Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Адъювантная гамма- и гамма-электронная терапия в комплексном лечении больных ранними формами рака молочной железы

На правах рукописи

С

ЖОГИНА ЖАННА АЛЕКСАНДРОВНА

АДЫОВАНТНАЯ ГАММА-¿1 ГАММА-ЭЛЕКТРОННАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАННИМИ ФОРМАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук профессор Л.И.Мусабаева доктор медицинских наук Е.М.Слонимская доктор медицинских наук, профессор В.Д.Завадовская доктор медицинских наук профессор В.Е.Гольдберг

Новосибирская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_»_2002 г.

часов на заседании^ диссертационного совета Д 001.032.01 при

Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «_ ¿£3 » сЛЛиЛ 2002 г.

в

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

м-

( I

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы по данным мировой статистики на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться одним из самых распространенных злокачественных новообразований. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы занимает первое место, составляя 17,4% (Трапезников H.H., Аксель Е.М., 2000).

В последние годы в онкологии утвердились органосохраняющие операции при ранних формах рака молочной железы (T1-2N0-1M0) в сочетании с адъювантной лучевой терапией, так называемое консервативное лечение. Несомненным преимуществом органосохраняюших операций является их меньшая травматичность, хороший косметический эффект и более благоприятные условия для социальной и трудовой реабилитации. Одним из условий достижения эффективных результатов при выполнении экономных операций на молочной железе является использование различных вариантов послеоперационной лучевой терапии (Голдобенко Г.В., 2000; Diab S.G. et al., 2000). Рандомизированные исследования, проведенные за рубежом за период 1976 - 1989 гг., показали, что отсутствие послеоперационной лучевой терапии увеличивает число локальных рецидивов до 8,5% по сравнению с 4% в группе больных, получавших курс адъювантной лучевой терапии (Семиглазов В.Ф., 2000).

По данным зарубежных авторов (Fisher В. 1993; Fortin A. et al., 1999), местный рецидив опухоли является индикатором прогрессиро-вания процесса у больных раком молочной железы. На развитие местных рецидивов оказывают влияние ряд клинических и морфологических факторов. Так, прогностически неблагоприятным является медиальное и центральное расположение опухоли в связи с вероятностью в 25 - 55% поражения загрудинного лимфоколлектора (Андросов Н.С., Нечушкин М.Н., 1998). При размерах опухоли в молочной железе до 2 см больные имеют 25% риск развития рецидива в течение десяти лет, в то время как при размерах 2 — 4 см он увеличивается до 30 - 35% (Alien S, 1998; Rosen P., 1991).

При анализе морфологических факторов Волченко H.H. (2000) наиболее прогностически неблагоприятным считает инвазивно-прото-ковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента, при котором возникает до 18% рецидивов заболевания. Нет единой точки зрения исследователей в отношении возраста больных как прогностического фактора риска местного рецидива при РМЖ I—II стадии (Fisher В. et al., 1991; FowbleB., 1994).

В литературе продолжаются дискуссии по вопросам объема тканей, подлежащих облучению, о величине дозы на оставшуюся молочную железу, о необходимости дополнительного облучения на ранних стади-

ях РМЖ зон регионарного лимфооттока в зависимости от категории риска рецидивирования и метастазирования. Во многих лечебных учреждениях онкологического профиля, в основном после органосохра-няющих операций проводится гамма-терапия по стандартной методике до СОД 50 - 60 Гр на область молочной железы, а доза на зоны лимфооттока составляет 40 - 45 Гр. При существующих методиках в различные сроки после окончания лучевой терапии происходит ухудшение косметического эффекта, обусловленного пигментацией кожи, в отдаленные сроки - телеангиоэктазиями, а у ряда больных появляется деформация органа за счет фиброзных изменений ткани со смещением соска и уменьшением объема молочной железы (Семиглазов В.Ф., 2000; Магали Я., 2000).

По мнению Bichert-Toft М. (1988), теоретически можно ожидать отсроченный канцерогенный эффект лучевой терапии у молодых женщин, однако подтверждающие клинические данные пока отсутствуют. Кроме того, при проведении лучевой терапии ранних форм рака молочной железы существует проблема так называемой сверхтерапии (избыточного лечения), потому что у ряда пациентов рецидив заболевания и не возник бы даже после одного хирургического вмешательства (Berg.., 1997).

В целом, в настоящее время еще не определена группа больных из пациентов с ранними стадиями РМЖ, которая не нуждается в проведении адъювантной лучевой терапии после органосохраняющих операций. Окончательно не установлено влияние лучевой терапии на частоту метастазирования у больных ранними формами рака молочной железы. Отсутствует дифференцированный подход к назначению адъювантной лучевой терапии у больных с ранними формами РМЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов риска рецидивирования и метастазирования. Нет единой точки зрения на величину оптимальной курсовой дозы лучевой терапии на оставшуюся молочную железу и зоны регионарного метастазирования.

Все эти вопросы стояли в центре внимания настоящего исследования и определили его актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать дифференцированный подход к применению электронной и смешанной гамма-электронной терапии после органосохраняющих операций для улучшения результатов комплексного лечения больных раком молочной железы Т1-2 N0-1 МО стадии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость больных при раке молочной железы T1-2N0-1M0 стадии по-

еле комплексного лечения, включающего нео- и адъювантную химиотерапию, органосохраняющую операцию и послеоперационную гамма- терапию по стандартной методике;

2. Оценить частоту и характер местных рецидивов у больных РМЖ Т1-21Ч0-1М0 после комплексного лечения в зависимости от величины суммарной очаговой дозы гамма-терапии и клинико-морфологических факторов риска рецидивирования;

3. Разработать программу адъювантной лучевой терапии с применением на «ложе» удаленной опухоли молочной железы быстрых электронов 10 МэВ в самостоятельном варианте облучения и в сочетании с гамма-терапией с учетом прогностических критериев местного рецидивирования и провести ее клиническую апробацию;

4. Изучить частоту и характер лучевых повреждений нормальных тканей молочной железы после органосохраняющих операций и адъювантной лучевой терапии;

5. Провести анализ двухлетних результатов комплексного лечения больных РМЖ Т1-2Ы0-1М0 в условиях применения дифференцированного подхода к назначению электронной и гамма-электронной лучевой терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые для улучшения результатов комплексного лечения и снижения избыточной лучевой нагрузки разработан дифференцированный подход к назначению электронной и смешанной гамма-электронной лучевой терапии после органосохраняющих операций РМЖ Т1-2МЫМ0 на основе прогностических критериев, учитывающих низкий и высокий риск рецидивирования. Впервые на модели рака молочной железы проведена клиническая апробация нового малогабаритного бетатрона с энергией быстрых электронов 10 МэВ, созданного в НИИ интроскопии в рамках выполнения Федеральной целевой программы по проекту «Сибирский научно-учебный центр радиационной диагностики и терапии» (1997 - 2001 гг.). Дана оценка характера и степени выраженности местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей при использовании курсов гамма-терапии, электронной и смешанной гамма-электронной лучевой терапии у больных 1-11 стадии РМЖ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате проведенного исследования определены прогностически значимые клинико-морфологические факторы, которые необходимо учитывать при планировании адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ Т1 -2Ы0-1 МО.

Разработаны рекомендации по эффективному отбору больных ранними формами РМЖ для электронной и смешанной гамма-электронной терапии после органосохраняющей операции с учетом клинико-морфологических факторов рецидивирования и метастазирования.

Предлагаемый дифференцированный подход при назначении адъ-ювантной лучевой терапии применен у больных РМЖ 1-Й стадии в отделениях общей онкологии и радиологии НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.

Результатом выполненных клинических исследований явилось создание пособия «Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы T1-2N0-1M0» для врачей онкологических диспансеров России, утвержденное на секции по онкологии УС Минздрава РФ 28 мая 2002 года, протокол № 6.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение адъювантной гамма-, электронной или смешанной гамма-электронной терапии после органосохраняющих операций у больных ранними формами рака молочной железы снижает риск возникновения местных рецидивов и способствует улучшению показателей общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости;

2. Определение степени риска рецидивирования у больных ранними формами рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза заболевания легло в основу дифференцированного подхода к назначению адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной лучевой терапии;

3. Проведенная клиническая апробация электронной и смешанной гамма-электронной лучевой терапии у 50 больных раком молочной железы T1-2N0-1M0 на новом отечественном малогабаритном бетатроне 10 МэВ показала перспективность его применения для лечения данной категории больных.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертационной работы были заслушаны на заседаниях Томского областного общества онкологов (2001 - 2002 гг.), на конференции молодых ученых «Фундаментальные и прикладные проблемы медицины», Новосибирск, (2000 г.), на III Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва, (2001 г.), на I Всесоюзной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии», Москва, (2001 г.), на конкурсах молодых ученых, Томск, (2001-2002 гг.), на экспертном совете НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2002 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах, отражающих основные положения диссертации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 159 источников, в том числе 70 отечественных и 89 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 32 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 183 больных раком молочной железы T1-2N0-1M0 в возрасте от 27 до 67 лет, получавших комлексное лечение с использованием нео- и адъювантной химиотерапии, органосохра-няющей операции и адъювантной лучевой терапии в отделениях общей онкологии и радиологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

В зависимости от методики проведения послеоперационной лучевой терапии были сформированы две группы больных. Первая группа представлена 133 больными раком молочной железы I—II стадии, которые получали комплексное лечение в период с 1986 по 1999 г. с использованием курса адъювантной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы и зоны регионарного лим-фооттока. Вторая группа включала 50 пациенток с ранними формами рака молочной железы, комплексное лечение которых проводилось в период с апреля 2000 по декабрь 2001 г. с применением курса электронной или смешанной гамма-электронной терапии на «ложе» удаленной опухоли и на область оставшейся молочной железы. Длительность наблюдения больных этой группы составила два года. Для изучения непосредственных и отдаленных результатов лечения были использованы первичные документы (истории болезни, амбулаторные и лучевые карты). Изучаемые группы больных были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

Комплексное лечение 183 пациенток раком молочной железы T1-2N0-1M0 осуществлялось по программе, которая состояла из нескольких этапов:

I этап. Проведение 1-2 курсов неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии по схеме CMF:

• 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 1,8 дни,

• метотрексат по 40 мг/м' в/в 1,8 дни,

• циклофосфан по 150 мг/м2 с 1 по 14 дни.

Целью этого воздействия является: а) оказание влияния на клеточную кинетику и снижение биологической активности клеток, как опу-

холевого очага, так и отдаленных субклинических метастазов; б) создание наиболее благоприятных условий для проведения локо-регионарного лечения (оперативного вмешательства, адъювантной лучевой терапии); в) снижение вероятности метастазирования на фоне операционного стресса.

II этап. Проведение органосохраняющей операции, которая выполнялась через 7-14 дней после окончания неоадъювантной химиотерапии. При локализации опухоли в верхнем наружном квадранте у больных выполнялась радикальная резекция молочной железы. При расположении новообразования в нижнем наружном или внутренних квадрантах молочной железы проводилась квадрантэктомия с аксиляр-ной лимфаденэктомией.

III этап. Адъювантная химиотерапия по схеме СМР в указанном режиме проводилась через две недели после выполнения органосохраняющей операции, по заживлению раны. У больных в постменопаузе добавлялась антиэстрогенная терапия (тамоксифеном).

IV этап. Проведение адъювантного курса лучевой терапии.

V этап. Продолжение адъювантной химиотерапии: 2-3 курса химиотерапии по схеме СМР с интервалами в 2,5 месяца.

Методика дистанционной гамма-терапии

У 133 больных РМЖ Т1-2]Ч0-1М0, составлявших первую группу, гамма-терапия проводилась на аппарате «Рокус-М» в стандартном режиме фракционирования дозы: разовая очаговая доза - 2 Гр, кратность - 5 раз в неделю. Лучевая терапия на область оставшейся молочной железы осуществлялась с двух тангенциальных полей, размеры которых варьировали (6-10) х (15-20) см. Облучение регионарных зон лимфооттока проводилось с прямых полей, размеры: над-подключичной зоны - (8-10) х 8 см, подмышечной зоны - (6-8) х 8 см, парастернальной зоны - (6-8) х (10-14) см.

Большая часть этих больных - 88 (66,2%) получила на область оставшейся молочной железы облучение суммарной очаговой дозой 50 - 55 Гр. У остальных 45 (33,8%) пациенток из этой группы величина СОД на молочную железу составила 40 - 45 Гр. Всем пациенткам проводилась гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме, величина СОД составляла 40 - 45 Гр. Продолжительность курса дистанционной гамма-терапии составила в среднем 35 -45 дней.

Методика электронной и смешанной гамма-электронной терапии

У 50 больных второй группы адъювантная лучевая терапия проводилась с использованием энергии быстрых электронов 10 МэВ. Лучевую терапию быстрыми электронами средней энергии 10 МэВ проводили на новом отечественном малогабаритном бетатроне, созданном в

НИИ интроскопии при Томском политехническом университете. Глубинное распределение 80 % изодозы - 2,5 см от поверхности поля облучения. Электронная терапия применялась только на «ложе» удаленной опухоли, при этом ориентиром служили расположение опухоли в квадранте молочной железы до операции и область послеоперационного рубца. Размеры поля облучения, применяемые на «ложе» удаленной опухоли, составляли: от 6 х 8 см до 6 х 10 см. Режим фракционирования дозы быстрых электронов составил: РОД 3-4 Гр, кратность -3 фракции в неделю. На «ложе» удаленной опухоли при проведении самостоятельного курса электронной терапии СОД составляла 45 Гр по изоэффекту. В случае смешанной гамма-электронной терапии СОД быстрых электронов на «ложе» опухоли составляла 15 - 18 Гр по изоэффекту. При смешанном курсе после электронной терапии на оставшуюся молочную железу проводили гамма-терапию в стандартном режиме фракционирования дозы с двух встречных тангенциальных полей, размеры которых варьировали (6 - 10) х (15 - 20) см, до суммарной очаговой дозы 40 - 45 Гр. Суммарная курсовая доза смешанного облучения на оставшуюся молочную железу составляла 55 - 58 Гр по изоэффекту. Длительность лечения 30 — 35 дней. При планировании электронной и смешанной гамма-электронной терапии применяли разработанный дифференцированный подход.

В работе были изучены показатели, характеризующие эффективность проведенного комплексного лечения: частота и сроки появления рецидивов опухоли, метастазов, летальных исходов, показатели пятилетней общей, безрецидивной и безметастаттеской выживаемости, а также общие и местные лучевые реакции, рациационные повреждения нормальных тканей. Для объективизации данных всем 183 пациенткам проводилось УЗИ тканей оставшейся молочной железы, при которой оценивалось наличие или отсутствие рецидивов опухоли, лучевых повреждений. Сроки наблюдения за больными составили от 3 до 60 месяцев. Статистическая оценка результатов исследования проводилась путем вычисления критерия t Стьюдента и показателя соответствия Пирсона. Показатели выживаемости рассчитывались с помощью мо-ментного метода Kaplan-Meier.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность комплексного лечения больных РМЖ T1-2N0-1M0 с адъговантнон гамма-терапией

На первом этапе исследования был проведен ретроспективный анализ эффективности комплексного лечения 133 пациенток, проходивших лечение в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в период с 1986 по 1999 г. Наиболее высокие показатели общей выживаемости за пять лет наблюдения были у больных с I и IIA стадиями опухолевого процесса

(рис. 1). Они составляли 94,2 ± 6,3% и 92,3 ± 3,1% соответственно. Самые низкие значения отмечались у пациенток с наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы (РМЖ Т1-2ШМ0) - пятилетний период наблюдения пережили 82,4 ± 5,8%. Выявленные различия оказались статистически достоверными (р < 0,05).

0 12 3 4 5 Годы наблюдения

Рис. 1. Показатели пятилетней общей выживаемости у больных РМЖ T1-2N0-1M0

При изучении частоты появления рецидивов опухоли было отмечено, что у 7 (5,2%) больных РМЖ T1-2N0M0 были выявлены рецидивы в оставшейся молочной железе, которые локализовались преимущественно в области послеоперационного рубца, а у пациенток с РМЖ Т1-2N1M0 процент местных рецидивов составил 6,8% (9 из 133 больных) - в других квадрантах оперированной молочной железы. Наибольший процент рецидивов пришелся на первые три года наблюдения с момента окончания комплексного лечения. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ при I и IIA стадиях были равными и составляли 91,2 ± 3,4%, а у больных при ПБ стадии - 85,3 ± 6,8% (рис. 2). Однако разница была недостоверна (р < 0,1).

В процессе динамического наблюдения у 18 (13,5%) из 133 больных были выявлены отдаленные метастазы опухоли. Наиболее часто отмечалось поражение костей скелета - у 11 (8,3%) больных, реже печени - у 4 (3%) и легких - у 3 (2,3%) пациенток. Анализ показателей пятилетней безметастатической выживаемости определил, что наиболее высокие значения наблюдались у больных с I стадией РМЖ -94,2 ± 6,2%, НА стадией РМЖ - 87,7 ± 3,0% (рис. 3). А у больных с опухолевым процессом ПБ стадии эти показатели были значимо ниже -79,4 ± 5,5% (р < 0,05).

, 105 п

1 2 3 4 5 Годы наблюдения

Рис. 2. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ Т1-2Ы0-1М0

110

х 100

-1 стадия

■О — 11 Л стадия А— П Б стадия

Рис

"Г

0 12 3 4 Годы наблюдения

. 3. Показатели безметастатической выживаемости у больных РМЖ Т1-2Ш-1М0

Факторы прогноза рака молочной железы

Течение и исход опухолевого процесса зависят от влияния различных клинико-морфологических факторов. С целью выявления их прогностической значимости при комплексном лечении ранних форм РМЖ был проведен однофакторный статистический анализ. Оценивались основные клинико-морфологические факторы, а также величина суммарной очаговой дозы гамма-терапии на область оставшейся молочной железы, поскольку адыовантная лучевая терапия является одним из важнейших компонентов комплексного лечения больных, отвечающих за локо-регионарный контроль, влияющих на частоту и сроки появления рецидивов, метастазов и летальных исходов заболевания.

На первых этапах отработки методики послеоперационной лучевой терапии у больных РМЖ Т1-2Ы0-1М0 использовались различные курсовые дозы гамма-терапии на область оставшейся молочной железы от 45 до 55 Гр. Так, у 45 пациенток величина средней очаговой дозы была 45 Гр, а у 88 больных - 55 Гр. За пятилетний период наблюдения максимальное количество рецидивов опухоли наблюдалось у больных, которые в послеоперационном периоде получали гамма-терапию на оставшуюся молочную железу в дозе 45 Гр. Среди больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы у 6 (24%) из 25 пациенток были диагностированы рецидивы опухоли, а у пациенток с поражением аксилярных лимфатических узлов - в 26,4% наблюдений. Совершенно иная картина наблюдалась при лучевой терапии СОД 55 Гр. Только у 1 (1,6%) больной РМЖ Т1-2ШМ0 был диагностирован местный рецидив опухоли и у 2 (7,4%) пациенток с метастазами в регионарные лимфатические узлы (Т1-2ШМ0) (табл. 1). Выявленные различия нашли отражение в показателях пятилетней безрецидивной выживаемости. У

Таблица 1

Частота и сроки появления рецидивов в зависимости от стадии заболевания РМЖ и величины суммарной очаговой дозы гамма-терапии

Сроки наблюдения Количество рецидивов

Т1-2Ы0М0 Т1-2М1М0

СОД 45 Гр (« = 25) СОД 55 Гр (и = 62) СОД 45 Гр («=19) СОД 55 Гр (" = 27)

0-12 мсс. 2 (8%) 1 (1,6%) 1 (53%) -

1 - 2 год - - 3 (15,8%) 1 (3,7%)

2 - 3 год 2 (8%) - - -

3-4 год - - 1 (5,3%) 1 (3,7%)

4-5 год 2 (8%) - - -

Всего 6 (24%) 1 (1,6%) 5 (26,4%) 2 (7,4%)

больных РМЖ Т1-2Ш-1М0, получивших облучение в СОД 55 Гр, безрецидивная выживаемость составила 93,4 ± 3,6%, тогда как при средней курсовой дозе 45 Гр она была достоверно ниже -64,3 ± 9,5% (рис. 4).

Влияния величины курсовой дозы гамма-терапии было отмечено и на количество отдаленных метастазов опухоли. Так, среди больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы, получивших гамма-терапию в СОД 45 Гр, генерализация процесса была выявлена в 16% наблюдений. При дозе облучения в 55 Гр этот показатель был существенно ниже - 4,8%. Другая ситуация была отмечена у больных с поражением регионарных лимфатических узлов. Независимо от величины суммарной курсовой дозы процент выявления отдаленных метастазов

X О)

ч я с ю

5 лет

а СОД-55 Гр ОСОД - 45 Гр

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 Выживаемость больных, %

Рис. 4. Показатели безрецидивной выживаемости больных в зависимости от величины суммарной очаговой дозы гамма-терапии

был высоким. При облучении СОД 45 Гр прогрессирование заболевания диагностировано в 26,4% случаев, а при СОД 55 Гр - в 22,2% наблюдений. Соответственно показатели пятилетней безметастатической выживаемости у больных РМЖ Т1-2М0-1М0 составили: 87,1 ± 4,9% в группе пациенток при СОД 55 Гр и 67,7 ± 9,3% у больных, получавших на молочную железу лучевую терапию в дозе 45 Гр. Аналогичная тенденция была отмечена и в отношении показателей общей пятилетней выживаемости. Они составили 87,1 ± 4,9% и 75,2 ± ± 8,7% соответственно.

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что для больных ранними формами рака молочной железы после орга-носохраняющих операций средняя величина курсовой дозы адъювант-ной гамма-терапии 45 Гр на оставшуюся молочную железу была недостаточной для предупреждения развития рецидивов и метастазов опухоли. Об этом свидетельствуют низкие показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости. В свою очередь гамма-терапии в СОД 55 Гр обеспечивала местный контроль.

Одним из важных прогностических факторов, который учитывается при планировании комплексного лечения, является возраст пациенток. По нашим данным, у больных до 40 лет пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 78,1 ± 11,1%, тогда как у пациенток старше 50 лет эти показатели - 83,3 ± 7,6%. Промежуточное положение между группами занимали больные в возрасте от 41 до 50 лет. Без признаков рецидива опухоли 5 лет пережило 79,3 ± 6,9% больных. Однако выявленные различия не имели статистической достоверности (р > 0,05).

Аналогичная тенденция была выявлена и при оценке показателей безметастатической и общей выживаемости. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациенток моложе 40 лет течение и прогноз РМЖ являются наиболее неблагоприятными.

Наряду с «молодым» возрастом, прогностически неблагоприятным фактором у больных РМЖ Т1-2Ы0-1М0 явилась сохраненная менструальная функция. У больных, находящихся в состоянии менопаузы, пятилетняя безрецидивная выживаемость была несколько выше - 83,3 ± ± 7,6%, а у больных с нормальной менструальной функцией она составила 78,8 ± 5,9%. Однако подтвердить информативность выявленных различий не представилось возможности (р > 0,05).

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости были достоверно выше среди больных, у которых опухолевый узел локализовался в наружных квадрантах молочной железы, по сравнению с медиальным расположением опухоли: 87,6 ± 4,7% и 60,4 ± 10,7% соответственно (рис. 5). Информативность различий являлась достоверной (р < 0,05).

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Выживаемость больных, %

Рис. 5. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от локализации опухолевого процесса

Выявленная тенденция нашла отражение и в отношении показателей пятилетней безметастатической выживаемости. Они составляли по группам: 81,9 ± 5,5% и 73,9 ± 9,9% соотвественно. При этом показатели общей пятилетней выживаемости были 87,7 ± 4,7% и 69,2 ± 10,4%. Выявленные различия статистически достоверны (р < 0,05).

Анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от размера опухолевого очага показал, что 18 пациенток с опухолями размером до 1 см в диаметре не имели за пятилетний период наблюдения ни одного случая рецидива и/или метастаза опухоли, а соответственно продолжи-

-Л

ct Я

С

VD

5 лет

03-4 см а 2-3 см a 1-2 см □до 1 см

'>' / / / /1=7

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Выживаемость больных. %

Рис. 6. Показатели безрецидивной выживаемости больных в зависимости от размера опухоли

тельность жизни, за указанный период наблюдения, составила 100% (рис. 6). У 40 больных с размером опухоли от 1 до 2 см было зарегистрировано: 4 (10%) случая рецидива опухоли. Метастазы и летальные исходы были выявлены в 5% наблюдений. Показатели пятилетней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости были одинаковыми и составили 90,4 ± 6,5%. При опухолях свыше 2 см в диаметре у всех больных отмечалась тенденция к увеличению количества рецидивов, метастазов опухоли и летальных исходов заболевания. Так, у 41 пациентки с размером опухолевого очага > 2 < 3 см было зарегистрировано 4 (9,8%) случая рецидива опухоли и у 6 (14,6%) больных - отдаленные метастазы. Процент летальных исходов составил 9,8%. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 81,7 ± 8,2%, безметастатическая - 73,4 ± 9,3%, а общая - 81,7 ± 8,2% соответственно. 29 больных с размером опухоли 3-4 см имели одинаковый процент (17,2%) выявления рецидивов опухоли, метастазов и летальных исходов. Показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости были идентичными и составили 69,2 ±11,4% за пять лет наблюдений. Наиболее низкие значения безрецидивной, беземетастатиче-ской и общей выживаемости были отмечены у пациенток с размером опухолевого узла > 4 < 5 см. Они были одинаковыми и составили 66,4 ± 27,2%.

Однако достоверность различий была информативна лишь при сравнении показателей безрецидивной выживаемости (р < 0,05), а в остальных случаях информативность не имела достоверности (р > 0,05).

Полученные данные указывают на очевидную связь размера опухоли с частотой появления рецидивов, метастазов и летальных исходов, что подтверждается достоверным снижением показателей безрецидив-

пой выживаемости и особенно при увеличении размеров опухолевого очага.

При анализе морфологических критериев было выявлено, что наиболее высокий процент рецидивов опухоли отмечался у больных, имевших низкодифференцированный рак молочной железы, что составляло 17,6% в сравнении с 9,1% рецидивов, наблюдавшихся у пациенток с умереннодифференцированным РМЖ и с 4,5% случаев у больных, имевших высокодифференцированную опухоль. Различия имели статистичекую достоверность (р < 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных с низкой степенью дифференци-ровки опухолевых клеток были наиболее низкими - 68,5 ± 10,6, у пациенток с умереннодифференцированной опухолью - 82,9 ± 5,8%, а при наличии высокой степени дифференцировки этот показатель составил соответственно 91,3 ± 8,3% (рис. 7). Полученные различия были достоверны (р < 0,05).

9 с; ю

5 лет |

20 30 40 50 60 70 80 Выживаемость больных, %

Рис. 7. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток

Отмечено, что у больных с низкой степенью дифференцировки опухолевых клеток показатели безметастатической выживаемости были наиболее низкими - 64,1 ± 10,8%, тогда как у пациенток с высоко-дифференцированными опухолями молочной железы, напротив, самыми высокими - 100%. Достоверность различий была информативна (р < 0,05).

Анализ частоты появления рецидивов у больных РМЖ в зависимости от различных гистологических вариантов опухоли показал, что у пациенток с инфильтративно-протоковым раком процент рецидивов был достоверно выше по сравнению с другими гистологическими ва-

риантами опухоли, и составлял 16,2% соответственно у больных с ин-фильтративно-протоковым раком пятилетняя безрецидивная выживаемость была наиболее низкая и составила 70,8 ± 10%, а у пациенток с инфильтративным дольково-протоковым раком - 92,6 ± 7,1% (р < 0,05) (рис.8).

ч

с; ю

5 пет

В Редкие формы рака| 3 Инфильтрируют. □ Инфил.-проток. ВИнфил.-дольк.

и" / / / /' / / / /V

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Выживаемость больных, %

Рис. 8. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли

По показателям общей и безметастатической пятилетней выживаемости у больных с различными гистологическими вариантами опухоли достоверных различий не выявлено.

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что «молодой» возраст больной, локализация новообразования во внутренних квадрантах молочной железы, размер опухолевого очага более 1 см, низкая степень дифференцировки опухолевых клеток, ин-фильтративная форма роста опухоли, оказывают неблагоприятное влияние на течение и прогноз РМЖ. Поэтому их необходимо учитывать при планировании адъювантной лучевой терапии.

На основании собственных результатов, а также учитывая данные зарубежных и отечественных исследователей, были определены основные прогностические критерии, позволяющие оценить степень риска местного рецидивирования рака молочной железы (табл. 2).

Низкую и высокую степени риска рецидивирования РМЖ следует учитывать при назначении адъювантной лучевой терапии после проведения органосохраняющих операций и получения дополнительной информации о состоянии опухоли и удаленных лимфатических узлов.

Таблица 2 Критерии оценки степени риска рецидивирования рака молочной железы

Низкая степень риска Высокая степень риска

Возраст равен или старше 40 лет Возраст меньше 40 лет

Менструальная функция отсутствует Менструальная функция сохранена

Наружные квадранты молочной железы Внутренние квадраты молочной железы, центральные отделы

Размер опухоли менее или равен 1 см Размер опухоли более 1см

Рак высокой степени дифференцировки Рак низкой степени дифференцировки

Неинфильтрирующие формы рака (внутрипротоковый, внутридолько-вый) и редкие формы (тубулярный, слизистый, медуллярный и адено-кистозный) Инфильтрирующие формы рака (инвазивный протоковый, инвазив-ный дольковый и их комбинации)

Степень злокачественности I Степень злокачественности II-III

Отсутствие метастазов в регионарных лимфоузлах (рЪТО) Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (pNl)

Рецепторный статус: РЭ +, РП+ Рецепторный статус: РЭ-, РП-

Дифференцированный подход к назначению АЛТ

С целью улучшения результатов лечения и уменьшения избыточной лучевой нагрузки на организм больной была разработана программа дифференцированного подхода к назначению АЛТ у больных ранними формами РМЖ после выполнения органосохраняющих операций с учетом клинико-морфологических факторов, определяющих низкую и высокую степень риска появления местных рецидивов (табл. 3).

Согласно критериям оценки степени риска местного рецидивирования опухоли, больные РМЖ ТШОМО с размерами первичного опухолевого очага, не превышающими 1 см в диаметре, и с наличием других параметров, характеризующих более благоприятное течение заболевания, имеют самый низкий риск развития рецидива опухоли. Поэтому, в соответствии с разработанной программой, они получали лучевую терапию быстрыми электронами только на «ложе» опухоли в суммарной изоэффективной дозе 40 - 45 Гр. Разовая очаговая доза составляла 3-4 Гр, а облучение проводилось с одного поля. Другие отделы молочной железы и зоны регионарного лимфоттока облучению не подвергались.

Таблица 3

Программа адыоваитной лучевой терапии у больных РМЖ 1-И стадии с учетом степени риска рецидивирования

Стадии опухолевого процесса Степень риска рецидивирования РМЖ

Низкая Высокая

«ложе» опухоли ОМЖ РЛУ «ложе» опухоли ОМЖ РЛУ

T1N0M0 ЭТ, СОД 40-45 Гр ЭТ, СОД 15-18 Гр ДГТ, сод 40 Гр

T2N0M0 ЭТ, СОД 15-18 Гр ДГТ, СОД 40 Гр ЭТ, СОД 15-18 Гр ДГТ, сод 40 Гр ДГТ, СОД 4045 Гр

T1-2N1M0 ЭТ, СОД 15-18 Гр ДГТ, СОД 40 Гр ДГТ, СОД 40 Гр ЭТ, СОД 15-18 Гр ДГТ, сод 40 Гр ДГГ, сод 40-45 Гр

Больные РМЖ T1N0M0, имеющие хотя бы один из факторов, характеризующих высокий риск развития рецидива опухоли получали курс смешанной гамма-электронной терапии по следующей методике: на «ложе» опухоли — быстрые электроны 15 — 18 Гр по изоэффекту и гамма-терапию на оставшуюся молочную железу СОД 40 Гр. Лучевая терапия на зоны регионарного лимфооттока не проводилась.

Тактика лечения по отношеншо к больным РМЖ T2N0M0 определялась в соответствии со степенью риска развития рецидива опухоли. Адъювантная лучевая терапия на область оставшейся молочной железы проводилась в обязательном порядке всем больным по следующей схеме: быстрые электроны СОД 15 - 18 Гр (по изоэффекту) на «ложе» удаленной опухоли и гамма-терапия СОД 40 Гр на оставшуюся молочную железу. Суммарная курсовая доза лучевой терапии составляла 55 - 58 Гр по изоэффекту. В дальнейшем, у пациенток с наличием критериев, относящихся к высокому риску местного рецидива, даже несмотря на отсутствие метастазов в лимфатических узлах, зоны регионарного лимфооттока дополнительно подвергали гамма-терапии в СОД 40 - 45 Гр.

Всем пациенткам РМЖ T1N1M0 и T2N1M0 независимо от критериев, характеризующих течение и исход заболевания, выполнялась смешанная гамма-электронная терапия на область оставшейся молочной железы (СОД 58 Гр по изоэффекту) по вышеуказанной методике, и проводилось облучение всех зон регионарного лимфооттока (СОД 40 - 45 Гр).

В нашем исследовании электронная терапия, только на «ложе» опухоли, была проведена 5 больным РМЖ T1N0M0, поскольку риск рецидива опухоли у них был оценен как низкий. Смешанный курс гамма-электронной терапии на оставшуюся молочную железу после орга-носохраняющей операции получили 22 больные РМЖ T1-2N0M0. Со-четанная гамма-электронная терапия на оставшуюся часть молочной железы и зоны регионарного лимфооттока была назначена 23 больным РМЖ с неблагоприятными факторами прогноза.

Общие и местные лучевые реакции

Комплексное лечение больных РМЖ T1-2N0-1M0 с применением различных вариантов адъювантной лучевой терапии на область оставшейся молочной железы после органосохраняющей операции неизбежно приводит к появлению общих и местных реакций.

Анализ характера лучевых реакций показал, что местные изменения кожи в виде лучевого эпидерматита и эритемы наблюдаются при использовании стандартного курса дистанционной гамма-терапии (58,6 %) и в условиях применения смешанной гамма-электронной терапии (33,3%) (р < 0,05).

Общие реакции, проявляющиеся в виде слабости, тошноты, лейкопении I—II степени, были выявлены у 77,4% больных первой группы и у 55,6% пациенток второй группы.

В большинстве случаев больные переносили AJ1T вполне удовлетворительно, получали лечение амбулаторно. За короткие перерывы в лечении от 2 до 5 дней при назначении стандартного медикаментозного лечения у больных происходило восстановление показателей периферической крови, улучшалось общее состояние, что позволяло продолжить курс лучевой терапии.

Сравнительный анализ результатов косметического эффекта в зависимости от используемого вида излучений (гамма- или гамма-электронного облучения) не выявил каких-либо достоверных различий. Около 90 % пролеченных больных оценивали косметические результаты лечения как «хорошие».

Эффективность электронной и гамма-электронной лучевой терапии

Поскольку срок наблюдения за больными ранними формами рака молочной железы после проведенного комплексного лечения с использованием электронной или смешанной гамма-электронной лучевой терапии, составил только два года, то в исследовании было проведено изучение показателей безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости за указанный период. Полученные результаты сравнивали с аналогичными показателями выживаемости за двухлетний период наблюдения у 88 больных РМЖ T1-2N0-1M0 первой группы после

проведения комплексного лечения с использованием стандартного курса дистанционной гамма-терапии в СОД 55 Гр.

Анализ полученных результатов показал, что ни у одной больной РМЖ T1-2N0-1M0, получавшей электронную или смешанную гамма-электронную терапию, за двухлетний период наблюдения не было выявлено местного рецидива опухоли. Соответственно безрецидивная выживаемость составила 100%. Тогда как среди больных, получавших адъювантную гамма-терапию на область оставшейся молочной железы в СОД 55 Гр, только при РМЖ T1N0M0 двухлетняя выживаемость без признаков рецидива опухоли была равна 100%. При IIA (T2N0M0) и IIB (T1-2N1M0) стадиях эти показатели были ниже и составили соответственно- 97,5 ± 2,1% и 92,6 ± 2,5%. Аналогичные результаты были получены и в отношении отдаленных метастазов опухоли. Так, признаков прогрессирования заболевания у больных изучаемой группы выявлено не было, тогда как в сравниваемой группе у 4 пациенток были выявлены отдаленные метастазы. Безметастатическая выживаемость в зависимости от степени распространенности процесса составила при РМЖ T1-2N0M0 100%, а при РМЖ T1-2N1M0 - 91,3 ± 4,1%.

Показатели общей выживаемости при курсовой дозе гамма-терапии на молочную железу 55 Гр составили у больных РМЖ T1-2N0M0 100%, у пациенток с наличием метастазов в лимфатических узлах (T1-2N1M0) - 95,6 ± 3,0%. Все больные, получавшие электронную и гамма-электронную лучевую терапию, пережили двухлетний период наблюдения.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при лечении больных РМЖ T1-2NO-1MO, после выполнения орга-носохраняющих операций, необходимо использовать дифференцированный подход к назначеншо адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии, с учетом прогностических критериев местного рецидивирования, поскольку он позволяет не только снизить лучевую нагрузку на организм больной, но и обеспечивает адекватный контроль в отношении появления рецидивов, метастазов опухоли и летальных исходов заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При комплексном лечении больных раком молочной железы T1-2N0-1M0 с применением органосохраняющей операции, нео- и адъювантной химиотерапии по схеме CMF, адъювантной гамма-терапии на оставшуюся молочную железу курсовой СОД 45-55 Гр общая пятилетняя выживаемость при I стадии заболевания составляет 94,2 ± 6,3%, при IIA стадии - 92,3 ± 3,1%, ИБ - 82,4 ± 5,8%. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при I и НА стадиях -91 ± 3,4%, при ИБ - 85,3 ± 6,8%; безметастатическая выживаемость -

94,2 ± 6,2%, 87,7 ± 3,0% и 79,4 ± 5,5% соответственно, что согласуется с данными литературы.

2. Частота появления местных рецидивов опухоли у больных ранними формами РМЖ при величине адъювангной гамма-терапии СОД 45 Гр была в 4 раза выше, чем при СОД 55 Гр. Показатели пятилетней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости у больных при гамма-терапии с величиной СОД 55 Гр были достоверно выше и составили: 87,1 ± 4,9%, 93,4 ± 3,6%, 87,1 ± 4,9%, а при СОД 45 Гр -75,2 ± 8,7%, 64,3 ± 9,5%, 67,7 ± 9,3%. Различия достоверны (р < 0,05).

3. На основании проведенного однофакторного статистического анализа выделены прогностически значимые клинико-морфологи-ческие факторы: возраст, состояние менструальной функции, локализация и размер опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, гистологический вариант опухоли, которые наряду с другими критериями определяют степень риска развития местного рецидива опухоли у больных РМЖ Т1-2К0-1М0.

4. Разработан дифференцированный подход к назначению адъю-вантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии после выполнения органосохраняющих операций с учетом степени риска местного рецидивирования для снижения избыточной лучевой нагрузки и повышения эффективности результатов комплексного лечения.

5. Проведена клиническая апробация методики адъювантной электронной терапии на «ложе» удаленной опухоли у 50 больных ранними формами РМЖ на новом отечественном малогабаритном бетатроне с энергией быстрых электронов 10 МэВ в самостоятельном варианте и в сочетании с гамма-терапией на область оставшейся молочной железы. Клинических данных о наличии рецидивов и метастазов опухоли, при двухлетнем сроке наблюдения за больными, не выявлено.

6. Частота местных лучевых реакций кожи, слизистых оболочек была достоверно выше у больных при использовании стандартного курса дистанционной гамма-терапии - 58,6%, чем в условиях проведения смешанной гамма-электронной терапии - 33,3% (р < 0,05).

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

СОД - суммарная очаговая доза

РОД - разовая очаговая доза

УЗИ - ультразвуковое исследование

АЛТ - адъювантная лучевая терапия

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Частота местных рецидивов после органосохраняющих операций у больных ранними формами рака молочной железы // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Сб. научных работ II Рос. конф. молодых ученых. - М., 2001. - С.405-406 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

2. Лучевая терапия в профилактике местных рецидивов рака молочной железы // Паллиативная помощь в онкологии: Сб. научных работ V Всерос. конф. 22-29 апреля 2001, Бодрум // Паллиативная медицина и реабилитация. - М, 2001. - №> 2-3. - С.53 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

3. Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении ранних форм рака молочной железы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: Сб. научных работ III Всерос. конф. молодых ученых - М., 2001 - С.50-51 (в соавт. с Мусабаевой ЛИ., Слонимской Е.М.)

4. Быстрые электроны 10 МэВ малогабаритного бетатрона в комплексной терапии ранних форм рака молочной железы // Актуальные вопросы маммологии: Сб. научных работ I Всес. научно-практич. конф. с междунар. участием. - М., 2001 - С.228 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

5. Адъювантная гамма-электронная терапия в комплексном лечении РМЖ T1-2N0-1M0 // Материалы научных работ V Российской онкологической конференции. - М., 2001 - С. 184 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

6. Результаты комплексного лечения больных ранними формами РМЖ // Рентгенорадиология XXI века, проблемы и надежды: Сб. научных работ VIII Всерос. съезда рентгенологов и радиологов. - Челябинск-Москва, 2001. - С.25 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

7. Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы TI-2N0-1M0 // Медицинская радиология и радиационная безопастность. -2002. - Т.47, № 4. - С.55-62 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.)

8. Дифференцированный подход к назначению адъювантной гамма-электронной терапии в комплексном лечении ранних форм рака молочной железы // Паллиативная медицииа и реабилитация в здравоохранении: Сб. научных работ IV конгресса с междунар. участием 21-28 апреля 2002, Алания // Паллиативная медицина и реабилитация. - М., 2002. - № 2-3. -С.68-69 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.).

9. Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы T1-2N0-1M0 // Пособие для врачей. - Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 20 с (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М.).