т. 20. - С. 104.

24.Результаты суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков с повышенным уровнем артериального давления при случайных измерениях/ Г.И. Образцова, Т.В. Черемных, Ю.Р. Ковалев и др.// «Артериальная гипертензия». - 2005. -Т. 11. - № 1. - С. 35-42.

25.Влияние полиморфизма генов ренин-ангиотензиовой и кинин-брадикининовой систем на формирование стабильной артериальной гипертензии у детей/А.С. Глотов, Т.Э. Иващенко, Г.И. Образцова и др.// «Молекулярная биология».- 2006. -Т. 40. -№6. -С. 1-9.

26.Complex approach for the estimation of renin-angiotensin-bradykinin system genes polymorphism contribution in arterial hypertension in children/ A.S. Glotov, G.I., Obraztsova, Т.Е. Ivaschenko et al. // European Journal of Human genetics. Abstracts of European Congress of Human Genetics Conference. -Amsterdam, 2006. - P. 303.

27.Полиморфизм генов ренин-аншотензиновой системы и рецептора брадикинина у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией/ Г.И. Образцова, Т.В. Степанова, A.C. Глотов и др.// «Артериальная гипертензия»-. 2006. -Т. 12. -№ 2. -С.156-160.

28.Образцова, Г.И. Современные подходы к диагностике, лечению и диспансеризации детей и подростков с артериальной гипертензией/ Образцова Г.И.// Материалы конференции «Современные проблемы педиатрии», посвященной 160-летию проф. A.A. Руссова. - СПб., - 2006. -С. 71-92.

29.Особенности суточного профиля артериального давления у детей с артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу тела и ожирение/ Г.И. Образцова, Т.В. Черемных, Н.И. Витина и др.// «Российский семейный врач». - 2007. - Т.11. -№2. - С.36-39.

3 О.Образцова, Г.И. Особенности диагностики и лечения артериальной гипертензии у детей с ожирением/ Образцова Г.И.// Материалы конференции «Современные проблемы педиатрии», посвященной 125-летию СПбМАПО и 30-летию кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии. - СПб., - 2007. -С. 124-136.

31.Уровень артериального давления и полиморфизм ДНК у детей и подростков Санкт-Петербурга/ Т.В. Степанова, Г.И. Образцова, A.C. Глотов и др. // «Вестник Санкт-Петербургского Университета». - 2007. -Сер. 11. -Вып.2. - С.129-137.

32.Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков/ Г.И. Образцова, Т.В.

Степанова, A.C. Глотов и др.// «Вестник Санкт-Петербургского Университета» - 2008. - Сер. 11.-Вып.1. -С. 127-133.

33.Молекулярно-генетическая предрасположенность к артериальной гипертензии/ A.C. Глотов, Г.И. Образцова, Т.Э. Иващенко и др.// «Клинико-лабораторный консилиум» - 2008. - Т.4. - №23. - С. 46-50.

34.Кочетков, В.М. Оценка риска при мультифакторных заболеваниях: учет корреляционной связи между факторами/ В.М. Кочетков, Г.И. Образцова // Труды Мариинской больницы - 2009. - Вып. 7. - С. 48-54.

35.Образцова, Г.И. К вопросу о первичной профилактике гипертонической болезни/ Г.И. Образцова, В.М. Кочетков// «Артериальная гипертензия» -2009.-Т. 15. -№1. - С. 92-96.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГБ - гипертоническая болезнь Гипертензия БХ - гипертензия белого халата ИБС - ишемическая болезнь сердца РАС - ренин-ангиотензиновая система СИ - суточный индекс СМАД - суточное мониторирование АД ЧСС - частота сердечных сокращений ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 02.07.2009 года Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная 80 г/мг. Объем - 2 п. л. Тираж -100 экз. Заказ № 403. Отпечатано с готового оригинал-макета,

представленного автором, в типографии ООО агенство «РДК-принт» ИНН 7801109605 КПП 780101001 Россия, 191011, Санкт-Петербург, ул. Итальянская, д. 12, оф. 43

Гипертоническая болезнь (ГБ), наряду с атеросклеротическим поражением сосудов, явт^с^тся важной причиной преждевременной смертности и инвалидизат^зз: населения. Даже если это заболевание распознается на ранней стади^гз^ вольному практически пожизненно требуется антигипертензивная терапия. ХТри наличии же дислипидемии, избыточной массы тела и других .факторс=>^ риска, при неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) у пациента .^значительно повышается вероятность развития сосудистых поражений, вкльс^^ая такие из них, как инфаркт миокарда и церебральный инсульт.

До недавнего времени с^з^ществовало мнение, что ГБ - удел взрослого населения, в то время как у ^ицотей АГ встречается редко и представляет в основном вторичные (симптомг^з/гические) гипертензии.

Однако по мере внед£=> <=даия в педиатрическую практику методов измерения артериального дав-ления (АД) выяснилось, что число детей с уровнем давления, превышаю^щям возрастную норму, весьма значительно. Так, по данным разных авторств (Александров A.A., 1997, Леонтьева И.В., 2002, Базина И.Б., 2002, Барт jK-Л., Емельянчик Е.Ю., 2003), частота АГ у детей и подростков варьирует эт 1 до 17%, причем симптоматические формы выявляются лишь в единичных сзлхучаях.

Установлено, что дети родителей с АГ имеют достоверно более высокий уровень АД по сравне^Езоззо с детьми, родители которых не страдают этим заболеванием, что связан:о не только с условиями жизни, но и с наследственной предрасположеЕЕОзгостью к ГБ.

Приведенные данные мог>^-г ¡указывать на то, что «корни» ГБ находятся в детском возрасте, а у взрослые з>то заболевание уже приводит к поражению органов-мишеней с тяжелыми кт^шзическими проявлениями.

Выяснение факторов, участвуют \ дих в развитии АГ у детей и подростков, позволило бы выделять 1 -Группы детей с высоким риском развития этого заболевания и проводу---гь профилактические мероприятия, направленные на предупреждение ГБ. С—- Однако в настоящее время имеются лишь единичные исследования, посвяпх«- ^нные изучению этой проблемы, а работы, направленные на исследо, -зание комплекса генетических, перинатальных и социально-биологичес^ =жих факторов при АГ у детей и подростков, практически отсутствуют.

Особое значение в последние го/ ч- ~ы придается поиску генетических маркеров сердечно-сосудистых заболевав--=зий, в частности АГ - на основе изучения структуры ДНК так называемся-ос кандидатных генов. Между тем, роль генетического полиморфизма в -* енин-ангиотензиновой системе, в системе рецепторов брадикинина и адренорецепторов - структур, принимающих участие в регуляции сосул^з====ястого тонуса, при первичной АГ у детей и подростков остается недостаточно изученной.

Все перечисленное свидетельствуете-с о том, что изучение факторов, определяющих развитие первичной АР у детей и подростков, является л актуальной проблемой. Выяснение такнг^—1—с факторов могло бы послужить основой для создания системы первичной: : ===зпр офилактики ГБ и таким образом способствовать уменьшению эпидемии ---ердечно-сосудистых заболеваний, которая наблюдается в большинстве г=»кономически развитых странах, включая Россию.

Цель исследования: выяснить характер факторов, опрг»——оделяющих развитие первичной артериальной гипертензии у детей и по, * -сростков; разработать' подходы к созданию системы первичной профилактика-ГБ.

Задачи исследования:

1. На основе данных суточного мониторирования АД (СМАД) определить структуру АГ (гипертензия «белого халата», лабильная АГ, стабильная АГ) у детей и подростков с повышенным уровнем АД

2. Изучить распространенность генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска АГ у детей и подростков:

• Проанализировать взаимосвязь между АГ и наследственной отягощенностью по этому заболеванию

• Проанализировать взаимосвязь между АГ и перинатальными и социально-биологическими факторами

• Изучить у детей и подростков с АГ и в группе сравнения распределение полиморфных аллелей в системе генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса

3. Выяснить роль и значимость гипертензии «белого халата» в становлении и развитии гипертонической болезни

4. Определить спектр показателей, на основе которых можно выделять группы высокого риска по развитию АГ

5. Разработать метод определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии с учетом индивидуального набора факторов риска

Научная новизна.

В процессе многолетних исследований получены следующие методологические и научно-практические результаты, которые определяют научную новизну работы.

Впервые проведено изучение комплекса факторов - генетических, перинатальных и социально-биологических у детей с артериальной гипертензией и обнаружены достоверные взаимосвязи многих из них с развитием первичной артериальной гипертензии.

Научную новизну представляют сведения о наличии достоверных корреляций между показателями суточного мониторирования артериального давления у детей, свидетельствующих о нарушении сосудистого тонуса, и такими признаками, как уровень артериального давления у родителей, наличие артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также сахарного диабета у родственников 2-й степени родства. Показатели суточного мониторинга артериального давления, свидетельствующие о повышении сосудистого тонуса, были достоверно связаны с наличием патологии у матери во время беременности, особенностями течения родового периода, наличием в анамнезе травматических поражений головного мозга, применением общей анестезии и увеличенной массой тела. Новыми являются данные о достоверных связях между показателями мониторирования артериального давления, отражающими изменение сосудистого тонуса, и сведениями, характеризующими образ жизни обследованных детей и подростков с АГ: учебной, физической нагрузкой и характеристиками ночного сна.

Впервые показано, что развитие гипертензии «белого халата» у детей и подростков происходит на фоне ряда факторов риска, обусловливающих повышение сосудистого тонуса, что позволило считать эту форму сосудистого дисбаланса предиктором развития стабильной артериальной гипертензии.

Впервые показано, что в развитии артериальной гипертензии у детей и подростков имеет значение не только наследственная отягощенность по гипертонической болезни, но и наличие в семейном анамнезе таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга и сахарный диабет.

Впервые у детей с артериальной гипертензией проведено изучение генетического полиморфизма систем, участвующих в регуляции сосудистого тонуса - ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецептора и установлены достоверные взаимосвязи между представительством'ряда полиморфных: аллелей и развитием артериальной гипертензии.

Впервые обнаружено, что генетический полиморфизм; в ренин-ангиотензиновой системе и адренорецептора ассоциирован; с: изменением сосудистого тонуса не только при артериальной гипертензии, но и у детей ж подростков с нормальным уровнем артериального' давления,' имеющих наследственную отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Впервые разработана методика определения индивидуального риска развития артериальной гипертензии, основанная на вычислении вероятности развития; этого; заболевания с учетом : индивидуального; набора факторов риска.

Практическая значимость исследования и внедрение в практику

На большом материале при сопоставлении результатов казуальных измерений АД и данных СМАД показана высокая валидность и диагностическая ценность традиционного метода измерения- АД' для установления диагноза АГ у детей и подростков.

Практическое значение имеет выявление конкретных клинико-генеалогических, перинатальных и социально-биологических факторов риска развития* АГ у детей и подростков. Прицельное выявление этих факторов риска позволяет формировать: группы- детей с высокой вероятностью развития; АГ и своевременно проводить среди, них комплексные профилактические мероприятия.

Практически важными« являются данные,. указывающие, на; значение в развитии АГ у детей и подростков наследственной: отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт)' а также по сахарному диабету.

Практически^ важными являются данные о том, что гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ, и поэтому в этой группе детей и подростков должны осуществляться регулярный контроль уровня АД и меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ.

Практическое значение имеет разработка метода оценки индивидуального риска АГ на основе учета индивидуального набора факторов с расчетом вероятности развития этого заболевания.

В перспективе для- практики большое значение имеют сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять детей с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить у них ранние профилактические мероприятия.

Полученные данные имеют значение для практического здравоохранения, поскольку являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей детских поликлиник №7 и №76 Санкт-Петербурга, а также соматического отделения Ленинградской областной детской клинической больницы.

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре поликлинической педиатрии и кафедре пропедевтики детских болезней СПбГПМА. Преподавание вопросов диагностики, профилактики АГ у детей и подростков включено в тематику лекций и семинаров для врачей-интернов, и клинических ординаторов.

Все результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.

Реализация комплекса мер медико-социального и организационного характера позволит более эффективно и рационально использовать имеющиеся ресурсы здравоохранения. Выводы и практические предложения диссертации могут быть использованы в других регионах России.

Апробация работы.

Материалы и основные гкпп обсуждены:

- на конгрессах, симпозиумах, юс^г «Детская кардиология» (Москва, 2.<С1 "Педиатрия: из 19 в 21 век" (Са2Е= сложения исследования доложены и

1>ыференциях: Всероссийский Конгресс 304), Российская научная конференция конгресс "Hypertension - from Кого-2005), IV Всероссийский семина^згг «Артериальная гипертензия в — Всероссийский Конгресс «Детская — Всероссийская научно-практическая в практике врача терапевта, невр>-(Москва, 2006), Городская научно-пр: проблемы педиатрии», посвященная Петербург, 2006), Городская «Современные проблемы педиатрии»^ 30-летию Кафедры педиатрии №3 с кг 2007).

Личный вклад автора. Авторо: обзор отечественной и зарубежна исследования, собраны данные из пе^ проведено клинико-генетическое обсл:<== семейного анамнеза. Составление п] обработки материала и сама обрабо-автора. Анализ, интерпретация, акт-Петербург, 2005), Международный ;lcov to present days" (Санкт-Петербург, памяти профессора H.A. Белоконь цетском возрасте» (Томск, 2005), кардиология 2006» (Москва, 2006), II конференция «Артериальная гипертония эндокринолога и кардиолога» иктическая конференция «Современные 160-летию проф. A.A. Руссова (Санкт-научно-практическая конференция посвященная 125-летию СПб МАПО и Зфсом неонатологии (Санкт-Петербург

-"■VI полностью выполнен аналитическии ►тй литературы. Разработан дизайн трвичной медицинской документации, дование детей и подростков, изучение

• ограммы математико-статистической ~ка проводилась с личным участием изложение полученных данных, =эсеских рекомендаций выполнены формулирование выводов и практр^ автором лично.

Доля автора в накоплении йб^—формации - 100%; в математико-статистической обработке - более 80°/&---- в обобщении и анализе материала

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие первичной АГ у детей и подростков определяется сочетанием ряда конкретных генетических, перинатальных и социально-биологических факторов риска. По мере увеличения числа факторов риска вероятность развития АГ у детей и подростков достоверно увеличивается

2. В основе генетической предрасположенности к развитию АГ у детей и подростков лежат изменения структуры ДНК, включая полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы, системы брадикинина и адренорецепторов. При этом перинатальные и социально-биологические факторы, наслаиваясь на генетическую основу, способствуют манифистации заболевания

3. Гипертензия «белого халата» у детей и подростков является предиктором развития стабильной АГ, В этой группе детей должны осуществляться меры по коррекции имеющихся у них факторов риска АГ

4. Выявление детей с установленными факторами риска АГ позволяет формировать группы с высоким риском развития этого заболевания и проводить в них индивидуальные профилактические мероприятия

ВЫВОДЫ

1. У 76% детей и подростков, имеющих, по данным казуальных измерений, повышенный уровень АД, при проведении СМАД обнаружены лабильная и стабильная АГ. У 24% была диагностирована гипертензия «белого халата». У всех детей с АГ, распознанной с помощью традиционного метода диагностики (на основе «Рекомендаций.», Москва, 2003) диагноз был подтвержден с помощью СМАД. Это свидетельствует о высокой диагностической значимости традиционного метода измерения АД в детской практике.

2. При клинико-статистическом анализе выделены 3 группы факторов -генетических, перинатальных и социально-биологических, обнаруживающих достоверную связь с развитием АГ у детей и подростков:

• У 71,6% детей и подростков с АГ выявлена наследственная отягощенность по этому заболеванию. В том числе в 58,2% - со стороны матери, в 48,6% - со стороны отца, в 30,8% - со стороны обоих родителей. Со стороны родственников 2-й степени родства наследственная отягощенность по ГБ отмечалась в 51,6% случаев. Все эти показатели были достоверно выше, чем у детей в группе сравнения. К развитию АГ у детей достоверно предрасполагают наличие наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.

• У детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно увеличенная частота факторов риска, связанных с неблагоприятным течением перинатального периода: АГ у матери во время беременности, наличие признаков гестоза во время беременности, сахарный диабет у матери, перинатальное поражение ЦНС у ребенка

• Среди социально-биологичеких факторов достоверно предрасполагают к развитию АГ такие, как избыточная масса тела и ожирение, которые способствуют развитию тяжелых и стабильных форм АГ, а также наличие в анамнезе травматических повреждений головного мозга и применение общей анестезии при хирургических вмешательствах. При анализе факторов, касающихся образа жизни обнаружено, что у детей с АГ достоверно увеличено время учебных нагрузок, выявляется недостаточность физической активности и сниженная продолжительность ночного сна с его нарушениями.

• У детей, имеющих, по данным СМАД, гипертензию «белого халата», определяется достоверное увеличение частоты большинства факторов риска развития АГ (наследственных, перинатальных, социально-биологических), что свидетельствует о необходимости включения их в группу риска развития АГ с применением в этой группе всех мер по профилактике развития АГ.

3. При изучении полиморфных локусов ДНК у детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно измененное представительство аллелей и генотипов ряда генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса, в частности, в системе РАС. В группе детей со стабильной АГ отмечалось достоверное увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма А1983в гена ИЕИ и аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма М235Т гена АСГ. В группе детей с отягощенной по АГ наследственностью, а также имеющих родственников, страдающих ИБС, отмечалось увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма А1166С гена АОТЮ. При обследовании гена ВКК2 обнаружено, что у мальчиков с АГ, а также у детей с АГ, как у мальчиков, так и у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала с явлениями гестоза, отмечалось достоверное увеличение аллеля С и генотипа СС полиморфизма Т58С. Кроме того, у детей, родители которых страдали АГ, было обнаружено достоверное увеличение частоты аллеля D и генотипа ОБ полиморфизма 1/Е) гена ВКЯ2.

4. Проведенное исследование показало, что структурные особенности ДНК изученных генов отмечаются не только у детей с АГ, но и у детей группы сравнения с нормальным уровнем АД. Так, исследование кандидатных генов в этой группе детей выявило взаимосвязь между уровнем диастолического АД и носительством С аллеля полиморфизма АЗ 123 С гена АОТК2. С другой стороны, аллель А этого же полиморфизма достоверно чаще встречался в группе детей, имеющих родственников, перенесших мозговой инсульт. При изучении А^16С1у полиморфизма гена АЕЖВ2 в группе сравнения обнаружилось, что у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель С1у16 встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности. Это свидетельствует о возможной общности некоторых генетических факторов в регуляции сосудистого тонуса, как в норме так и при АГ.

5. При разработке модели расчета риска развития АГ у детей и подростков выявилось, что учет комплекса генетических факторов позволяет осуществить прогноз развития этого заболевания с точностью до 74,8%, перинатальных с точностью до - 69,7%, социально-биологических - с точностью до 73,9%.По лученные данные являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ, начиная с детского возраста.

Практические рекомендации

1. Участковым педиатрам, врачам школьно-дошкольных отделений, врачам-кардиологам, врачам кабинетов профилактики артериальной гипертензии, врачам общей практики необходимо выявлять среди детей и подростков генетические, перинатальные и социально-биологические факторы риска с целью формирования группы детей с высокой вероятностью развития АГ.

2. На основе идентификации индивидуального спектра факторов риска следует рассчитать индивидуальный риск развития АГ.

3. У детей с высоким риском развития АГ следует проследить динамику АД путем казуальных измерений, а при наличии данных о нарушении сосудистого тонуса провести суточное мониторирование артериального давления

4. У детей и подростков, имеющих высокий риск развития гипертонической болезни, но нормальный уровень АД, должны проводиться коррекция факторов риска и контроль уровня АД с периодичностью 1 раз в три месяца.

5. Дети и подростки с факторами риска АГ, имеющие повышенные цифры АД, подлежат комплексному обследованию с целью исключения симптоматической АГ и выявления поражения органов-мишеней. У них также следует проводить коррекцию факторов риска и проводить лечение в соответствии с «Рекомендациями.» (Москва, 2003)