Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Третичный показатель глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения

На правах рукописи

ОГНЕРУБОВА Ирина Николаевна

ТРЕТИЧНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ГЛИСОНА И СВЕРХМАЛЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ПРОСТАТИЧЕСКОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИГЕНА КАК ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА РЕЦИДИВА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

13 ИДЯ 2015

Москва - 2014

005568502

005568502

Работа выполнена на кафедре онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - академик РАН, профессор Мошетова JI.K.), на клинической базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» (директор - академик РАН, профессор Давыдов М.И.)

Научный руководитель:

Член-корр. РАН, доктор медицинских

наук, профессор Поддубная Ирина Владимировна

Научпын консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Матвеев Всеволод Борисович

Официальные оппопенты:

Павлов Андрей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава РФ, заместитель директора по научно-лечебной работе.

Русаков Игорь Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «ГКБ №57» г. Москвы, заместитель главного врача по онкологии.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 015г- в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.017.01 ФГБЙУ '«РОНЦ им. H.H. Блохина» (115478 Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115478 Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте www.ronc.ru.

Ученый секретарь диссе доктор медицинских на; профессор

Автореферат разослан «

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин и занимает ведущее место в структуре заболеваемости в различных странах и регионах мира.

За последние десять лет отмечается прирост стандартизованных показателей заболеваемости и смертности: среднегодовые темпы прироста составили 8,13% и 3,25%, соответственно.

Среди альтернативных методов радикального лечения РПЖ возросла частота выполнения радикальной простатэктомии, которая является наиболее частым выбором в лечении локализованных форм. К сожалению, в различные сроки после хирургического лечения у 15 - 44% пациентов диагностируется рецидив заболевания.

Сложной задачей остается оценка факторов риска развития рецидива рака предстательной железы после радикальных методов лечения и критериев отбора пациентов, нуждающихся в начале терапии, поскольку существует группа больных, у которых прогрессирование заболевания происходит медленно даже в отсутсвии лечения.

В литературе, посвященной изучению факторов прогноза биохимического рецидива у больных РПЖ после радикальной простатэктомии, значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного ПСА.

По наблюдениям специалистов главной потенциальной ценностью значений уровня ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, может являться раннее выявление рецидива заболевания.

Кроме этого, предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных после радикальной простатэктомии, и его роль в прогнозе безрецидивной выживаемости. В выполненных ранее работах сообщалось о взаимосвязи третичного показателя Глисона со степенью распространенности патологического процесса и частотой возникновения рецидивов после хирургического лечения.

Таким образом, появляется необходимость углубленного изучения уже имеющегося арсенала прогностических факторов, а также поиска новых факторов прогноза риска развития рецидива РПЖ, что позволит обеспечить избирательный подход в назначении дополнительного лечения пациентам группы высокого риска прогрессирования заболевания.

Цель исследования

Изучить влияние третичного показателя Глисона и сверхмалых значений

простатического специфического антигена на риск развития рецидива рака

предстательной железы.

Задачи исследования

1. Оценить общую частоту наличия третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии.

2. Оценить взаимосвязь присутствия третичного показателя Глисона с экстракапсулярным распространением опухоли, врастанием опухоли в семенные пузырьки, наличием опухолевых клеток по краю резекции и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов.

3. Изучить влияние присутствия третичного показателя Глисона на безрецидивную выживаемость у больных после хирургического лечения.

4. Изучить динамику уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительными методами, у больных с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии и его взаимосвязь с основными клинико-морфолошческими факторами прогноза риска развития рецидива заболевания.

5. Изучить прогностическое значение минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА в развитии биохимического рецидива.

Научная новизна

1. Установлена частота наличия третичного показателя Глисона в образцах' опухоли -предстательной железы после радикальной простатэктомии, которая составила 32,1%.

2. Выявлено, что наличие третичного показателя Глисона в опухоли увеличивает риск экстрапростатического распространения в 3,5 раза, врастания опухоли в семенные пузырьки в 1,9 раза, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов в 2,8 раза, развития биохимического рецидива в 3,0 раза.

3. Определено пороговое значение минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА, концентрации которого оценивали ультрачувствительным методом, в прогнозе риска развития рецидива заболевания, равное > 0,02 нг/мл.

4. Выявлена высокая частота развития биохимического рецидива у пациентов с минимальным послеоперационным уровнем ПСА > 0,02 нг/мл (81,6%) по сравнению с пациентами с минимальным послеоперационным уровнем ПСА < 0,02 нг/мл (9,2%).

4

Практическая значимость

1. Подтверждена необходимость определения третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии, наличие которого позволяет прогнозировать риск развития рецидива заболевания.

2. Оценены особенности динамики уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительным методом, в течение 6 месяцев после выполнения радикальной простатэктомии у больных в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива, которые следует учитывать с целью оптимизации послеоперационного наблюдения.

3. Определены факторы высокого риска развития рецидива рака предстательной железы, необходимые для решения вопроса о дифференцированном подходе к назначению адьювантной терапии.

Основные положения, выносимые па защиту

1. Присутствие третичного показателя Глисона служит биологической характеристикой агрессивности опухоли. Наличие экстрапростатического распространения, врастания опухоли в семенные пузырьки, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отмечено с высокой частотой в случае присутствия и обнаружения третичного показателя Глисона.

2. Риск развития биохимического рецидива у пациентов с наличием третичного показателя Глисона в образцах опухоли выше по сравнению с пациентами, у которых третичный показатель Глисона отсутствует.

3. Минимальный послеоперационный уровень простатического специфического антигена, определяемый ультрачувствительным методом, имеет статистически значимую прогностическую ценность при оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были изложены на расширенном заседании кафедры онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России, отделения урологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена (протокол № 7 от 20 февраля 2014г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК - 3.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, отражающих собственные исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 85 источников, из них 4 - отечественных и 81 - зарубежный. Работа содержит 15 таблиц и иллюстрирована 16-ю рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.12 - Онкология. Медицинская наука о причинах возникновения, закономерностях развития злокачественных опухолей, создании и совершенствовании системы противораковой борьбы, диссертационная работа является прикладным исследованием факторов прогнозирования развития рецидива заболевания у больных раком предстательной железы после хирургического лечения и соответствует области исследования «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 162 пациента, которым в период с января 2000 года по декабрь 2010 года в хирургическом отделениии онкоурологии ФГБУ РОНЦ имени H.H. Блохина РАМН была выполнена позадилонная радикальная простатэктомия с билатеральной тазовой лимфаденэктомией (с 2010 года при участии автора). Возраст больных варьировал от 45 до 74 лет (медиана составила 62 года).

Все пациенты после окончания лечения наблюдались амбулаторно минимально от 1 месяца и максимально до 157 месяцев (медиана наблюдения составила 57 месяцев). Статус больных был прослежен до 01.06.2013 года (в течение последних трех лет лично автором).

Оценка степени распространенности опухолевого процесса при патоморфологическом исследовании операционного материала осуществлялась в соответствии с классификацией TNM Международного противоракового союза 7-го издания (International Union Against Cancer, UICC 2009 г.).

Для изучения прогностической значимости третичного показателя Глисона гистологические препараты 159 из 162 больных (в 3 случаях архив не сохранился) были пересмотрены одним патоморфологом в отделе патологической анатомии опухолей человека ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Третичный показатель определяли как:

• небольшой по площади (третий по распространенности во всем объеме опухоли) участок градации 4 или 5 при условии, что сумма по Глисону составляла 3+3, или

• небольшой по площади (третий по распространенности во всем объеме опухоли) участок градации 5 при условии, что сумма по Глисону составляла 3+4 и 4+3.

В случаях, когда сумма по Глисону составляла 8-10, мы не учитывали третичный показатель, так как известно, что эти опухоли исходно являются наиболее агрессивными и характеризуются плохим клиническим течением.

Период послеоперационного наблюдения включал мониторирование уровня общей фракции сывороточного ПСА исходно и через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, затем - 1 раз каждые 6 месяцев до двух лет и далее - ежегодно.

Критерием биохимического рецидива служило стойкое, подтвержденное двумя и более измерениями (с интервалом, равным 1 неделе), повышение уровня сывороточного ПСА более 0,2 нг/мл.

Клиническими признаками локального рецидива являлись наличие патологического образования в зоне пузырно-уретрального анастомоза в сочетании с повышением уровня ПСА.

Отдаленное метастазирование диагностировали по данным радиоизотопного исследования костной системы, ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии органов грудной, брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства.

Статистическая обработка результатов

Описательная статистика включала частотные характеристики переменных; для количественных признаков рассчитывались среднеарифметические значения, стандартное отклонение, медиана, размах.

С целью выявления значимых различий наблюдаемых количественных показателей в сравниваемых группах пациентов использовался t-критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий U Манна-Уитни.

Для оценки взаимосвязи качественных признаков применяли метод с построением таблиц сопряженности (критерий Пирсона, точный критерий Фишера при ожидаемой частоте признака меньше 5, оценка риска). В целях анализа практической ценности прогноза была использована ROC-кривая (Receiver Operator Characteristic).

Анализ безрецидивной выживаемости (БРВ) больных РПЖ после радикальной простатэктомии для оценки влияния исследуемых факторов проводили с помощью метода множительных оценок Каплана - Мейера и таблиц дожития. При оценке влияния совокупности факторов на выживаемость без рецидива применяли регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Критическим событием считали развитие биохимического рецидива. Таким образом, БРВ - период времени от оперативного вмешательства до развития биохимического рецидива.

Для решения задачи оценки динамики уровня сывороточного ПСА у больных после радикальной простатэктомии нами в качестве статистического метода был использован дисперсионный анализ с повторными измерениями.

Статистически значимыми считали различия с уровнем значимости р<0,05.

Статистическая обработка результатов и построение диаграмм проводилась с помощью прикладного пакета статистики ШМ SPSS Statistics Version 20.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Частота третичного показателя Глисона

Третичный показатель Глисона был выявлен в образцах опухоли у 51 (32,1%) из 159 пациентов и достоверно чаще встречался в случаях с высоким значением суммы по Глисону: в 20 случаях из 51 (39,2%) при сумме градаций 4+3; в 16 наблюдениях (31,4%) -3+4 и 15 наблюдениях (29,4%) - <6 (р<0,001). Третичный показатель Глисона 4 дополнительно был обнаружен в опухоли у 15 (29,4%) мужчин, третичный показатель 5 -у 36 (70,6%) пациентов (таблица 1).

Таблица 1 - Частота третичного показателя при различных вариантах суммы баллов по шкале Глисона

Группа суммы баллов по шкале Глисона Количество наблюдений Частота третичного показателя Глисона Третичный показатель 4 Третичный показатель 5

<6 90(100%) 15(16,7%) 15(100%) 0 (0%)

3+4 35 (100%) 16(45,7%) 16(100%)

4+3 24 (100%) 20 (83,3%) 20(100%)

В результате проведенного анализа установлено, что минимальный объем, занимаемый третичным показателем Глисона, составил 2,0%, максимальный - 20,0% (медиана 5,0%). При этом, в образцах опухоли 34 из 51 (66,7%) мужчин третичный показатель занимал объем менее или равный 5%, тогда как у 17 пациентов (33,3%) - более 5%.

С целью оценки прогностической значимости третичного показателя Глисона пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от присутствия или отсутствия третьей градации Глисона в образцах опухоли.

Анализ влияния третичного показателя Глисона на степень распространенности опухолевого процесса показал, что по данным морфологического исследования операционного материала 159 мужчин третичный показатель Глисона присутствовал в образцах опухоли 30 пациентов из 71 (42,2 %) с III стадией заболевания (pT3a-bN0M0), 10 - из 73 (13,7%) с II стадией заболевания (pT2a-cN0M0) и 11 из 15 (73,3%) больных с IV стадией заболевания (pTl-T4NlM0) (р<0,0001). Оказалось, что в случае наличия третичного показателя Глисона риск местного распространения опухолевого процесса был выше в 3,5 раза (95%ДИ 1,9-6,6). При этом отношение шансов между локализованным опухолевым процессом и распространенным равно 5,9 (95%ДИ 2,7-13,1) (таблица 2).

В условиях присутствия третичного показателя Глисона увеличивался риск инвазии в семенные пузырьки в 1,9 раз (95%ДИ 1,2-3,0): инвазия в семенные пузырьки выявлена у 27,5% мужчин (у 14 из 51), в образцах опухоли которых был обнаружен третичный показатель Глисона, и у 11,1% пациентов (у 12 из 108), в образцах опухоли которых третичный показатель Глисона отсутствовал (р=0,009). При этом отношение шансов составило 3,0 (95%ДИ 1,2-7,1) (таблица 2).

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является крайне неблагоприятным фактором прогноза, свидетельствующим о риске генерализации опухолевого процесса в короткие сроки после радикальной простатэктомии. Частота метастазирования в лимфатические узлы в группе пациентов с наличием третичного показателя Глисона в опухоли была достоверно выше и составляла 21,6 % (у 11 из 51 пациента) по сравнению с 2,8% (у 3 из 108 пациентов) из 2 группы (р<0,0001). Таким образом, у мужчин из первой группы в 2,8 раза был выше риск метастатического поражения лимфатических узлов (95%ДИ 1,9-4,1). Отношение шансов между категорией pNl и pNO составило 9,6 (95%ДИ 2,5-36,3) (таблица 2).

Таблица 2- Сравнительная характеристика больных раком предстательной железы в зависимости от наличия третичного показателя Глисона в образцах опухоли

Анализируемый признак Третичный показатель Глисона присутствует Третичный показатель Глисона отсутствует RR' (95%С1) OR'' (95%С1) PJ

рТЗа-bNOMO 30 (58,8%) 41 (38,0%) 3,5 (1,9-6,6) 5,9(2,7-13,1) <0,001

Инвазия в семенные пузырьки 14 (27,5%) 12(11,1%) 1,9(1,2-3,0) 3,0 (1,2-7,1) <0,009

N1 11 (21,6%) 3 (2,8%) 2,8(1,9-4,1) 9,6 (2,5-36,3) <0,001

Всего 51 (100%) 108 (100%)

*RR - relative risk; 2OR - odds ratio; 95% CI - 95% доверительный интервал; Зр - уровень значимости

Значение присутствия третичного показателя Глисона в оценке вероятности возникновения рецидива заболевания Показатели БРВ были оценены у 133 пациентов. Обязательным условием для всех больных было отсутствие проведения гормональной и/или лучевой терапии в послеоперационном периоде. Критерием биохимического рецидива служило стойкое, подтвержденное двумя и более измерениями (с интервалом, равным 1 неделе), повышение уровня сывороточного ПСА более 0,2 нг/мл.

В различные сроки после хирургического лечения у 45 больных (33,8%) зарегистрирован биохимический рецидив заболевания (таблица 3).

Таблица 3 - Сравнительная характеристика групп пациентов с наличием или отсутствием биохимического рецидива

Анализируемый признак Биохимический рецидив р-уровень значимости

есть нет

ПСА (нг/мл) Среднее Медиана 16,77±9,09 14,67 11,59±8,23 9,13 0,002'"

Сумма баллов по шкале Глисона (биопсийный материал) <6 7 >8 30 (66,7%) 8(17,8%) 7(15,6%) 77 (87,5%) 11 (12,5%) 0 (0,0%) <0,001"'

Сумма баллов по шкале Глисона (операционный материал) <6 3+4 4+3 >8 17(37,8%) 13 (28,9%) 9 (20,0%) 6 (13,3%) 65 (73,9%) 17(19,3%) 6 (6,8%) 0 (0,0%) <0,001""

Третичный показатель Глисона 22 (48,9%) 14(15,9%) <0,001"*

Инвазия в семенные пузырьки 10(22,2%) 7 (8,0%) 0,02*"

Периневральная инвазия 37 (82,2%) 29 (33,0%) <0,001***

Лимфоваскулярная инвазия 35 (77,8%) 23 (26,1%) <0,001***

Всего 45 (100%) 88 (100%)

I критерий Стъюдента и Манна-Уитни Хи-квадрат Пирсона точный критерий Фишера

В группе пациентов с биохимическим рецидивом с высокой частотой обнаруживались хорошо изученные и общепринятые в клинической практике неблагоприятные прогностические признаки. На этапе предоперационного обследования уровень сывороточного ПСА был выше в группе пациентов, у которых в последующем диагностировали биохимический рецидив заболевания (медиана 14,67 нг/мл) по сравнению с больными без биохимического рецидива (медиана 9,13 нг/мл) (р=0,002).

Низкодифференцированная аденокарцинома (сумма по Глисону 7-10) выявлена в биопсийном материале 15 (33,4%) пациентов с биохимическим рецидивом и 11 (12,5%) больных без биохимического рецидива (р<0,001).

11

Местнораспространенный опухолевый процесс, в результате патоморфологического исследования операционного материала, был диагностирован у 24 из 45 (53,3%) больных с биохимическим рецидивом, в их числе 10 (22,2%) пациентов с признаками инвазии опухоли в семенные пузырьки. Такие неблагоприятные морфологические находки, как наличие опухолевых клеток по краю резекции, периневральная и лимфоваскулярная инвазия выявлены в 9 (20,0%), 37 (82,2%) и 35 (77,8%) наблюдений, соответственно.

Риск развития биохимического рецидива возрастал в 2,7 раза (95% ДИ 1,1-6,8) при условии врастания опухоли в семенные пузырьки. Отношение шансов равно 3,3 (95% ДИ 1,1-9,3).

При обнаружении опухолевых клеток в периневральных пространствах и в пределах эндотелия лимфатических и/или кровеносных сосудов отношения шансов составили 9,4 (95% ДИ 3,8-22,7) и 9,8 (95% ДИ 4,2-23,1). Риск развития рецидива заболевания увеличивался в 2,4 раза (95% ДИ 1,7-3,4) и 2,9 раза (95% ДИ 2,0-4,3), соответственно.

Умереннодифференцированная аденокарцинома (сумма баллов по Глисону 5-6) выявлена у 17 из 45 (37,8%) больных, низкодифференцированная (сумма баллов по Глисону 7-10) - у 28 (62,2%) пациентов (р<0,001).

Особый интерес представляет взаимосвязь наличия третичного показателя Глисона и отдаленных результатов хирургического лечения рака предстательной железы. Третичный показатель Глисона был выявлен в опухоли 22 пациентов из 45 (49,0%) с биохимическим рецидивом и лишь у 14 больных из 88 (16,0%) без биохимического рецидива (р<0,001). Риск развития биохимического рецидива в случае присутствия третичного показателя Глисона был выше в 3,0 раза (95%ДИ 1,7-5,4). При этом отношение шансов для наступления критического события было равно 5,0 (95%ДИ 2,2-11,4).

Таким образом, в результате проведенного сравнительного анализа нами были получены данные, убедительно свидетельствующие о том, что для исследуемой популяции больных раком предстательной железы в числе неблагоприятных факторов, влияющих на риск развития биохимического рецидива, существенную роль играли следующие показатели: высокий предоперационный уровень сывороточного ПСА, сумма баллов по шкале Глисона по данным исследования биопсийного и операционного материала, наличие в образцах опухоли третичного показателя Глисона, инвазия в семенные пузырьки (пузырек), а также признаки периневрапьной и лимфоваскулярной инвазии (р<0,05).

Третичный показатель Глисона был выявлен в образцах опухоли 36 мужчин из 133, что составило 27,1%. При дальнейшем наблюдении в данной группе больных

биохимический рецидив был зарегистрирован в 22 (61,1%) случаях из 36, тогда как при его отсутствии - у 23 (23,7%) пациентов из 97 (р<0,05).

Показатели 1-летней, 3-летней и 5-летней выживаемости без биохимического рецидива были достоверно выше в группе пациентов, у которых третичный показатель Глисона отсутствовал и составили 98,9±1,1%, 88,2±3,5%, и 76,6±5,2%, соответственно (р<0,001). В случае присутствия третичного показателя Глисона аналогичные показатели были достоверно хуже и равны 94,1±4,0%, 72,7±8,4% и 46,4±10,2%, соответственно (р<0,001) (рисунок 1).

Медиана времени выживаемости без биохимического рецидива для двух групп, с наличием и отсутствием третичного показателя Глисона в образцах опухоли, составила 57,0 месяцев (95% ДИ 38,8-75,1) и 99,0 месяцев (95% ДИ 81,7-116,2), соответственно (р<0,001) (рисунок 1).

Анализируя функцию риска в указанных группах, можно отметить, что вероятность развития биохимического рецидива у больных с наличием третичного показателя Глисона была по меньшей мере в 4 раза выше, по сравнению с пациентами без третичного показателя Глисона (рисунок 2).

Рисунок 1 — Выживаемость без биохимического рецидива больных раком предстательной железы в зависимости от наличия или отсутствия третичного показателя Глисона в образцах опухоли

Третичный показатель Глисона

• 12 24 3« Ав СО 72 «4 96 101 120 132 144 1SS 16«

Время, месяцы

Рисунок 2 - График функции риска развития биохимического рецидива в зависимости от наличия или отсутствия третичного показателя Глисона в образцах опухоли

Значимыми являются результаты, полученные при изучении характера дальнейшего течения рака предстательной железы при локализованных формах (рТ2а-сМ0М0) в случае наличия в опухоли третичного показателя Глисона. При определении распространенности опухолевого процесса в момент патоморфологического исследования операционного материала 133 пациентов оказалось, что более половины - 73 (54,9%) имели стадию заболевания рТ2ШМ0, при этом третичный показатель Глисона присутствовал в образцах опухоли 10 (13,7%) мужчин. В последующем у 21 из 73 (28,8%) больных (в их числе все 10 случаев обнаруженного третичного показателя Глисона) в различные сроки после радикальной операции был отмечен рост ПСА и диагностирован биохимический рецидив.

Выживаемость без биохимического рецидива была достоверно выше в группе пациентов при рТ2а-сМ0М0 стадии заболевания, в случаях, когда третичный показатель Глисона не был выявлен (рисунок 3).

5 м-

ч ^

Ь 0.7-О

г

ф

л 0,6-

3

£ с,4-

0,2" 0,1-

"7---------г

1

Третичный показатель Глисона

• чнст

-нет-ценяурированные

* да-црнаурироаянные

О 12 24 36 46 60 72 64 66 106 126 132 144 166 166 Время, месяцы

Рисунок 3 — Выживаемость без биохимического рецидива в группе больных рТ2а-сШМО стадией рака предстательной железы в зависимости от наличия или отсутствия третичного показателя Глисона в образцах опухоли

Так, показатели 3-летней и 5-летней БРВ у данной группы больных были равны 93,2±3,3% и 87,5± 4,5%, тогда как у пациентов, в образцах опухоли которых обнаружен третичный показатель Глисона, выживаемость без биохимического рецидива в указанные сроки составила лишь 60,0±15,5% и 40,0±15,5% (р<0,001).

У всех больных с локализованной формой рака предстательной железы и наличием третьей по распространенности степени Глисона в опухолевых образцах был отмечен рост ПСА и диагностирован биохимический рецидив в сроки наблюдения от 12 до 104 месяцев. Медиана выживаемости без биохимического рецидива составила 48,0 месяцев. В группе пациентов без третичного показателя Глисона медиана выживаемости без биохимического рецидива не достигнута.

Анализ полученных данных показал, что различия в выживаемости без биохимического рецидива категории больных рТ2а-с>ТОМ0 стадией рака предстательной железы были обусловлены морфологическими особенностями опухоли, а именно присутствием третичной градации Глисона, которая в свою очередь может свидетельствовать о злокачественном потенциале опухоли.

Роль ультрачувствительных методов определения концентрации сывороточного простатического специфического антигена

Для всех исследуемых больных определяли наименьший уровень сывороточного ПСА, который становился доступным обнаружению в различные сроки после радикальной простатэктомии. Значения самых низких уровней ПСА варьировали от 0,002 нг/мл до 0,10 нг/мл (медиана 0,03 нг/мл). Медиана времени достижения указанных уровней маркера составила 13 недель (диапазон: от 4 до 54 недель).

Одной из задач нашего исследования являлась оценка роли сверхмалых уровней ПСА, определяемых у пациентов после позадилонной радикальной простатэктомии, в прогнозе риска развития биохимического рецидива.

Мы сравнили показатели минимальных уровней ПСА и времени до их достижения в двух группах: у 48 (35,3%) пациентов с биохимическим рецидивом и у 88 (64,7%) больных без биохимического рецидива.

В первой группе пациентов медиана минимального уровня сывороточного ПСА составила 0,08 нг/мл (0,002-0,10 нг/мл), во второй - 0,005 нг/мл (0,002-0,07 нг/мл) (р<0,001) (рисунок 4,5).

Биохимический рецидив

Рисунок 4 - Распределение значений минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА (нг/мл) в группах пациентов в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива (ультрачувствительный метод определения концентрации ПСА в сыворотке крови)

Биохимический рецидив

Рисунок 5 - Доверительный интервал (95%) для среднего значения минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА (нг/мл) в группах пациентов в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива

В группе пациентов, у которых в последующем был диагностирован биохимический рецидив, уровень сывороточного ПСА достигал минимальных значений в сроки от 4 до 38 недель (медиана 7,5 недель), тогда как соответствующие показатели для пациентов без признаков биохимического рецидива составили от 4 до 54 недель (медиана 14 недель) (р<0,001) (рисунок 6,7).

Результаты проведенного анализа с использованием t-критерия Стьюдента для независимых выборок продемонстрировали статистически значимые различия показателей минимального достигнутого уровня ПСА и времени до его достижения у 48 (35,3%) больных с признаками биохимического рецидива по сравнению с 88 наблюдениями (64,7%) - без признаков биохимического рецидива заболевания (р<0,001).

В целях анализа практической ценности прогноза, для определения минимального порогового уровня сывороточного ПСА, с момента достижения которого мы могли бы предположить, что у пациента с высокой вероятностью разовьется биохимический рецидив, была использована ROC-кривая (Receiver Operator Characteristic) (рисунок 8, таблица 4).

Биохимический рецидив

Рисунок 6 - Распределение значений времени (недели) до достижения минимального послеоперационного уровня сывороточного ПСА (нг/мл) в группах пациентов в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива

Биохимический рецидив

Рисунок 7 - Доверительный интервал (95%) для среднего значения времени (недели) до достижения минимального уровня ПСА (нг/мл) в группах пациентов в зависимости от наличия или отсутствия биохимического рецидива

1 - Специфичность

Рисунок 8- 110С-кривая значений минимального послеоперационного уровня ПСА (нг/мл) у пациентов после радикальной простатэктомии

Таблица 4 -ХарактеристикаЮС-кривой

Площадь под кривой Стд. ошибка Значимость 95% Доверительный интервал

Нижняя граница Верхняя граница

0,901 0,031 0,000 0,839 0,963

Таким образом, проведенный анализ показал, что баланс между чувствительностью и специфичностью, при котором они близки друг к другу и составляют 83,3% и 89,8%, находится в точке значения минимального уровня ПСА 0,02 нг/мл.

Больные были разделены на 2 группы в зависимости от значения минимального уровня ПСА: в первую группу вошли 87 (64,0%) пациентов с уровнем ПСА < 0,02 нг/мл, во вторую - 49 (36,0%) пациентов с уровнем ПСА > 0,02 нг/мл. С целью оценки прогностической роли минимального послеоперационного уровня ПСА, концентрации которого в сыворотке крови определяли с помощью ультрачувствительного метода, мы сравнили показатели выживаемости без биохимического рецидива в исследуемых группах пациентов.

В первой группе больных биохимический рецидив был диагностирован только у 8 (9,2%) из 87 больных, тогда как во второй - у 40 (81,6%) из 49 больных (р<0,001). В

течение первых 36 месяцев среди больных, у которых послеоперационный уровень ПСА достигал минимальных значений < 0,02 нг/мл, ни одного случая развития биохимического рецидива не зарегистрировано. Показатель 5-летней выживаемости без биохимического рецидива составил 96,7±2,3%.

Показатели 1-летней, 3-летней и 5-летней БРВ для пациентов с самыми низкими уровнями ПСА > 0,02 нг/мл составили 91,4±4,1%; 58,2±7,3% и 32,8±7,1%, соответственно (р<0,001) (рисунок 9).

Рисунок 9 - Выживаемость пациентов без биохимического рецидива после позадилонной радикальной простатэктомии в зависимости от минимального послеоперационного уровня ПСА

Медиана выживаемости без биохимического рецидива для первой группы не достигнута, а для второй составила 50 месяцев (95% ДИ 39-60).

Таким образом, выживаемость без биохимического рецидива была достоверно выше в группе пациентов с минимальным послеоперационным уровнем ПСА < 0,02 нг/мл (р<0,001).

С использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса проведен многофакторный анализ влияния на выживаемость без биохимического рецидива после радикальной простатэктомии совокупности таких патоморфологических и клинических факторов как предоперационный уровень сывороточного ПСА, степень дифференцировки

20

опухоли (сумма по Глисону) по данным исследования биопсийного и операционного материала, врастание в семенные пузырьки, периневральная и лимфоваскулярная инвазия, а также минимальный достигнутый уровень ПСА > 0,02нг/мл.

Нами убедительно продемонстрировано, что статистически значимыми факторами прогноза развития биохимического рецидива являются минимальный достигнутый уровень ПСА > 0,02нг/мл (р<0,001) и периневральная инвазия (р<0,001) (таблица 5).

Таблица 5- Влияние минимального послеоперационного уровня ПСА > 0,02 нг/мл и периневральной инвазии на риск развития биохимического рецидива (регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса)

Фактор Коэффициент (Ю Стандартная ошибка Статистика Вальда х2 Р" значение Ехр СЮ 95% ДИ

Нижняя Верхняя

Минимальный послеоперационный уровень ПСА>0,02 нг/мл 2,46 0,38 40,27 0,000 11,77 5,49 25,23

Периневральная инвазия 2,16 0,40 28,99 0,000 8,66 3,95 19,02

Риск развития биохимического рецидива в случае достижения минимального уровня ПСА, равного > 0,02 нг/мл увеличивался в 11,77 раз. Доверительная оценка риска с 95% вероятностью составляет от 5,49 до 25,23. При наличии признаков периневральной инвазии риск возрастал в 8,66 раз (95% ДИ 3,95-19,02).

Результаты нашего исследования показали, что минимальный послеоперационный уровень сывороточного ПСА был статистически значимо выше в группе пациентов с биохимическим рецидивом. При этом уровень ПСА достигал минимальных значений в более короткие сроки после хирургического лечения.

В результате изучения безрецидивной выживаемости больных раком предстательной железы наихудшие показатели выживаемости без биохимического рецидива отмечены в группе пациентов с минимальным послеоперационным уровнем ПСА > 0,02 нг/мл (рисунок 9).

По данным многофакторного анализа минимальный послеоперационный уровень сывороточного ПСА > 0,02 нг/мл, концентрации которого определяли с помощью

ультрачувствительного метода, являлся независимым фактором прогноза развития биохимического рецидива (р<0,01).

Учитывая полученные результаты настоящего исследования, можно с полным основанием утверждать, что третичный показатель Глисона и послеоперационная динамика уровня ПСА, определяемого ультрачувствительными методами, являются важными прогностическими факторами риска возникновения биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

Присутствие в опухоли, наряду с первичным и вторичным, третичного показателя Глисона характеризует ее как биологически агрессивную. Категория таких пациентов находится в группе высокого риска развития рецидива заболевания и требует более пристального динамического наблюдения.

Преимущество контроля уровня ПСА после радикальной простатэктомии с помощью ультрачувствительных методов определения его концентрации может состоять в том, что позволяет реализовывать более раннее вмешательство лечебных мероприятий с возможно большей эффективностью.

ВЫВОДЫ

1. Частота третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии составляет 32,1%. Третичный показатель Глисона в 45,1% случаев занимает < 5% объема опухоли, в 54,9% - > 5% объема опухоли.

2. Присутствие третичного показателя Глисона служит биологической характеристикой агрессивности опухоли: увеличивает риск экстрапростатического распространения в 3,5 раза (в 58,8% случаев по сравнению с 38,0%), врастания опухоли в семенные пузырьки - в 1,9 раза (в 27,5% случаев по сравнению с 11,1%), метастатического поражения регионарных лимфатических узлов - в 2,8 раза (в 21,6% случаев по сравнению с 2,8%) (р<0,05).

3. Риск развития биохимического рецидива увеличивается в 3,0 раза у пациентов с наличием третичного показателя Глисона (61,1%) по сравнению с пациентами, у которых третичный показатель Глисона отсутствует (23,7%) (р<0,001). При локализованном раке предстательной железы (рТ2а-сМ)М0) наличие третичной градации Глисона является статистически значимым фактором неблагоприятного прогноза — повышение риска развития биохимического рецидива при наличии третичного показателя Глисона составляет 100% по сравнению с 17,5% - для больных без третичного показателя в опухоли (р<0,001).

22

4. Минимальный уровень ПСА > 0,02 нг/мл, определяемый у больных через 1-6 месяцев после радикальной простатэктомии, статистически значимо взаимосвязан с неблагоприятными клинико-морфологическими факторами: предоперационным уровнем ПСА (медиана 16,65 нг/мл), степенью дифференцировки опухоли по данным гистологического исследования биопсийного (низкодифференцированная аденокарцинома в 48,5% случаев) и операционного материала (низкодифференцированная аденокарцинома в 57,4% случаев), врастанием опухоли в семенные пузырьки (в 64,8% случаев), признаками периневральной (в 55,8% случаях) и лимфоваскулярной инвазии (в 58,3% случаев) (р<0,05).

5. Частота развития биохимического рецидива при минимальном послеоперационном уровне ПСА > 0,02 нг/мл увеличивается в 8,1 раз: при минимальном послеоперационном уровне ПСА > 0,02 нг/мл составляет 81,6% по сравнению с 9,2% - для пациентов с минимальным послеоперационньм уровнем ПСА < 0,02 нг/мл (р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная значимость третичного показателя Глисона в оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии свидетельствует о целесообразности определения с последующим указанием при морфологическом исследовании опухоли наряду с первичной и вторичной, третичной степени дифференцировки по Глисону.

2. Рекомендовано применение ультрачувствительных методов количественного определения ПСА при послеоперационном наблюдении за больными с целью оценки клинического течения и прогноза заболевания.

3. Минимальный уровень ПСА > 0,02 нг/мл, определяемый через 1-6 месяцев после радикальной простатэктомии, может считаться пороговым при выделении пациентов категории высокого риска развития биохимического рецидива заболевания.

4. Оценку риска развития рецидива заболевания после радикальной простатэктомии и определение категории больных, которым показано раннее проведение адьювантной терапии, следует проводить с учетом третичного показателя Глисона в образцах опухоли и динамики послеоперационного уровня сывороточного ПСА, определяемого ультрачувствительным методом.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

1. Огнерубова И.Н. Третичный показатель Глисона как фактор прогноза рецидива рака предстательной железы/ Огнерубова И.Н., Поддубная И.В., Матвеев В.Б., Хван О.Т. // Современная онкология. -2012. - №2(14). - С. 28-31.

2. Огнерубова И.Н. Значение ультрачувствительного метода количественного определения простатического специфического антигена в диагностике рецидива рака предстательной железы/ Огнерубова И.Н., Поддубная И.В., Матвеев В.Б. // Современная онкология. - 2012. - №4(14). - С. 50-52.

3. Огнерубова И.Н. Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатического специфического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы/ Огнерубова И.Н. // Онкоурология. - 2013. - №1. - С. 50-54.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ognerubova I. Tertiary gleason grade as prognostic factor of prostate cancer recurrence/ Ognerubova I., Chemiaev V., Volkova M., Matveev V. // Urology. - 2014. - Vol.84,№4. - S 7475.

2. Ognerubova I. Implication of ultrasensitive prostate-specific antigen assay for prediction of biochemical recurrence after radical prostatectomy/ Ognerubova I., Chemiaev V., Volkova M., Poddubnaya I., Matveev V. // Urology. - 2014. - Vol.84,№4. - S 75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AUC (area under curve) - площадь под кривой

ROC (Receiver Operator Characteristic) - операционная характеристика приемника

БРВ - безрецидивная выживаемость

ДИ - доверительный интервал

ПСА - простатический специфический антиген

Подписано в печать 28.11.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 672. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24