Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Факторы риска развития рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии

На правах рукописи

КАТИБОВ Магомед Исламбегович

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

14.00.40 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования

Научный руководитель -

доктор медицинских наук Велиев Евгений Ибадович. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович;

доктор медицинских наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич.

Ведущее учреждение - Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится ^^^ ¿'/42005 г. в ^ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (129110, Москва, ул. Щепкина, дом 61/2, корп. 15, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского.

Автореферат разослан " 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Астахов П.В.

ZooÇ>-4

jy/ßmo

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В США РПЖ находится на 1-ом месте в структуре онкологической заболеваемости, является вторым по частоте летальных исходов среди онкологических заболеваний и занимает общее 4-е место среди всех причин смерти мужчин (Brawer М.К. et al..l999; Chang S.S. et al., 2000). В странах Европейского сообщества ежегодно выявляются более 85000 новых случаев заболевания, которое становится причиной смерти от рака у 9% мужчин (Jensen О.M. et al., 1990; Black R.J. et al., 1997). Распространенность РПЖ высока и в Российской Федерации, занимая 4-е место среди всех злокачественных новообразований мужчин и 3-е - в структуре смертности населения России старше 70 лет (Данилова Т.В., 2002). При этом отмечается прирост стандартизированных показателей заболеваемости и смертности за последние десять лет со среднегодовыми темпами прироста 5,7% и 4,83% соответственно. Обращает на себя внимание возрастание в три раза показателя заболеваемости мужчин в возрасте 40-49 лет (Мерабишвили В.М., 2002). Хотя общепризнанным считалось, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает в возрасте до 50 лет (Матвеев Б.П. и соавт., 1999).

В связи с успехами ранней диагностики РПЖ за последние два десятилетия изменился и подход к его лечению. Возросла частота выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), которая является наиболее частым выбором в лечении локализованных форм РПЖ. Большое распространение РПЭ получила вследствие того, что она достаточно близка к понятиям об идеальной операции применительно к лечению больных с локализованными формами РПЖ: 1) радикальность; 2) возможное сохранение дооперационного качества жизни; 3) отсутствие или малая вероятность каких-либо осложнений (Петров С.Б., Велиев Е.И., 2001). В то же время результаты использования РПЭ на современном этапе нельзя

БИБЛИОТЕКА ,

считать оптимальными. Одним из наиболее фатальных осложнений после РПЭ является рецидив заболевания (Переверзев A.C., Коган М.И., 2004). Комбинированный анализ проведенных клинических исследований позволил J.A. Eastham, Р.Т. Scardino (1998) сделать вывод, что рецидив РПЖ, определяемый по данным контрольных исследований ПСА, составляет по прошествии 5 лет 20%, 10 лет - 30%.

У больных локализованным РПЖ в 15-40% случаев заболевание прогрессирует, несмотря на правильное локальное лечение (Stein А. et а!., 1991; Walsh P.C. et al., 1994; Babaian R.J. et al., 2001). Считается, что прогрессирование заболевания происходит по окончательно еще нераскрытым механизмам и теоретически такой категории больных может помочь только адъювантная терапия. Раннее применение адъювантной терапии больным с высоким риском прогрессирования заболевания позволяет улучшать результаты лечения. Эффективность и преимущество адъювантной гормональной терапии у больных с высоким риском рецидива РПЖ после РПЭ продемонстрировали исследования R.P. Myers et al. (1992). Работы R.P. Gibbons et al. (1986) показали, что применение адъювантной лучевой терапии у больных с высоким риском рецидивирования заболевания после хирургического лечения уменьшает вероятность местного рецидива с ожидаемых 20-25% до 5%. В подтверждение этого, B.C. Leibovich et al. (2000) выявили, что пациенты со стадией pT2NOMO с позитивным хирургическим краем при проведении лучевой терапии в течение 3 месяцев после РПЭ имели 5-летнюю безрецидивную выживаемость 88±5% против 59±11%, когда адъювантная терапия не проводилась. Кроме того, появилось много работ, сообщающих о положительных результатах химиотерапии у больных с повышенным риском прогрессирования заболевания после радикальной операции (Kent Е.С., Hussain М.Н.А., 2003). Таким образом, актуальность выявления групп больных с высоким риском развития рецидива для раннего применения адъювантного лечения несомненна. В настоящее время окончательно не выработаны критерии для идентификации больных,

нуждающихся в адъювантной терапии после РПЭ. Выявление закономерностей возникновения рецидива РПЖ после РПЭ обусловило актуальность данного исследования.

Цель исследования:

Разработать критерии вероятности развития рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии для идентификации больных, которым целесообразно проведение ранней адъювантной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить информативность каждого клинического и послеоперационного патоморфологического признака в определении вероятности развития рецидива после РПЭ.

2. Выявить зависимость вероятности возникновения рецидива после РПЭ от патологической стадии процесса.

3. Проанализировать закономерности сроков возникновения рецидива опухоли после РПЭ, их связь с ведущими факторами риска рецидива.

4. Сравнить показатели частоты возникновения рецидива РПЖ при различных значениях количественных данных факторов риска и определить прогностически значимые их интервалы.

5. Изучить влияние на результаты оперативного лечения больных локализованным РПЖ различных вариантов состояния хирургического края удаленного образца.

6. Разработать математическую модель прогноза рецидива РПЖ после радикального хирургического лечения.

Научная новизна исследования:

1. Проанализированы результаты позадилонной РПЭ в большой выборке больных при наиболее длительных в России сроках наблюдения.

2. Проведено исследование зависимости частоты развития рецидива заболевания после РПЭ от клинических и послеоперационных

патоморфологических показателей у больных клинически локализованным РПЖ.

3. С помощью математических моделей выработаны критерии для формирования группы больных с повышенным риском рецидива РПЖ после РПЭ.

4. Исследованы особенности проявления рецидива РПЖ в зависимости от основных прогностических признаков.

Практическая значимость:

1 Исследованы отдаленные результаты выполнения РПЭ у больных клинически локализованным РПЖ и выявлен вклад каждого их прогностических факторов в оценку вероятности развития рецидива заболевания, что может быть использовано для дальнейшего совершенствования методов диагностики, подбора больных для РПЭ и улучшения результатов лечения этой категории больных.

2. Разработанные математические модели прогнозирования рецидива РПЖ после РПЭ позволяют идентифицировать категории больных с высоким риском рецидивирования заболевания и необходимостью раннего использования адъювантной терапии.

3. Определены характерные временные особенности развития рецидива РПЖ, которые следует учитывать при планировании частоты и объема контрольных обследований пациентов после операции.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для оценки риска развития рецидива РПЖ после РПЭ наиболее важными признаками являются предоперационный уровень сывороточного ПСА, плотность ПСА, сумма Глисона в патоморфологическом образце, паггологоанатомическая стадия, характер хирургического края, объем опухоли, лимфоваскулярная и периневральная инвазии.

2. Разработанные математические модели позволяют с высокой вероятностью прогнозировать исходы радикального хирургического лечения

РПЖ и выделять группы больных с различным риском развития рецидива заболевания.

3. Для каждой формы РПЖ характерны свои временные признаки проявления рецидива заболевания, обусловленные закономерностями течения патологического процесса.

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 4 работы, внедрено 1 рационализаторское предложение, подана заявка в Комитет РФ по патентам и товарным знакам на 1 изобретение.

Апробация работы:

Работа апробирована на конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург) 14 апреля 2004 года, на научной конференции сотрудников кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования (г. Москва) и урологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина (г. Москва) 8 апреля 2005 года, на научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского 7 июня 2005 года.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования внедрены в практику клиники урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, урологического отделения Научно-исследовательского института онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург), урологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина (г. Москва). Результаты исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедрах урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Объем и структура работы:

Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, включают 15 рисунков и 22 таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов, методов и результатов собственных исследований, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 207 источников, из которых 42 отечественных и 165 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ, ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу исследования положены материалы обследования и лечения 163 мужчин, которым в клинике урологии Военно-медицинской академии с ноября 1997 года по июль 2002 года выполнялась позадилонная РПЭ с билатеральной тазовой лимфаденомэктомией по поводу клинически локализованных форм РПЖ. В исследование не были включены пациенты, которые умерли ранее 2-х лет после РПЭ. и у которых к этому времени не был диагностирован рецидив заболевания. Средний возраст больных составил 63,5Л,0 года и варьировал от 41 до 74 лет. Продолжительность наблюдения результатов после РПЭ в среднем была равна 46,6±2,7 месяцам и колебалась от 24 до 81 месяца (таб. 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от сроков наблюдения после РПЭ

Срок наблюдения, мес Больные

Абс. | %

24-36 52 31,9

36< и < 48 43 26,4

48< и < 60 33 20,2

60< и < 72 21 12,9

Более 72 14 8,6

Всего 163 100

Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) проводилось не ранее чем за 7 дней до определения уровня сывороточного ПСА или после выполнения теста. Патогномоничные признаки РПЖ были выявлены в обеих долях у 30 пациентов (18,4%), только в правой доле - у 43 пациентов (28,4%), в левой доле - у 38 пациентов (23,3%). У 52 пациентов (31,9%) характерных для РПЖ признаков не обнаружено. Признаков распространения опухолевого процесса на семенные пузырьки (СП), интимного спаивания ПЖ с прямой кишкой и другими окружающими тканями ни в одном наблюдении не выявлено.

Определение ПСА проводилось не ранее чем через 7 дней после ПРИ или любого другого механического воздействия на ПЖ с помощью радиоиммунного теста «1МХ PSA Abbot Laboratories». Среднее значение уровня ПСА составило 17,94 ± 3,16 нг/мл и колебался от 1,1 до 150 нг/мл. Также производилось вычисление плотности ПСА, для чего значение ПСА делилось на объем ПЖ, который определяли при трансректальном УЗИ (ТРУЗИ).

Всем пациентам выполнялось ТРУЗИ при помощи аппарата «Toshiba -220 А» (Япония). Вычислении объема ПЖ производили по формуле:

Упж = 4/3jtxDl/2xD2/2xD3/2=jr/6xDlxD2xD3, где Dl, D2, D3 -сагиттальный, вертикальный и поперечный размеры железы.

Объем ПЖ у пациентов в среднем составил 40,3+3,1 см3 и колебался от 8,4 до 173 см3. РПЖ в виде гипоэхогенного образования был представлен у 46 больных (28,2%), гиперэхогенного - 7 больных (4,3%), изоэхогеиного - 37 больных (22,7%), смешанной эхогенности - 10 больных (6,1%). У 63 больных (38,7%) опухоль при ТРУЗИ не визуализировалась. Ни у одного из больных признаков экстрапростатического распространения опухоли не было выявлено.

Показанием для выполнения КТ (компьютерной томографии) или МРТ (магнитно-резонансной томографии) малого таза являлось превышение уровня ПСА более 20 нг/мл. Основной задачей данных методов была оценка состояния тазовых лимфоузлов (ЛУ). МРТ позволяла также оценить степень

вовлечения в опухолевый процесс уретры, различных отделов ПЖ, мочевого пузыря (МП), перипростатической и паравезикальной клетчатки, мышцы, поднимающей наружный сфинктер прямой кишки, СП, жировой ткани таза. КТ была выполнена 64 больным, МРТ - 24, а в 6 наблюдениях были выполнены оба этих исследования. Во всех случаях данных за экстрапростатическое распространение процесса не было выявлено. Рентгенография органов грудной клетки выполнялась для исключения отдаленных висцеральных метастазов всем больным. Ни в одном наблюдении данных за таковые не получены. Всем пациентам, у которых уровень ПСА составлял более 20 нг/мл, выполняли остеосцинтиграфию костей скелета.

Перед выполнением РПЭ всем больным диагноз был морфологически верифицирован с помощью трансректальной мультифокальной биопсии под ультразвуковым наведением. С целью определения объема поражения она также проводилась после аспирационной или другого варианта немультифокальной биопсии Биопсия выполнялась с помощью автоматического биопсийного пистолета фирмы «BARD» (США). Решение о количестве биопсийных вколов принималось на основании объема ПЖ и возраста пациента. При наличии гипоэхогенных очагов выполнялась дополнительная прямая прицельная биопсия подозрительных участков. Минимальное количество вколов составляло 6 в первые годы, в последующие годы выполнялись системные биопсии с забором 8, 10 и 12 столбиков. Патоморфологическая обработка биопсийного материала предполагала предварительную фиксацию в течение 12-18 часов в 10% растворе нейтрального формалина. Изготовленные гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином. Длина каждого столбика ткани и злокачественного участка измеряли в миллиметрах, что позволяло определять долю опухолевой ткани в биоптате. По результатам биопсии опухолевый процесс был выявлен в обеих долях ПЖ у 48 пациентов (29,4%), в правой доле - у 57 пациентов (35%) и в левой доле - у 56 пациентов

(34,4%). У одного больного, которому диагноз был верифицирован с помощью аспирационной биопсии, при проведении трансректальной мультифокальной биопсии с забором 8 столбиков опухоль не обнаружена.

Для установления стадии заболевания на дооперационном этапе использовалась классификация TNM 5-го издания (1997). Данная классификация применялась, потому что она была действующей при выполнении РПЭ всем включенным в исследование больным. Кроме того, ретроспективно полноценно оценить стадии РПЖ с позиции TNM 6-го издания (2002) невозможно, так как обе классификации предъявляют по отдельным параметрам разные требования.

На основании результатов клинического обследования всем больным были диагностированы локализованные формы РПЖ, которые распределились следующим образом: Tib - 1 больной (0,61%), Tic - 12 больных (7,36%), Т2а - 102 больных (62,58%), Т2Ь - 48 больных (29,45%).

Послеоперационный морфологический материал фиксировался в течение 24-36 часов в 10% растворе формалина. Предварительно поверхность препарата окрашивали краской (чернилами). Апикальный край ПЖ нарезался поперечными участками через каждые 1 мм и затем через такие же интервалы продольно. Оставшуюся часть препарата разрезали поперечно через каждые 3 мм. Полученные тканевые блоки затем делились на квадранты. Участки каждого квадранта изучались методом световой микроскопий. Для определения степени гистологической дифференцировки использовалась система оценок по шкале Глисона. В удаленной ПЖ вычислялся объем опухолевого очага в % по отношению к общему объему железы, отдельно отмечался мультицентрический характер опухолевого роста. Выявление опухоли в участках с краской расценивалось как наличие позитивного хирургического края. При этом позитивный хирургический край классифицировался как фокальный, если имелся единичный окрашенный участок с опухолью, и протяженный, когда опухолевая ткань обнаруживали в нескольких (в двух и более) участках с краской. Хирургический край

расценивался как негативный, если опухоль не достигала окрашенной поверхности ПЖ. Отмечалось наличие или отсутствие периневральной и лимфоваскулярной инвазий. При инвазии аденокарциномы в капсулу ПЖ дифференцировали наличие и отсутствие внекапсульного роста опухоли. Экстракапсулярная экстензия (ЭЭ) определялась как распространение опухоли сквозь капсулу ПЖ. К ЭЭ относили все варианты распространения опухоли в околопростатические ткани: прорастание в перипростатическую жировую клетчатку, периневральные пространства СНТТ и переднюю мышечную ткань. Наличие ЭЭ без вовлечения СП служило основанием для определения стадии рТЗа. Инвазия в СП определялась как инвазия опухоли сквозь перивезикулярную фасцию. Все удаленные ЛУ тщательно изучались для исключения метастатического поражения.

Во всех наблюдениях был диагностирован рак железистых структур простаты (аденокарцинома). У И больных (6,13%) при выполнении гистологического исследования удаленного препарата опухоль не обнаружена (число срезов составило от 22 до 36). Это обстоятельство обусловлено двумя причинами: или тем, что опухоль была полностью удалена при предшествующей ТУР ПЖ (1 случай), или малыми размерами опухоли, из-за которых она не попала в срезы (10 случаев).

Объем опухоли составил в среднем 7,23±1,47 см3 и варьировал от 0 (отсутствие опухоли) до 54 см3. В 23 наблюдениях (14,1%) выявлен мультифокальный характер роста опухоли. У 70 пациентов (43%) в результате гистологического исследования операционного материала отмечено присутствие периневральной инвазии, у 24 пациентов (14,7%) -лимфоваскулярной инвазии. Позитивный хирургический край наблюдался у 51 больного (31,3%), в 34 случаях он был расценен как фокальный и в 17 случаях как протяженный. Среди всех больных с локализованной формой заболевания у 66 больных (53,6%) обнаружен рост опухоли в капсуле.

В зависимости от патологоанатомической стадии больные распределились следующим образом: рТ1Ь№)УЮ - 1 больной (0,61%),

и

pTlcNOMO - 4 больных (2.45%), pT2aN0M0 - 73 больных (44,79%), pT2bN0M0 - 45 больных (27,61%), pT3aN0M0 - 10 больных (6,13%), pT3bN0M0 - 21 больной (12,88%), pT4N0M0 - 2 больных (1,23%), рТ1-T3N1M0 - 7 больных (4,3%).

После РПЭ уровень сывороточного ПСА определяли через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, в дальнейшем каждые 6 месяцев до трех лет, а затем ежегодно. Такой кратности обследования придерживались в случаях, когда показатель ПСА составлял менее 0,2 нг/мл. Если уровень ПСА превышал 0,2 нг/мл, то тогда тест проводили каждые 3 месяца. Биохимический рецидив определяли как стойкое (в двух и более последовательных случаях) превышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл.

ПРИ выполняли всем больным после каждого раза определения ПСА. ТРУЗИ, трансректальную биопсию ложа ПЖ под ультразвуковым наведением проводили в наблюдениях, когда подозревали развитие локального рецидива заболевания. При бессимптомном течении заболевания, в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов (Aus G. et al., 2001), KT (MPT) таза и сцинтиграфия костей скелета выполнялись при превышении уровня сывороточного ПСА более 4 нг/мл и 20 нг/мл соответственно, а при болях в костях сцинтиграфия проводилась независимо от уровня ПСА.

Анализу подвергались 9 признаков из рекомендованных Раковым комитетом Коллегии американских патологов и 2-й Международной консультацией по раку предстательной железы ВОЗ прогностических факторов: все 4 признака I категории (предоперационный уровень сывороточного ПСА, послеоперационный показатель суммы Глисона, патологоанатомическая стадия, характер хирургического края), 2 признака II категории (объем опухоли, относительная доля позитивных биопсийных столбиков) и 3 признака III категории (периневральная и лимфоваскулярная инвазии, плотность ПСА). При проведении статистического исследования наблюдаемые переменные были классифицированы как количественные и

качественные. Дня количественных признаков рассчитывались среднеарифметические значения переменных (х,р). Оценка ошибок выборочных хср дополнялась расчетами среднеквадратических ошибок средних арифметических значений переменных (т ), а также вычислением

95%-ного доверительного интервала истинного значения среднеарифметических значений (хер i t / m^ ). С целью выявления значимых

различий количественных показателей в группах пациентов с наличием и отсутствием рецидива нами использовался t-критерий Стьюдента. Для качественных (категориальных) данных рассчитывались их частотные характеристики. С целью проверки статистической гипотезы о значимости различий среди качественных (категориальных) переменных в группах нами использовался точный критерий Фишера. Различия величин считались достоверными, если рассчитанные критерии (t-Стьюдента или F-критерий Фишера) были меньше табличных значений или равны им для уровня значимости а < 0,05. Взаимосвязь исследуемых данных клинического обследования и послеоперационного морфологического исследования с частотой развития рецидива РПЖ после РПЭ определялась на основании оценки результатов корреляционного анализа. При расчетах с целью перекрестной верификации корреляционной связи нами использовались как параметрический коэффициент корреляции Пирсона, так и непараметрический - Спирмена. Методом случайного распределения общая группа больных была подразделена на обучающую и экзаменационную выборки. На обучающей выборке модель разрабатывалась, на экзаменационной выборке проводилась проверка работоспособности модели. Учитывая числовую характеристику исследуемых показателей, целесообразными методами математического моделирования были признаны дискриминантный анализ и логистическая регрессия. Расчеты производились с использованием пакета прикладных программ Statistica v.6.0 for Windows

производства компании «StatSoft», а также приложения Excel Microsoft Office'2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в среднем предоперационный уровень сывороточного ПСА был равен 12,75±1,73 нг/мл при минимальном значении признака равном 1,1 нг/мл, максимальном - 58,3 нг/мл В группе больных с рецидивом опухоли в среднем предоперационный уровень сывороточного ПСА был равен 32,9±10,39 нг/мл при минимальном значении признака равном 3,8 нг/мл, максимальном - 150 нг/мл. По результатам исследования выявлено, что доля рецидивов у больных с предоперационным уровнем сывороточного ПСА в диапазоне 0-10 нг/мл равна лишь 0,07±0,06, с уровнем ПСА в промежутке 10,1-20 нг/мл рецидив отмечается практически у каждого третьего больного - 0,29+0,12, а при уровне ПСА более 20 нг/мл прогрессия заболевания наблюдается у большинства больных - 0,54+0,15. Полученные данные демонстрируют выраженную взаимосвязь высоких цифр предоперационного уровня ПСА и повышенной частоты возникновения рецидива РПЖ после РПЭ. Кроме того, было выявлено, что с повышением уровня ПСА отмечается явная тенденция к возрастанию частоты и других неблагоприятных признаков. При возрастании уровня ПСА более 20 нг/мл резко увеличивается частота таких неблагоприятных факторов, как позитивный хирургический край, ЭЭ, вовлечение СП и поражение ЛУ, объем рака превышает очень опасную границу - 12 см' и начинают преобладать опухолевые клетки низкой дифференцировки.

В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в среднем плотность ПСА была равна 0,35+0,06 нг/мл/см3 при минимальном значении признака равном 0,04 нг/мл/см3, максимальном - 2,2 нг/мл/см3. В группе больных с рецидивом опухоли в среднем плотность ПСА была равна 1,17+0,52 нг/мл/см3 при минимальном значении признака равном 0,1 нг/мл/см3, максимальном - 10,4 нг/мл/см3. Доля рецидивов у больных с

плотностью ПСА в промежутке 0-0,3 нг/мл/см3 составила 0,07±0,06, со значениями плотности ПСА в интервале 0,31-0,6 нг/мл/см5 равна 0,34±0,14, с показателем плотности ПСА более 0,6 нг/мл/см' равна 0,57±0,16. Следует отметить, что показатели частоты возникновения рецидива в приведенных интервалах плотности ПСА существенно отличаются, при этом различие статистически значимое (р < 0,05). Это позволяет заключить, что распределение больных на вышеуказанные группы носит прогностически целесообразный характер, так как позволяет с достаточной долей вероятности предсказывать вероятность наступления рецидива внутри каждой группы даже на основании одного признака.

Для оценки объема рака в биоптате мы исследовали показатель относительной доли позитивных биопсийных столбиков вместо их абсолютного числа, так как больным при выполнении биопсии осуществлялся забор разного количества столбиков. В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в среднем показатель доли позитивных биопсийных столбиков был равен 0,3010,04 при минимальном значении признака равном 0 (отсутствие опухоли при биопсии), максимальном - 1 (обнаружение опухоли во всех столбиках). В группе больных с рецидивом опухоли в среднем значение доли позитивных биопсийных столбиков был равен 0,45±0,08 при минимальном значении признака равном 0,08, максимальном - 1. Анализ результатов РПЭ показывает, что доля рецидивов у больных с показателем доли позитивных биопсийных столбиков в диапазоне < 0,2 равна 0,17±0,09, с долей позитивных биопсийных столбиков в интервале 0,21-0,5 равна 0,24+0,10, с долей позитивных биопсийных столбиков более 0,5 равна 0,59±0,20. Данные показывают, что риск возникновения рецидива РПЖ после радикального хирургического лечения существенно возрастает, когда позитивные столбики составляют более половины от общего числа.

В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в среднем сумма Глисона была равна 4,6+0,27 балла при минимальном значении признака равном 0 (отсутствие опухоли при послеоперационном морфологическом исследовании), максимальном - 8 баллов. В группе больных с рецидивом опухоли в среднем сумма Глисона была равна 6,10+0,47 баллов при минимальном значении признака равном 0, максимальном - 9 баллов. По данным проведенной работы, доля рецидивов у больных с суммой Глисона 4 и менее балла составляет 0,05+0,07, с суммой Глисона 5 баллов равна 0,14±0,08, с суммой Глисона 6 баллов равна 0,40±0,17, с суммой Глисона 7 и более баллов равна 0,78±0,16. Низкодифференцированные опухоли, определяемые как имеющие сумму Глисона 7 и более баллов, являются биологически агрессивными, сочетающимися с высокой частотой рецидивов. Наиболее быстрая прогрессия наблюдалась в группе с суммой Глисона равной 7 и более баллам. Таким образом, низкая дифференцировка опухолей приводит не только к частому рецидивированию, но и коррелирует с быстротой наступления рецидива. Следует отметить и частое сочетание поражения ЛУ или вовлечения СП при сумме Глисона 7 и более баллов. Следовательно, именно пациенты с высокими баллами по шкале Глисона будут являться кандидатами для раннего использования адъювантных методов лечения.

В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в среднем объем опухоли был равен 4,88±1,02 см3 при минимальном значении признака равном 0, максимальном - 29,25 см3. В группе больных с рецидивом опухоли в среднем объем опухоли был равен 13,99+4,56 см3 при минимальном значении признака равном 0, максимальном - 54 см3. Из данных исследования следует, что доля рецидивов у больных с объемом опухоли < 4 см3 равна 0,15±0,08, с объемом опухоли в промежутке 4,1-12 см3 равна 0,24± 0,12, с объемом опухоли более 12 см3 равна 0,57+0,17. Таким образом, объем поражения ПЖ играет важную роль в рецидивировании заболевания после

РПЭ и носит прямо пропорциональный характер. При этом статистически значимое различие (р < 0,05) по частоте развития рецидива имеются в группах больных с объемом опухоли до 12 см3 и с объемом опухоли более 12 см3. Не вызывает сомнения тот факт, что именно пациенты с объемом опухоли более 12 см3, когда рецидив возникает почти у двух трети больных, являются основными претендентами для использования различных вариантов ранней адьювантной терапии.

О влиянии периневрапьной инвазии на риск возникновения рецидива свидетельствует то обстоятельство, что доля рецидивов у больных с отсутствием периневральной инвазии равна 0,15±0,07, с наличием периневральной инвазии равна 0,40+0,11. Более вероятно развитие рецидива при присутствии лимфоваскулярной инвазии. Этому свидетельствует то, что доля рецидивов у больных с отсутствием лимфоваскулярной инвазии равна 0,17±0,06, с наличием лимфоваскулярной инвазии равна 0,75±0,17.

В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в большинстве случаев - 94 наблюдения (77,7%) - отмечался негативный хирургический край В 25 случаях (20,7%) наблюдался позитивный фокальный хирургический край, в 2 случаях (1,6%) отмечался позитивный протяженный хирургический край. В группе больных с наличием рецидива опухоли в большинстве случаев - 18 наблюдений (42,9%) - также отмечался негативный хирургический край. В 9 случаях (21,4%) наблюдался позитивный фокальный хирургический край, в 15 случаях (35,7%) отмечался позитивный протяженный хирургический край. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе больных, у которых отмечался позитивный хирургический край (как фокальный, так и протяженный), доля случаев развития значительно выше относительно категории пациентов с негативным хирургическим краем. Особенно это касается случаев, где отмечался позитивный протяженный хирургический край - 15 случаев рецидивирования заболевания против 2-х случаев, где рецидивов не было. Доля рецидивов у больных с негативным хирургическим краем равна

0,16+0,07, с позитивным фокальным хирургическим краем равна 0,26±0,15, с позитивным протяженным хирургическим краем равна 0,88±0,15. Следует отметить, что рецидив заболевания за период наблюдения приходился в основном на случаи с протяженным хирургическим краем. Это позволяет высказать предположение о том, что протяженность хирургического края является одним из основных факторов, определяющих частоту и время наступления рецидива. Обнаружено прямое влияние позитивного хирургического края на частоту и время наступления биохимического рецидива. В течение первого года наблюдения безрецидивная выживаемость сохранялась среди пациентов с протяженным хирургическим краем только в 27% случаев. С учетом того, что различия групп с негативным и позитивным фокальным хирургическим краями по вероятности возникновения рецидива после РПЭ не значимы (р > 0,05), пациенты с фокальным хирургическим краем, вероятно, не относятся к категории, где немедленная адьювангная терапия может привести к улучшению результатов. Такие пациенты, по нашему мнению, должны наблюдаться. В отличие от них, пациенты с позитивным протяженным хирургическим краем подлежат более тщательному наблюдению уже с первых послеоперационных месяцев и могут быть кандидатами для ранней адъювантной терапии.

Анализу подвергались все формы патологической стадии. Так, для изучения роли такого важного признака, как врастание опухоли в капсулу ПЖ, все локализованные формы заболевания были разделены на 2 группы: без признаков врастания опухоли в капсулу и с врастанием опухоли в капсулу без выхода за ее пределы. Местно-распространенные формы также оценивались раздельно - исследовался вклад в развитие рецидива заболевания после РПЭ как ЭЭ (рТЗа), так и инвазии СП (рТЗЬ). А все варианты IV стадии объединены в один признак - диссеминированный процесс. В группе больных с отсутствием рецидива опухоли в большинстве случаев - 56 пациентов (46,3%) - определялось заболевание на стадии Т1-Т2 с врастанием в капсулу ПЖ без выхода за ее пределы. В 53 случаях (43,7%)

отмечалась стадия Т1-Т2 без врастания в капсулу, в 6 случаях (5%) опухолевый процесс был на стадии ТЗа, также в 6 случаях (5%) - ТЗЬ. На IV стадии заболевания больных с отсутствием рецидивов не определялось. В группе больных с наличием рецидива опухоли в большинстве случаев - 15 пациентов (35,7%) - определялась опухоль на стадии ТЗЬ. В 4 случаях (9,5%) имела место стадия Т1-Т2 без врастания в капсулу, в 10 наблюдениях (23,8%) - стадия Т1-Т2 с врастанием в капсулу без выхода за ее пределы, у 4 пациентов (9,5%) - стадия ТЗа. На IV стадии заболевания у всех 9 больных (21,5%) определялся рецидив. Результаты исследования показали, что доля рецидивов на стадии Т1-Т2 без врастания опухоли в капсулу равна 0,07+0,07, на стадии Т1-Т2 с врастанием опухоли в капсулу без выхода за ее пределы равна 0,15±0,09, на стадии ТЗа равна 0,40±0,28, на стадии ТЗЬ равна 0,71±0,19, на IV стадии (рТ4!М0М0, рТЬТЗШМО) равна 1,00±0,05. Данные свидетельствуют о значительном увеличении частоты возникновении рецидивов после РПЭ с увеличением стадии опухолевого процесса. Следует отметить, что при патологически локализованном процессе для оценки вероятности возникновения рецидива заболевания существенное значение приобретает характер взаимоотношений опухоли и капсулы ПЖ. При врастании опухоли в капсулу вероятность рецидива увеличивается с 7 до 15%. Глубина различий между ЭЭ и инвазией СП демонстрирует, что пациенты со стадиями ТЗа и ТЗЬ являются неравноценными кандидатами для РПЭ. Анализ этих различий позволит распределить их на тех, кто может иметь выгоды от РПЭ как от монотерапии, и на тех, кому целесообразно назначение адьювангной терапии. Результаты исследования показывают, что при наличии позитивных ЛУ заболевание следует расценивать как системное и прогноз крайне неблагоприятный.

В результате проведенного исследования установлено, что общее количество случаев рецидива среди всех больных составило 25,8%. При локализованных формах РПЖ (рТ1-Ы2М0М0) частота рецидива составила 11,4%, местно-распространенных формах (рТЗТМОМО) - 61,3% и

диссеминированной форме заболевания (все варианты IV стадии) рецидив отмечался во всех 9 случаях. Подавляющее большинство случаев рецидива (95,2%) диагностировано первые 36 месяцев после операции, а в ближайшие 18 месяцев после РПЭ возникли 88,1% из всех рецидивов и 73,8% числа всех наблюдений рецидивов зарегистрированы в течение первого года после операции. При анализе сроков возникновения рецидива отмечено, что при стадиях Т1-Т2 с врастанием опухоли в капсулу без выхода за ее пределы и ТЗа (ЭЭ) рецидив наиболее часто возникает в более поздние сроки, что является характерной особенностью локального рецидива.

Задачей моделирования служил прогноз исходов РПЭ. В качестве прогнозируемого показателя-отклика определена вероятность рецидива. По результатам корреляционного анализа, между всеми независимыми признаками и зависимым параметром-откликом «рецидив» существует прямая статистически значимая (р < 0,05) корреляционная связь. Наибольшую «по силе» корреляционную связь с рецидивом имеют следующие признаки: ПСА. плотность ПСА, сумма Глисона, объем опухоли, лимфоваскулярная инвазия, хирургический край, патологическая стадия заболевания, периневральная инвазия. Эта связь является умеренной. Между долей положительных биопсийных столбиков и рецидивом корреляционная связь слабая. Распределение больных по выборкам представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по патологическим стадиям внутри выборок

Обучающая Экзаменационная

ртам выборка выборка

абс. % абс. %

оТ1-Т2 без прорастания капсулы 29 35, 28 35

рТ1-Т2 с прорастанием капсулы 33 40 г- 33 1 41

рТЗа 5 6 5 6

рТЗЬ 11 13 10 13

IV стадия <ЪТ41Ч0М0. рТ1-ТЗ№М0) 5 4 5

Всего 83 ,100 80 100

По результатам дискриминантного анализа в статистически значимую модель (р < 0,0000) вошли 3 критерия (таб. 3).

Таблица 3

Признаки, вошедшие в дискриминантную модель

Признак Критерий р-уровень

Показатель информативности

АМ1кз'ЬатЬс1а значимости

признака в модели (Toler \

ПСА_ 0.51 0.026604

Сумма Глисона 0.57 0.000196

DTNM Т^ 0.58 0.000075

0.99

1Ш. 0.94

Модель прогноза возникновения рецидива РПЖ после РПЭ представлена следующим образом У=3,241 - 0,018X1 - 0,634X2 - 0,715X3,

где У - рецидив; XI - ПСА, абсолютные значения, Х2 -патологоанатомическая стадия заболевания, в кодировке- 1 - Т1-Т2 без врастания опухоли в капсулу ПЖ; 2 - Т1-Т2 с врастанием опухоли в капсулу без выхода за ее пределы, 3 - ТЗа, 4 - ТЗЬ, 5 - IV стадия (рТ4М)М0, рТ1-ТЗКПМО); ХЗ - сумма Глисона, в кодировке 1 - < 4 балла, 2-5 баллов, 3 - б баллов, 4 - 7-9 баллов

Координатой ориентировочного «центроида» для прогноза рецидива для группы с отсутствием рецидива является 0,62, для группы с наличием рецидива -1,72 Значение показателя У необходимо соотнести с соответствующей координатой «центроида» и прогнозировать возможную группу больных по исходам РПЭ (рис. 1).

Рисунок 1 Координаты «центроидов» для прогнозирования по канонической

Пациента, у которого рассчитанное значение находится от 0,035 до 0,62, следует отнести к группе с отсутствием рецидива РПЖ, а в пределах от -1,72 до -1,135 - к группе с наличием рецидива При значениях показателя У в диапазоне от -1,135 до 0,035 (зона наложения «центроидов») вероятность

-1,72

Группа 2 "О-

0.62

линейной дискриминантной функции

точности диагноза снижается, однако приближение полученной при расчетах величины относительно значения -0,55 к первой группе предполагает отсутствие рецидива РПЖ после РПЭ, а ко второй - развитие рецидива.

Результаты использования модели, созданной с помощью дискримииантного анализа, в наших наблюдениях приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты использования дискримииантного анализа

Обучающая Экзаменационная Все наблюдения

выборка выборка

Исход всего правильно всего правильно итого правильно

рецидив 22 17(77,3%) 20 14 (70%) 42 31 (73.81%)

отсутствие 61_] 59 (96.7%) 60~ 53 (88.3%) 121 112 (92.56%)

итого 83 76(91.6%) 80 67 (83.75%) 163 143 (87.73%)

Из таблицы 4 следует, что чувствительность разработанного метода составляет 92,56%, специфичность - 73,81%, точность - 87,73 %.

При использовании логистической регрессии в модель включены все 9 прогностических признаков, так как наиболее лучшие свойства модели прогнозирования были достигнуты при объединении всех признаков.

Полученная методом логистического регрессионного анализа модель (р<0,00000) имеет следующий вид: У = ехр (0,361X1 + 3,856Х2 + 1,49X4 + 1,709Х5 + 0388Х6 + 1,436Х„ - 3,187Х3 - 0,056Х7 - 0,224Х9 - 11,955) / (1 + ехр (0,361 X, + 3,856Х2+ 1,49X4+ 1,709X5+ 0388Х«+ 1,436Х„- 3,187Х3 - 0,056Х7-0,224Х, - 11,955)), где X, - ПСА, в кодировке: 1 - 0-10 нг/мл; 2 - 10,1-20 нг/мл; 3 - 20,1-50 нг/мл; 4 - >50 нг/мл; Х2 - плотность ПСА, абсолютные значения; Х3 - доля позитивных биопсий, абсолютные значения; Х4 -патологоанатомическая стадия, в кодировке: 1 - Т1-Т2 без врастания опухоли в капсулу; 2 - Т1-Т2 с врастанием опухоли в капсулу без выхода за ее пределы; 3 - ТЗа; 4 - ТЗЬ; 5 - IV стадия; Х5 - сумма Глисона, в кодировке; 1 -< 4 балла; 2 - 5 баллов; 3-6 баллов; 4 - 7-9 баллов; X« - хирургический край, в кодировке: 1 - негативный; 2 - позитивный фокальный; 3 - позитивный

протяжённый; Х7 - объём опухоли, абсолютные значения; Х8 -лимфоваскулярная инвазия, в кодировке: 1 - отсутствие; 2 - наличие; Х9 -периневральная инвазия, в кодировке: 1 - отсутствие; 2 - наличие.

При У > 0,5 прогнозируется рецидив после РПЭ, при У < 0,5 -отсутствие рецидива. Результаты использования модели по обучающей выборке и по наблюдению приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты использования логистической регрессионной модели

Исход операции Обучающая выборка Экзаменационная выборка Все наблюдения

всего ! правильно всего правильно итого правильно

рецидив 22 61 19(86.4%) 20 14(70%) 42 33 (78.57%)

отсутствие 60 (98.4%) 60 55 (91.7%) 121 115(95%)

итого 83 79 (95.2%) 80 69 (86.3%) 163 148 (90.8%)

Таким образом, чувствительность данного метода составляет 95%, специфичность - 78,57%, точность - 90,8%.

Сравнительная оценка качеств обеих моделей показала, что нами получены практически одинаковой информационной способности и статистической значимости математические модели прогноза возникновения рецидива РПЖ после РПЭ, обладающие хорошей чувствительностью («94%), достаточными специфичностью (»76%) и точностью («89,5%). Тем не менее, учитывая, что свойства логистической регрессионной модели несколько лучше свойств линейной дискриминантной модели, то первую из перечисленных моделей использовать предпочтительнее.

Выводы

1. Наиболее высокой прогностической ценностью и информативностью в предсказании рецидива РПЖ после РПЭ обладают следующие факторы: предоперационные - уровень сывороточного ПСА и его плотность; послеоперационные - патологоанатомическая стадия, сумма Глисона, характер хирургического края, объем опухоли, лимфоваскулярная и периневральная инвазии.

2. Вероятность возникновения рецидива после РПЭ зависит от патологической стадии процесса и составляет в целом 25,8% при медиане наблюдения 46,6 -2.7 месяцев. При этом при патологически локализованном процессе (рТ1-Т2>40М0) рецидивирование происходит в 11,4%, при местно-распространенном (рТЗЪТОМО) - 61,3% и в 100% при диссеминированной форме (все варианты IV стадии).

3. Из всех случаев возникновения рецидива РПЖ на первые 12 и 18 месяцев после РПЭ приходится 73,8% и 88,1% случаев соответственно.

4 Частота возникновения рецидива РПЖ после РПЭ находится в прямой зависимости от значений количественных прогностических признаков. При этом прогностически целесообразным является разделение их на следующие интервалы:

а) уровень сывороточного ПСА на 0-10 нг/мл, 10,1-20 нг/мл и более 20 нг/мл;

б) плотность ПСА - 0-0,3 нг/мл/см3, 0,31-0,6 нг/мл/см1 и более 0,6 нг/мл/см3;

в) доля позитивных биопсийных столбиков - 0-0,5 и более 0,5;

г) сумма Глисона - 0-5 баллов, 6 баллов, 7-10 баллов:

д) объем опухоли - 0-12 см3 и более 12 см3.

5. Частота развития рецидива заболевания в значительной степени зависит от характера хирургического края. Наиболее неблагоприятной характеристикой позитивного хирургического края является его протяженный вариант, когда частота рецидива достигает 88%. При позитивном фокальном хирургическом крае доля больных с рецидивом составляет 26%, а при негативном хирургическом крае - 16%.

6. Разработаны логистическая регрессионная и линейная дискриминантная модели, которые позволяют прогнозировать вероятность рецидива РПЖ после РПЭ с точностью до 90%, что дает возможность адекватно проводить раннюю адьювантную терапию.

Практические рекомендации 1. Для определения риска возникновения рецидива РПЖ после РПЭ необходимо учитывать предоперационный уровень сывороточного ПСА,

послеоперационную сумму Глисона, патологическую стадию, статус хирургического края, плотность ПСА, объем опухоли, лимфоваскулярную инвазию и периневральную инвазию.

2. Выявление вероятности развития рецидива целесообразно проводить с помощью следующей формулы: У-3,241 - 0,018X1 - 0,634X2 - 0,715X3, где У - рецидив; XI - ПСА; Х2 патологоанатомическая стадия заболевания; ХЗ -сумма Глисона.

Значение показателя У необходимо соотнести с соответствующей координатой «центроида» и прогнозировать возможную группу больных по исходам РПЭ. Координата ориентировочных «центроидов» для прогноза рецидива для группы с отсутствием рецидива составила 0,62, группы с наличием рецидива составила -1,72.

3. Прогноз исходов радикального хирургического лечения больных локализованным РПЖ возможен также с помощью логистической регрессионной модели: У = ехр (0,36 IX, + 3,856Х2 + 1,49X4 + 1,709Х5 + 0.388Хб + 1.436Х« - 3,187Х3 - 0,056Х7 - 0,224Х9 - 11,955) / (1 + ехр (0,36 IX, + 3,856Х2 + 1.49X4 + 1,709X5 + 0,388Хб + 1,436Х* - 3,187Х3 - 0,056Х7 -0,224Х9 -11,955)), где У - рецидив; X, - ПСА; Х2 - плотность ПСА; Х3 - доля позитивных биопсий; Х4 - патологоанатомическая стадия; Х5 - сумма Глисона; Хб - хирургический край; Х7 - объем опухоли; Х8 -лимфоваскулярная инвазия; Х9- периневральная инвазия.

При У > 0,5 прогнозируется рецидив после РПЭ, при У < 0,5 прогнозируется отсутствие рецидива.

4. Идентификацию группы больных после РПЭ, нуждающихся в раннем проведении адьювантной терапии, следует проводить с учетом оценки риска развития рецидива заболевания на основе приведенных моделей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Прогнозирование результатов радикальной простатэктомии у больных клинически локализованным раком предстательной железы // Медицинский академический журнал - 2004. - Т. 4, № 3, приложение 5. - С. 147-148. (М.И. Катибов).

2. Прогностическое значение инвазии семенных пузырьков у больных раком предстательной железы, которым выполнена радикальная простата ктомия // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - СПб:ВМедА, 2004. - С 63-64. (М.И. Катибов).

3. Роль сывороточного простатического специфического антигена в ранней диагностике рецидива рака предстательной железы // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - СПб: ВМедА, 2004. - С 64. (М.И. Катибов).

4. Способ прогнозирования рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике- Сборник изобретений и рацпредложений. - СПб.: ВМедА, 2005. - Вып. 36. - С. 52. (С.Б. Петров, М.И. Катибов).

Список патентов на изобретение

1. Изобретение: «Способ прогнозирования рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (заявление на изобретение № 4/15/318 от 14 декабря 2004 года) (С.Б. Петров, М.И. Катибов).

2. Рационализаторское предложение: «Способ прогнозирования рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии» (удостоверение № 9166/8 от 15 ноября 2004 года) (С.Б. Петров, М.И. Катибов).

Катибов Магомед Исламбегович

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛИЦЕНЗИЯ ПД № 00608

Формат 60x84/16. 1,6 усл. пл.

Бумага офсетная 80 гр. Тираж 120 экз Заказ №112

Отпечатано с готовых о/и в типографии ООО «Медина-Принт» ул. Новослободская д. 14/19 стр. 5 1ел./факс: 787-62-21

»14332

РНБ Русский фонд

2006-4 9522

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В США РПЖ находится на 1-ом месте в структуре онкологической заболеваемости, является вторым по частоте летальных исходов среди онкологических заболеваний и занимает общее 4-е место среди всех причин смерти мужчин (Brawer M.K. et al., 1999; Chang S.S. et al., 2000). В странах Европейского сообщества ежегодно выявляются более 85000 новых случаев заболевания, которое становится причиной смерти от рака у 9% мужчин (Jensen О.М. et al., 1990; Black R.J. et al., 1997). Распространенность РПЖ'высока и в Российской Федерации, занимая 4-е место среди всех злокачественных новообразований мужчин и 3-е - в структуре смертности населения России старше 70 лет (Данилова Т.В., 2002): При* этом отмечается прирост стандартизированных показателей заболеваемости и смертности за последние десять лет со среднегодовыми темпами прироста 5,7% и 4,83% соответственно. Обращает на себя внимание возрастание в три раза показателя заболеваемости мужчин в возрасте 40-49 лет (Мерабишвили В.М., 2002). Хотя общепризнанным считалось, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает в возрасте до 50 лет (Матвеев Б.П. и соавт., 1999).

В связи с успехами ранней диагностики РПЖ за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внедрения в практику определения сывороточного простатического специфического антигена (ПСА) и трансректальной мультифокальной биопсии, изменился и подход к его лечению. Возросла частота выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ), которая является наиболее частым выбором в-лечении локализованных форм РПЖ. Большое распространение РПЭ получила вследствие того, что она достаточно близка к понятиям об идеальной операции применительно к лечению больных с локализованными формами РПЖ: 1) радикальность; 2) возможное сохранение дооперационного качества жизни; 3) отсутствие или малая вероятность каких-либо осложнений (Петров С.Б., Велиев Е.И., 2001). В то же время результаты использования РПЭ на современном этапе нельзя считать оптимальными. Одним из наиболее фатальных осложнений после РПЭ является рецидив заболевания (Переверзев A.C., Коган М.И., 2004). Комбинированный анализ проведенных клинических исследований позволил J.A. Eastham, Р.Т. Scardino (1998) сделать вывод, что рецидив РПЖ, определяемый по данным контрольных исследований ПСА, составляет по прошествии 5 лет 20%, 10 лет - 30%.

К сожалению, от 29 до 59% клинически локализованных опухолей, удаляемых посредством РПЭ, имеют экстрапростатическое распространение при послеоперационном изучении и не всегда могут быть излечены полностью посредством одной лишь РПЭ (Велиев Е.И., Петров С.Б., 2002). Это отражается и в показателях выживаемости больных после операции - 10-летняя средняя выживаемость при локализованном РПЖ составляет 75% по сравнению с 55% и 15% при местно-распространенной и метастазированной формах соответственно (Kramer B.S. et al., 1993). Трудность точного стадирования РПЖ объясняется недостаточной чувствительностью стандартных методов предоперационного обследования, которая приводит к недооценке стадии почти в 50% случаев (Zincke Н. et al., 1994). С другой стороны, у больных локализованным РПЖ в 15-40% случаев заболевание прогрессирует, несмотря на правильное локальное лечение (Stein А. et al., 1991; Walsh P.C. et al., 1994; Babaian R.J. et al., 2001). Явно, что прогрессировать заболевания происходит по окончательно еще нераскрытым механизмам и теоретически такой категории больных может помочь только адъювантная терапия. Раннее применение адъювантной терапии больным с высоким риском прогрессирования заболевания позволяет улучшать результаты лечения. Эффективность и преимущество адъювантной гормональной терапии у больных с высоким риском рецидива РПЖ после РПЭ продемонстрировали исследования R.P. Myers et al. (1992). Работы R.P. Gibbons et al. (1986) показали, что применение адъювантной лучевой терапии у больных с высоким риском рецидивирования заболевания после хирургического лечения уменьшает вероятность местного рецидива с ожидаемых 20-25% до 5%. В подтверждение этого, B.C. Leibovich et al. (2000) выявили, что пациенты со стадией pT2N0M0 с позитивным хирургическим краем при проведении лучевой терапии в течение 3 месяцев после РПЭ имели 5-летнюю безрецидивную выживаемость 88±5% против 59±11%, когда адъювантная терапия не проводилась. Кроме того, появилось много работ, сообщающих о положительных результатах химиотерапии у больных с повышенным риском прогрессирования заболевания после радикальной операции (Kent Е.С., Hussain М.Н.А., 2003). Таким образом, актуальность выявления групп больных с высоким риском развития рецидива для раннего применения адъювантного лечения несомненна. В настоящее время окончательно не выработаны критерии для идентификации больных, нуждающихся в адъювантной терапии после РПЭ.

Всестороннее изучение причин, приводящих к развитию рецидива заболевания после радикальной операции, является основой улучшения отбора больных для радикального оперативного лечения и определения категории пациентов, где необходимо проведение ранней адъювантной терапии. Таким образом, с целью выявления закономерностей возникновения рецидива РПЖ после РПЭ на основе большого опыта применения и длительного наблюдения больных после данной операции была предпринята попытка изучения взаимосвязи пред- и послеоперационных параметров с исходами радикального хирургического лечения.

Цель исследования:

Разработать критерии вероятности развития рецидива РПЖ после РПЭ для идентификации больных, которым целесообразно проведение ранней адъювантной терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить информативность каждого клинического и послеоперационного патоморфологического признака в определении вероятности развития рецидива после РПЭ.

2. Выявить зависимость вероятности возникновения рецидива после РПЭ от патологической стадии процесса.

3. Проанализировать закономерности сроков возникновения рецидива опухоли после РПЭ, их связь с ведущими факторами риска рецидива.

4. Сравнить показатели частоты возникновения рецидива РПЖ при различных значениях количественных данных факторов риска и определить прогностически значимые их интервалы.

5. Изучить влияние на результаты оперативного лечения больных локализованным РПЖ различных вариантов состояния хирургического края удаленного образца.

6. Разработать математическую модель прогноза рецидива РПЖ после радикального хирургического лечения.

Научная новизна исследования:

1. Проанализированы результаты позадилонной РПЭ в большой выборке больных при наиболее длительных в России сроках наблюдения.

2. Проведено исследование зависимости частоты развития рецидива заболевания после РПЭ от клинических и послеоперационных патоморфологических показателей у больных клинически локализованным РПЖ.

3. С помощью математических моделей выработаны критерии для формирования группы больных с повышенным риском рецидива РПЖ после РПЭ.

4. Исследованы особенности проявления рецидива РПЖ в зависимости от основных прогностических признаков.

Практическая значимость:

1. Исследованы отдаленные результаты выполнения РПЭ у больных клинически локализованным РПЖ и выявлен вклад каждого их прогностических факторов в оценку вероятности развития рецидива заболевания, что может быть использовано для дальнейшего совершенствования методов диагностики, подбора больных для РПЭ и улучшения результатов лечения этой категории больных.

2. Разработанные математические модели прогнозирования рецидива РПЖ после РПЭ позволяют идентифицировать категории больных с высоким риском рецидивирования заболевания и необходимостью раннего использования адъювантной терапии.

3. Определены характерные временные особенности развития рецидива РПЖ, которые следует учитывать при планировании частоты и объема контрольных обследований пациентов после операции. о

Положения, выносимые на защиту:

1. Для оценки риска развития рецидива РПЖ после РПЭ наиболее важными признаками являются предоперационный уровень сывороточного ПСА, плотность ПСА, сумма Глисона в патоморфологическом образце, патологоанатомическая стадия, характер хирургического края, объем опухоли, лимфоваскулярная и периневральная инвазии.

2. Разработанные математические модели позволяют с высокой вероятностью прогнозировать исходы радикального хирургического лечения РПЖ и выделять группы больных с различным риском развития рецидива заболевания.

3. Для каждой формы РПЖ характерны свои временные признаки проявления рецидива заболевания, обусловленные закономерностями течения патологического процесса.

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 4 работы, внедрено 1 рационализаторское предложение, подана заявка в Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам на 1 изобретение.

Апробация работы:

Работа апробирована на конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт-Петербург) 14 апреля 2004 года, на научных конференциях сотрудников кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования (г. Москва) и урологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина (г. Москва) 8 апреля 2005 года, сотрудников урологического отделения и кафедры урологии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского 7 июня 2005 года.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты исследования внедрены в практику клиники урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, урологического отделения Научно-исследовательского института онкологии им. H.H. Петрова (г. Санкт-Петербург), урологических отделений городской клинической больницы им. С.П. Боткина (г. Москва). Результаты исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедрах урологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Объем и структура работы:

Материалы диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, включают 15 рисунков и 22 таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов, методов и результатов собственных исследований, общего заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 207 источников, из которых 42 отечественных и 165 зарубежных.

119 ВЫВОДЫ

1. Наиболее высокой прогностической ценностью и информативностью в предсказании рецидива РПЖ после РПЭ обладают следующие факторы: предоперационные - уровень сывороточного ПСА и его плотность; послеоперационные - патологоанатомическая стадия, сумма Глисона, характер хирургического края, объем опухоли, лимфоваскулярная и периневральная инвазии.

2. Вероятность возникновения рецидива после РПЭ зависит от патологической стадии процесса и составляет в целом 25,8% при медиане наблюдения 46,6±2,7 месяцев. При этом при патологически локализованном процессе (рТ1-Т2№)М0) рецидивирование заболевания происходит в 11,4%, при местно-распространенном (рТЗМ)М0) - 61,3% и в 100% при диссеминированной форме (все варианты IV стадии).

3. Из всех случаев возникновения рецидива РПЖ на первые 12 и 18 месяцев после РПЭ приходится 73,8% и 88,1% случаев соответственно.

4. Частота возникновения рецидива РПЖ после РПЭ находится в прямой зависимости от значений количественных прогностических признаков. При этом прогностически целесообразным является разделение их на следующие интервалы: а) уровень сывороточного ПСА на 0-10 нг/мл, 10,1-20 нг/мл и более 20 нг/мл; б) плотность ПСА - 0-0,3 нг/мл/см3, 0,31-0,6 нг/мл/см3 и более 0,6 нг/мл/см3; в) доля позитивных биопсийных столбиков - 0-0,5 и более 0,5; г) сумма Глисона - 0-5 баллов, 6 баллов, 7-10 баллов; д) объем опухоли - 0-12 см3 и более 12 см3.

5. Частота развития рецидива заболевания в значительной степени зависит от характера хирургического края. Наиболее неблагоприятной характеристикой позитивного хирургического края является его протяженный вариант, когда частота рецидива достигает 88%. При позитивном фокальном хирургическом крае доля больных с рецидивом составляет 26%, а при негативном хирургическом крае - 16%.

6. Разработаны логистическая регрессионная (р < 0,00000) и линейная дискриминантная (р < 0,0000) модели, которые позволяют прогнозировать вероятность рецидива РПЖ после радикального хирургического лечения с точностью до 90%, что дает возможность адекватно проводить раннюю адъювантную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения риска возникновения рецидива РПЖ после РПЭ необходимо учитывать предоперационный уровень сывороточного ПСА, послеоперационную сумму Глисона, патологическую стадию, статус хирургического края, плотность ПСА, объем опухоли, лимфоваскулярную инвазию и периневральную инвазию.

2. Выявление вероятности развития рецидива целесообразно проводить с помощью следующей формулы:

У=3,241 - 0,018X1 - 0,634Х2 - 0,715Х3, где У - рецидив; X! - предоперационный уровень ПСА; Х2 -патологоанатомическая стадия заболевания; Х3 - послеоперационная сумма Глисона.

Значение показателя У необходимо соотнести с соответствующей координатой «центроида» и прогнозировать возможную группу больных по исходам РПЭ. Координата ориентировочных «центроидов» для прогноза рецидива для группы с отсутствием рецидива составила 0,62, группы с наличием рецидива составила -1,72.

3. Прогноз исходов радикального хирургического лечения больных локализованным РПЖ возможен также с помощью логистической регрессионной модели:

У = ехр (0,361Х, + 3,856Х2+ 1,49X4+ 1,709Х5 + 0,388Х6+ 1,436Х8-3,187Х3- 0,056Х7- 0,224Х9- 11,955) / (1 + ехр (0,361Х, + 3,856Х2 + 1,49X4+ 1,709Х5+ 0,388Х6+ 1,436Х8- 3,187Х3- 0,056Х7-0,224Х9- 11,955)), где У - рецидив; Х[ - ПСА; Х2 - плотность ПСА; Х3 - доля позитивных биопсий; Х4 - патологоанатомическая стадия; Х5 - сумма Глисона; Х6 -хирургический край; Х7 - объем опухоли; Х8 - лимфоваскулярная инвазия; Х9- периневральная инвазия.

При У > 0,5 прогнозируется рецидив после РПЭ, при У < 0,5 прогнозируется отсутствие рецидива.

4. Идентификацию группы больных после РПЭ, нуждающихся в раннем проведении адъювантной терапии, следует проводить с учетом оценки риска развития рецидива заболевания на основе приведенных моделей.