Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метатазов после органосохраняющих операций при раке молочной железы

На правах рукописи

□03451323

Гурбанов Самир Сабеддинович

Факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций РМЖ.

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 6 ноя 2008

Санкт-Петербург 2008

003451923

Работа выполнена в ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий

Научный руководитель:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Семиглазов

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Д.Е. Мацко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

С.Я. Максимов Л.В. Винокуров

Ведущее научное учреждение:

ГОУВПО Санкт-Петербургская Государственная Медицинская академия им. И.И.Мечникова

_часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ

НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан "_"_2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н. Р.В.Орлова

Защита диссертации состоится

2008 г. в

Актуальность проблемы.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в заболеваемости злокачественными опухолями у женщин (Чиссов В.И. и др., 2006, Мерабишвили В.М., 2007).

По мере определенного улучшения ранней диагностики РМЖ все возрастающий интерес появляется к органосохраняющим операциям, которое с каждым днем получает все большее признание (Семиглазов В.Ф. с соавт., 2007), являясь одним из компонентов стандартного лечения РМЖ. В зарубежных центрах это направление названо «консервативной» или «консервирующей» операцией (conservative surgery), включая т.н. «туморэктомию», секторальную или сегментарную резекцию, квадрантэктомию с аксиллярной диссекцией.

Возможность сохранить молочную железу в процессе лечения РМЖ является одной из задач клинической онкологии. Первую попытку органосохраняющей операции в 1927 году осуществил Hirsch в Германии.

Вместе с тем, до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся риска рецидива после органосохраняющих операций. Местпо-регионарный контроль остается «зоной повышенного интереса» онкологов.

Значение молодого возраста как прогностического фактора рецидива при ранних стадиях РМЖ по-прежнему широко дискутируется при проведении органосохраняющих операций. В большинстве рандомизированных исследований (Perez С. А., 1997 и др.) молодой возраст выбран в диапазоне < 35лет и определен как прогностический фактор риска рецидива в сохраненной молочной железе, несмотря на то, что величина этого риска по данным ряда исследователей различна (Recht А., 1998 и др.).

Пациентки, у которых опухоль не содержала внутрипротоковый компонент (EIC) объем операции не коррелировал с последующим риском развития местного рецидива, как для опухолей, относящихся к категории Т1 так и Т2. (Allen S., 1998 и др.) В тоже время, было выявлено 3-4х кратное увеличение риска рецидива у пациенток, имеющих Е1С(+) которые подверглись «малой» резекции по сравнению с той категорией больных, у которых объем оперативного вмешательства был расширен до сегментарной резекции.

Кроме того, остается неясным вопрос: в какой мере степень злокачественности опухоли связана с риском развития местного рецидива. Как известно, степень злокачественности опухоли является важным прогностическим фактором (Fisher В., 1997, Veronesi U., 1995). При опухоли I или И степени злокачественности, местный рецидив развивается у 20 % пациенток в течение первых 5-ти лет, по сравнению с 30 % пациенток, имеющих степень злокачественности опухоли 1П (Fisher В. с соавт., 1997.). С другой стороны, ряд авторов (Clarke D.H., 1985 и др.) указывают на то, что нет нарастания риска рецидива в молочной железе с увеличением степени злокачественности опухоли.

Размер первичной опухоли до начала лечения - один из основных факторов прогноза течения рака молочной железы. Увеличение размера первичной опухоли прямо коррелирует с поражением регионарных лимфатических узлов, и тем самым влияет на снижение общей и безрецидивной выживаемости (Семиглазов В.Ф.с соавт., 2001). Минимальный рак (опухоль менее 1см в диаметре) характеризуется благоприятным течением (Орлов A.A. с соавт., 1985).

Наличие метастазов в лимфатических узлах является отягчающим прогностическим фактором. Чем больше вовлечено лимфатических узлов -тем ниже выживаемость. Лечение (лучевая терапия или химиотерапия), направленное на метастатически измененные лимфоузлы, улучшает местный контроль (Leong S., 2000, EBCTCG, 2005). Косвенное влияние такого воздействия предполагает умеренный, но обычно достоверный положительный эффект на выживаемость (Cady В., 2000).

Известно, что мультицентричность опухоли является одним из противопоказаний для выполнения органосохраняющей операции (Danof В. F., 1985 и др.). R. Holland с соавт. (1985) в своих работах обнаружили остаточную (резидуальную) опухоль в 26 %-63 % операционных препаратах молочной железы после предшествующей органосохраняющей операции.

Как известно, мультифокалыюсть (Hartsell W. F. 1994 и др.) является относительным противопоказанием для -проведения органосохраняющей операции, так как все очаги удаляются в одном секторе.

Негативные края резекции являются наиболее существенным фактором в предотвращении местного рецидива рака молочной железы (Singletaiy S. Е. 2002). Однако, лишь относительно небольшое число опубликованных исследований (Семиглазов В.Ф., 2001, Singletary S. Е. 2002 и др.), изучавших влияние статуса краев резекции на последующий риск местного рецидива, выявило его значимый прогностический эффект. В ряде работ (Портной С.М. 1998; Paterson D. 1992), данную тенденцию вьивить не удалось.

Прогностическое значение эстроген/прогестерон-рецепторного (ЭР/ПР) статуса опухоли (Берштейн JI. М. с соавт., 2000) возможно коррелирует с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая S-фракция, низкий пролиферативный индекс. По мнению Р. М. Ravdin (2003), сам рецепторный статус не имеет долгосрочного (>10 лет) прогностического значения. Значимыми факторами являются лишь размер опухоли и степень гистологической злокачественности.

Все же остается много неясного в планировании и проведении органосохраняющего лечения РМЖ. В последнее время, в связи с появлением новых сведений о биологических факторах роста (экспрессия рецепторов стероидных гормонов, экспрессия HER2-neu), более точной маммографической и ультразвуковой характеристикой первичной опухоли переосмысливаются показания к местному и системному лечению больных РМЖ. Появились новые схемы адъювантной и неоадъювантной

цитостатической терапии и эндокринотерапии, уменьшающие риск рецидива заболевания. Проводится усовершенствование лучевой терапии.

Все это свидетельствуют об актуальности исследований касающихся органосохраняющему лечению РМЖ. Цель исследования:

Установить факторы риска развития местно-региопарных рецидивов и отдаленных метастазов посте органосохраняющих операций.

Задачи исследования 1 Изучить частоту и сроки возникновения местно-региоиарных рецидивов

и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций. 2. Оценить влияние возраста, характера роста опухоли (моноцснтричная, мультифокалыш или мультицентричная), чистоты краев резекции, размера опухоли, наличия внутрипротокового компонента (Е1 С), наличия регионариых метастазов в лимфатических узлах, степени гистологической злокачественности на возникновение местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций РМЖ. 3 Оценить влияние ряда признаков, характеризующих биологические особенности опухоли (рецепторы стероидных гормонов (ЭР/ПР), экспрессия НЕ112-пеи) на возникновение местно-региоиарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций РМЖ. 4. Изучить значение лечебных мероприятий (адъювантной химиотерапии, эндокринотерапии, послеоперационной лучевой терапии) в профилактике местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций РМЖ.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале одного стационара (677 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (15 лет и более) оценены факторы риска местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций, что позволило определить оптимальные методы лечения и индивидуализацию выбора терапии с целью избежать развития рецидива заболевания.

Практическая значимость.

На основании анализа многочисленных факторов, характеризующих морфологические и биологические особенности РМЖ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, даны рекомендации планирования и проведения адекватного органосохраняющего лечения больных РМЖ.

Апробация диссертации.

Результаты работы представлены на 1У-ой международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции, посвященной 80-летшо профессора Аббасова Т. А. (Баку, 2008)

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 33 рисунков. Список литературы состоит из 152 источников из них 21 отечественных и 131 зарубежных авторов.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

В наше исследование вошли больные, подвергшиеся органосохраняющим операциям в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 1990 по 2005гг. Общее количество больных было 1109 человек, у 677 больных сроки наблюдения позволили определить 5,10-летнюю обшую и безрецидивную выживаемость.

Критериями включения в исследование были:

• морфологически доказанный рак молочной железы, односторонний, невоспалительная форма.

• возраст до 85 лет включительно.

• стадия заболевания - Т1-2М0-2М0 (по классификации Международного противоракового союза ТОМ 1986г (пересмотр 2002 г.).

• отсутствие на момент постановки диагноза данных о наличии отдалённых метастазов, что подтверждалось рентгенографией грудной клетки, ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза, остеосцинтиографией, компьютерной томографией (при показаниях).

• отсутствие беременности или периода лактации

• отсутствие выраженной сопутствующей патологии, способной прервать планируемый курс лечения или помешать наблюдению

При анализе первичной медицинской документации учитывались следующие клинические данные-

• Вид проведенного системного воздействия

• Характер проведения послеоперационной лучевой терапии

Патоморфологические данные

• Наличие внутрипротокового компонента в опухоли

• Гистологическая степень злокачественности опухоли по EJston и Ellis

• Чистота краев резекции (отсутствие опухолевых клеток в краях операционного препарата)

• Размер первичного очага

• Количество опухолевых узлов: мультицентричность, мультифокальность

• Число метастатически изменённых лимфатических узлов

• Статус рецепторов эстрогенов и прогестерона

• Гиперэкспрессия или амплификация HER2-neu

Больные распределились в группы в зависимости от возраста, патоморфологических и биологических особенностей опухоли. По возрасту сформировались следующие 1руппы: до 35 лет (п=24), 35-50 лет (п=302), 5185 лет (п=351) По наличии внутрипротокового компонента (Е1С) в опухоли на группу с наличием EIC (п=206) и отсутствием EIC (п=337). По степени злокачественности по Elston и Ellis: низкая - G1 (п=88), умеренная - G2 (п=157) и высокая - G3 (п=123). По «чистоте» краев резекции больные подразделены на: группу больных с «негативными» (п=384) (края резекции без опухолевых клеток) и группу больных с «позитивными» (п=28) (в краях резекции имелись опухолевые клетки) краями резекции. По уровню экспрессии рецепторов эстрогенов (ЭР) в опухоли, были выделены группы больных с ЭР позитивной (п=134), со слабо позитивной (п=155) и негативной опухолью (п=160). По уровню экспрессии рецепторов прогестерона (ПР) в опухоли были выделены группы больных IIP с позитивной (п=274) и IIP с негативной опухолью (п=175). По количеству первичных опухолевых узлов в молочной железе определены две группы: группа больных с одним опухолевым узлом (п=643) и группа больных с количеством опухолевых узлов больше одного (п=34). Последняя группа по локализации опухолевых узлов разделена на группу больных с мультифокальной опухолью (п=26) (опухолевые узлы находятся в одном квадранте) и группу больных с мультицентричной опухолью (п=8) (опухолевые узлы в разных квадрантах). В зависимости от количества метастатически пораженных лимфоузлов выделены следующие группы: группа больных без метастатически пораженных лимфатических узлов - pNO (п=518), группа больных с 1-3 пораженными лимфоузлами - pNl (п=127) и группа больных с количеством пораженных лимфатических узлов больше 3-х с выходом за пределы капсулы - pN2 (п=32). В группу сравнивающий эффективность различных схем адьювантной химиотерапии вошли 320 и последовательной химио-гормонотерапии 314 больных. В группу больных получавших послеоперационную лучевую терапию и в контрольную группу вошли 406 и 271 больных, соответственно.

Лечение в сравниваемых группах.

Первичное лечение включало оперативное пособие в объеме органосохраняющей операции. Оргакосохраняющая операция выполнялась в объеме секторальной или сегментарной резекции, квадрантэктомии с диссекдией подмышечно-подключичной клетчатки. Диссекция подмышечных, подключичных лимфоузлов осуществлялась моноблочно (при расположение опухоли в наружных квадрантах) или из отдельного разреза (при медиальной локализации опухоли).

Химиотерапию в послеоперационном периоде получили 320 больных (СМБ - 217 больных, БАС - 103 больных). Схема СМР - циклофосфан по 600 мг, 5-фторурацил 600 мг и метотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Всего 6 циклов с интервалом 3 недели. Схема РАС - 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день, доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 600 мг/м2 в 1-й день. Всего 6 циклов каждые 4 недели. Во всех группах адъювантная терапия начиналась не позднее, чем через 28 дней после операции. Гормонотерапия в послеоперационном периоде (тамоксифен по 20 мг в день в течение 2-5 лет) - у 325 пациенток, ингибиторы ароматазы (аримидекс 1мг, аромазин 25мг, фемара 2,5мг ежедневно) после 2-х лет приема тамоксифена (по 20 мг ежедневно) с продолжительностью лечения 5 лет - у 32 пациенток. 357 больным адъювантная химиотерапия и 320 больным адъювантная гормонотерапия не проводилась (в соответствии с рандомизацией).

После органосберегающих операций пациенткам (п=406) проводилась лучевая терапия по стандартной методике: на молочную железу двумя тангенциальными полями до суммарной дозы 50 Гр. При обнаружение метастазов а регионарных лимфоузлах (рШ-2) облучались зоны регионарного лимфоотока (подмышечные, над-подключичные лимфоузлы) до суммарной дозы 40-42 Гр. Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр. Лучевая терапия начиналась не более чем через 4 недели после операции или после 4-го курса химиотерапии. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель БЬ 75- 5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку «Рокус» Е 1,25 МэВ.

Режим наблюдения: в течение 1-го года - клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, в течение 2-ш - каждые 4 месяца, в течение 3-го и 5-го года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно.

Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись маммография и/или ультразвуковое исследование молочных желез и зон регионарного лимфооттока (подмышечные, подключичные, надключичные зоны), рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, далее - по показаниям.

Статистические методы: показатели общей и безрецидивной выживаемости в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу KaplanMeyer. Сравнительный анализ эффективности сравниваемых видов адыовантной терапии по общей и безрецидивной выживаемости выполнен с помощью log-rank test.

Результаты работы

При выполнении органосохраняющих операций возраст имеет особое и самостоятельное прогностическое значение, так как молодой возраст является одним из главных факторов риска развития как местно-регионарных рецидивов, так и отдаленных метастазов РМЖ. В группе больных до 35 лет частота местно-регионарных рецидивов оказалась в 2 раза выше, чем в группе больных 36-50лет, и в 3 раза выше, чем в группе больных старше 50 лет: 26,7 %, 13,1 %, 8,8 %, соответственно.

В соответствии с этим и местно-регионарная безрецидивная выживаемость в возрасте до 35 лет при 5-летнем и 10-летнем наблюдении оказалась также намного ниже, чем в группе больных 36-50 лет и группе больных старше 50 лет. При 5-летнем наблюдении она равнялась 71 %, 87 %, 86 %, а при 10-летнем наблюдении - 53 %, 75 %, 75 % соответственно возрастным группам (р<0,005) (табл. I).

В самой молодой группе больных (до 35 лет) в течении первых 5 лет почти у половины (51 %) возникает рецидив заболевания (местно-регионарные рецидивы и отдаленные метастазы), тогда как в возрасте 36-50 лет и старше 50 лет их частота намного ниже и равняется 20 % и 21 %, соответственно. При более длительном наблюдении - 10 лет показатели безрецидивной выживаемости равняются 35 %, 67 %, 68 %, соответственно, для больных в возрасте до 35 лет, 36-50 лет и старше 50 лет (табл. 1).

Таблица 1

Показатели 5 и 10-летней безрецидивной, местно-регионарной

безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от возраста.

Возраст Безрецидивная выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет

<35 лет (ц=24) 51 35 71 53 80 66

>36 < 50 лет (п=203) 80 67 87 75 93 77

>50лет (п=351) 79 68 86 75 89 81

Примечание: *р<0,05

Кумулятивная выживаемость (Квр!ап-Ме1ет) о Завершенные Цензурованные

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (сут)

Рис.1 Местяо-регионарная безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия обширного внутрипротокового компонента (р<0,05).

В нашем исследовании при наличии обширного внутрипротокового компонента частота развития местно-регионарного рецидивирования оказалась в 2,5 раза выше, чем при отсутствии его 19,9 % против 7,7 % (Р<0,05).

В группе больных с наличием Е1С снижались показатели 5-летней безрецидивной (69 % против 81 %), местно-регионарной безрецидивной (78 % против 90 %) и общей выживаемости (81 % против 91 %) в сравнении с больными с Е1С(-) (р<0,05).

Показатели 10-летней безрецидивной (48 % против 69 %), местно-регионарной безрецидивной (62 % против 80 %) и общей выживаемости (72 % против 82 %) также оказались ниже в группе больных с наличием Е1С(+) в сравнении с группой больных с Е1С(-) (рис. 1).

Наши данные подтверждают прогностическое значение степени гистологической злокачественности. Частота развития местно-регионарных рецидивов в группе больных с низкодифференцированной опухолью оказалась выше (17,1 %), чем в группе больных с высокодифференцированной (10,2 %) и среднедифференцированной (9,6 %) опухолью (р<0,05).

При 5-летнем наблюдении прослеживается нарастание частоты развития местных рецидивов и отдаленных метастазов и снижение общей выживаемости в группе больных с низкодифференцированной опухолью (О-Ш) в сравнении с группой больных с высокодифференцированной (0-1) и

среднедифференцированной опухолыо(О-И). Безрецидивная выживаемость при в-!, С-И, О-Ш равнялась 77 %,72 % и 59 % соответственно. При 10-летнем наблюдении безрецидивная выживаемость при в-!, 0-11, С-III равнялась 66 %,62 %,47 %, соответственно (р<0,05).

Таблица 2

Показатели 5 и 10-летней безрецидивной, местно-регионарной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от степени _злокачественности опухоли (й).__

Степень Безрецидивная Местно- Общая

гистологической выживаемость регионарная выживаемость

злокачественности (%) безрецидивная (%)

(С) выживаемость (%)

5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет

0-1 77 66 89 82 93 85

(п=88)

(И1 72 62 85 80 90 84

(п=157)

О-Ш 59 47 74 60 79 66

(п=123)

Примечание: *р<0,05

Различия в выживаемости прослеживались и в общей 5-летней и 10-летней выживаемости. Для 0-1, в-Н, О-Ш, 5-летняя общая выживаемость равнялась 93 %, 90 %, 79 %, а 10-летняя 85 %, 84 %, 66 %, соответственно (табл. 2).

Размер опухоли один из наиболее весомых факторов при выполнении органосохраняющих операций. При размере опухоли от 0,5 см до 2,0 см частота развития местно-регионарных рецидивов не превышала 10 % (45 случаев из 455 больных - 9,8 %), в то время как при размере опухоли более 2,0 см этот показатель достигает 16,8 % (29 случаев из 172 больных), что приблизительно в 2,1 раза выше того же показателя при опухолях до 0,5см (8 %). При длительном (5-10 лет) наблюдении за больными, подвергшимися органосохраняющему лечению, отмечается снижение показателей выживаемости по мере увеличения размера опухоли. Если 5-летняя безрецидивная выживаемость при размере опухоли до 0,5 см достигает 91 %, то при размере опухоли от 0,5 см до 2,0 см этот показатель снижается и составляет 78 %, а при размере опухоли больше 2,0 см показатель 5-легней безрецидивной выживаемости падает до 60 % (р<0,005). 10-летняя безрецидивная выживаемость оказалась следующей: 76 %, 64 %, 41 %, соответственно, при размерах опухоли до 0,5 см, >0,5- 2,0 см, и больше 2,0 см (рис. 2).

Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) о Завершенные Цензурирование

1000

1500 2000 2500 3000 3500 4000 . Время (сут) ■ _ ,

— до 0,5см к- от 0,6см до 2,0см 2,1см и больше

Рис.2 Безрецидивная выживаемость в зависимости от размера опухоли. Р<0,05

Бхтественно, что и показатели общей выживаемости больных зависят от размера опухоли: 5-летняя общая выживаемость при минимальном размере (<0,5см) достигала 97 %, тогда как в группе больных с размером опухоли больше 2,0см (Т2) общая выживаемость падала до 77 %. Тенденция снижения показателей общей выживаемости с нарастанием размера опухоли прослеживается и при 10-летнем наблюдении: общая 10-летняя выживаемость равнялась 86 %, 80 %, 70 %, соответственно, в группе больных с размером опухоли до 0,5см, >0,5-2,Осм и >2,Осм.

Нами было проведено исследование, целью которого было выявить влияние статуса регионарных лимфоузлов (N) как на местно-регионарную безрецидивную выживаемость, так и на безрецидивную выживаемость. При 10-летнем периоде наблюдения развитие местно-регионарных рецидивов в группе больных с pNO наблюдалось у 10,2 % (53 случаев из 518 больных). При анализе групп больных с pNl и pN2 частота возникновения местно-регионарных рецидивов была выше и достигала 13,3 % (17 случаев из 127 больных) и 25 % (8 случаев из 32 больных), соответственно.

В группах больных с pNO и pN2 абсолютное отличие в 5-летней местно-регионарной безрецидивной выживаемости равнялось 22 % (89 % против 67

%). 5-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость в группе больных с р№ равнялась 79 %, что всего лишь на 5 % выше того же показателя при 10-летнем сроке наблюдения, который равнялся 74 %. Безрецидивная выживаемость, как 5, так и 10-летняя, зависит от статуса регионарных лимфоузлов. Наличие метастазов в лимфоузлах кардинально увеличивает возникновение как месгно-регионарных рецидивов, так и отдаленных метастазов. Так 5-летняя безрецидивная выживаемость при рЭДО равнялась 81 %, а при рШ и р№, заметно снижается, равняясь, соответственно, 69 %, 58 %. Такая же картина прослеживается и при 10-летнем наблюдении: безрецидивная выживаемость равнялась 70 %, 51 %, и лишь 19 %, соответственно, при рМО, рШ и рЫ2 (табл. 3).

Таблица 3

Показатели 5 и 10-летней безрецидивной, местно-регионарной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от статуса __лимфатических узлов - N__

Статус регионарных лимфатических узлов(И) Безрецидивная выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

рШ (п=518) 81 70 89 79 93 85

р№ (127) 69 51 79 74 83 77

р№ (32) 58 19 67 45 72 51

Примечание- р<0,05 во всех группах

Показатели 5-летней общей выживаемости в группе больных с рКО достоверно выше, чем в группе больных с рК2: общая 5-летняя выживаемость равнялась 93 % против 72 %. В группе больных с рК1 5-летняя общая выживаемость равнялась 83 %. Анализ 10-летней общей выживаемости показал что, группа больных с р№) характеризуется высоким показателем общей выживаемости (85 %), в то время как в группе больных с рЮ этот показатель составил 77 %, а в группе больных с рШ показатель снижался до 51 % (табл. 3).

При наличии мультифокального и особенно мультицентричного роста опухоли резко возрастает частота возникновения местного рецидивирования по сравнению со всей группой больных, которым были выполнены органосохраняющие операции. Местный рецидив в группе больных с мультифокальной опухолью возник у 12 больных из 45, что составило 26,7 %, что почти в 3 раза больше аналогичного показателя в группе больных с

моноцентричной опухолью, (8,8 %, у 56 из 632 больных, срок наблюдения более 15 лет).

Таблица 4

Показатели 5 и 10-летней безрецидивной, местно-регионарной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от формы опухолевого

роста - моноцентричная и мультифокальная.

Форма опухолевого роста Безрецидивная выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет

Моноцентричная опухоль (п=643) 80 68 91 80 92 81

Мультифокальная опухоль (п=34) 61 35 75 54 79 71

Примечание: *р<0,05

В группах больных с моноцентричной и мультифокалыюй опухолью 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялись 80 % и 61 %, соответственно. При 10-летнем наблюдении показатели безрецидивной выживаемости равнялись 68 % и 35 %, соответственно, в группах больных с моноцентричной и мультифокальной опухолью (табл. 4).

Показатели общей 5, 10-летней выживаемости в группе больных с моноцентричной опухолью оказались выше, чем у больных с мультифокальной опухолью. Общая выживаемость равнялась 92 % и 79 % при 5-летнем сроке наблюдения и 81 % и 71 % при 10-летнем сроке наблюдения, соответственно, в группах больных с моноцентричной и мультифокальной опухолью (табл. 4).

При анализе отдаленных результатов было выявлено, что группа больных с негативными краями резекции имеют преимущества над группой больных с позитивными краями резекции. При сроке наблюдения более 15 лет частота возникновения местно-регионарных рецидивов в группе больных с позитивными краями резекции оказалась в 5 раз больше, чем в группе больных с негативными краями резекции 8,7 % против 44 % (р<0,05).

В группе больных, где хирургические края не исследовались патоморфологом, частота развития местно-регионарных рецидивов составила 8,8 %. Такой результат, скорее всего, говорит о том, что большинство больных в этой группе имели негативные края резекции.

В группе больных с негативными краями резекции 5-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость составила 90 %, что на 21 % больше аналогичного показателя в группе больных с позитивными краями резекции (69 %).

При 10-летнем периоде наблюдения сохраняются более высокие показатели выживаемости в группе больных с негативными краями резекции, но разница между ними уменьшается. 10-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость равнялась 68 % против 53 % (рис. 4).

Безрецидивная выживаемость, в группе больных с негативными краями резекции оказалась выше, чем в группе больных с позитивными краями резекции. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 81 % и 60 %, а 10-летней безрецидивной выживаемости 59 % и 44 % в группах больных с негативными и позитивными краями резекции.

Показатели общей выживаемости равнялись 93 % и 80 % при 5-летнем наблюдении и 81 % и 66 % при 10-летнем наблюдении, в группах больных с негативными и позитивными краями резекции.

Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) о Завершенные Цензурирование

О 1000 2000 3000 4000 500 1500 2500 3500 4500

Время (сут)

— Негативные края резекции Позитивные края резекции

Рис. 4 Местно-регионарная безрецидивная выживаемость в зависимости от чистоты краев резекции. Р<0,05

Частота выявления местно-регионарных рецидивов при сроке наблюдения более 15 лет в группе больных со слабоположительными ЭР составила 12,2 % (19 случаев из 155 больных). Оказалось, что в группе больных с высокой экспрессией ЭР/ПР местно-регионарные рецидивы возникали в 2,4 раза реже в сравнении с группой больных с негативными ЭР/ПР - 7,4 % (10 случаев из 134 больных) против 18,1 % (29 случаев из 160 больных) (табл. 5).

Частота местно-регионарных рецидивов в группе больных с неопределенными ЭР/ПР равнялась 8,7 %, что ниже того же показателя в группе больных с негативными ЭР (18,1%). Это вероятно связано с тем, что в этой группе больных могли встречаться больные как со слабоположительными ЭР/ПР, так и с высокой экспрессией ЭР/ПР (табл. 5).

Таблица 5

Частота развития местно-регионарного рецидивирования в зависимости от

уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов ЭР/ПР (срок _ наблюдения >15лет)_

Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов Число больных Наличие местно-регионарных рецидивов опухоли

Число больных

абс. %

Высокий уровень ЭР/ПР >50 фмолей мг/белка 134 10 7,4

Слабоположительная ЭР/ПР >10<50 фмолей мг/белка 155 19 12,2

Негативная ЭР/ПР <10 фмолей/мг белка 160 29 18,1

Рецепторы ЭР/ПР не определялись 228 20 8,7

Всего 677 78 11,5

Примечание: р<0,05

В группе больных с высокой экспрессией ЭР/ПР 5-летняя безредидивная выживаемость оказалась выше того же показателя в группах больных со слабоположительными и негативными ЭР.

В группе больных с высокой экспрессией ЭР 5-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость составила 89 %, в то время как этот же показатель в группе больных с негативными ЭР составляет 75 % (разница 14 %). В группе больных со слабоположительными ЭР 5-летняя

месгао-региоиарная безрецидивная выживаемость составила 78 %, что всего на 3% выше, чем в группе с негативными ЭР (табл. 6).

В группе больных с высокой экспрессией ЭР 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 80 %, в то время как в группах больных со слабоположительными и негативными ЭР показатели 5-летней безрецидивной выживаемости мало отличались - 63 % против 58 % (р>0,05).

Таблица 6

Показатели 5 и 10-летней безрецидивной, местно-регионарной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от уровня экспрессии _рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР) опухоли.__

Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР) Безрецидивпая выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет 5 лет 10 лет 5 лет 10 лет

Высокий уровень ЭР/ПР >50 фмолей мг/белка (п=134) 80 41 89 68 93 73

Слабоположительная ЭР/ПР >10<50 фмолей мг/белка (п=155) 63 45 78 71 84 78

Негативная ЭР/ПР<10 фмолей мг/белка (п=160) 58 43 75 71 80 73

Несмотря на то, что в группе больных с гиперэкспрессией ЭР показатель 5-летней безрецидивной выживаемости был выше чем у больных со слабоположительными и негативными ЭР/ПР, при 10-летнем периоде наблюдения эта тенденция не прослеживается, и показатели 10-летней безрецидивной выживаемости во всех трех группах больных становятся практически равными, 41 %, 45 %, 43 % (табл. 6).

Показатель 5-летней общей выживаемости в группе больных с гиперэкспрессией ЭР/ПР оказался выше, чем в группах больных со слабоположительными и негативными ЭР/ПР (93 %, 84 %, 80 %, соответственно). При 10-летнем наблюдении показатели общей выживаемости в группах с ЭР(+) и ЭР(-) снижаются и выравниваются (73 %) (табл. 6).

При ретроспективном анализе выя&тено, что частота возникновения местно-региоиарных рецидивов в 2,5 раза больше в группе больных с гиперэкспрессией НЕ112-пеи в сравнении с группой больных с отрицательным статусом НЕЯ2-пеи. Частота встречаемости местно-регионарных рецидивов в группах больных с отрицательным статусом НЕЯ2-пеи и в группе больных с гиперэкспрессией НЕ112-пеи составила 13 % (10 случаев из 77 больных) и 32 % (8 случаев из 25 больных), соответственно.

При ретроспективном анализе и гисто-химическом исследование архивных препаратов 5-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость оказалась выше в группе больных с отрицательным статусом НЕЯ2-пеи.

Таблица 7

5-летняя безрецидивная, местно-регионарная безрецидивная и общая выживаемость в зависимости от статуса НЕ112-пеи (ретроспективный анализ __архивного материала).__

Статус HER2-neu Безрецидивная выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

HER2-neu (+) (n=25) 49 66 73

HER2-neu (-) (n=77) 76 89 91

В группе больных с отрицательным статусом HER2-neu 5-летняя местно-регионарная безрецидивная выживаемость составляет 89 %, что на 23 % выше аналогичного показателя в группе больных с гиперэкспрессией HER2-neu (66 %) (табл. 7).

В группе больных с гиперэкспрессией HER2-neu 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 49 % , что на 27 % ниже того же показателя в группе больных с отрицательным статусом HER2-neu- 76 % (р<0,05).

Проведение адъювантного системного лечения снижает риск развития как местно-регионарных рецидивов так отдаленных метастазов и таким образом влияет на безрецидивную выживаемость.

Показатели местно-регионарной безрецидивной выживаемости как при 5-летнем, так и при 10-летнем сроке наблюдения в грушах больных получивших химиотерапию по схеме FAC и CMF отличались незначительно, в то время как этот же показатель в контрольной группе был заметно ниже.

Безрецидивная выживаемость равнялась 72 % против 69 % при 5-летнем, 57 % против 54 % при 10-летнем сроке наблюдения, соответственно в группах больных получивших адъювантную химиотерапию по схемам FAC и CMF (р>0,5). Показатель местно-регионарпого рецидивирования в

контрольной группе равнялся 50 % при 5-летнем и 32 % при 10-летнем сроке наблюдения (рис. 5).

Показатели как общей, так и безрецидивной выживаемое™ в группе больных, получивших химиотерапию выше, чем в контрольной группе, которые адъювантного лечения не получали.

В группах больных получивших адыовантную химиотерапию по схеме РАС и СМР 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 68 % и 65 %, что на 25-28 % выше аналогичного показателя в контрольной группе (без адъювантной терапии). 5-летняя безрецидивная выживаемость в контрольной группе составила 40 % (табл. 8).

Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) о Завершенные Цензурирование

Рие.5 Местно-регионарная выживаемость в зависимости от вида адъювантной химиотерапии

Разница в показателях безрецидивной выживаемости наблюдается и при 10-летнем сроке наблюдения. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости равнялись 51 %, 46 %, 21 %, соответственно в группах больных получивших адъювантную химиотерапию по схеме РАС, СМР и в контрольной группе.

Как и ожидалось, показатели общей выживаемости в контрольной группе также уступают аналогичным показателям у больных, получившие адъювантную химиотерапию. 5-летняя общая выживаемость в группах больных получивших адъювантную химиотерапию по схеме РАС и СМР

равнялась 75 % и 71 %. соответственно, в то время как тот же показатель в контрольной группе составил 55 %. Показатели 10-летней общей выживаемости в группах больных получавших адъювантную химиотерапию по схеме РАС и СМ17 равнялись 60 % и 58 %, соответственно, а в контрольной группе - 45 %, что на 13-15 % ниже (табл. 8).

Таблица 8

Показатели 5,10-летней безрецидивной, местно-регионарной безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия Безрецидивная выживаемость (%) Местно-регионарная безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет*

РАС (п=103) 68 51 72 57 75 60

СМР (п=217) 65 46 69 54 71 58

Контроль (п=357) 40 21 50 42 55 45

Примечание: *р<0,05 при сравнении с контролем

Последовательное применение химио-гормонотерапии снижает угрозу рецидива заболевания при ЭР+ и/или ПР+ опухолях.

В исследование сравнивались отдаленные результаты в группах больных, которые получили только химиотерапию (п=175), с группой больных которые получили химиотерапию с последующей гормонотерапией (тамоксифен до 5 лет) (п=139). В соответствии с рандомизацией в обеих группах химиотерапия проводилась по схемам РАС и СШ1.

При сроке наблюдения более 15 лет частота возникновения местио-регионарных рецидивов в группе больных, получавших в адыовантном режиме последовательную химио-гормонотерапию равнялась 6,5 % (9 случаев из 175 больных), что в 2 раза ниже того же показателя в группе больных получавших в адъювантном режиме только химиотерапию (13 %). Последовательное применение химио-гормонотерапии в адъювантном лечении РМЖ после органосохраняющих операций увеличивает показатели безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с группой больных получивших только химиотерапию.

5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 73 % и 63 %, соответственно в группах больных получивших последовательную химио-гормонотерапию в сравнении с одной химиотерапией. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости в группах больных, получавших последовательную химио-гормонотерапию и только химиотерапию равнялись 56 % и 44 %, соответственно (р<0,05) (табл. 9).

Таблица 9

5 и 10-летняя безрецидивная и общая выживаемость в зависимости от вида __адыовантного лечения___

Вид адыовантного лечения Безрецидивная выживаемость (%) Общая выживаемость (%)

5 лет 10 лет* 5 лет 10 лет

ХТ (п=175) 63% 44% 72% 50%

ХТ+ГТ (п=139) 73% 56% 83% 64%

Г1римечшше:*р=0,09

В нашем исследование выявлено, что местно-регионарные рецидивы возникли у 32 больных из 406, (7,8 %) в группе больных подвергшихся послеоперационной лучевой терапии, и у 46 больных из 271 (16,9 %) в группе больных, не получивших лучевую терапию в послеоперационном периоде (р<0,05).

В группе больных получивших послеоперационную лучевую терапию наблюдается более высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с группой больных, которые не подвергались послеоперационной лучевой терапии.

В группе больных, получившие послеоперационную лучевую терапию, 5-летняя местао-регионаркая безрецидивная выживаемость достигает 90 %, в то время как этот же показатель в группе больных, не подвергшихся послеоперационной лучевой терапии, равнялся 80 % (р<0,05) (рис. 6).

При более длительных сроках наблюдения (10-лет) выявлено, что группа больных, получившие послеоперационную лучевую терапию, характеризируются более низкой частотой местно-регаонарного рецидивирования. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости в группе больных, получивших послеоперационную лучевую терапию в сравнении с группой больных без лучевой терапии равнялись 74 % и 71 %, соответственно (рис. 6) (р>0,05).

Анализ безрецидивной выживаемости показал, что если при 5-летнем наблюдении разница между группами больных, подвергшихся послеоперационной лучевой терапии и контрольной группой больных составляет 6 %, в то время как при 10-летнем наблюдении разница между группами составляет всего лишь 2 % (р>0,5).

Достоверной разницы в показателях общей выживаемости не наблюдалось. Так показатель 5-легней обшей выживаемости равнялся 92 % против 89 %, а при 10-летнем сроке наблюдения 76% против 74% (р>0,5).

Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) о Завершенные Ценэурированньге

О 1000 2000 3000 4000 -о-Лучевая терапия

500 1500 2500 3500. 4500 . , пучев0£ терапии

Время (сут)

Рис. 6 Местио-регионарная безрецидивная выживаемость н зависимости от лучевой терапии. Р<0,05

Выводы

1. После органосохраияющих операций риск развития местно-регионарных рецидивов увеличивается на 10-15 % и отдаленных метастазов на 4-16 % при размере опухоли больше 2см (Т2), наличии внутрипротокового компонента (EIC+), высокой степени гистологической злокачественности -GIII, поражении метастазами лимфоузлы (pN+), возрасте больной < 35 лет, мультицептричности и при обнаружении опухолевых клеток в краях удаленной части молочной железы.

2. Гормоночувствительные опухоли (ЭР+/ПР+) характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом: пик рецидива при них приходится на 7-8 год, в отличие от рецецторнегативных новообразований (ЭР-/ПР-), когда он наблюдается в первые 2-3 года.

3. Гипсрэксярессия HER2-neu является независимым прогностическим фактором в развитии местно-региональных рецидивов и отдаленных метастазов (р<0,05), при этом отрицательно влияет на 5 и 10-летнюю выживаемость: 66 % и 27 % соответственно, а при отсутствии экспрессии H£R2-neu - 89% и 80 % (р<0,05)

4. Применение послеоперационной лучевой терапии после органосохраияющих операций снижает риск развития местно-регионарных рецидивов на 10,2 % (р<0,05).

5. Последовательное применение химиотерапии и эндокринотерапии (схема FAC с последующим применением тамоксифена или ингибиторов ароматазы) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии у больных с ЭР+/ПР+ РМЖ (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости выше на 13 %, р<0,05).

Практические рекомендации.

1. Учитывая высокие показатели частоты местяо-региоларных рецидивов после органосохраияющих операций у больных с наличием обширного внутрипротокового компонента (EIC+), низкодифференцированной опухоли (GIII), у больных молодого возраста (<35), следует рекомендовать проведение послеоперационной лучевой и системной терапии.

2. При положительных краев резекции после органосохраняющей операции у больных РМЖ из-за высокого риска развития местно-регионарных рецидивов необходимо проводить реиссечение краев операционной раны до так называемых «чистых» краев резекции.

3. Принимая во внимание отсроченный метастатический потенциал гормоночувствительных (ЭР+/ПР+) опухолей в план лечения следует включить адьювантную эндокринотерапюо с тщательным обследованием больных как в первые 5 лет наблюдения, так и в последующие годы (пик рецидивирования заболевания приходится на 7-8-й год наблюдения).

4. Учитывая агрессивное течение РМЖ при гиперэкспрессии НЕ112-пеи, в план лечения следует включить адъювантную цитотоксическую химиотерапию (аптрациклин и/или таксанеодержащую химиотерапию) и биологически направленную (таргетную) терапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дамениа А. О. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет / А.О. Дамениа, Е.А. Туркевич, С. С. Гурбанов // Вопросы онкологии. - 2007. - №6. - С. 674-676.

2. Дамениа А.О. Прогностическое значение уровня рецепторов эстрогена (ЭР), рецепторов прогестерона (ПР) и экспрессии НЕЛ2-пеи у больных раком молочной железы <35 лет./ А. О. Дамениа, В. Ф. Семиглазов, С. С. Гурбанов // Материалы четвертой международной ежегодной онкологической конференции: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб.,-2007.-С.60.

3. Иванов В. Г. Бисфосфонаты в клинической онкологии: использование у больных солидными опухолями / В. Г. Иванов, В.Ф. Семиглазов, С. С. Гурбанов, // Фарматека. - 2007. - № 18 (152). - С. 23-28.

4. Гурбанов С.С. Значение обширного внутрипротокового компонента в развитии местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций больных раком молочной железы в стадии Т1-ЗМ0-2М0. / С.С.Гурбанов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Аббасова Т.А. Баку., - 2008. - С 7.

5. Гурбанов С.С. Влияние возраста на развитие местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций рака молочной железы. / С.С.Гурбанов // Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Аббасова Т.А. Баку., -2008. - С 8.

Благодарность

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в заболеваемости злокачественными опухолями у женщин [6, 21].

По мере определенного улучшения ранней диагностики РМЖ возрастающий интерес появляется к органосохраняющим операциям, которые с каждым днем получают все большее признание, являясь одним из компонентов стандартного лечения раннего РМЖ [18]. В зарубежных центрах это направление названо «консервативной» хирургией (conservative surgery), включая так называемую «туморэктомию», секторальную или сегментарную резекцию, квадрантэктомию с аксиллярной диссекцией.

Возможность сохранить молочную железу в процессе лечения РМЖ является крупнейшим достижением мировой клинической онкологии. Первую попытку органосохраняющей операции в 1927 году осуществил Hirsch в Германии.

Вместе с тем до сих пор остается ряд нерешенных вопросов, касающихся риска рецидива после органосохраняющих операций. Местно-регионарный контроль остается «зоной повышенного интереса» онкологов.

Значение молодого возраста как прогностического фактора рецидива при ранних стадиях РМЖ по-прежнему широко дискутируется при проведении органосохраняющих операций. В большинстве рандомизированных исследований молодой возраст выбран в диапазоне < 35лет и определен как прогностический фактор риска рецидива в сохраненной молочной железе, несмотря на то, что величина этого риска, по данным ряда исследователей, различна [106, 111].

Исследования О. Anastassiades с соавт. (1993) показали, что риск мультицентричного рака возрастает с уменьшением возраста, т.е. снижается по мере взросления [24]. Также сообщается о более частом наличии так называемого обширного внутрипротокового компонента (EIC+) в опухолях у молодых [111].

The Joint Center for Radiation Therapy в Бостоне установил взаимосвязь между ограниченным вмешательством (резекция), наличием Е1С(+) и последующим риском развития рецидива в сохраненной молочной железе [22]. Так, у пациенток, у которых опухоль не содержала EIC, объем операции не коррелировал с последующим риском развития местного рецидива, как для опухолей, относящихся к категории Т1 так и Т2. В то'же время, было выявлено 3—4х - кратное увеличение риска рецидива у пациенток, имеющих Е1С(+), которые подверглись «малой» резекции по сравнению с той категорией больных, у которых объем оперативного вмешательства был расширен до сегментарной резекции.

Кроме того, остается неясным вопрос: в какой мере степень злокачественности опухоли связана с риском развития местного рецидива. Как известно, степень злокачественности опухоли является важным прогностическим фактором [58, 144]. Из пациенток с опухолью I или II степенью злокачественности местный рецидив развивается у 20 % в течение первых 5 лет, по сравнению с 30 % пациенток, имеющих степень злокачественности опухоли III [58]. С другой стороны, ряд авторов указывают на то, что нет нарастания риска рецидива в молочной железе с увеличением степени злокачественности опухоли [42].

Размер первичной опухоли до начала лечения - один из основных факторов прогноза течения рака молочной железы. Увеличение размера первичной опухоли прямо коррелирует с поражением регионарных лимфатических узлов, и тем самым влияет на снижение общей и безрецидивной выживаемости [18]. Минимальный рак (опухоль менее 1см в диаметре) характеризуется благоприятным течением [9]. У пациентов с размером опухоли до 1 см двадцатилетняя выживаемость достигает 90 %, а риск развития рецидива не превышает 10 % за 10 лет, 12 % -за 20 лет [50,

113). Однако при опухолях от 1см до 2см, имеется уже 25 % риск развития рецидива в течение 10 лет, а при РМЖ T2N0M0 подобный риск достигает 30-35 % если не проводилась послеоперационная лучевая терапия [22, 113, 115].

Наличие метастазов в лимфатических узлах является отягчающим прогностическим фактором. Чем больше вовлечено лимфатических узлов, тем ниже выживаемость. Лечение (лучевая терапия или химиотерапия), направленное на метастатически измененные лимфоузлы, улучшает местный контроль [51, 88]. Косвенное влияние такого воздействия предполагает умеренный, но обычно достоверный положительный эффект на выживаемость [34].

Известно, что мультицентричность опухоли является одним из противопоказаний для выполнения органосохраняющей операции [46]. R. Holland с соавт. (1985) в своих работах обнаружили остаточную (резидуальную) опухоль в 26 %-63 % операционных препаратах молочной железы после предшествующей органосохраняющей операции [75]. Однако до сих пор неясно, становятся ли в последующем резидуальные опухоли» клинически «проявляемыми» и сохраняется ли у пациентов с мультифокальной или мультицентрической формой рака повышенный риск развития рецидива в молочной железе после проведения лучевой терапии, если все клинические и маммографические очаги удалены [80]. Как известно, мультифокальность является относительным противопоказанием для проведения органосохраняющей операции, так как все очаги удаляются в одном секторе [72].

В настоящее время все исследователи пришли к единому мнению, что непременным условием органосохраняющей операции рака молочной железы является тщательное микроскопическое исследование краев удаляемого препарата молочной железы. Если результаты гистологического исследования окажутся «позитивными», т. е. в краях резекции обнаруживаются опухолевые клетки, то обычно рекомендуется проводить обязательное реиссечение операционной раны молочной железы до так называемых «чистых» краев. По мнению Б. Е. 8т§1е1агу (2002) «негативные» результаты гистологического исследования краев резекции являются наиболее существенным фактором в предотвращении местного рецидива рака молочной железы [122]. Однако лишь относительно небольшое число исследователей, изучавших влияние гистологического статуса краев резекции на вероятность развития местного рецидива, выявило его значимый прогностический эффект (18, 122). В ряде работ данную тенденцию выявить не удалось [11, 105].

Прогностическое значение эстроген/прогестерон-рецепторного (ЭР/ПР) статуса опухоли возможно коррелирует с другими факторами, определяющими благоприятный прогноз: пожилой возраст, низкая степень гистологической злокачественности, низкая Б-фракция, низкий пролиферативный индекс [2].

Р. М. КаусНп (2003) сообщил результат анализа более 17000 случаев РМЖ ТШ0М0 при сроке наблюдения 10 лет и более [110]. Оказалось, что у больных (ЭР-)-опухолями показатель смертности достигает максимума через 3 года после окончания лечения, в то время как при ЭР(+)-опухолях этот показатель нарастает медленно и достигает пика через 8,5 года. Как полагает Р. М. КаусНп (2003), сам рецепторный статус не имеет долгосрочного (>10 лет) прогностического значения [110]. Значимыми факторами являются лишь размер опухоли и степень гистологической злокачественности.

Все же остается много неясного в планировании и проведении органосохраняющего лечения РМЖ. В последе время в связи с появлением новых сведений о биологических факторах роста ( экспрессия рецепторов стероидных гормонов, экспрессия НЕК2-пеи), более точной маммографической и ультразвуковой характеристикой первичной опухоли переосмысливаются показания к местному и системному лечению РМЖ. Появились новые схемы адъювантной и неоадъювантной цитостатической терапии и эндокринотерапии, уменьшающие риск рецидива заболевания. Усовершенствуется проведение лучевой терапии.

Все это свидетельствует об актуальности исследований, касающихся органосохраняющего лечения РМЖ.

Цель исследования :

Установить факторы риска развития местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющих операций при раке молочной железы для улучшения отдаленных результатов лечения.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и сроки возникновения местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции.

2. Оценить влияние возраста, характера роста опухоли (моноцентричная, мультифокальная или мультицентричная), чистоты краев резекции, размера опухоли, наличия внутрипротокового компонента (Е1С), наличия регионарных метастазов в лимфатических узлах, степени гистологической злокачественности на возникновение местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

3. Оценить влияние ряда признаков, характеризующих биологические особенности опухоли (рецепторы стероидных гормонов (ЭР/ПР), экспрессия НЕК2-пеи) на возникновение местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

4. Изучить значение лечебных мероприятий (адъювантной химиотерапии, эндокринотерапии, послеоперационной лучевой терапии) в профилактике местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции РМЖ.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале одного стационара (677 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (15 лет и более) оценены факторы риска местно-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов после органосохраняющей операции, что позволило определить оптимальные методы лечения и индивидуализацию выбора терапии с целью избежать развития рецидива заболевания.

Практическая значимость.

На основании анализа многочисленных факторов, характеризующих морфологические и биологические особенности РМЖ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, даны рекомендации планирования и проведения адекватного органосохраняющего лечения больных РМЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Размер опухоли больше 2см (Т2), наличие внутрипротокового компонента (EIC+), высокая степень гистологической злокачественности -GUI, пораженные метастазами лимфоузлы (pN+), молодой возраст больной (<35 лет), мультифокальность, «позитивные» края резекции увеличивают риск развития местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций.

2. Гормоночувствительные (ЭР+/ПР+) опухоли характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом: пик рецидива заболевания приходится к 7-8-у году наблюдения.

3. Сверхэкспрессия HER2-neu (2+, 3+) является независимым прогностическим фактором в развитии местно-региональных рецидивов и отдаленных метастазов.

4. Применение послеоперационной лучевой терапии снижает риск развития местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций РМЖ при опухолях 2см и более.

5.Последовательное применение химиотерапии и эндокринотерапии (схема БАС с последующим применением тамоксифена или ингибиторов ароматазы) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии у больных с ЭР+/ПР+ РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 33 рисунка. Список литературы состоит из 152 источников из них 21 отечественных и 131 зарубежных авторов.

Выводы

1. После органосохраняющих операций риск развития местно-регионарных рецидивов увеличивается на 10-15 % и отдаленных метастазов на 4-16 % при размере опухоли больше 2см (Т2), наличии внутрипротокового компонента (EIC+), высокой степени гистологической злокачественности -GIII, поражении метастазами лимфоузлы (pN+), возрасте больной <35 лет, мультицентричности и при обнаружении опухолевых клеток в краях удаленной части молочной железы.

2. Гормоночувствительные опухоли (ЭР+/ПР+) характеризуются отсроченным агрессивным потенциалом: пик рецидива при них приходится на 7-8 год, в отличие от рецепторнегативных новообразований (ЭР-/ПР-), когда он наблюдается в первые 2-3 года.

3. Гиперэкспрессия HER2-neu является независимым прогностическим фактором в развитии местно-региональных рецидивов и отдаленных метастазов (р<0,05), при этом отрицательно влияет на 5 и 10-летнюю выживаемость: 66 % и 27 % соответственно, а при отсутствии экспрессии HER2-neu- 89% и 80 % (р<0,05).

4. Применение послеоперационной лучевой терапии после органосохраняющих операций снижает риск развития местно-регионарных рецидивов на 9,1 % (р<0,05).

5. Последовательное применение химиотерапии и эндокринотерапии (схема FAC с последующим применением тамоксифена или ингибиторов ароматазы) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии у больных с ЭР+/ПР+ РМЖ (показатель 10-летней безрецидивной выживаемости выше на 13 %, р<0,05).

Практические рекомендации.

1. Учитывая высокие показатели частоты местно-регионарных рецидивов после органосохраняющих операций у больных с наличием обширного внутрипротокового компонента (EIC+), низкодифференцированной опухоли (GIII), у больных молодого возраста (<35), следует рекомендовать проведение послеоперационной лучевой и системной терапии.

2. При положительных краев резекции после органосохраняющей операции у больных РМЖ из-за высокого риска развития местно-регионарных рецидивов необходимо проводить реиссечение краев операционной раны до так называемых «чистых» краев резекции.

3. Принимая во внимание отсроченный метастатический потенциал-гормоночувствительных (ЭР+/ПР+) опухолей в план лечения следует включить адъювантную эндокринотерапию с тщательным обследованием больных как в первые 5 лет наблюдения, так и в последующие годы (пик рецидивирования заболевания приходится на 7-8-й год наблюдения).

4. Учитывая агрессивное течение РМЖ при гиперэкспрессии HER2-neu, в план лечения следует включить адъювантную цитотоксическую химиотерапию (антрациклин и/или таксансодержащую химиотерапию) и биологически направленную (таргетную) терапию.