Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Эпилепсия у детей с детским церебральным параличом (частота, факторы риска, клинико-нейрофизиологическая и биохимическая характеристики)

На правах рукописи

ОМЕЛЬЧЕНКО Надежда Николаевна

ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ (ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ)

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034Э356Э

Иркутск-2010

003493569

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Левитина Елена Владиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Окладников Владислав Иванович доктор медицинских наук, профессор Глухов Борис Михайлович

Ведущая организация - ГОУ ВПО«Пермская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится ««^ » сЛЛ&утт-2010 г. в^часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079 г. Иркутск м/р Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « /Я г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Распространенность детского церебрального паралича составляет 5-8 па 1000 населения, эпилепсии - 2-3% в детской популяции [Белоусова Е.Д., 2003; Цыбульский В.Б., 2005]. Мнения о частоте встречаемости эпилепсии у детей с церебральными параличами по данным литературы довольно противоречивы - от 11,5 до 90% [Клименко В.А., 1993; Соловых H.H.,1998; Белоусов В.Ю., 2009;], Проблема взаимосвязи этих заболеваний является чрезвычайно актуальной в детской неврологии. Ее значимость определяется: разнообразием клинических пароксизмов; резистентностью приступов к аптикоивульсантиой терапии в 25-30% случаев [Pcllock J.M., 2000]; усугублением под их влиянием степени тяжести уже имеющихся псрвно-психичсских нарушений, усложнением проведения реабилитационных мероприятий [Hadjipanayis А. et al.,1997; Bruck I. et al., 2001].

В современной литературе обсуждается целый ряд аспектов данной проблемы: частота эпилепсии при ДЦП, самостоятельное это заболевание или один из синдромов ДЦП; почему у одних пациентов возникают приступы, а у других пет. Тем не менее, научных работ, посвященных характеристике эпилепсии при ДЦП недостаточно [Семенова К.А., Шейкман О.Г., 1988; Клименко В.А., 1993; Маслова О.И. и соавт., 1994]. Мало изучены возрастные особенности (возраст манифестации приступов, семиология), факторы риска развития эпилепсии, какие морфофупкциопальпые изменения служат основой для формирования эпилепсии; оказывает ли наличие эпилепсии у детей с ДЦП существенное влияние на их моторное, психоэмоциональное, речевое развитие; какие иейропсихологические особенности имеются у детей с ДЦП и эпилепсией; изменяется ли работа вегетативной нервной системы у таких пациентов, какие биохимические корреляты могут отражать тяжесть патологии, в какой зависимости они находятся от характера проводимой терапии антнэпилеп тическими препаратами. Этим и другим вопросам посвящены разделы данной работы.

Двигательные расстройства у детей, страдающих ДЦП, редко носят изолированный характер. Как правило, они сопровождаются нарушением развития интеллектуально-речевых, перцептивных и коммуникативных функций [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимопина О.В, 1988; Скворцов И.А. с соав. 2003]. Специальные психологические исследования особенностей развития сенсорных, когнитивных и интеллектуальных процессов при ДЦП и эпилепсии в зарубежной и отечественной литературе представлены недостаточно и требуют дальнейшего изучения. Практически не исследованы нейрохимические механизмы этой патологии [Васильева Е.М., 2004; Калинин В.В. и др., 2006]. В клинической картине ДЦП важное место занимает выявляемая в 88% вегетативная дисфункция [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимопина О.В., 1988; Комель М.Л., Сумеркина М.М., 1994]. Однако, единого мнения о характере этих нарушений, преобладании того или иного вегетативного тонуса при разных формах ДЦП нет.

\

Медицинским аспектам реабилитации детей с ограниченными возможностями, как правило, отводится приоритетное место. Тем не менее, эффект проводимых мероприятий не всегда достигает желаемого. В одних случаях это вообще отсутствие каких-либо результатов, в других — низкая эффективность, в-трстьих - появление или учащение эпилептических припадков [Бронников В.А., Кравцов Ю.И., 2005]. Всесторонняя оценка факторов, способствующих манифестации эпилепсии, определяющих особенности течения и прогноз ДЦП - проблема, также требующая дальнейшего детального изучения.

Для лучшего понимания механизмов патогенеза эпилептических приступов у таких пациентов и прогноза их возникновения во время проведения реабилитационных мероприятий используется электроэнцефалография. Однако данные о характере изменений ЭЭГ у детей достаточно песпецифичпы, что объясняется их возраст-зависимой вариабельностью. В связи с этим спектральный анализ мощностей основных ритмов может быть использован как для оценки функционального состояния мозга, так и объективизации контроля эффективности лечения [Пирлик П. и др., 2001].

Неадекватный подбор антиэпилсптичсской терапии ведет к значительному ограничению использования эффективных методов реабилитационной терапии, что в свою очередь приводит к ухудшению не только двигательного, но и психо-речевого развития детей [Политова И.Я., 2006]. Исследования эффективности различных АЭГ1 при лечении эпилепсии у детей с ДЦП единичны и начали проводиться в последние годы. Сравнительных испытаний клинической эффективности топирамата при данной патологии в детской практике не проводилось.

Таким образом, изучение эпилепсии у детей с ДЦП, направленное на поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей патологии, с комплексной оценкой эффективности аптиэпилсптического лечения данного заболевания является актуальным и перспективным.

Цель исследования: изучить частоту возникновения, факторы риска, клшшко-иейрофизиологические, психологические и биохимические характеристики эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработать рекомендации по оптимизации пртивоэпилептичеекого лечения.

Основные задачи исследования:

1. Определить частоту возникновения и прогностически значимые факторы риска возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом.

2. Изучить семиотику, клинико-нейропсихологические и электроэнцефалографические характеристики эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в зависимости от возраста, характера приступов, формы двигательного дефекта.

3. Оцепить функциональное состояние вегетативной нервной системы у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нес, по показателям исследования вариабельности ритма сердца

4. Изучить активность ферментов трансмембранного транспорта (Na+- К+- и Са~+-АТФазы) и изменений внутриклеточных Na и Са тромбоцитов крови у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без пес.

5. Обосновать терапевтическую эффективность тоиирамата в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале определена частота возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени. Выявлены прогностически значимые факторы риска формирования эпилепсии у данной категории пациентов, особенности патологии пре- и перинатального периода, наследственная предрасположенность. Изучены семиологическая структура эпилепсии в зависимости от возраста дебюта припадков, их дальнейшая трансформация и прогноз. Установлены клинико-электроэицефалографические корреляции в зависимости от формы ДЦП, типа припадков, патоморфологических изменений по данным нейровизуализации (НСГ, КТ, МРТ), времени дебюта и возрас та ребенка. Впервые клинические проявления заболевания проанализированы с позиции исследования вариабельности ритма сердца. Обоснована целесообразность комплексного клинико-псйрофизиологичсского подхода к диагностике заболевания. Выявлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с показателями активности ферментов трансмембранного транспорта (Na+- К+- АТФазы, Са2+- АТФазы), уровнем изменений внутриклеточного Са2' и Na\ Установлены дополнительные биохимические критерии тяжести состояния у детей, страдающих детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией. Патогенетически обоснованы показания к применению в терапии эпилепсии у детей с ДЦП аитиэпилсптического препарата топирамат. Разработаны критерии эффективности лечения с учетом клинико-нейрофизиологичсских и биохимических показателей

Практическая значимость. Изучение частоты возникновения эпилепсии среди детского населения, страдающего детским церебральным параличом в г. Тюмени позволит определить объемы необходимой

амбулаторпо-поликлипической и стационарной помощи данной категории больных. Анализ причин и факторов риска возникновения эпилепсии может быть учтен при разработке мероприятий по ранней диагностике и профилактике заболевания.

Подтверждена обоснованность комплексного клииико-нейрофизиологического и иейропсихологичсского подхода к диагностике заболевания. С цслыо оптимизации индивидуально-ориентированной терапии доказана необходимость изучения состояния вегетативной нервной системы. Исследования уровня внутриклеточных кальция, натрия и активности мембрапосвязаппых ферментов может служить дополнительным маркером тяжести патологии и эффективности лечения. Выявление клинических особенностей течения эпилепсии в совокупности с результатами нейрофизиологического и иейропсихологичсского обследования помогут прогнозировать реабилитацию и дальнейшую социальную адаптацию детей с ДЦП.

Проведенные исследования на клиническом и клеточно-молскулярном уровне позволили обосновать патогенетически и биохимически значимое применение аитиэпнлсптического препарата топирамат (топамакс) и дать конкретные рекомендации по его применению у данной категории больных.

На основании полученных данных изданы методические рекомендации: «Топамакс в лечении эпилептического синдрома у детей с детскими церебральными параличами»

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации внедрены в клинико-диагностическую практику детской поликлиники и стационара ГЛПУ ТО ОКБ №2, используются в учебно-педагогической работе кафедры неврологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава.

Положения, выносим!,те на защиту:

1. Факторами, наиболее ассоциированными с риском развития эпилепсии у детей с ДЦП, являются наличие у женщины отягощенного акушерского анамнеза, хроническая внутриутробная гипоксия плода, аппаратная реанимация новорожденного, а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска.

2. Наличие эпилепсии усугубляет задержку формирования высших психических функций и усиливает выраженность вегетативных расстройств у детей с ДЦП.

3. У детей с детским церебральным параличом наблюдаются выраженные нарушения трапсмембрашюго транспорта (Ыа'-К'-АТФазы, Са"'-АТФазы, Са"' и Ка1 в тромбоцитах крови), усиливающиеся при наличии эпилепсии.

4. Комплексный подход к диагностике эпилепсии у детей с детским церебральным параличам, включающий оценку клииико-электрофизиологичсских, псйроморфологнческих и биохимических

показателен, позволяет оптимизировать выбор противоэпилептической терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на городской научно-практической конференции г. Тюмени «Когнитивные нарушения у детей», 2007 г.; па областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии» в г. Тюмени, 2008 г.; заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней» при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных научных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук - 2. Изданы одни методические рекомендации для врачей.

Объем и структура работы. Диссертация изложена па 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 49 таблицами, 8 рисунками. Список литературы включает 123 отечественных и 77 -зарубежных авторов.

Содержание работы 1. Материалы и методы исследования

За период 2005 - 2008 гг. проведено обследование и динамическое наблюдение 139 детей с ДЦП (80 мальчиков и 59 девочек) в возрасте от 1 года до 14 лет, из них группу ДЦП в сочетании с эпилепсией составили 68 пациентов (40 мальчиков, 28 девочек) (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Анализируемые Основная Группа Достоверность

показатели группа, п=68 сравнения, п=71 различии

Возраст, лет 5,8±4,2 6,2±4,1 р=0,583; 1=0,551

Половой состав:

• Мальчики 40 40 р=0,965;

• Девочки 28 31 хи-квадрат=0,02

Отбору больных предшествовало выявление частоты возникновения эпилепсии у детей с детским церебральным параличом состоящих на диспансерном учете в детских поликлиниках г. Тюмени. Исследование проведено среди 381 ребенка с ДЦП в возрасте от 1 года до 17 лет. Для изучения факторов риска методом «случай-контроль» отобрана группа сравнения в количестве 63 детей, имеющих сходство с основной группой по возрасту и полу, страдающих ДЦП без эпилептических приступов. Основную группу составили 68 детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией.

После предварительного согласия проводилось анкетирование родителей и изучение амбулаторных карт детей с анализом генетических, перинатальных и постнатальных факторов, способствующих развитию эпилепсии у детей с

дцп.

Диагноз ДЦП устанавливался согласно клинической классификации К.А. Семеновой [1978] и эволюционпо-динамическая классификация Л.О. Бадаляна с соавт. [1987]. Диагноз эпилепсии устанавливался па основании классификации эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (Ныо-Дели, 1989) и классификации эпилептических приступов (Киото, 1981).

При сравнительном анализе на всех этапах исследования однородность основной и контрольной группы статистически подтверждалась по биохимическим и клиническим параметрам.

В настоящей работе па каждого ребенка заполнялась специальная карта обследования больного, где отмечались: паспортная часть, клинический диагноз с учетом общепринятых критериев, данные анамнеза жизни и заболевания, возраст манифестации эпилепсии, факторы провокации, характеристика эпилептического приступа, наличие или отсутствие противосудорожной терапии, эффективность проводимой терапии. Интсгративная оценка частоты эпилептических приступов осуществлялась: по опросу родителей, с учетом записей в медицинских документах (амбулаторные карты, выписки из историй болезни) и подтверждалась ведением дневника эпилептических приступов.

Комплексное обследование 139 детей с детским церебральным параличом включало:

1. Общий и неврологический осмотр.

2. Нсйропсихологичсское обследование:

• анализ адаптированных карг психологического обследования детей дошкольного возраста И.А. Скворцова [1995];

• методика нейропсихологичсского исследования А.Р. Лурия в модификации Э.Г. Симсрницкой, И.А. Скворцова, Л.И. Московичюте и др. [1988];

• исследование эмоциональной сферы при помощи проективного метода -второго

субтсста Люшера [Люшср М., 2003];

3. Нейрофизиологическое исследование:

• Электроэнцефалографическое обследование с компьютерным анализом ЭЭГ иа 21-канальном элекгроэнцефалографе «Эпцефалан-131-03» фирмы «Медиком МТД» включали визуальный анализ по стандартной схеме и исследование спектра мощности ритмов. Электроды накладывались по международной системе 10-20, в качестве референтных использовались ушные электроды.

• Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) па аппаратио программном

комплексе фирмы «НейроСофт» посредством программы «Поли-Спектр». ВРС измерялась по короткой записи (5 минут) ЭКГ в покое и на фоне ортостаги ческой пробы (АОП) с определением вегетативного тонуса, реактивности и обеспечения деятельности. Контрольную группу составили 15 здоровых детей аналогичного пола и возраста

4. Материалом биохимических исследований служили периферическая кровь (плазма,

эритроциты). Контрольную группу составили 15 здоровых детей аналогичного возраста и пола. Специальные биохимические методы включали:

• Определение общего внутриклеточного кальция.

Модификация унифицированного метода определения кальция в сыворотке крови с использованием набора реактивов фирмы PLIVA-Lachema [Журавлева Т.Д. с соавт., 1989].

• Определение содержания натрия в эритроцитах.

Модификация фотометрического магний-уранилацетатного метода с использованием реактивов для определения натрия в сывиротке крови фирмы Human (Германия) и 20% трихлоруксусиой кислоты.

• Определение Na+ - К' - Mg+2 и Са'2 - АТФаз в эритроцитах.

Na - К и Mg+2 - АТФазы определялись по методу A.M. Казеннова с соавт. [1984], Саа-АТФаза - по методу М. Reinila et al. [1982].

Результаты исследований обработаны с помощью статистического пакета программы Microsoft Exel/XP (2003) и программы «Biostat» (Version 4.03, перевод на русский язык «Практика», 1998).

2. Результаты исследования

2.1. Частота возникновении, факторы риска формирования эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

При исследовании детей с ДЦП в возрасте от 1 до 17 лет эпилепсия выявлена у 17,3% (66 из 381 детей). Максимальная частота эпилепсии при ДЦП отмечалась в возрасте от 1 до 6 лет - 22,9%, далее к наступлению пубертатного периода (11-12 лет) показатели снижались до 13,6%, а к 16-17 годам составляли 14,9%. Что касается распределения по полу, то в целом распространенность эпилепсии у мальчиков была выше, чем у девочек - 19 % (39, п=205) и 15,3% (27, п=176) соответственно (р=0,417). При этом преобладание мальчиков отмечалось во все возрастные периоды. Эпилептические приступы чаще возникали при двойной гемиплегии (45,4%), спастической диплегии (21,2%), спастической гемиплегии (15,2%). При атонически-астатической форме частота эппг.спсии составила 10,6%, при снастико-атактической - 7,6%.

При исследовании факторов риска возникновения эпилепсии у детей с ДЦП выявлено, что наиболее значимыми являются искусственная вентиляция легких у новорожденных (р=0,004), наличие у женщины отягощенного

акушерского анамнеза (р=0,026), хроническая внутриутробная гипоксия плода (р=0,037), а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска (р=0,044). Анализ структурных изменений головного мозга выявил, что у детей имеющих кроме двигательного дефекта эпилептические приступы достоверно чаще встречается атрофия коры головного мозга (р=0,027).

2.2. Клшшко-исйронсихологичсская характеристика детей с детским

церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нее.

Что касается возраста манифестации эпилептических приступов, то у подавляющего большинства пациентов с ДЦП они возникали в возрасте до 5 лет, причем, чем тяжелее двигательный дефект, тем раньше была манифестация эпилепсии. После 5 летнего возраста частота возникновения эпилептических приступов резко снижалась.

По форме эпилепсии больные распределились следующим образом. Симптоматическая генерализованная эпилепсия была диагностирована в 6 (8,8%) случаях (из них синдром Веста - 5, синдром Ленокса-Гасто - 1 случай). Симптоматическая и предположительно симптоматическая парциальная эпилепсия выявлена в 82,3 % случаев (56 человек). В структуре парциальных форм преобладали лобные эпилепсии - 38 человек (67,9%), височные эпилепсии составили 12 * человек (21,4%), лобно-височной локализации - 5 (8,9%), и темеийые 1 пациент (1,8%). Ситуационно-обусловленные приступы (фебрильиые судороги) наблюдались у 6 детей, что составило 8,8%.

Проведенное исйропсихологичсское исследование детей от 1 до 6 лег показало, что наличие эпилептических приступов не оказывает существенного влияния на развитие детей с тяжелыми и плохо курабельными формами ДЦП (двойная гемиплегия и атонически-астатическая формы). У всех детей с данными формами выявлено грубое отставании в моторном и психоречсвом развитии. Кроме того, у большинства пациентов (85,2%), не зависимо от формы ДЦП и наличия, приступов было выявлено отставание в формировании навыков конструирования. Только у 16 из всех наблюдаемых детей (14,8%) конструктивная деятельность была развита соответственно возрасту (из них 4 пациентов дети с эпилепсией). Дети со спастической диплегией и гсмипаретичсской формой ДЦП имеющие эпилептические приступы развивались по всем параметрам несколько медленнее, чем их сверстники без эпилепсии. При этом в группе детей со спастической диплегией достоверные различия выявлены в развитии мелкой моторики (р=0,047), конструктивной (р=0,028) и игровой деятельности (р=0,03); в группе детей с гемииарезом - мелкой моторики (р=0,047), конструктивной (р=0,048), интеллектуальной деятельности (р=0,037).

Нейропсихологическое исследование детей старшего возраста (7-17лст) также демонстрирует более выраженную задержку формирования высших психических функций у пациентов с ДЦП в сочетании с эпилепсией. Так у детей основной группы достоверно чаще (р=0,025) выявлялось

нарушения динамического нраксиса, а в частности (р=0,007) - динамической организации движений. Также в группе с сочетанной патологией имело место нарушение зрительной памяти, дети этой группы медленнее запоминали предложенные стимулы (р=0,017). Кроме того, у них несколько чаию встречались нарушения пространственного праксиса (57,1% и 20%, р = 0,06), сенситивного гпозиса (28,6% и 0%, р = 0,042) и речи (57,1% и 26,7%, р = 0,139), а также, затруднения при решении математических примеров (35,7% и 6,7%, р =0,080) и задач (50% и 20%, р = 0,128).

Топическая диагностика показала, что вне зависимости от наличия эпилептических приступов, в большей степени поражены теменные (71,4% детей в обеих группах), лобные и височные отделы головного мозга (66,7%), которые, уязвимы па ранних этапах пейроонтогенеза. Поражение затылочных долен отмечается у 28,6% детей основной группы и 20% - в группе сравнения. Вместе с тем выявлен высокий процент поражения срединных структур у детей с эпилептическими приступами (64,3% - в основной группе, 20% -в группе сравнения), что говорит о нарушении межполушарных взаимодействий, и отрицательно влияет на развитие нормальной доминантности полушарий и их деятельности как единой функциональной системы.

При исследовании психоэмоционального статуса с помощью теста Люшера повышение уровня тревоги выявлено у 92,9% пациентов из основной группы и у 66,7% из группы сравнения. Помимо этого, у большего количества пациентов с эпилепсией (35,7% при 20% в группе сравнения) существующие источники стресса сочетались с «патологической» компенсацией, что говорит о склонности детей этой группы к более глубоким психологическим проблемам. Это подтверждается при дальнейшем выявлении «актуальной» проблемы, с которой связана эмоциональная напряженность. При исследовании вегетативного тонуса (по методу Люшера) у детей с ДЦГ1 выявлено преобладание симпатической направленности вегетативной регуляции как в основной группе у 64,3%, так и в группе сравнения - 86,7%.

2.3. Нейрофизиологическая характеристика детей с детским

церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без не с.

При ЭЭГ исследовании у пациентов с сочетанной патологией чаще имели место грубые изменения БАГМ (62,1% в основной группе и 43,1% в группе сравнения). В большинстве случаев выявлен резидуально-орпшический характер нарушений в виде общей задержки формирования коркового ритма у 91,4% в основной группе и у 53,4% в группе сравнения. Генерализованная и фокальная эпилептическая активность имела место у 70,6% пациентов с сочетанной патологией и у 27,5% группы сравнения. Фокальная медленноволиовая активность выявлена в 34,4%о и 24,1% случаев соответственно. Межполушарная асимметрия была зарегистрирована у

41,4% больных в основной группе и 31% в группе сравнения. Умеренные диффузные изменения значительно чаще выявлялись в группе детей, имеющих только двигательные нарушения (17,2% при 2,9% в группе с сочетаипой патологией). Кроме того, в нашем исследовании выявлен достаточно высокий процент (27,5%) детей с ДЦГГ без эпилепсии, у которых на ЭЭГ регистрировалась эпилептическая активность. Это свидетельствует о высокой вероятности возникновения приступов у данной категории больных.

При анализе ЭЭГ в зависимости от формы ДЦП выявлено, что грубые изменения БА были характерны для детей с двойной гемиплегией, а также для пациентов со спастической диплегий при се сочетании с эпилепсией. При спастической диплегии без эпилепсии, а также при гемипарстической форме в сочетании с эпилепсией чаще регистрировались менее грубые, по выраженные общемозговые изменения. Умеренная дезорганизация корковой ритмики была характерна для дегей с гемипарстической формой, имеющих только двигательный дефект.

Результаты ЭЭГ- исследования у больных с сочетаипой патологией (ДЦП и Э) были сопоставлены с данными компьютерной и магнитио-резоионсной томографии. Установлено, что наиболее выраженные общемозговые и эиилептиформпые изменения БАГМ регистрируются у пациентов с выявленными при пейровизуализациии атрофическими изменениями и повреждениями белого вещества головного мозга (гипо- и агенезия мозолистого тела, перивентрикулярная лейкомаляция). У детей с односторонними структурными изменениями (внутримозговые, арахиоидальпые кисты, гемиатрофни или односторонние корковые атрофии) только в 1/3 случаев эпилептнформпые паттерны регистрировались в латеральном очагу поражения полушарии. В 1/3 случаев были выявлены только общемозговые изменения.

Функциональная незрелость и повышенная возбудимость коры головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем подтверждена спектральным анализом ЭЭГ, выявившим повышение мощности тега- и дельта активности, усиление бета активности на фоне снижения мощности альфа-ршма.

Объективным подтверждением нарушения вегетативного баланса явилось исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Выявлено преобладание активности симпатического отдела у 53% пациентов с сочетанной патолога ей и у 44,1% детей, имеющих только двигательный дефект, преобладание парасимпатического отдела у 12,5% детей основной 17>уппы и у 17,7% пациентов группы сравнения. Соответственно смешанный тип ВРС выявлен у 34,5% и у 38,2%. У детей в обеих группах зафиксировано снижение общей мощности спектра (ТР). Это отразилось на абсолютных показателях мощности всех составляющих спектра, но преимущественно па высокочастотном НР-компоненте, характеризующем систему «быстрого реагирования» - парасимпатический отдел ВМС. Относительная составляющая - %НГ была снижена и составила у детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией 33,7:Ы7,5%, у детей с ДЦП - 35,1±18,3% при 41,8+14,9% у

здоровых сверстников (р=0,168 и р=0,262 соответственно). Снижение абсолютных показателей симпатического ЬР-компонента . привело к увеличению в структуре спектральной мощности относительной составляющей (%ЬР) и увеличению соотношения ЬР/НР до 0,8 [0,6; 1,4] в основной группе и 0,8 [0,6; 1,2] в группе сравнения при 0,5 [0,3; 1,3] у здоровых сверстников, (р=0,076 и р=0,062 соответственно). Полученные изменения говорят об относительном повышении активности симпатико-адрсналовой системы у детей с ДЦП. В свою очередь абсолютная мощность УЬР-компонента также была несколько выше (34,8±16,2 и 34,2±17,7), чем у здоровых сверстников (32±11,5), р=0,572 и р=0,676. В результате у детей с ДЦП в обеих группах относительный вклад - %УЬР повышался и был почти равен %Н Г, в то время как у здоровых сверстников преобладал процент компонента. Это можно расценить как преобладание в вегетативной регуляции у детей с ДЦП гуморально-метаболических влияний.

При проведении активной ортостатичсской пробы (АОП) у детей с эпилепсией сохранялось достоверное снижение общей мощности спектра, тогда как у детей из группы сравнения этот показатель был сопоставим с контрольной группой. Однако относительный вклад симпатических низкочастотных колебаний (%ЬР) во время АОП нарастал в 1,3±0,3 раза в основной группе и 1,3±0,4 в группе сравнения, что достоверно ниже, чем у здоровых сверстников (р=0,031 и р=0,04 соответственно). Прирост отношения ЬР/НР у больных детей был практически в два раза меньше (в 3,6±1,7 и в 3,5±1,2 раза) чем в контроле (в 6,9 раз, р=0,031 и р=0,04). Анализ коэффициента К30:15 у большинства детей в обеих группах выявил сниженную активацию парасимпатической нервной системы на ортопробу (КЗО:15 = 1,0-1,25) - у 11 (57,9%) пациентов основной группы и ¡2 (60%) -группы сравнения. Нормальная реакция (К30.-15 = 1,25-1,75) отмечена у 4 детей в обеих группах (21,1% и 20%), парадоксальная реакция (К30:15<1,0) -у 2 детей из основной группы (10,5%), высокая реактивность (К30:15>!,75) -у 2 (10,5%) пациентов основной группы и 4 (20%) - группы сравнения.

Таким образом, у детей с ДЦП по данным исследования ВРС определяются признаки вегетативной дисфункции и недостаточности адаптационных резервов организма в виде снижения общего функционального состояния (ТР), избыточной активации САС в покое (соотношение ЬР/ПР), а также снижение активации парасимпатического отдела ВНС и замещение вегетативной регуляции на более низкий гуморалыю-метаболический уровень (%УЬР). Это приводит к неадекватности регуляториых механизмов при нагрузке, особенно у пациентов, имеющих эпилептические приступы, в виде снижения общего функционального состояния (ТР) и реактивности парасимпатического отдела (прирост 1.Р/ИР, коэффициент К30.Т5) при относительном преобладании спмпато-адрсналовой активности (%ЬР).

2.4. Характеристика активности ферментов трансмембранного транспорта у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсии и без нес

По результатам биохимических исследований активность Ка-К'-АТФазы была значительно снижена у пациентов обеих групп (основная группа - 3,7±1,2 мкмольРп/час.мл, группа сравнения - 3,4±1,3 мкмрльРн/час.мл), что приводило к значительному повышению уровня внутриклеточного натрия, особенно у пациентов с сочетаиной патологией (41,7±7,3 мкмоль/мл и 37,7± 6,2 мкмоль/мл соответственно, р = 0,008). Активность Мй^'-АТФазы в три раза превышала нормативные показатели у пациентов основной группы (13,9 ± 5,5 мкмольРн/час.мл) и в два раза у детей из группы сравнения (9,4 ± 2,5 мкмольРи/час.мл). Уровень внутриклеточного Са2' был значительно повышен по сравнению со здоровыми детьми в обеих группах, но в большей степени в группе пациентов имеющих сочетание двигательных нарушений с эпилептическим синдромом (достоверность различий между основной и группой сравнения р=0,016). Активность Са2+ -АТФазы в обеих группах превышала нормативные показатели, но между группами достоверных различий выявлено не было (15,1±3,4 мкмоль Рн в час/мл - группа с ДЦП; 17,1±5,9 мкмоль Ри в час/мл - группа ДЦП с эпилепсией, р=0,109). Это говорит о напряжении адаптациопно-компснсаторных механизмов электролитного гомсостаза при данной форме патологии, и особенно, при сочетании ДЦП с эпилепсией.

Таким образом, можно говорить о глубоких нарушениях мембрапотранспортных процессов у детей с церебральными параличами, которые значительно усугубляются при наличии у них эпилептических ,,приступов и в меньшей степени зависят от тяжести двигательного дефекта.

2.5. Эффективность тоинрамата в лечении эпилепсии у пациентов с детским церебральным параличом

С целью изучения эффективности антиэнилептичсского препарата (АЭП) топирамат в лечении эпилепсии у детей с ДЦП нами были выделены две рандомизированные по основным характеристикам группы. Основную группу составили 19 детей, получавших топирамат (топамакс) в монотерапии или в комбинации с препаратом вальпросвой кислоты (депакии-хроио). Группу сравнения составили 18 детей, которые получали депакии-хроно в моиотерапии или в комбинации с карбамазенипом (финлепсин-ретард). Топамакс назначался в дозе 1 мг/кг/сут с постепенным наращиванием до 5-10 мг/кг/сут (средняя доза 6,0±1,8 мг/кг/сут) перорально, 2 раза в день. Депакии-хроно пациенты получали в дозе 25-40 мг/кг/сут (средняя доза 30,5±5,8 мг/кг/сут). Финлепсин-ретард назначался в дозе 15-30 мг/кг/сут (средняя доза 20,8 ± 4,5 мг/кг/сут).

Оценка эффективности противосудорожпой терапии (таблица 2) показала, что через 6 месяцев лечения число пациентов у которых произошло сокращение количества эпилептических приступов на 50) и более в основной группе составляло 89,5% против 77,8% в группе сравнения (р=0,405).

Таблица 2

Сравнительная эффективность лечения эпилепсии у больных детским церебральным параличом.

Основная Группа

Анализируемые показатели группа, п= 19 сравнения, п = 18 Р

Нет эффекта 2(10,5%) 4 (22,2%) 0,405

Положительный эффект

(урежсиие судорожных 17(89,5%) 14 (77,8%) 0,405

приступов на 50% и более)

из них:

- на 50% 4(21,1%) 4 (22,2%) 1,0

- на 75% 6(31,6%) 4 (22,2%) 0,741

- отсутствие приступов 7 (36,8%) 6 (33,4%) 1,0

Резистентность к терапии на фоне применения топирамага отмечалось в 10,5% (2 детей), в группе сравнения (депакин-хроно) в 22,2% (4 детей), р=0,405. Необходимо отметить, что в обеих группах это были пациенты, получавшие комбинированную терапию.

Наряду с клиническими показателями, в работе приведен поис>ч нейрофизиологических коррелятов эффективности лечения. При визуальной оценке динамики электроэнцефалограмм у пациентов, получающих топамакс (рисунок 1), выявлялись следующие феномены:

- снижение индекса медленной активности в 31,6% (6 пациентов)

- увеличение частоты альфа ритма и появление нечетких модуляций по амплитуде - 26,3% (5 человек)

- снижение амплитуды патологических форм у 10 пациентов (52,6%)

- отсутствие специфической эпилептиформиой активности в 10,5% (2).

Кроме того па фоне лечения топираматом отмечено снижение

показателей спектральной мощности ритма всех диапазонов, но статистически значимым оказалось снижение во всех отведениях дельта- и тета- активности.

Рис. 1 Показатели визуального анализа ЭЭГ в динамике лечения эпилепсии у детей с ДЦП топироматом

С цслыо изучения влияния топамакса на внутриклеточный гомеостаз был проведен анализ изменений активности ферментов трапемембранного транспорта и уровня внутриклеточного кальция и натрия у детей с ДЦП и эпилепсией в динамике лечения (таблица 3). У детей получавших топамакс, достоверно повышалась активность Ыа-К'-АТФазы при снижении уровня внутриклеточного натрия (хотя относительно показателей здоровых детей он оставался повышенным). Кроме того, намечалась тенденция к повышению активности Са^-АТФазы, что в свою очередь приводило у пациентов к снижению уровня внутриклеточного кальция. Активность Мц2 '-АТФазы на фоне лечения существенно не изменялась, оставаясь по-прежнему высокой.

Таблица 3

Динамика активности ферментов трапемембранного транспорта и общего иптрацеллюляриого кальция и натрия в тромбоцитах у детей с эпилепсией на фоне детского церебрального паралича при лечении

тоиамаксом

Анализируемый показатель Здоровые сверстники Показатели пациентов до лечения Показатели пациентов во время лечения Р

Ыа-К' - АТФаза (мкмольРп/час.мл.) 4,65 ± 0,5 2,9 ±2,1* 5,85 ±3,1 0,001

Мй2+ - АТФаза (мкмольРп/час.мл.) 4,65 ± 0,43 8,9 ±3,8" 10,3 ±4,8* 0,288

Са2* - АТФаза (мкмольРп/час.мл.) 9,98 ±0,98 14,3 ± 8,5* 18,8 ±7,01* 0,068

Са" , мкмоль/мл 0,05 ± 0,01 0,1 ±0,03* 0,086 ±0,01* 0,176

Иа\ мкмоль/мл 17,1 ±3,9 42,65 ± 12,9* 26,1 ±8,7* <0,001

Р - достоверность показателей до и во время лечения - по парному критерию Стыодента.

'-достоверность статистических различий со здоровыми детьми.

Таким образом, полученные данные позволяют нам говорить о тоиамаксе, как об эффективном и достаточно безопасном препарате в лечении эпилепсии у детей с ДЦП. Эффективность топамакса подтверждена клиническими, электроэнцефалографичсскими и биохимическими данными.

К>

выводы

1. Частота возникновения эпилепсии у детей с ДЦП в г. Тюмени составляет 17,3%. Достаточно высокая частота заболевания (22,9%) в первые годы жизни (1-6 лет) снижается к 13-17 годам до 14,9 %. В целом эпилепсия чаще выявляется у мальчиков (19%), чем у девочек (15,3%). Прогностически значимыми факторами риска развития эпилепсии у детей с ДЦП являются: отягощенный акушерский анамнез, хроническая внутриутробная гипоксия плода, искусственная вентиляция легких у новорожденных, а также совокупность более 4 факторов риска.

2. Эпилептические припадки у детей с детским церебральным параличом в 92,8% дебютируют в возрасте до 5 лет и преобладают у детей со спастическими формами ДЦП: двойной гемиплегией (40,1%), спастической диилегией (26,5%), гемипаретической формой - 23,7%. У подавляющего большинства пациентов диагностирована симптоматическая парциальная эпилепсия (82,4%), в структуре которой доминировали лобные приступы (54,4%). При пейровизулизации у этой категории больных достоверно чаще отмечалась атрофия коры головного мозга (р<0,05).

3. Ненропсихологическое обследование выявило у пациентов с ДЦП в сочетании с эпилепсией более выраженные нарушения в формировании статико-моторных и высших психических функции (р<0,05). Вне зависимости от наличия приступов, в большей степени страдают теменные, лобные и височные отделы коры; у пациентов с эпилепсией, кроме того - срединные структуры мозга. Психо-эмоциональныс расстройства в форме повышенной тревожности и эмоциональной напряженности преобладали у детей, имеющих кроме двигательного дефекта эпилептические припадки.

4. Элсктроэнцефалографичсская картина у больных ДЦП, не зависимо от наличия эпилепсии, характеризуется диффузными изменениями биопотенциалов с задержкой формирования основных форм корковой ритмики. Выраженность изменений зависит от тяжести двигательного дефекта, структурных повреждений мозга и наличия эпилепсии. У 27,5% пациентов с ДЦП при отсутствии припадков регистрировалась эпилептическая активность на ЭЭГ, что свидетельствует о высокой вероятности возникновения эпилепсии у данной категории больных. Функциональная незрелость и повышенная возбудимость коры головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем подтверждена спектральным анализом ЭЭГ, выявившим повышение мощности тста- и дельта активности, усиление бета активности при снижении мощности альфа-ритма.

5. Наличие эпилепсии у детей с ДЦП по данным исследования вариабельности ритма сердца сопровождается напряжением симпатического звена вегетативной регуляции, снижением парасимпатических влияний, ригидностью регуляторных механизмов при воздействии нагрузки.

6. При эпилепсии у детей с ДЦП выявлено повышение активности Mg2+-ATOa3u, увеличение концентрации внутриклеточного натрия на фоне снижения активности №1-К'-АТФазы; повышение уровня кальция в клетке, сопровождающееся компенсаторной напряженностью Са^-АТФазного механизма. Полученные данные свидетельствуют о глубоких нарушениях мембранотраиспортных процессов у детей с ДЦП, которые значительно усугубляются при наличии у них эпилептических приступов и в меньшей степени зависят от тяжести двигательного дефекта.

7. Применение препарата топамакс в лечении детей страдающих эпилепсией в сочетании с ДЦП способствует достоверному снижению частоты приступов (через 6 месяцев лечения количество реснондеров составило 89,5%). Положительная динамика на нейрофизиологическом уровне подтверждалась снижением индекса патологической активности и спектральной мощности дельта- и тета активности с повышением мощности альфа-ритма; на биохимическом уровне - снижением внутриклеточного натрия и кальция на фоне достоверного увеличения активности Na-K+- и Са2+-АТФазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные эпидемиологические данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании мсдико-социалыюй помощи детям больным ДЦП.

2. Для определения групп риска развития эпилепсии у детей с ДЦП необходимо проводить ретроспективный анализ наследственных и перинатальных факторов риска, учитывать возраст формирования патологии, а также форму двигательного дефекта.

3. Данные визуального и математического анализа ЭЭГ могут использоваться в качестве диагностического критерия риска развития эпилепсии у детей с ДЦП, электроэнцсфалографического коррелята тяжести патологии и успешности лечения.

4. С целью своевременной коррекции нарушения когнитивных функций детям с ДЦП необходимо проводить комплексное клипико-пейропсихологическое обследование, а также исследование психоэмоционального статуса.

4. Выявление специфических особенностей в параметрах вариабельности ритма сердца позволяет рекомендовать метод в качестве дополнительного критерия оценки нарушений вегетативного гомеостаза и выбора методов лечения ДЦП и эпилепсии.

5. Определение уровня внутриклеточного натрия и кальция может быть использовано как объективный критерий тяжести заболевания и дополнительный биохмичский маркер в оценке эффективности лечения.

6. С целью эффективного контроля за припадками при лечении детей с эпилепсии и ДЦП рекомендуется применение топамакса в дозах 6,0±1,8 мг/кг массы тела ребенка

Список научных трудов опубликованных по теме диссертации

1. Табанакова H.H., Нсустроева С.В Особенности ЭЭГ у детей с эпилепсией в структуре ДЦП // Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: материалы IV терапевтического форума, Тюмень. 2005,- С.50.

2. Табанакова H.H. Эпилептический синдром у детей в сочетании с аномалией Дспди-Уоксра // Клинические наблюдения интернов и ординаторов: материалы научно-практической конференции, Тюмень, 2005. -С.57.

3. Левитина Е.В., Табанакова H.H., Журавлева Т.Д. Исследование мембранотрапепортны.ч процессов у детей с детскими церебральными параличами // Сб.науч.ст. «IX Всероссийский съезд неврологов 29 мая - 2 июня». - Ярославль, 2006. - С.219.

4. Табанакова H.H., Змаповская В.А. Психоневрологическое развитие детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилептическим синдромом // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины: материалы 40-й юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых, Тюмень, 2006. - С. 122.

5. Левитина Е.В., Омсльчепко H.H. Факторы риска формирования эпилептического синдрома и его влияние на развитие высших психических функций у детей с церебральными параличами // Медицинская наука и образование Урала, 2007.-№6.- С.58-61.

6. Левитина Е.В.,Омсльчепко H.H. Изучение эффективности и переносимости топамакса в терапии эпилептического синдрома у детей с церебральным параличом и без двигательных нарушений // Человек и лекарство: тезисы докладов XIV Российского национального конгресса. -М., 2007. - С.724.

7. Левитина Е.В., Омсльчепко H.H., Змаповская В.А. Состояние вегетативной регуляции у больных детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией // Современные технологии в педиатрии и детской хирурги: материалы седьмого Российского конгресса - М., 2008.-С.161.

8. Змаповская В.А. Омсльчепко H.H. Роль ботулинотерапии в повышении реабилитации детей со спастическими формами церебрального параличами // Современные технологии в педиатрии и детской хирурги: материалы седьмого Российского конгресса, М., 2008.-С.155.

9. Омсльчепко H.H. Влияние эпилептического синдрома на биохимические и нейрофизиологические характеристики детей с церебральным параличом // Медицинская паука и образование Урала. - 2009.-№1.- С.98-101.

10. Омсльчепко H.H., Змаповская В.А. Характеристика активности ферментов трапемембраипого транспорта у детей с детским церебральным

параличом в сочетании с эпилепсией // Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы всероссийской юбилейной конференции, СПб, 29-30 сентября, 2009. - С.220

11. Левитина Б.В., Омельченко H.H. Топамакс в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом: метод, рек. Тюмень: ГОУ ВПО ТюмГМА, Россздрава 2009. 25с.

Список сокращений, принятых в автореферате

АОП - активная ортостатичсская проба

АЭП - аптиэпилептичсский препарат

БАГМ - биоэлектрическая активность головного мозга

БА - биоэлектрическая активность

ВМС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДЦП - детский церебральный паралич

САС - симпатоадрепаловая система

ЦНС - центральная нервная система

Э - эпилепсия

ЭЭГ - электроэнцефалография

НР - высокочастотные быстрые колебания (парасимпатическая система)

Ы7- низкочастотные медленные колебания (симпатическая система) УЬР - очень низкие колебания (гуморалыю-метаболичсская система)

ОМЕЛЬЧЕНКО Надежда Николаевна

ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ (ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ)

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.02.2010. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,5. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 428.

Типография «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Актуальность исследования

Распространенность детского церебрального паралича составляет 5-8 на 1000 населения, эпилепсии - 2-3% в детской популяции [Белоусова Е.Д., 2003; Цыбульский В.Б., 2005]. Мнения о частоте встречаемости эпилепсии у детей с церебральными параличами по данным литературы довольно противоречивы - от 11,5 до 90% [Клименко В.А., 1993; Соловых H.H.,1998; Белоусов В.Ю., 2009; Al-Sulaiman A.A., 2001; Aneja S., et al., 2001]. Проблема взаимосвязи этих заболеваний является чрезвычайно актуальной в детской неврологии. Ее значимость определяется: разнообразием клинических пароксизмов; резистентностью приступов к антиконвульсантной терапии в 25-30% случаев [Pellock J.M., 2000]; усугублением под их влиянием степени тяжести уже имеющихся нервно-психических нарушений, усложнением проведения реабилитационных мероприятий [Hadjipanayis A. et al., 1997; Bruck I. et al., 2001].

В современной литературе обсуждается целый ряд аспектов данной проблемы: частота эпилепсии при ДЦП, самостоятельное это заболевание или один из синдромов ДЦП; почему у одних пациентов возникают приступы, а у других нет. Тем не менее, научных работ, посвященных характеристике эпилепсии при ДЦП недостаточно [Семенова К.А., Шейкман О.Г., 1988; Маслова О.И. и соавт., 1994]. Мало изучены возрастные особенности (возраст манифестации приступов, семиология), факторы риска развития эпилепсии, какие морфофункциональные изменения служат основой для формирования эпилепсии; оказывает ли наличие эпилепсии у детей с ДЦП существенное влияние на их моторное, психоэмоциональное, речевое развитие; какие нейропсихологические особенности имеются у детей с ДЦП и эпилепсией; изменяется ли работа вегетативной нервной системы у таких пациентов, какие биохимические корреляты могут отражать тяжесть патологии, в какой зависимости они находятся от характера проводимой терапии антиэпилептическими препаратами. Этим и другим вопросам посвящены разделы данной работы.

Двигательные расстройства у детей, страдающих ДЦП, редко носят изолированный характер. Как правило, они сопровождаются нарушением развития интеллектуально-речевых, перцептивных и коммуникативных функций [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В, 1988; Скворцов И.А. с соав. 2003]. Специальные психологические исследования особенностей развития сенсорных, когнитивных и интеллектуальных процессов при ДЦП и эпилепсии в зарубежной и отечественной литературе представлены недостаточно и требуют дальнейшего изучения. Практически не исследованы нейрохимические механизмы этой патологии [Васильева Е.М., 2004; Калинин В.В. с соавт., 2006]. В клинической картине ДЦП важное место занимает выявляемая в 88% вегетативная дисфункция [Бадалян Л.О., Журба Л.Т., Тимонина О.В., 1988; Комель М.Л., Сумеркина М.М., 1994]. Однако, единого мнения о характере этих нарушений, преобладании того или иного вегетативного тонуса при разных формах ДЦП нет.

Медицинским аспектам реабилитации детей с ограниченными возможностями, как правило, отводится приоритетное место. Тем не менее, эффект проводимых мероприятий не всегда достигает желаемого. В одних случаях это вообще отсутствие каких-либо результатов, в других — низкая эффективность, в-третьих — появление или учащение эпилептических припадков [Бронников В.А., Кравцов Ю.И., 2005]. Всесторонняя оценка факторов, способствующих манифестации эпилепсии, определяющих особенности течения и прогноз ДЦП - проблема, также требующая дальнейшего детального изучения.

Для лучшего понимания механизмов патогенеза эпилептических приступов у таких пациентов и прогноза их возникновения во время проведения реабилитационных мероприятий используется электроэнцефалография. Однако, данные о характере изменений ЭЭГ у детей достаточно неспецифичны, что объясняется их возраст-зависимой вариабельностью. В связи с этим спектральный анализ мощностей основных ритмов может быть использован как для оценки функционального состояния мозга, так и объективизации контроля эффективности лечения [Пирлик П. с соавт, 2001].

Неадекватный подбор антиэпилептической терапии ведет к значительному ограничению использования эффективных методов реабилитационной терапии, что в свою очередь приводит к ухудшению не только двигательного, но и психо-речевого развития детей [Политова И .Я., 2006]. Исследования эффективности различных АЭП при лечении эпилепсии у детей с ДЦП единичны и начали проводиться в последние годы. Сравнительных испытаний клинической эффективности топирамата при данной патологии в детской практике не проводилось.

Таким образом, изучение эпилепсии у детей с ДЦП, направленное на поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей патологии, с комплексной оценкой эффективности антиэпилептического лечения данного заболевания является актуальным и перспективным.

Исходя из научно-практической значимости проблемы, в настоящей работе поставлена цель:

Изучить частоту возникновения, факторы риска, клинико-нейрофизиологические, психологические и биохимические особенности течения эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработать рекомендации по оптимизации противоэпилептического лечения. Цель определила следующие задачи:

1. Определеть частоту и прогностически значимые факторы риска возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени с учетом пола и возраста.

2. Изучить семиотику, клинико-нейропсихологические и электроэнцефалографические особенности течения эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в зависимости от возраста и формы двигательного дефекта.

3. Оценить функциональное состояние вегетативной нервной системы по показателям исследования вариабельности ритма сердца

4. Установить роль активности ферментов трансмембранного транспорта (Na+-K+- и Са2АТФазы) и изменений внутриклеточных натрия и кальция эритроцитов крови в клинико-патогенетических проявлениях заболевания.

5. Обосновать терапевтическую эффективность топирамата в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале определена частота возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени. Выявлены прогностически значимые факторы риска формирования заболевания: особенности патологии пре- и перинатального периода.

Изучены семиологическая структура эпилепсии в зависимости от возраста дебюта припадков, их дальнейшая трансформация. Установлены клинико-электроэнцефалографические корреляции в зависимости от формы ДЦП, типа припадков, патоморфологических изменений по данным нейровизуализации (НСГ, КТ, МРТ), времени дебюта и возраста ребенка. Впервые клинические проявления заболевания проанализированы с позиции исследования вариабельности ритма сердца. Обоснована целесообразность комплексного клинико-нейрофизиологического подхода к диагностике заболевания.

Выявлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с показателями активности ферментов трансмембранного транспорта (Na+- К -АТФазы, Са - АТФазы), уровнем изменении внутриклеточного Са и Na . Установлены дополнительные биохимические критерии тяжести состояния у детей, страдающих детским церебральным параличом и эпилепсией.

Патогенетически обоснованы показания к применению в терапии эпилепсии у детей с ДЦП антиэпилептического препарата топирамат. Разработаны критерии эффективности лечения с учетом клинико-нейрофизиологических и биохимических показателей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами, наиболее ассоциированными с риском развития эпилепсии у детей с ДЦП, являются: наличие у женщины отягощенного акушерского анамнеза, хроническая внутриутробная гипоксия плода, аппаратная реанимация новорожденного, а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска.

2. Наличие эпилепсии усугубляет задержку формирования высших психических функций и выраженность вегетативных расстройств у детей с ДЦП.

3. У детей с церебральным параличом наблюдаются выраженные нарушения трансмембранного транспорта (ТЧа -К -АТФазы, Са -АТФазы, Са2+ и в эритроцитах крови), которые усиливаются при наличии эпилепсии.

4. Комплексный подход к диагностике эпилепсии у детей с церебральными параличами, включающий оценку клинико-электрофизиологических, нейроморфологических и биохимических показателей, позволяет оптимизировать выбор противоэпилептической терапии.

Личный вклад в выполнении работы:

Автором выявлена частота возникновения эпилепсии у детей с ДЦП с клинической верификацией диагноза и сравнительным изучением факторов, способствующих её формированию. На базе детского неврологического отделения ОКБ№2 г. Тюмени проведено обследование и динамическое наблюдение 139 детей с детским церебральным параличом, из которых у 68 двигательные расстройства сочетались с . эпилепсией. Заполнялись специализированные анкеты больного, проводилась обработка амбулаторных карт, изучение выписок из истории болезни и документации МСЭК, контролировалось нейрофизиологическое и психологическое тестирование, определялись показатели вегетативного статуса, проводилась коррекция противоэпилептической терапии. Лично автором, осуществлялся анализ и статистическая обработка клинических, нейрофизиологических и биохимических данных.

Практическая значимость

Изучение частоты возникновения эпилепсии среди детского населения, страдающего детским церебральным параличом г. Тюмени позволит определить объемы необходимой амбулаторно-поликлинической и стационарной помощи данной категории больных. Анализ причин и факторов риска возникновения эпилепсии, может быть учтен при разработке мероприятий по ранней диагностике и профилактике заболевания.

С целью оптимизации индивидуально-ориентированной терапии I доказана необходимость изучения состояния вегетативной нервной системы.

Выявление клинических особенностей течения эпилепсии в совокупности с результатами нейрофизиологического и нейропсихологического обследования помогут прогнозировать реабилитацию и дальнейшую социальную адаптацию детей с ДЦП. I

Исследования уровня внутриклеточного кальция, натрия и активности мембраносвязанных ферментов может служить дополнительным маркером тяжести патологии и эффективности лечения.

Проведенные исследования, на клиническом и клеточно-молекулярном уровне позволили обосновать патогенетически и биохимически значимое применение антиэпилептического препарата топирамат (топамакс) и дать конкретные рекомендации по его применению у данной категории больных.

На основании полученных данных изданы методические рекомендации для врачей-неврологов, психиатров, интернов: «Топамакс в лечении эпилепсии у детей с детскими церебральными параличами»

Внедрение в практику.

Материалы диссертации внедрены в клинико-диагностическую практику детской поликлиники и стационара ГЛПУ ТО ОКБ №2, используются в учебно-педагогической работе кафедры неврологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии Росздрава.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на городской научно-практической конференции г. Тюмени «Когнитивные нарушения у детей», 2007 г.; на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии» в г. Тюмени, 2008 г.; заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней» при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, 2009 г.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных научных работ, в том числе в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук - 2. Изданы одни методические рекомендации для врачей.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 123 отечественных и 77 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 49 таблицами, 8 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Частота возникновения эпилепсии у детей с ДЦП в г. Тюмени составляет 17,3%. Достаточно высокая (22,9%) частота заболевания в первые годы жизни (1-6 лет) снижается к 13-17 годам до 14,9 %. В целом заболевание чаще выявляется у мальчиков (19%), чем у девочек (15,3%). Наиболее значимыми факторами риска развития эпилепсии у детей с ДЦП являются: отягощенный акушерский анамнез (р=0,026), хроническая внутриутробная гипоксия плода (р=0,037), искусственная вентиляция легких у новорожденных (р^0,004), а также совокупность более 4 факторов риска (р=0,044).

2. Эпилептические припадки в 92,8% дебютируют в возрасте до 5 лет и преобладают у детей со спастическими формами ДЦП: двойной гемиплегией (40,1%), спастической диплегией (26,5%), гемипаретической формой - 23,7%. У подавляющего большинства пациентов диагностирована симптоматическая парциальная эпилепсия (82,4%), в структуре которой доминировали лобные приступы (54,4%). При нейровизулизации у этой категории больных достоверно чаще отмечалась атрофия коры головного мозга (р<0,05).

3. Нейропсихологическое обследование выявило у пациентов с ДЦП в сочетании с эпилепсией более выраженные нарушения в формировании статико-моторных и высших психических функций (р<0,05). Вне зависимости от наличия приступов, в большей степени страдают теменные, лобные и височные отделы коры; у пациентов с эпилепсией, кроме того - срединные структуры мозга. Психо-эмоциональные расстройства в форме повышенной тревожности и эмоциональной напряженности преобладали у детей, имеющих кроме двигательного дефекта эпилептические припадки.

4. Электроэнцефалографическая картина у больных ДЦП, не зависимо от.наличия эпилепсии, характеризуется диффузными изменениями биопотенциалов с задержкой формирования основных форм корковой ритмики. Выраженность изменений зависит от тяжести двигательного дефекта, структурных повреждений мозга и наличия эпилепсии. У 27,5% пациентов с ДЦП при отсутствии припадков регистрировалась эпилептическая активность на ЭЭГ, что свидетельствует о высокой вероятности возникновения эпилепсии у данной категории больных. Функциональная незрелость и повышенная возбудимость коры головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем подтверждена спектральным анализом ЭЭГ, выявившим повышение мощности тета- и дельта активности, усиление бета активности при снижении мощности альфа-ритма.

5. Наличие эпилепсии у детей с ДЦП по данным исследования вариабельности ритма сердца сопровождается напряжением симпатического звена вегетативной регуляции, снижением парасимпатических влияний, ригидностью регуляторных механизмов при воздействии нагрузки.

6. При эпилепсии у детей с ДЦП выявлено повышение активности -АТФазы, увеличение концентрации внутриклеточного натрия на фоне снижения активности Ыа+-К+-АТФазы; повышение уровня кальция в клетке,

•у | сопровождающееся компенсаторной напряженностью С а" -АТФазного механизма. Полученные данные свидетельствуют о глубоких нарушениях мембранотранспортных процессов у детей с ДЦП, которые значительно усугубляются при наличии у них эпилептических приступов и в меньшей степени зависят от тяжести двигательного дефекта.

7. Применение препарата топамакс в лечении детей с эпилепсией и ДЦП способствует достоверному снижению частоты приступов (через 6 месяцев лечения количество респондеров составило 89,5%). Положительная динамика на нейрофизиологическом уровне подтверждалась снижением индекса патологической активности и спектральной мощности дельта- и тета активности с повышением мощности альфа-ритма; на биохимическом уровне - снижением внутриклеточного натрия и кальция на фоне достоверного

О-}увеличения активности №-К - и

Са -АТФазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные эпидемиологические данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании медико-социальной помощи детям больным ДЦП.

2. Для определения групп риска развития эпилепсии у детей с ДЦП необходимо проводить ретроспективный анализ наследственных и перинатальных факторов риска, учитывать возраст формирования патологии, а также форму двигательного дефекта.

3. Данные визуального и математического анализа ЭЭГ могут использоваться в качестве диагностического критерия риска развития эпилепсии у детей с ДЦП, электроэнцефалографического коррелята тяжести й 3 патологии и успешности лечения.

4. С целью своевременной коррекции нарушения когнитивных функций детям с ДЦП необходимо проводить комплексное клинико-нейропсихологическое обследование, а также исследование психоэмоционального статуса.

4. Выявление специфических особенностей в параметрах вариабельности ритма сердца позволяет рекомендовать метод в качестве дополнительного критерия оценки нарушений вегетативного гомеостаза и выбора методов лечения ДЦП и эпилепсии.

5. Определение уровня внутриклеточного натрия и кальция может быть использовано как объективный критерий тяжести заболевания и дополнительный биохмичский маркер в оценке эффективности лечения.

6. С целью эффективного контроля за припадками при лечении эпилепсии у детей с ДЦП рекомендуется применение топамакса в дозах 6,0±1,8 мг/кг массы тела ребенка