Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Факторы риска, тактика лечения и прогноз судорожного синдрома и эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

На правах рукописи

Белоусова Елена Дмитриевна

Факторы риска, тактика лечения и прогноз судорожного синдрома и эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

14.00.09 - педиатрия 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004 г

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Темин Павел Алексеевич

Доктор медицинских наук, член-корреспондент РАЕН, профессор 'Кобринский Борис Аркадьевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Медведев Михаил Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович Доктор медицинских наук Семячкина Алла Николаевна

Ведущее учреждение

Российская Медицинская Академия последипломного образования

Защита состоится «_»_2004 г. на

заседании диссертационного совета Д-208 043 при НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ по адресу: 125412, г. Москва, Талдомская ул., д.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан «_»_2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета канд. мед наук

3 К Землянская

(а-Ч А1/6Я.Ч

*/7У V?/

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Судорожные состояния - наиболее распространенная патология детского возраста. Судорожные состояния встречаются у 2-3% детей в различном возрасте (Карлов В.А, 2000; Темин ПА, Никанорова МЮ, 2001) Как правило, наличие судорог у ребенка требует от врача решения широкого спектра задач - определение причины возникновения судорог, возможной их взаимосвязи с другими заболеваниями, в том числе генетически детерминированными, определение риска повторных эпизодов судорог, трансформации их в эпилепсию, установление возможных предикторов прогноза, выбора тактики терапии и методов профилактики Клиническая практика показывает, что при неправильной интерпретации природы судорог, недостаточном учете факторов риска, несвоевременной или' не адекватной терапии возможно развитие резистентных к антиконвульсантам форм эпилепсии с выраженными нарушениями нервно-психических функций и последующим формированием стойких изменений, приводящих к инвалидности (Медведев М.И., 1998).

Диагностика и лечение эпилепсии наиболее сложны в детском возрасте, так как спектр клинических проявлений судорог у детей чрезвычайно широк - от неонатальных и фебрильных судорог до эпилепсии. Эпилептические синдромы и формы эпилепсии с началом приступов в детском возрасте чрезвычайно разнообразны по этиологии и клиническим проявлениям - в настоящее время их насчитывается более сорока (Мухин К Ю, Петрухин А С , 2000. Темин П А , Никанорова М Ю, 2001; Зенков Л.Р , 2002) Среди них имеются доброкачественные с не тяжелым течением и практически полным выздоровлением и более злокачественные формы, которые часто

сопровождаются умственной отсталостью, двигательными нарушениями и с трудом поддаются терапии Многие формы эпилепсии характеризуются особенностями терапевтической тактики, когда наибольшим эффектом обладают определенные препараты.

Поэтому крайне актуальной проблемой детской неврологии является изучение факторов риска, клинических особенностей и прогноза течения эпилепсии при отдельных заболеваниях и состояниях Риск развития судорог и эпилепсии особенно высок у тех детей, которые страдают детским церебральным параличом (Клименко В А, 1993; Сумеркина MJT, 1999, Shinnar S , Pellock J М , 2002). Судороги - одна из самых частых и серьезных проблем данной категории больных У ребенка с детским церебральным параличом наблюдается весь спектр судорожных состояний - от неонатальных и фебрильных судорог до различных форм эпилепсии, включая так называемые «катастрофические» эпилептические синдромы

гт

До настоящего времени остаются неясными частота эпилептического синдрома при ДЦП и факторы, влияющие на ее увеличение, возраст начала судорожных приступов, влияние детского церебрального паралича на проявления эпилепсии, прогноз ее течения и особенности лечения эпилепсии при детском церебральном параличе

Отсутствие систематических знаний по факторам риска, клиническим особенностям и факторам течения эпилептического синдрома при ДЦП в значительной мере осложняет проведение реабилитационных мероприятий и в части случаев детерминирует неблагоприятный прогноз течения эпилепсии (Airaksinen Е M.et al, 2000: Pellock J M . Morton L D . 2000) Цель исследования:

Оценка факторов риска, прогноза судорожного синдрома и эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработка тактики их лечения.

Задачи исследования:

1 Провести анализ частоты судорожного синдрома (неонатальных, фебрильных судорог, эпилептических синдромов) при спастических формах детского церебрального паралича

2. Исследовать значение наследственных факторов, кортикальных дисгенезий и патологии перинатального периода в возникновении судорожного и эпилептического синдрома при детском церебральном параличе

3 Проанализировать значение неонатальных судорог, как фактора риска и прогноза эпилепсии при детском церебральном параличе и разработать компьютерную диагностическую систему для их нозологической диагностики

4. Провести сравнительный анализ особенностей (время дебюта, частота и характер приступов) и установить прогноз течения эпилепсии при различных формах ДЦП

5 Разработать тактику лечения детей с эпилепсией при детском церебральном параличе. %

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для эпилепсии при детском церебральном параличе характерен широкий спектр синдромов - от тяжелых «катастрофических» форм с ранним началом, умственной отсталостью, частыми приступами (синдром Веста), до доброкачественных форм с более поздним началом, редкими приступами и нормальным интеллектом.

2 Дети со спастическими формами детского церебрального паралича являются группой высокого риска по развитию эпилептических синдромов.

3. Индикатором повышенного риска развития и неблагополучного

течения эпилепсии при ДЦП являются неонатальные судороги

4 Прогноз течения эпилепсии в значительной степени определяет форма детского церебрального паралича - гемиплегическая или тетраплегическая

5 Основной причиной развития эпилепсии у детей с ДЦП являются пре-' й' постнатальные нарушения онтогенеза головного мозга, которые также определяют резистентность эпилепсии к антиконвулъсантам

6 Назначение адекватной антиконвульсантной терапии у детей с ДЦП и эпилепсией позволяет добиться длительной ремиссии в отношении эпилептических приступов в 65% всех случаев

Научная новизна работы

В работе установлено, что'

• высокая частота судорожного синдрома и эпилепсии при детском церебральном параличе обусловлена пре- и постнатальными нарушениями онтогенеза головного мозга

• кортикальные дисплазии представляют морфологический континуум состояний - от мшфодисгенезий, совместимых с нормальным интеллектуальным и двигательным развитием, до тяжелых и инва 1иди шрующих пороков развития коры головного мозга, являющихся важнейшим прогностическим фактором, определяющим резистентность судорог и эпилепсии к антиконвульсангам при детском церебральном параличе

• эпилепсия и эпилептические синдромы при перивентрикулярной лейкомаляции, приводящей к развитию ДЦП, отличается более ранним началом, чем эпилепсия в общей популяция детей, включая и более высокую частоту синдрома Веста, для которого характерно катастрофическое течение.

• прогноз течения эпилепсии зависит от конкретного эпилептического синдрома, но модифицируется в зависимости от формы детского церебрального паралича.

1 эпилепсия при гемиплегической форме детского церебрального паралича течет доброкачественно и не усугубляет степень двигательных и интеллектуальных нарушений у ребенка

2 эпилепсия при тетраплегической форме детского церебрального паралича в значительной части случаев приобретает катастрофическое течение и сопровождается ухудшением интеллектуального и двигательного развития ребенка.

Практическая значимость

Установлены критерии формирования группы риска по развитию эпилептического синдрома при детском церебральном параличе Группу высокого риска составляют дети с неонатальными судорогами в анамнезе, грубой задержкой двигательного развития, нарушениями психоречевого развития, микроцефалией и наличием кортикального типа поражения (атрофические изменения, гипоксически-ишемическис поражения коры, кортикальные дисплазии) по данным нейровизуализации У детей данной группы необходимо воздерживаться от методов восстановительного лечения, способствующих провокации эпилептических приступов

Доказано значение неонатальных судорог, как фактора риска развития и прогноза течения эпилепсии у детей с ДЦП. Система «Компьютерная диагностика неонатальных судорог ДИАНЕС» оптимизирует процесс идентификации неонатальных судорог различного генеза, что обеспечивает назначение своевременной и адекватной терапии.

Выбор тактики лечения эпилепсии при детском церебральном параличе, основанный на учете эффекта от первичной монотерапии

антиконвульсантами, позволяет добиться показателя ремиссий судорожного синдрома, близкого к таковому в обшей популяции детей с эпилепсией -65%.

Оценка значимости пре- и постнатальных нарушений онтогенеза

, <

головного мозга в патогенезе эпилепсии у детей с ДЦП позволяет в случаях резистентности эпилепсии к антиконвульсантам решать вопрос о целесообразности нейрохирургического лечения

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии

и эпилептологии (руководатель - доктор медицинских наук М.Ю

л

Никанорова) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор -профессор, доктор медицинских наук А Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанная совместно с Медицинским центром новых информационных технологий МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ система «Компьютерная диагностика неонатальных судорог ДИАНЕС» апробирована и внедрена в практическую деятельность Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, Детского научно-практического противосу дорожного центра МЗ РФ Компьютерная диагностическая система ДИАНЕС отмечена дипломом ВВЦ (Ы 270 от 12 05 2003т) По результатам исследования создано пособие для врачей «Факторы риска развития судорожных состояний у детей раннего возраста и профилактика детской инвалидности», утвержденное Минздравом РФ

Апробация работы Материалы диссертации доложены на Втором международном симпозиуме «Актуальные вопросы череп но-лицевой хирургии и нейропатологии» (г Москва, 1998), Конгрессе педиатров России «Экологические и гигиенические проблемы педиатрии» (г, Москва, 1998), Всероссийском совещании «Современные технологии восстановительного

лечения паралитических заболеваний у детей» (г Москва, 1999), Российском конгрессе «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий» (г. Ступино, 1999), VI Российском национальном конгрессе «Человек и пекарство» (г Москва, 1999), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г Москва, 2000), 6-ой Международной конференции Балтийской Ассоциации детских неврологов (г Каунас, 2001), I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г Москва, 2002), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003).

Публикации По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 10 - в зарубежной печати, в том числе главы в пяти монографиях, 2 пособия для врачей, 1 лекция - приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения с обсуждение^ результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 190 работ, из них 55 отечественных и 135 зарубежных Работа иллюстрирована 60 таблицами и 23 рисунками.

II ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

i <:

1. Характеристика обследованных детей.

Исследование носило ретроспективно - проспективный характер и в него были включены дети, находившиеся на стационарном лечении в отделении психоневрологии и детской эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ или обращавшиеся в консультативное отделение

института Срок наблюдения у различных больных колебался от 1 мес до 4-х лет Под нашим наблюдением находилось 283 детей в возрасте от 1 года до 15 лет со спастическими формами детского церебрального паралича В соответствии с определением детского церебрального паралича и его отдельных форм критериями включения в исследование являлись

1 стойкие нарушения двигательных функций и поз, вызванные патологически высоким мышечным тонусом

2 отсутствие прогрессирования заболевания

3. исключение наследственной природы заболевания

Критерии исключения:

1. последствия черепно-мозговых травм, нейроинфекций, инсультов, которые возникали после перинатального периода

2 неспастические (атоническая, атаксическая, дискинетическая) и смешанные (спастико-гиперкинетическая) формы детского церебрального паралича

3 неуточненные формы эпилепсии

Клиническое наблюдение и обследование проведены у 283 больных, среди обследованных больных было 166 мальчиков и 117 девочек Распределение больных по возрасту было следующим- дети в возрасте до 2-х лет - 51, от 2-х 1 мес. до -Зх лет 11 мес. - 84; 6 лет и старше - 103

Данные сопоставлены у детей в двух контрольных группах. Первая группа состояла из 97 здоровых детей (без неврологических заболеваний) и была сформирована для изучения эпидемиологических факторов риска развития детского церебрального паралича. Вторая группа состояла из 135 детей, больных эпилепсией, но не страдавших детским церебральным параличом Вторая группа контроля использовалась при изучении особенностей течения эпилепсии при детском церебральном параличе.

Так как спастические формы детского церебрального паралича могут быть различны, то все больные с детскими церебральными параличами были разделены на две больших группы - гемиплегии (гемипарезы) и тетрап^егии (тетрапарезы) Выделение отдельных форм сластического детского церебрального паралича проводилось в соответствии с распределением высокого мышечного тонуса в конечностях больных. В исследование были включены 131 ребенок с гемиплегией (46,5% всех больных) и 152 ребенка с тетраплегиями (53,7% всех больных). Тетраплегии в свою очередь согласно классификации подразделялись на двойные гемиплегии и диплегии (наблюдались 112 детей со спастической диплегией и 42 ребенка с двойной гемиплегией).

В соответствии с Классификационно»^системой оценки двигательных функций (Gross Motor Function Classification System ^ P^Iisano R. et al, 1997) выраженность двигательных нарушений в различных группах детского церебрального паралича и у отдельных больных была различной. Большинство детей с гемиплегической формой ДЦПД71 из 84) относилась к первому и второму уровню двигательного развития. Первый и второй уровень тяжести двигательных нарушений - это возможность

самостоятельного передвижения, но при нарушениях тонкой моторики и с

■ ' о -1. i ' " 'Г '

ограничениями передвижения вне дома (ребенок может проходить

"П г- 1 ^ го

небольшие расстояния по ровной поверхности вне дома, но| ; не может прыгать и бегать). В группе с тетраплегиями больных с первым, и вторым

уровнем двигательного развития было немного - всего 26 детей из 148. Зато

, v < 1'! \

преобладали больные с отчетливым ограничением социальной адаптации -от третьего до пятого уровня двигательных нарушений £от передвижения с помощью вспомогательных средств до практически полной неподвижности). Распределение больных по степени тяжести двигательных нарушений в

целом соответствует общепринятым представлениям о степени тяжести различных форм детского церебрального паралича Самой легкой формой считается гемиплегия - при ней дети довольно часто не имеют грубых двигательных нарушений, приводящих к социальным ограничениям Наиболее тяжелой формой считается двойная гемиплегия - практически все дети с данной формой детского церебрального паралича прикованы к инвалидной коляске Часть больных (п = 49) имели некие переходные варианты между двумя соседними уровнями двигательных нарушений, такие дети не подвергались в дальнейшем анализу, при котором оценка уровня двигательных нарушений была необходима

Более половины детей с врожденной гемиплегией имели нормальный интеллект и соответственно возрасту обучались в обычной школе Только незначительная часть детей имела серьезные нарушения интеллекта, которые определяли невозможность обучения При тетраплегиях (спастических диплегиях и двойных гемиплегиях) ситуация была обратной -практически все дети имели те или иные нарушения интеллекта Тяжелая умственная отсталость наблюдалась примерно у половины детей (10 менее 50)

У больных в группе исследования отмечались различные варианты судорожного синдрома. Систематизация синдрома проводилась в соответствии с Международной классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов (1989) Согласно данной классификации в группе исследования выделялись-

неонатальные судороги - судороги различного генеза, возникающие с первой по четвертую неделю жизни Судороги в неонатальном периоде могут быть как симптомом многих неврологических, соматических и

эндокринных расстройств, так и нозологически самостоятельным эпилептическим синдромом '1 ' '

фебрилъные судороги - судороги, наблюдающиеся в возрасте от 3 мес ДО 6 лет, связанные с лихорадкой, исключая1 инфекции нервной системы (менингит, энцефалит), протекающие нередко '6 высокой температурой и судорогами

эпилепсии и эпилептические синдромы - группа заболеваний, основным проявлением которых являются повторные, спонтанно возникающие эпилептические приступы

Этиология детского церебрального паралича и эпилепсии уточнялась ретроспективно на основании анализа анамнестических данных и данных нейросонографии й нейрорадиологического исследования. Этиология уточнена у 208 пациентов из 283 (72%). Трудности с уточнением этиологии у значительной части больных связаны прежде всего с ретроспективным характером исследования (многие анамнестические сведения утеряны, обследование детей в неонатальнйм периоде было недостаточно полным - не проводилась нейросонография и анализы на внутриутробные инфекции) Примерно такой же уровень информативности в отношении этиологии ДЦП приводится и в зарубежных литературных источниках Преобладающей причиной были гипоксически-ишемические поражения головного мозга Они отмечались у 69% всех детей Реже отмечались внутричерепные кровоизлияния (15%), внутриутробные инфекции (9%) и пороки развития (7%). Таким образом, представленные результаты, хотя и не отражают, в полной мере, истинного спектра этиологии ДЦП и эпилепсии, но позволяют выявить значительное преобладание гипоксически-ишемических энцефалопатий Естественно, что преобладающий тип гипоксически-ишемического поражения при гемиплегиях и тетраплегиях был различным

При гемиплегиях преобладали фокальные гипоксически-ишемические поражения (реже - асимметричная перивентрикулярная лейкомаляция), а при тетраплегиях - перивентрикулярная лейкомаляция

2. Методы исследования

Клиническое обследование включало

• клинико-генеалогический анализ путем составления родословных больных на основе опроса родителей детей и изучения данных медицинской документации Особое внимание при составлении родословных уделялось наличию фебрильных судорог и эпилепсии у родственников первой степени родства для изучения роли наследственных факторов в генезе эпилепсии при детском церебральном параличе.

• анкетный метод для изучения факторов риска развития эпилептического синдрома при детском церебральном параличе Анкета предусматривала оценку состояния здоровья матери, ее акушерско-гинекологического анамнеза, течения беременности и родов, состояния ребенка в период новорожденное™, особенностей раннего психомоторного развития, наличия фебрильных судорог в анамнезе, подробное описание первого и последующих афебрильных пароксизмов посредством очного анкетирования матерей и анализа выписок из историй болезни Дополнительная информация была получена из других медицинских документов больных (история болезни амбулаторная и/или стационарная поликлиническая история развития ребенка, выписки из родильного дойа к других стационаров).

• характеристику течения эпилепсии- возраст начала приступов, их характер, частоту, реакцию на назначение антиконвульсаитов На основе медицинских документов проводился ретроспективный анализ эффективности антиконвульсантной терапии Проспективное исследование

эффективности антиконвульсантов осуществлялось в процессе наблюдения детей в катамнезе.

• подробную оценку двигательных нарушений. Для определения степени тяжести двигательных нарушений применялась классификационная система оценки двигательных функций - Gross Motor Function Classification System (Palisano R. et al, 1997) Gross Motor Function Classification System включает пять уровней (LI - L5) ограничения функций при ДЦП - от первого (ограничения функций минимальны) до пятого (практически полная неподвижность ребенка и отсутствие произвольного контроля над движениями). Система позволяет оценить тяжесть двигательных нарушений у детей с ДЦП дифференцированно в зависимости от возраста ребенка (Воусе W. et al, 1995)

С целью уточнения диагноза и этиологии эпилепсии использовались следующие методы функциональной диагностики

• электроэнцефалографическое исследование на аппарате фирмы 'Medelec" (Англия), 16 каналов с наложением электродов по международной системе 10/20.

• магнитно-резонансная томография головного мозга на аппарате SOMATOM CR (Siemens - Германия) со стандартным шагом сканирования 4 и 8 мм

Эпидемиологические методы включали оценку относительного риска в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1989). Относительный риск (RR -Relative Risk) вычислялся по формуле

RR = ad / be,

где а - наличие признака в исследуемой группе, b - отсутствие признака в исследуемой группе,

с - наличие признака в группе сравнения (контрольной),

d - отсутствие признака в группе сравнения (контрольной) Статистическая обработка результатов исследований проведена на персональном компьютере IBM PC Для оценки взаимосвязи качественных показателей использовались таблицы сопряженности В качестве критерия достоверности наличия связи между признаками использовался критерий Пирсона (у-квадрат) За уровень значимости связи была выбрана величина 0,05 (5 %)

Для повышения эффективности дифференциальной диагностики судорожных состояний в неонатальном периоде была разработана автоматизированная диагностическая система С этой целью были подготовлены унифицированные описания различных заболеваний с неонатальными судорогами, описаны связи признаков между собой и построен алгоритм диагностического поиска При создании компьютерной диагностической системы был применен логико-лингвистический метод, относящийся к теории искусственного интеллекта В основу этого подхода положена логика принятия решения врачом-невропатологом, которая формальным образом имитирует алгоритм действий специалиста в процессе диагностики

III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1 Частота судорожного и эпилептического синдромов при спастических

формах детского церебрального паралича Данные по частоте судорожного синдрома при ДЦП отсутствуют, по частоте эпилептического синдрома при детском церебральном параличе противоречивы - 12% -90% (Aicardi J , 1990, Al-Sulaiman А А , 2001, Aneja S et al, 2001) Исследование продемонстрировало, что судорожные состояния при спастическом детском церебральном параличе клинически чрезвычайно разнообразны. Спектр судорожных состояний включает

неонатальные судороги, фебрильные судороги, эпилепсию и эпилептические синдромы. Анализ частоты и структуры судорожного синдрома при спастических формах детского церебрального паралича показал, что наличие ДЦП значительного увеличивает риск развития неонатальных, фсбрильных судорог и эпилепсии - рис 1

□43,2

Неонатальные Фебрильные Эпилепсия судороги судороги

Дети с ДЦП Общая популяция

Рисунок 1 Частота неонатальных и фебрильных судорог, эпилепсии и эпилептических синдромов у детей с ДЦП по сравнению с популяционной частотой (%)

а

Как видно из рисунка, частота неонатальных судорог у детей с ДЦП превышала популяционную в 17 раз, фебрильных - в 2,5 раза, эпилепсии -более чем в 40 раз Безусловно, полученные данные по частоте судорожного синдрома при , ДЦП не являются результатом анализа генеральной совокупности больных с этой патологией, а отражают частоту в случайной выборке больных (по данным обращаемости в специализированное

отделение). Но они наглядно демонстрируют превышение показателей распространенности судорожного синдрома у детей с детским церебральным параличом по отношению к популяционным

2 Факторы риска развития эпилептического синдрома при детском церебральном параличе

2 1 Наследственные факторы риска. Была проанализирована частота фебрильных судорог и эпилепсии у сибсов, родителей и других родственников в двух группах - у детей с ДЦП и эпилепсией (п=121)иу детей с ДЦП, но не страдавших эпилепсией (п = 160)

Нами не было выявлено статистически значимых различий в наследственной отягощенности по фебрильным судорогам и эпилепсии у родственников в двух исследуемых группах. Таким образом, можно сделать вывод, что наследственные факторы не играют значительной роли в генезе эпилепсии у детей с ДЦП Этим дети с ДЦП выделяются среди других детей с симптоматическими эпилепсиями Так, по данным М Ю Никаноровой (2001), наследственная отягощенность по эпилепсии отмечалась у 44 из 172 больных (25,6 %) с симптоматическими парциальными эпилепсиями

2 2. Пре- и перинатальные факторы риска были проанализированы у 281 ребенка с ДЦП, 134 из них страдали эпилепсией Учитывалось более 30 различных потенциальных факторов риска, среди них такие, как выкидыши у матери в анамнезе, угроза выкидыша во время данной беременности, нарушения фетоплацентарного кровотока, большая длительность безводного периода, недоношенность, снижение оценки по Апгар у новорожденного менее 5 баллов на второй минуте, инфекции в неонатальном периоде, неонатальные судороги и многие другие.

Анализ перинатальных факторов риска развития эпилепсии при ДЦП и уровня их значимости показал, что в качестве таковых при спастических

формах ДЦП могут рассматриваться только неонатальные судороги, которые в два раза чаще (р = 0,001) наблюдались у детей с эпилепсией. Немногочисленность статистически значимых перинатальных факторов риска развития эпилепсии объясняется общностью этиологии ДЦП и эпилепсии. Исключение представляют собой пороки развития коры головного мозга (кортикальные дисплазии), при которых в 3,5 раза чаще, чем при другой этиологии, встречается эпилепсия (р = 0,011). Их наличие является одним из определяющих факторов для развития эпилепсии.

2.3. При анализе клинических факторов риска было установлено, что эпилепсия чаще встречалась у детей с существенной задержкой становления двигательных навыков, но статистически значимыми оказались только отсутствие навыка удерживать голову после 1-го года (р = 0,002) и 5-ый уровень двигательных нарушений (р = 0,012) согласно классификационной системе оценки двигательных функций (Gross Motor Function Classification System). Следует отметить, что наличие такой тяжести двигательных нарушений означает практически полную неподвижность ребенка и отсутствие произвольного контроля над движениями. Эпилепсия достоверно чаще отмечалась у детей с задержкой психического (р = 0,017) развития, особенно при тяжелой степени задержки (р = 0,034). Кроме того, эпилепсия чаще встречалась у детей с задержкой речевого развития (р = 0,05) и микроцефалией (р = 0,006).

2.4 Нейрорадиологические факторы риска. При спастических детских церебральных параличах встречаемость эпилепсии достоверно возрастала при кортикальном типе поражения (фокальные дисплазии коры, кортикальные атрофии, мультикистозные энцефаломаляции и фокальные гипоксически-ишемические кисты) в сравнении с не кортикальным типом поражения (перивентрикулярная лейкомаляция без атрофии коры,

субкортикальная лейкомаляция, гипоксически-ишемическос поражение подкорковых ядер) - р = 0,044

Из всех типов поражения наиболее эпилептогенны кортикальные дисплазии. Наше исследование показало, что они являются причиной развития детского церебрального паралича и эпилепсии в 14% всех случаев Мы наблюдали практически все описанные в литературе пороки развития коры головного мозга - лиссэнцефалия, пахигирия, шизэнцефалия, фокальные дисплазии коры и гетеротопии Практически все больные, у которых отмечался детский церебральный паралич, страдали также и эпилепсией Исключение составляли дети с аномалиями задней черепной ямки (например, аномалией Денди-Уокера) - ни один из них не страдал эпилепсией Результаты исследования подтверждают гипотезу о том, что кортикальные дисплазии представляют собой морфоконтинуум состояний -от микродисгенезий, совместимых с нормальным интеллектом и двигательным развитием, до тяжелых и абсолютно инвалидизирующих пороков (агирия - пахигирия).

В последние годы накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что возможным механизмом развития эпилепсии вследствие воздействия самых разных по этиологии повреждающих факторов являются нарушения онтогенеза головного мозга - как раннего (пренатального). так и позднего (постнатального) Любые повреждающие воздействия (травма, токсические и метаболические нарушения), возникающие в период онтогенеза мозга, приводят к диффузным или локальным нарушениям строения коры головного мозга (нарушениям аксодендритного ветвления и формирования синапсов), являющихся основой для возникновения и распространения судорог.

Наше исследование показало, что факторами риска развития эпилепсии при спастических формах детского церебрального паралича являются: , !

• пороки развития центральной нервной системы

• - неонатальные судороги

• грубая задержка двигательного развития (ребенок не удерживает голову к возрасту одного года и имеет.тяжелые двигательные нарушения) 0

• нарушения психоречевого развития

• микроцефалия 4 •»

• наличие кортикального'типа поражения (атрофические изменения, гипокспчески-ишемйчёсй^ё поражения коры, кортикальные дисплазии)

Таким образом, чем тяжелее у ребенка проявления детского церебрального паралича, "тем больше у него риск развития эпилепсии Своеобразным "пусковым'" фактором развития эпилепсии могут быть неоиатальныё 1 судороги Данные нашего исследования подтверждают гипотезу о том, что неонатальные судороги - существенный фактор риска развития эпилепсии у ребенка с детским церебральным параличом Разработанная совместно с Медицинским центром новых информационных технологий МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ система «Компьютерная диагностика неонатальных судорожных состояний ДИАНЕС» позволяет в быстрые сроки идентифицировать неонатальные судороги различного генеза, Что обеспечивает назначение своевременной и адекватной терапии. Сис+емй охватывает весь спектр перинатальных заболеваний нервной' 'системы - гипоксически-ишемические поражения центральной нервной системы, внутричерепные кровоизлияния, пороки развития головного мозга, внутриутробные инфекции, врожденные нарушения обмена веществ. Компьютерная система ДИАНЕС позволяет

!Ч' '"¡и, . , .

проводить дифференциальный диагноз 76 синдромов и заболеваний, сочетающихся с неонатальными судорогами, она снабжена справочником, включающим данные о частоте отдельных нозологических форм, генетических особенностях, клинических проявлениях, прогнозе и тактике терапии каждого из заболеваний. Компьютерная диагностическая система ДИАНЕ С прошла испытания и получила свидетельство МЗ РФ N 74 от 29 декабря 2001 г., а также она была отмечена дипломом ВВЦ (Ы 270 от 12 05 2003 г) ДИАНЕС является консультативной системой и предназначена для применения в неврологических отделениях стационаров и поликлиник для решения диагностических вопросов, может использоваться и в педиатрической неврологии при обучении студентов и повышении квалификации врачей.

1 Клинические особенности течения эпилепсии при спастических формах ДЦП

Проанализированы 109 детей с эпилепсией и эпилептическими синдромами и ДЦП. Был выявлен ряд тенденций и закономерностей:

а) Более раннее начало клинических проявлений, чем у детей без ДЦП. На рис 2 отчетливо виден более ранний пик манифестации эпилепсии при спастических формах ДЦП (в возрасте до 2х лет) и менее значительный подъем кривой после 6 лет.

> ,

Изучая возраст начала клинических проявлений, мы стремились определить возраст, в котором развитие эпилепсии у ребенка с ДЦП становится мало вероятным Как показало наше исследование, вероятность развития эпилепсии резко снижается после 8 летнего возраста ребенка.

N

50 40 30 20 10 0

70 60

шдцп

□Без ДЦП

До 2х

3 -4 г

5-6

лет

возраст

Рисунок 2. Возраст манифестации эпилепсии у детей с ДЦП (п = 106) и у детей без ДЦП (л = 135)

б) Более высокая частота неонатальных судорог в анамнезе. Среди детей с ДЦП было значительно больше больных с неонатальными судорогами, чем в общей совокупности детей с эпилепсией при отсутствии ДЦП. Очевидно, что приблизительно четверть всех больных с эпилепсией и ДЦП страдали неонатальными приступами По всей видимости, неонатальные судороги - это предвестники эпилепсии, причем эпилепсии с началом в раннем детстве.

в) Клинический полиморфизм типов приступов. Возможны как простые (12%), так и сложные (38 %) парциальные приступы, менее часто наблюдаются генерализованные (8%) и вторично генерализованные (13%) приступы. Как особенность следует отметить высокую частоту инфантильных спазмов - они наблюдались почти у 1/3 больных.

г) Разнообразие клинического течения. Эпилепсия при спастических формах детского церебрального паралича представляет собой широкий

спектр состояний - от тяжелых «катастрофических» форм с ранним началом, умственной отсталостью, частыми приступами (синдром Веста),' до доброкачественных форм с относительно ТЮздяикг началом, .редкими приступами и нормальным интеллектом Большинство случав эпилепсии при ДЦП имеет симптоматический характер, что может бьЬп^объясйенф тем фактом, что в основе ДЦП лежат структурные изменений головного; мозга Однако наше исследование продемонстрировало, что у детей с ДЦП, наряду с симптоматической эпилепсией, могут встречаться идиопатические и крипгогенные эпилепсии, но с частотой, по всей видимости, не превышающей популяционную частоту Такие формы эпилепсии, как роландическая, детская абсансная и миоклонически-астатическая, диагностированы у отдельных больных с детским церебральным параличом

д) Зависимость клинических особенностей и прогноза течения эпилепсии от формы ДЦП Так, возраст начала клинических проявлений эпилепсии был различным при гемиплегиях и тетраплегиях Очевидно; что пик'

"Я V '

появления эпилептических приступов V детей с тетраплегиями приходится' на возраст до 1 года, при гемиплегиях - 0 - 5 лет ■

Форма детского церебрального паралича определяла и преобладающий тип эпилептических приступов При спастических гемиплегиях преобладали*' парциальные пароксизмы, тогда как при спастических тетраплегиях наблюдались инфантильные спазмы с частотой до 47 %

'V г

Форма ДЦП определяла также и доминирование той или иной формы эпилепсии При спастических тетраплегиях равновероятно возникновение как парциальной, так и генерализованной формы симптоматической

I! .и. 1,.,

эпилепсии при гемиплегиях доминируют симптоматические парциальные эпилепсии Для тётраплегий характерна высокая частота синдрома Веста -

. ч и )

31%, что в 15 раз превышает частоту этого синдрома в общей

эпилептической популяции (по данным Hauser W.A., 1994 синдром Веста составляет только 2% всех эпилептических синдромов детского возраста) Возможно развитие синдрома Веста и при гемиплегической форме детского церебрального паралича (в 8% случаев)

Частота приступов также зависела от формы ДЦП Высокая частота приступов (ежедневные) достоверно чаще (р < 0,001) наблюдалась при тетраплегиях, а при гемиплегиях приступы, как правило, были редкими Исключения составляли те дети, гемиплегия которых была обусловлена наличием фокального порока развития головного мозга. В большинстве случаев первоначально высокая частота приступов (ежедневно) сохранялась и в дальнейшем. Если у ребенка изначально отмечались редкие приступы (1 раз в 6 - 12 мес.), то и в дальнейшем частота их не нарастала. Частота эпилептического статуса при детском церебральном параличе не превышала таковую в общей популяции детей, больных эпилепсией, и составила 9,2 %.

Таблица 1

Влияние эпилепсии на психомоторное и речевое развитие детей с тетраплегической формой ДЦП.

Число детей Р =

С эпилепсией (п = 45) Без эпилепсии (п = 77)

Число детей с вдержкой психического развития легкой степени 27 29 0,002

тяжелой степени 27 29 0,03

Число детей с определенным уровнем двигательного развитая Ь1» 0 13 0,01

Ь5** 33 29 <0, 001

Число детей с отсутствием.

основных двигательных навыков'

не удерживает 22 12 < 0, 001

голову

не садится самостоятельно 37 47 < 0, 001

не ходит 41 49 <0, 001

самостоятельно 1 1 ... ,,

* Ы - ходит практически без ограничений, несовершенство более сложных двигательных функций

** Ь5 - ребенок практически неподвижен, даже при наличии вспомогательных средств

В свою очередь, эпилепсия при спастических тетраплегиях значительно чаще, чем при гемиплегиях, приводит к увеличению частоты интеллектуальных нарушений и увеличивает степень тяжести двигательных расстройств (р < 0, 001). Из таблицы 1 следует, что увеличение тяжести двигательных и психических нарушений при тетраплегии обусловлено не только большей распространенностью структурного дефекта (по сравнению с гемиплегической формой ДЦП), но и особенностями течения эпилепсии.

Кроме того, у детей с эпилепсией и тетраплегией достоверно чаще (р< 0, 001) отмечалась задержка речевого развития. Из 45 больных с эпилепсией и тетраплегией 43 страдали речевыми нарушениями. Из 77 детей с тетраплегиями без эпилепсии речевые нарушения отмечались только у 56 больных.

4. Прогноз течения эпилепсии при детском церебральном параличе. Были исследованы факторы риска неблагоприятного течения эпилепсии у детей с ДЦП Под неблагоприятным (или тяжелым) течением эпилепсии

подразумевается высокая частота приступов (ежедневная), наличие интеллектуальной недостаточности, трудность или невозможность достижения ремиссии (резистентность эпилепсии), наличие рецидива после достижения ремиссии.

Наше исследование показало, что фокальные и мультифокальные гипоксически-ишемические поражения чаще сочетались с относительно редкими приступами - 1 раз в неделю - 1 раз в месяц (р = 0,038), с нормальным интеллектуальным развитием ребенка (р = 0,005) и с негрубыми двигательными нарушениями - 2 уровень по Gross Motor Function Classification System (p = 0,012). Отмечалась тенденция к более частому формированию тяжелых двигательных нарушений (5 уровень) и тяжелых интеллектуальных нарушений у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией, но данная тенденция не была статистически подтвержденной Следовательно, прогностически благоприятным для течения эпилепсии при ДЦП является фокальное или мультифокальное гипоксически-ишемическое поражение головного мозга.

Исследование показало, что прогноз эпилепсии зависит и от формы детского церебрального паралича Наличие тетраплегии увеличивало риск ежедневных приступов (р< 0,001), наличия тяжелых двигательных (р< 0,001) и интеллектуальных нарушений (р<0,001). При гемиплегии отмечались противоположные статистически значимые закономерности - чаще наблюдалось отсутствие ежедневных приступов и интеллектуальных нарушений, а также легкие двигательные нарушения (для всех показателей -р<- 0,001) Эпилепсия при гемиплегической форме детского церебрального паралича в целом отличалась благоприятным течением и легко поддавалась лечению

'•"На, /-

' Особую группу составили дети с гемипарезами и эпилепсией, причиной которых были фокальные кортикальные дисплазии Фокальными кортикальными дисплазиями страдали 9 из 42 больных. Среди дисплазий следует отметить довольно редкие случаи гемимегалэнцефалии - 4, шизэнцефалии - 1, фокальных пахигирий - 2, гетеротопий серого вещества -2 У большинства больных с фокальными кортикальными дисплазиями эпилепсия была абсолютно резистентна Эпилепсия при фокальных дисплазиях не всегда дебютировала в раннем возрасте. Например, у одной из наших больных с незначительно выраженным гемипарезом и с частичной гемимегалэниефалией (увеличение двух долей одного полушария головного мозга) эпилептические приступы впервые появились после 15 лет, были редкими и полностью купировались на фоне антиконвульсантной монотерапии Относительно благоприятное течение эпилепсии в данном случае объяснялось небольшой распространенностью порока развития мозга Другой больной с обширной тотальной гемимегалэнцефалией с рождения страдал частыми эпилептическими приступами, которые купировались только после проведения функциональной гемисферотомии По нашим данным, характер дисгенезии коры и особенности ее локализации -важнейший прогностический фактор, определяющий возможную степень умственной отсталости и развитие эпилепсии при детском церебральном параличе

В отношении прогностической роли неонатальных судорог в анамнезе такая закономерность, как увеличение частоты рецидивов эпилепсии после достижения ремиссии (р< 0,001) Отмечалась также тенденция более высокой частоты синдрома Веста, эпилептического статуса и тяжелой задержки интеллектуального развития Следовательно, неонатальные

судороги в анамнезе также являются неблагоприятным фактором прогноза течения эпилепсии при ДЦП.

Предполагается, что чем раньше начинается эпилепсия, тем тяжелее она течет Из полученных нами данных следует, что эпилепсия, возникающая на первом году жизни, чаще сопровождалась ежедневными приступами (р< 0,001), и тяжелой степенью двигательных и интеллектуальных нарушений (р = 0,003 и р = 0,004 соответственно) Подтверждает данную закономерность и тот факт, что дети с более поздним началом эпилепсии (после 1 года) чаще вообще не имели интеллектуальных нарушений (р = 0,004) и имели легкие двигательные нарушения, которые не приводили к социальным ограничениям (р = 0,003) У детей с ранним дебютом эпилепсии наблюдалась тенденция к увеличению частоты рецидивов, хотя эта тенденция и не была статистически достоверной Таким образом, раннее начало эпилепсии у ребенка с ДЦП (в возрасте до 1 года) является прогностически неблагоприятным и характерно для эпилепсии с ежедневными приступами, частыми рецидивами и тяжелыми двигательными и интеллектуальными нарушениями

Исследование продемонстрировало, что не только инфантильные спазмы (синдром Веста) сопряжены с неблагоприятным прогнозом эпилепсии. Парциальные приступы с вторичной генерализацией достоверно чаще сопровождались развитием эпилептического статуса (р = 0,010) При простых парциальных приступах чаще наблюдался нормальный интеллект и легкие двигательные нарушения Таким образом простые парциальные приступы в отличие от парциальных приступов,? вторичной генерализацией являются фактором благоприятного прогноза эпилепсии

Обобщая полученные результаты, можно сделать следующие выводы. К факторам неблагоприятного прогноза эпилепсии у ребенка с ДЦП относятся следующие:

• перивентрикулярная лейкомаляция и пороки развития коры головного мозга

• тетрашгегическая форма ДЦП

• неонатальные судороги в анамнезе

• начало эпилептических приступов в возрасте до 1 года

• инфантильные спазмы и сложные парциальные приступы с вторичной генерализацией

К факторам благоприятного прогноза эпилепсии следует отнести

• фокальные и мультифокальные гипоксически-ишемические поражения головного мозга

• гемиплегическую форму ДЦП

• начало эпилепсии в возрасте после одного года

• простой парциальный характер приступа

5. Особенности лечения эпилептического синдрома при детском церебральном параличе.

Анализ эффективности лечения эпилептического синдрома при ДЦП в нашем исследовании показал, что должен иметь место оптимистичный взгляд, основанный на дифференцированной (в зависимости от формы ДЦП и формы эпилепсии) оценке результатов лечения данной группы больных Адекватная антиконвульсантная терапия позволяет достичь ремиссии приступов более чем у половины детей с ДЦП (таблица 2)

Таблица 2

Эффективность лечения эпилептического синдрома при детском церебральном параличе (п = 109)

Число детей, у которых приступы прекратились Число детей с уменьшением частоты приступов Число детей с отсутствием терапевтического эффекта

На 75 % и более на 50 - 75 %

п % п % п % п %

71 65,13 10 9Д 6 5,7 22 20,2

Прекращения и Сокращения числа эпилептических приступов не менее, чем на 75%, удалось добиться у 81 из 109 больных (74,3%), что не отличается от данных, полученных в общей эпилептической популяции - до 70-75 % Продолжительность периода без приступов у детей в нашем исследовании колебалась от 1 месяца до 7 лет Средняя продолжительность отсутствия эпилептических приступов составляла 16, 5 месяцев

Не существует единой точки зрения о необходимости адекватной терапии для прекращения Эпилептических приступов Адекватной считается та терапия, при которой противосудорожный препарат соответствуют типу приступа, а дозировки - средним суточным дозам на кг ъеса для конкретных препаратов Многие авторы считают, что вероятность прекращения приступов зависит не столько от адекватности или неадекватности лечения, сколько от особенностей и закономерностей течения самой эпилепсии

Данные нашего исследования свидетельствуют о том, что адекватность терапии1 являлась определяющим фактором для прекращения приступов

Нами были получены эпидемиологические прогностические оценки течения эпилепсии в зависимости от адекватности лечения эпилепсии Относительный риск отсутствия ремиссий при неадекватной терапии составлял для гемиплегий 6,8, для тетраплегий - 14,5 То есть, адекватность назначаемой терапии была особенно значимой для детей с <

тетраплегическими формами детского церебрального паралича

Наше исследование показало, что успеха в лечении симптоматической парциальной эпилепсии у детей с детским церебральным параличом можно добиться с помощью двух препаратов - вальпроатов и карбамазепина (в нашей исследовании чаще применялись соли вальпроевой кислоты) Полученные нами данные согласуются с данными других исследователей о сравнимой эффективности вальпроатов и карбамазепина в лечении парциальных эпилепсий (Воробьева О В , 2001, Никанорова М Ю и соавт, 2001, Петрухин А.С с соавт, 2001). Половине наших детей с симптоматической парциальной терапией для достижения ремиссии требовались средние суточные дозы антиконвульсантов (равные 30 мг на кг веса в сутки или менее) У другой половины для достижения ремиссии требовалось достигнуть дозы 40 - 50 - 60 мг/ кг веса в сутки

Политерапия (применение одновременно двух или трех препаратов) по *

нашим данным не являлась более эффективным средством достижения ремиссии у детей с эпилепсией при ДЦП, чем монотерапия С другой стороны, политерапия была фактором риска формирования резистентности эпилепсии к антиконвульсантам и короткой продолжительности ремиссии в тех случаях, когда она достигалась Применение политерапии, необходимой

для достижения ремиссии, находилось в обратной зависимости с продолжительностью ремиссии (р<0,001).

В лечении резистентной симптоматической парциальной эпилепсии в настоящее время используются новые антиконвульсанты с широким спектром терапевтического действия В нашем исследовании новые антиконвульсанты применялись только в комбинированной терапии - в сочетании с вальпроатом или карбамазепином. При резистентной эпилепсии у 6 больных в качестве дополнительной терапии применялся ламотриджин, у 5 - топирамат, у 3 - руфинамвд (в возрастных суточных дозировках). Краткосрочная ремиссия (продолжительностью 1 - 2 мес) была достигнута только у двух больных на топирамате, один из больных через месяц дал развитие рецидива

Таким образом, при использовании в политерапии антиконвульсантов нового поколения (топирамат, ламиктал, руфинамид) возможно уменьшения числа приступов, хотя достижение ремиссии имеет место в незначительном проценте случаев В то же время приблизительно у половины всех больных с резистентной эпилепсией при ДЦП (и с симптоматической парциальной эпилепсией и с синдромом Веста) удавалось добиться значительного уменьшения числа приступов при применении антиконвульсантов нового поколения.

С самого начала изучения эпилепсии существовали две основные точки зрения на причину ее развития С одной стороны, эпилепсии - гетерогенная группа различных нозологически самостоятельных заболеваний; с другой -одно заболевание, различия фенотипов которого объясняется действием самых различных генетических и экзогенных факторов Современным отражением последней точки зрения является идея континуума эпилепсий и судорожных состояний, разработанная в МНИИ педиатрии и детской

хирургии МЗ РФ, согласно которой эпилепсия - состояние мультифакториальное (Кобринский Б.А, Никанорова М.Ю., Темин П.А, 1999). Наше исследование развивает эту концепцию в направлении морфологического континуума симптоматических эпилепсий, при которых определенные типы повреждения головного мозга реализуются в форме эпилепсии под действием разнообразных факторов. По всей видимости, невозможно учесть все факторы, которые значимы для развития эпилепсии Наше исследование показывает возможность анализа возникновения эпилепсии при детском церебральном параличе под воздействием самых разных причин, а также возможность прогноза течения этого заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Частота неонатальных судорог у детей с ДЦП превышает популяцион'ную в 17 раз, фебрильных - в 2,5 раза, эпилепсии - более чем в 40 раз. Частота эпилепсии и эпилептических синдромов при спастических формах детского церебрального паралича - 43, 2 %.

2 Факторами риска развития эпилепсии при спастических формах детского церебрального паралича являются пороки развития центральной нервной системы, грубая задержка двигательного развития, нарушения психоречевого развития, микроцефалия и наличие кортикального типа поражения головного мозга. Кортикальные дисплазии, являющиеся причиной развития детского церебрального паралича и эпилепсии в 14% случаев', 'определяют неблагоприятный' прогноз эпилепсии, развитие умственной отсталости и резистентность к антиконвульсантам.

3. Неонатальные судОрйги при ДЦП являются фактором риска развития и неблагоприятного прогноза течения эпилепсии при детском церебральном параличе Компьютерная диагностика неонатальных

судорожных состояний «ДИАНЕС» позволяет повысить эффективность их распознавания на 30%, что обеспечивает назначение своевременной и адекватной терапии.

4. При тетраплегической форме ДЦП достоверно чаще встречается развитие эпилепсии в возрасте до одного года, частые ежедневные приступы и синдром Веста, тяжелые двигательные и интеллектуальные нарушения Для эпилепсии при гемиплегической форме детского церебрального паралича характерно доброкачественное течение с более поздним началом, редкими приступами, нормальным или пограничным интеллектом

5 Сочетание эпилепсии с детским церебральным параличом не снижает эффективность монотерапии антиконвульсантами и не требует назначения политерапии в 65% случаев.

6 Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза эпилепсии у детей с ДЦП являются перивентрикулярная лейкомаляция и кортикальная дисплазия, ранее начало эпилепсии и неадекватность первоначальной терапии антиконвульсантами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ] Дети со спастическими детскими церебральными параличами подлежат включению в группу риска в связи с высокой частотой развития у них в дальнейшем эпилепсии

2 Для диспансерного наблюдения данной категории пациентов и выявления детей с высоким риском развития эпилепсии необходимы:

• своевременная диагностика (клиническая и этиологическая) неонатальных судорог и адекватное их лечение.

• применение методов нейровизуализации (нейросонографии у ребенка первого года жизни и магнитно-резонансной головного мозга в более старшем возрасте)

3 Наиболее опасный возраст по развитию эпилепсии у ребенка с ДЦП - первые два года жизни. Развитие эпилепсии после 8 лет жизни маловероятно.

4. При назначении лечения и определении прогноза врачу следует учитывать возможность развития у ребенка с ДЦП не только симптоматической, но и ндиопатической формы эпилепсии (роландической, детской абсансной и др.)

5, Ребенок с сочетанием эпилепсии и ДЦП должен наблюдаться в специализированном эпилептологическом центре или кабинете ввиду сложности его ведения.

6 Ашиконвульсаятную терапию необходимо начинать сразу после установления диагноза эпилепсии или эпилептического синдрома Политерапия должна применяться только тогда, когда возможности монотерапии исчерпаны. В лечении симптоматической парциальной эпилепсии при ДЦП возможно применять как карбамазепин, так и соли ватьпроевой кислоты.

7 Учитывая наличие структурных изменений в головном мозге у пациентов с ДЦП, продолжительность антиконвульсантной терапии должна составлять не менее трех лет с момента достижения ремиссии в отношении судорожного синдрома.

8. При резистентности эпилепсии к антиконвульсантам, необходимо решать вопрос о показаниях для нейрохирургического лечения, особенно в тех случаях, когда причиной развития эпилепсии является фокальная дисплазия коры

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Доброкачественные семейные неонатальные судороги // Вестник практической неврологии - 1995 - N1. - С 26 - 30 (соавт Крапивкин А.И., Темин ПА)

2. Инфантильные спазмы и синдром Веста // Диагностика и лечение эпилепсии у детей /Под ред. П А Темина, M Ю Никаноровой - М., Можайск Терра, - 1997 - С 287 - 354 (соавт Темин П А, Ермаков А Ю , Перминов В.С).

3 Неонатальные судороги // Там же - С 84-139 (соавт. Темин П. А )

4 Shizencephaly as the cause of infantile spasms // Abstr. of the 22nd International Epilepsy Congress, Dublin, 29 June - 4 July 1997 - P 13 (соавт. Ермаков А.Ю , Шибзухова M А )

5 Rare case of schizencephaly in a girl with symptomatic partial epilepsy and absence of mental retardation and motor deficit // Abstr of the 22nd International Epilepsy Congress, Dublin, 29 June- 4 July 1997 - P. J96 (соавт Лобов M А., Борисова M. A.).

6. Neonatal cerebral infarctions as the risk factor of development of epilepsy // Abstr of the 22nd International Epilepsy Congress, Dublin, 29 June- 4 July 1997 -P 195 (соавт ШаховскийВ.А , Шаховская H И.)

7 Favorable Outcome of Surgical Treatment in a Case of Hemimegalcncephaly //Abstr of the 23nd International Epilepsy Congress, Warsaw, Poland, 24-28 May 1997 - P 11 (соавт Перминов В С , Николаева Е А , Темин П А, Ермаков А Ю )

8 Congenital Bilateral Pensilvian Syndrome //Abstr of the 23nd International Epilepsy Congress, Warsaw, Poland, 24-28 May 1997 - P 54 (соавт Темин П A , Баев A A , Перминов ВС)

9 Partial Epilepsies of Early Childhood Study of 65 cases //Abstr. of the 23м 'International Epilepsy Congress, Warsaw, Poland, 24-28 May 1997 - P. 117 (соавт. Никанорова М.Ю., Темин П.A.).

10. Экологические и генетические аспекты дисгенезий мозга // Тезисы докладов конгресса педиатров России «Экологические и гигиенические гфоблемы педиатрии», Москва, 27 - 28 ноября 1998 Г'1-' М 1998 - С 10 (соавт. Темин П.А.)

11. Генетические аспекты дисгенезий головного мозга // Тезисы докладов конференции "Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей" - М. 1998. - С.7 (соавт. Темин П.А., Перминов B.C., Ермаков А.Ю.).

12 Врожденный двухсторонний перисильвиев синдром // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998 - N 46 (3) - С 42 - 44 (соавт Темин П. А, Баев А А , Перминов В.С , Ермаков А.Ю)

13. Эпилепсия и повседневный риск // Тезисы докладов VIII Съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии» -М, 1998 - С297 (Никанорова М Ю , Темин П. А, Ермаков А Ю , Дорофеева М Ю , Семыкина ЛИ)

14 Роль дисгенезий мозга в развитии детского церебрального паралича // Тезисы докладов VIII съезда педиатров России Современные проблемы педиатрии,- М., 1998. - С 298.

15 Инфантильные спазмы // Эпилепсия и судорожные синдромы у детей/ Под ред. П.А Темина и М.Ю. Никаноровой. -2-е изд. - М., Медицина, 1999 - С. 304 - 372 (соавт Темин П.А., Белоусова ЕД, Ермаков1 А.Ю, Перминов В.С)

16. Неонатальные судороги и эпилептические синдромы новорожденных // Там же. - С. 101 -167 (соавт. Темин П А., Кешищян ЕС)

17 Лечение инфантильных спазмов//Рос вестник перинат и педиатрии - 1999 - № 3 - С 23-30 (соавт Темин П А , Ермаков А Ю )

18 Врожденная гемиплегическая форма детского церебрального

<" * <

паралича // Вестник практич. неврологии. - 1999 - № 4 - С 223-236 (соавт Темин П.А , Лобов М А., Артемьева С.Б )

19. Клинический полиморфизм и особенности диагностики гемимегалэнцефалии//Вестник практич неврологии - 1999 -№ 4 - С. 7378 (соавт Лобов М А, Темин П А , Артемьева СБ)

20 Факторы риска развития врожденных гемипарезов // Тезисы докладов Российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий", Ступино, 7 - 9 декабря 1999 г, - М, 1999. - С 8 (соавт Артемьева С Б , Лобов М А, Шаховский В А)

21 Причины и факторы риска фармакорезистентности эпилепсии у детей // Тезисы докладов Российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий", Ступино, 7 - 9 декабря 1999 г, - М., 1999. - С 13 (соавт Перминов В.С)

22 Инфантильные спазмы при перивентрикулярной лейкомаляции И Тезисы докладов Российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий", Ступино, 7 - 9 декабря 1999 г, - М, 1999 - С. 126 (соавт Малиновская О Н., КашигцянЕ.С )

21 Особенности миелинизации белого вещества головного мозга при детском церебральном параличе // Тезисы докладов Республиканского рабочего совещания "Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы", Ступино 23-24 февраля 1999 г - М , 1999 -С 169-171 (соавт Лобов М А, Артемьева С Б )

24 Peculiarities of epilepsy in children with spastic hemiplegia //Abstr. of the 24"d International Epilepsy Congress, 2000, Buenos Aires - P 217 (соавт Артемьева С Б , Лобов М А , Темин П А )

25 Ваш ребенок болеет эпилепсией // М., 2000 - 32 стр Издание осуществлено при поддержке компании Санофи- Синтелабо (соавт Никанорова М.Ю , Темин ПА).

26. Судорожные состояния у детей {Факторы риска, диагностика, лечение и профилактика) (Лекция) // Рос.вестник перинат. и педиатрии. Приложение - М., 2000 - 93 стр. (соавт. Темин П.А., Никанорова М.Ю.)

27 Факторы риска развития судорожных состояний у детей раннего возраста и профилактика детской инвалидности (Пособие для врачей) // М, 2000 - 50 стр. (соавт Никанорова М Ю., Ермаков А.Ю.).

28. Роль перивенгрикулярной лейкомаляции в развитии детского церебрального паралича // Рос. вестник перинат и педиатрии. - 2001. - N 46 (5) - С 26-32 (соавт Никанорова М Ю , Кешишян Е С , Малиновская ОН)

29 Epilepsy in patients with cerebral palsy // Abstr of the 6th International conference of Baltic Child Neurology Association, Kaunas, Lithuania, 13 -16 June 2001.-P.72.

30. Дисгенезии мозга // Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Руководство для врачей / Под ред. П. А. Темина, Л.З. Казанцевой - М., Медицина. - 2001. - С. 371 - 408 (соавт. »

Темин П. А., Лобов М А.)

31 Severe idiopathic generalised epilepsy in infancy with generalised tonic- ,

clonic seizures' a transitional form of epileptic encephalopathy//Abstr of the 6th European Congress on Epileptology, Madrid, Spain, 6-10 October 2002. - P. 64 (соавт. Никанорова М.Ю.).

32. Morbidity and Accidents in Patients with Epilepsy: Results of a European Cohort Study // Epilepsia - 2002. - V43 (9) - P. 1076-1083 (соавт. E. Beghi, С Comaggia, Nikanorova M. et al)

33 Фармакорезистентные эпилепсии у детей//Рос. мед журнал - 2002 - N 2 - С 43-45 (соавт Никанорова M Ю, Ермаков А.Ю , Перминов В С.)

34 Женщины и эпилепсия // Novartis. - M - 2002. - 25 стр (соавт Никанорова М.Ю ).

35 Достижения и проблемы фармакотерапии эпилепсий у детей//Рос вестник перинат и педиатрии - 2002 - N 5 - С 23 - 27 (соавт Никанорова M Ю., Ермаков А Ю )

36 Компьютерная диагностическая система "Компьютерная диагностика неонатальных судорожных состояний (ДИАНЕС) // Информационные технологии в здравоохранении - 2002. - N 8-10. - С. 12 -13 (соавт Кобринский Б.А., Подольная М.А., Никанорова М.Ю., Ермаков АЮ.).

37. Эпилепсия у детей и подростков // Руководство для родителей - M, 2002 - 32 стр (соавт Никанорова M Ю , Ермаков А Ю)

«

38 Эпилепсия и спастические формы детского церебрального паралича // Рос вестник перинат и педиатрии - 2003 - Том 48 - N 2 - С 32 - 37.

39 Топирамат в лечении эпилепсии у детей (обзор литературы) // Фарматека - 2003 - N 4(67) - С. 23 - 25 (соавт Никанорова М.Ю., Ермаков АЮ., Горчханова3К ).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

" с I ,

ДЦП - детский церебральный паралич

I

»

РНБ Русский фонд

2006-4 12624

Актуальность проблемы.

Судорожные состояния - наиболее распространенная патология детского возраста. Судорожные состояния встречаются у 2-3% детей в различном возрасте (Карлов В.А., 2000; Темин П.А., Никанорова М.Ю., 2001). Как правило, наличие судорог у ребенка требует от врача решения широкого спектра задач - определение причины возникновения судорог, возможной их взаимосвязи с другими заболеваниями, в том числе генетически детерминированными, определение риска повторных эпизодов судорог, трансформации их в эпилепсию, установление возможных предикторов прогноза, выбора тактики терапии и методов профилактики. Клиническая практика показывает, что при неправильной интерпретации природы судорог, недостаточном учете факторов риска, несвоевременной или не адекватной терапии возможно развитие резистентных к антиконвульсантам форм эпилепсии с выраженными нарушениями нервно-психических функций и последующим формированием стойких изменений, приводящих к инвалидности (Медведев М.И., 1998).

Диагностика и лечение эпилепсии наиболее сложны в детском возрасте, так как спектр клинических проявлений судорог у детей чрезвычайно широк -от неонатальных и фебрильных судорог до эпилепсии. Эпилептические синдромы и формы эпилепсии с началом приступов в детском возрасте чрезвычайно разнообразны по этиологии и клиническим проявлениям - в настоящее время их насчитывается более сорока (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Темин П.А., Никанорова М.Ю, 2001; Зенков JI.P., 2002). Среди них имеются доброкачественные с не тяжелым течением и практически полным выздоровлением и более злокачественные формы, которые часто сопровождаются умственной отсталостью, двигательными нарушениями и с трудом поддаются терапии. Многие формы эпилепсии характеризуются особенностями терапевтической тактики, когда наибольшим эффектом обладают определенные препараты.

Поэтому крайне актуальной проблемой детской неврологии является изучение факторов риска, клинических особенностей и прогноза течения эпилепсии при отдельных заболеваниях и состояниях. Риск развития судорог и эпилепсии особенно высок у тех детей, которые страдают детским церебральным параличом (Клименко В.А., 1993; Сумеркина M.JL, 1999; Shinnar S., Pellock J.M., 2002). Судороги - одна из самых частых и серьезных проблем данной категории больных. У ребенка с детским церебральным параличом наблюдается весь спектр судорожных состояний - от неонатальных и фебрильных судорог до различных форм эпилепсии, включая так называемые «катастрофические» эпилептические синдромы. До настоящего времени остаются неясными частота эпилептического синдрома при ДЦП и факторы, влияющие на ее увеличение, возраст начала судорожных приступов, влияние детского церебрального паралича на проявления эпилепсии, прогноз ее течения и особенности лечения эпилепсии при детском церебральном параличе.

Отсутствие систематических знаний по факторам риска, клиническим особенностям и факторам течения эпилептического синдрома при ДЦП в значительной мере осложняет проведение реабилитационных мероприятий и в части случаев детерминирует неблагоприятный прогноз течения эпилепсии (Airaksinen E.M.et al, 2000; Pellock J.M., Morton L.D., 2000).

Цель исследования:

Оценка факторов риска, прогноза судорожного синдрома и эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработка тактики их лечения.

Задачи исследования: 1. Провести анализ частоты судорожного синдрома (неонатальных, фебрильных судорог, эпилептических синдромов) при спастических формах детского церебрального паралича.

2. Исследовать значение наследственных факторов, кортикальных дисгенезий и патологии перинатального периода в возникновении судорожного и эпилептического синдрома при детском церебральном параличе

3. Проанализировать значение неонатальных судорог, как фактора риска и прогноза эпилепсии при детском церебральном параличе и разработать компьютерную диагностическую систему для их нозологической диагностики

4. Провести сравнительный анализ особенностей (время дебюта, частота и характер приступов) и установить прогноз течения эпилепсии при различных формах ДЦП

5. Разработать тактику лечения детей с эпилепсией при детском церебральном параличе.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для эпилепсии при детском церебральном параличе характерен широкий спектр синдромов - от тяжелых «катастрофических» форм с ранним началом, умственной отсталостью, частыми приступами (синдром Веста), до доброкачественных форм с более поздним началом, редкими приступами и нормальным интеллектом.

2. Дети со спастическими формами детского церебрального паралича являются группой высокого риска по развитию эпилептических синдромов.

3. Индикатором повышенного риска развития и неблагополучного течения эпилепсии при ДЦП являются неонатальные судороги.

4. Прогноз течения эпилепсии в значительной степени определяет форма детского церебрального паралича - гемиплегическая или тетраплегическая.

5. Основной причиной развития эпилепсии у детей с ДЦП являются пре- и постнатальные нарушения онтогенеза головного мозга, которые также определяют резистентность эпилепсии к антиконвульсантам.

6. Назначение адекватной антиконвульсантной терапии у детей с ДЦП и эпилепсией позволяет добиться длительной ремиссии в отношении эпилептических приступов в 65% всех случаев.

Научная новизна работы.

В работе установлено, что:

1. высокая частота судорожного синдрома и эпилепсии при детском церебральном параличе обусловлена пре- и постнатальными нарушениями онтогенеза головного мозга.

2. кортикальные дисплазии представляют морфологический континуум состояний - от микродисгенезий, совместимых с нормальным интеллектуальным и двигательным развитием, до тяжелых и инвалидизирующих пороков развития коры головного мозга, являющихся важнейшим прогностическим фактором, определяющим резистентность судорог и эпилепсии к антиконвульсантам при детском церебральном параличе.

3. эпилепсия и эпилептические синдромы при перивентрикулярной лейкомаляции, приводящей к развитию ДЦП, отличается более ранним началом, чем эпилепсия в общей популяция детей, включая и более высокую частоту синдрома Веста, для которого характерно катастрофическое течение.

4. прогноз течения эпилепсии зависит от конкретного эпилептического синдрома, но модифицируется в зависимости от формы детского церебрального паралича:

5. эпилепсия при гемиплегической форме детского церебрального паралича течет доброкачественно и не усугубляет степень двигательных и интеллектуальных нарушений у ребенка

6. эпилепсия при тетраплегической форме детского церебрального паралича в значительной части случаев приобретает катастрофическое течение и сопровождается ухудшением интеллектуального и двигательного развития ребенка.

Практическая значимость

Установлены критерии формирования группы риска по развитию эпилептического синдрома при детском церебральном параличе. Группу высокого риска составляют дети с неонатальными судорогами в анамнезе, грубой задержкой двигательного развития, нарушениями психоречевого развития, микроцефалией и наличием кортикального типа поражения (атрофические изменения, гипоксически-ишемические поражения коры, кортикальные дисплазии) по данным нейровизуализации. У детей данной группы необходимо воздерживаться от методов восстановительного лечения, способствующих провокации эпилептических приступов.

Доказано значение неонатальных судорог, как фактора риска развития и прогноза течения эпилепсии у детей с ДЦП. Система «Компьютерная диагностика неонатальных судорог ДИАНЕС» оптимизирует процесс идентификации неонатальных судорог различного генеза, что обеспечивает назначение своевременной и адекватной терапии.

Выбор тактики лечения эпилепсии при детском церебральном параличе, основанный на учете эффекта от первичной монотерапии антиконвульсантами, позволяет добиться показателя ремиссий судорожного синдрома, близкого к таковому в общей популяции детей с эпилепсией - 65%.

Оценка значимости пре- и постнатальных нарушений онтогенеза головного мозга в патогенезе эпилепсии у детей с ДЦП позволяет в случаях резистентности эпилепсии к • антиконвульсантам решать вопрос о целесообразности нейрохирургического лечения.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук М.Ю. Никанорова)

Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - профессор, доктор медицинских наук А.Д. Царегородцев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение в практику. Разработанная совместно с Медицинским центром новых информационных технологий МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ система «Компьютерная диагностика неонатальных судорог ДИАНЕС» апробирована и внедрена в практическую деятельность Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, Детского научно-практического противосудорожного центра МЗ РФ. Компьютерная диагностическая система ДИАНЕС отмечена дипломом ВВЦ (N 270 от 12.05.2003г.). По результатам исследования создано пособие для врачей «Факторы риска развития судорожных состояний у детей раннего возраста и профилактика детской инвалидности», утвержденное Минздравом РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Втором международном симпозиуме «Актуальные вопросы черепно-лицевой хирургии и нейропатологии» (г. Москва, 1998), Конгрессе педиатров России «Экологические и гигиенические проблемы педиатрии» (г. Москва, 1998), Всероссийском совещании «Современные технологии восстановительного лечения паралитических заболеваний у детей» (г. Москва, 1999), Российском конгрессе «Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий» (г. Ступино, 1999), VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1999), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000), 6-ой Международной конференции Балтийской Ассоциации детских неврологов (г. Каунас, 2001), I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2002), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 10 - в зарубежной печати, в том числе главы в пяти монографиях, 2 пособия для врачей, 1 лекция - приложение к журналу «Российский вестник перинатологии и педиатрии».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 190 работ, из них 55 отечественных и 135 зарубежных. Работа иллюстрирована 60 таблицами и 23 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Частота неонатальных судорог у детей с ДЦП превышает популяционную в 17 раз, фебрильных - в 2,5 раза, эпилепсии - более чем в 40 раз. Частота эпилепсии и эпилептических синдромов при спастических формах детского церебрального паралича - 43, 2 %.

2. Факторами риска развития эпилепсии при спастических формах детского церебрального паралича являются пороки развития центральной нервной системы, грубая задержка двигательного развития, нарушения психоречевого развития, микроцефалия и наличие кортикального типа поражения головного мозга. Кортикальные дисплазии, являющиеся причиной развития детского церебрального паралича и эпилепсии в 14% случаев, определяют неблагоприятный прогноз эпилепсии, развитие умственной отсталости и резистентность к антиконвульсантам.

3. Неонатальные судороги при ДЦП являются фактором риска развития и неблагоприятного прогноза течения эпилепсии при детском церебральном параличе. Компьютерная диагностика неонатальных судорожных состояний «ДИАНЕС» позволяет повысить эффективность их распознавания на 30%, что обеспечивает назначение своевременной и адекватной терапии.

4. При тетраплегической форме ДЦП достоверно чаще встречается развитие эпилепсии в возрасте до одного года, частые ежедневные приступы и синдром Веста, тяжелые двигательные и интеллектуальные нарушения. Для эпилепсии при гемиплегической форме детского церебрального паралича характерно доброкачественное течение с более поздним началом, редкими приступами, нормальным или пограничным интеллектом.

5. Сочетание эпилепсии с детским церебральным параличом не снижает эффективность монотерапии антиконвульсантами и не требует назначения политерапии в 65% случаев.

6. Наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза эпилепсии у детей с ДЦП являются перивентрикулярная лейкомаляция и кортикальная дисплазия, ранее начало эпилепсии и неадекватность первоначальной терапии антиконвульсантами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети со спастическими детскими церебральными параличами подлежат включению в группу риска в связи с высокой частотой развития у них в дальнейшем эпилепсии.

2. Для диспансерного наблюдения данной категории пациентов и выявления детей с высоким риском развития эпилепсии необходимы:

• своевременная диагностика (клиническая и этиологическая) неонатальных судорог и адекватное их лечение.

• применение методов нейровизуализации (нейросонографии у ребенка первого года жизни и магнитно-резонансной головного мозга в более старшем возрасте)

3. Наиболее опасный возраст по развитию эпилепсии у ребенка с ДЦП - первые два года жизни. Развитие эпилепсии после 8 лет жизни маловероятно.

4. При назначении лечения и определении прогноза врачу следует учитывать возможность развития у ребенка с ДЦП не только симптоматической, но и идиопатической формы эпилепсии (роландической, детской абсансной и др.).

5. Ребенок с сочетанием эпилепсии и ДЦП должен наблюдаться в специализированном эпилептологическом центре или кабинете ввиду сложности его ведения.

6. Антиконвульсантную терапию необходимо начинать сразу после установления диагноза эпилепсии или эпилептического синдрома. Политерапия должна применяться только тогда, когда возможности монотерапии исчерпаны. В лечении симптоматической парциальной эпилепсии при ДЦП возможно применять как карбамазепин, так и соли вальпроевой кислоты.

7. Учитывая наличие структурных изменений в головном мозге у пациентов с ДЦП, продолжительность антиконвульсантной терапии должна составлять не менее трех лет с момента достижения ремиссии в отношении судорожного синдрома.

8. При резистентности эпилепсии к антиконвульсантам, необходимо решать вопрос о показаниях для нейрохирургического лечения, особенно в тех случаях, когда причиной развития эпилепсии является фокальная дисплазия коры.