Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом

На правах рукописи

Гудкова Елена Юрьевна

ФАКТОРЫ РИСКА РАННЕГО РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ЮНОШЕСКИМ АРТРИТОМ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003447907

Работа выполнена в ГУ научный Центр здоровья детей РАМН Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор АЛЕКСЕЕВА Екатерина Иосифовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КУЗЬМИНА Ннна Николаевна доктор медицинских наук, профессор НАМАЗОВА Лейла Сеймуровна

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится 14 октября 2008 г в ч на заседании Диссертационного совета Д 001 023 01 при ГУ научном Центре здоровья детей РАМН (119991, г Москва, Ломоносовский проспект, д 2/62)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГУ научного Центра здоровья детей РАМН

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Юношеский артрит (ЮА) - одно из частых ревматических заболеваний у детей Патогенетической основой его возникновения и развития является иммунная аутоагрессия Заболеваемость ЮА составляет 10 на 100000 детского населения в возрасте до 16 лет [Rooney М , 1995]

ЮА является результатом нарушения механизма распознавания системой иммнунобиологического надзора собственных и чужеродных антигенных структур Заболевание развивается вследствие иммунного ответа как на инфекционный антиген, так и на собственные антигены тканей сустава Нарушения в системе иммунобиологического надзора играют ведущую роль также и в развитии экстраартикулярных проявлений, (приводящих к полиорганной недостаточности), в поддержании хронического течения синовнта, в потенцировании процессов деструкции хрящевой и костной тканей суставов Указанные изменения приводят к инвалидизации, а нередко и к смерти пациентов [Cassidy, 2006]

До сих пор не проводились исследования, посвященные продолжительности жизни и структуре смертности пациентов с артритом, заболевших в детском возрасте Однако есть данные, что продолжительность жизни взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) на 5-15 лет меньше, чем в среднем в популяции [Goodson N, 2002, Goodson N, 2005] При РА существенно возрастает частота сопутствующих, «коморбидных» заболеваний, по поводу которых пациентам, как правило, проводится неадекватное лечение [Solomon D Н, 2004] Можно предположить, что пациенты с юношеским артритом имеют те же факторы риска, что и заболевшие в зрелом возрасте большую длительность заболевания, высокую степень активности болезни и инвалидизации и частоту системных проявлений

Основной причиной преждевременной летальности при РА являются заболевания сердечно-сосудистой системы, главным образом - кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и сосудов (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть) [Van Dorum S , 2002, Kitas GD , 2003]

Одним из наиболее опасных осложнений атеросклероза является атеротромбоз, в развитии которого можно выделить следующие патогенетические звенья

- нарушение липидно-белкового спектра сыворотки «атерогенный сдвиг»,

- отклонение реологических свойств крови вследствие разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза,

- повреждение сосудистой стенки

Нарушение липвдного спектра (снижение концентрации «аятиатерогенного» холестерина липопротеинов высокой плотности - хЛПВП) при РА подобно как и при других воспалительных и инфекционных заболеваниях коррелирует с активностью воспалительного процесса (повышением СОЭ и сывороточной концентрации СРБ)

[Situnayake R. D, 2006, White D, 2006] Важно, что при PA снижение СОЭ на фоне противовоспалительной терапии ассоциирует с нормализацией концентрации «антиатерогенного» хЛПВП [Munro R, 1997, Senolo В , 2006] При длительном лечении глюкокортшсоидами возможно развитие другого типа дислипопротеидемии, характеризующегося увеличением сывороточной концентрации общего холестерина и триглицеридов [BorbaE F, 1994, Situnayake R D, 1997]

Особенности состояния системы гемостаза у детей с юношеским артритом в настоящее время мало изучены Однако, в исследовании Е В Скударнова (2005г) доказано, что разнонаправленные сдвиги во всех звеньях системы гемостаза и развитие хронически протекающего внутрисосудистого свертывания крови отмечаются у 2\3 больных юношеским артритом

Изучение особенностей распространенности и смертности от кардиоваскулярной патологии проводились у взрослых больных ревматическими болезнями - системной красной волчанкой, болезнью Бехчета, облитерирующим тромбоангиитом, ревматоидным артритом [Насонов Е JI, 2003] Данных по исследованию липидного обмена у детей, страдающих ЮА, влиянию факторов болезни и факторов терапии на развитие кардиоваскулярной патологии в доступной литературе мы не встретили

Вместе с тем, распространенность ЮА в настоящее время нарастает Болезнь дебютирует в раннем детском возрасте, характеризуется тяжелым течением, развитием системных проявлений (лихорадки, васкулита, кардита, пневмонита, полисерозита), полиартикулярного суставного синдрома и деструкцией хрящевой и костной ткани суставов, ранней инвалидизацией пациентов

Изложенные выше факты свидетельствуют о высокой актуальности изучения влияния факторов болезни и факторов терапии на возникновение и развитие кардиоваскулярной патологии у детей с ЮА Разработке указанных вопросов и посвящена настоящая работа

Цель исследования:

Выявить факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом

Задачи

1 Проанализировать отягощенность семейного анамнеза детей с юношеским артритом по сердечно-сосудистым заболеваниям и болезням, способствующим раннему развитию атеросклероза

2 Выявить и оценить особенности липидного обмена у детей с различными формами юношеского артрита

3 Изучить особенности коагуляционного гемостаза у пациентов с юношеским артритом

4 Определить группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений

5 Оценить влияние глюкокортикоидов на динамику показателей про- и антиатерогенных липопротеинов и показателей коагуляционного гемостаза у больных различными вариантами юношеского артрита

Научная новизна

Впервые показано, что основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание

Выявлено, что потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии У 87,3% пациентов, включенных в исследование наследственность отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям, у 63,6% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 67,3% - по эндокринной патологии

Установлено, что у 62,4% больных юношеским артритом имеет место активация атерогенеза Об этом свидетельствует нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерное повышение индекса атерогенности Доказано, что нарушения липидного спектра максимально выражены при высокой активности болезни, а маркеры атерогенеза (низкий сывороточный уровень хЛПВП и индекс атерогенности) достоверно коррелируют с основными показателями активности юношеского артрита (сывороточной концентрацией СРБ, СОЭ, числом активных суставов)

Выявлено, что у 98% пациентов с юношеским артритом преобладает гиперкоагуляция Сывороточные уровни фибриногена и (или) РФМК достоверно превышают нормальные значения и положительно коррелируют с показателями активности боезни с числом активных суставов, значением СОЭ и сывороточной концентрацией СРБ

На основании данных, полученных в результате исследования, определены группы риска по развитию атерогенеза и тромботических осложнений среди больных юношеским артритом Доказано, что наиболее вероятными группами риска по раннему развитию атерогенеза являются пациенты с суставным вариантом юношеского артрита и с юношеским анкилозируюшим спондилоартрнтом с высокой степенью активности Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркерами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности)

С большой степенью вероятности, группой риска по развитию тромботических осложнений, являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозируюшим спондилоартритом с высокой степенью активности Доказательством этого является статистически достоверное повышение уровня РФМК в

сравнении с аналогичным показателем у детей с низкой степенью активности болезни и с суставными вариантами юношеского артрита

Установлено, что применение ГК не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом

Доказано, что лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты

Практическая значимость.

Выявление особенностей липадного обмена и состояния системы гемостаза у больных с различными вариантами юношеского артрита позволяет из общей группы больных выделить пациентов с прогнозируемым высоким риском раннего развития кардиоваскулярной патологии

Знание факторов болезни и факторов терапии, способствующих развитию ранней кардиоваскулярной патологии позволит проводить у детей с юношеским артритом из группы риска своевременную адекватную дифференцированную противоревматическую терапию, а также разработать эффективные меры профилактики атерогенеза и тромботических осложнений

Внедрение

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮА в ревматологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральной отечественной печати

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - стендовый доклад на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности педиатрия (Москва, октябрь 2007г), на XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - доклад на тематическом симпозиуме, 2-е место на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности педиатрия (Москва, февраль 2008)

Апробация состоялась 26 июня 2008 г на совместном заседании проблемных комиссий «Новые технологии в педиатрии», «Медико-организационные проблемы педиатрии», отдела социальной педиатрии, научно-организационного отдела,

сотрудников НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ НЦЗД РАМН

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 166 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит клинический пример и 2 приложения Библиографический указатель включает 122 литературных источника Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 93 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

Работа проводилась на базе ревматологического отделения ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор А А Баранов, зав Отделением - д м н, профессор Е И Алексеева)

В соответствии с целью и поставленными задачами было обследовано 128 детей с различными вариантами ЮА, 50 мальчиков и 78 девочек в возрасте от 1,2 до 17,8 лет Из них - 34 больных с системным началом ЮА, 57 - с суставным вариантом и 37 - с юношеским анкилозирующим спондилоартритом Диагноз ставился в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ-10) X пересмотра (1990г)

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование При этом оценивали

1 Активность суставного синдрома по числу «активных» суставов (сумма суставов с одним или несколькими из следующих признаков экссудация в суставе, боль, утренняя скованность)

2 Лабораторные показатели активности СОЭ определялась на базе клинической лаборатории ГУ НЦЗД РАМН (зав лабораторией - д м н ЕЛ Семикина), сывороточная концентрация СРБ определялась на базе лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики ГУ НЦЗД РАМН (зав лабораторией - д м н проф Т Б Сенцо ва)

3 Биохимическое исследование крови с определением сывороточной концентрации общего холестерина, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеиновы высокой, низкой и очень низкой плотности (хЛПВП, хЛПНП, хЛПОНП) проводилось на базе лаборатории клинической биохимии ГУ НЦЗД РАМН (зав отделением - д м н, проф М И Баканов) Индекс атерогенности сыворотки крови вычислялся как отношение сумм концентраций холестерина «атерогенных» ЛПНП и ЛПОНП к концентрации антиатерогенного хЛПВП

4 Определение основных параметров коагуляционного гемостаза (сывороточная концентрация фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, протромбинового комплекса (протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение), активированное частичное тромбопластиновое время)

проводилось в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав лабораторией - д м н профессор И Е Смирнов)

5 Степень активности болезни определялась по показателю СОЭ, сывороточной концентрации СРБ, активности суставного синдрома

Статистическая обработка данных проводилась с использованием операционной системы SPSS 10

В связи с тем, что значения большинства исследованных показателей не подчинялись нормальному распределению, параметрические методы статистического анализа не применялись Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Me), а также 25-й и 75-й процентили Для сравнения данных в группах использовались методы Mann-Whitney для 2-х групп и Kruskal-Wallis для 3-х и более групп Для выявления зависимости между изучаемыми признаками применялся корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Spearman (г) Результат считался достоверным при р<0,05 Клиническая характеристика пациентов В исследование были включены 128 пациентов с различными формами ювенильного артрита, 50 мальчиков и 78 девочек в возрасте от 1,2 до 17,8 лет

Больные были разделены на группы в зависимости от формы юношеского артрита в первую группу вошло 34 ребенка с юношеским артритом с системным началом, во вторую - 57 детей с суставными вариантами юношеского артрита (пауциартикулярным юношеским артритом и юношеским серонегативным полиартритом), в третью группу -37 детей с юношеским анкилозирующим спондилоартритом

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1, В первой и второй группах преобладали девочки, в третьей - мальчики, которых в исследовании было 3 раза больше, чем девочек, что отражает эпидемиологические особенности данного заболевания по сравнению с юношеским артритом

Анализ возраста дебюта юношеского артрита показал, что 50% детей из первой группы заболели в возрасте 3-х лет и ранее Самый ранний дебют болезни в этой группе состоялся у ребенка в возрасте 10 месяцев У больных суставными вариантами юношеского артрита болезнь дебютировала в более поздние сроки - в возрасте от 3 до 10 лет Однако и в этой группе у 16-ти детей (28,1%) ювенильный артрит начался в раннем возрасте В третьей группе юношеский анкилозирующий спондилоартрит в раннем возрасте дебютировал только у 3-х детей (8,8%), у 28-ми (75,6%) пациентов - в возрасте после 7-ми лет

По длительности болезни на момент обследования все три группы были сопоставимы между собой

Таким образом, представленные группы были несопоставимы по полу и возрасту, однако имеющиеся различия отражают эпидемиологические особенности системного и

суставного вариантов юношеского артрита и юношеского анкилозирующего спондилоартрита

Средние значения СОЭ и сывороточной концентрации СРБ в группе детей с системным началом ЮА были существенно выше аналогичных показателей у детей с суставным вариантом болезни Группы пациентов с юношеским анкилозирующим спондилоартритом и с суставным ЮА были сравнимы между собой по данным показателям Среднее число активных суставов было примерно равным во всех трех группах

Таблица 1

Клиническая характеристика больных, включённых в исследование

1 -я группа'" ЮА с системным началом 2-я группа10 с) ставные варианты ЮА 3-я группа'® ЮАС Итого

Чисто больных 34 57 37 128

Пол мальчики/девочки 11/23 11/46 28/9 **/*♦ 50/78

Возраст дебюта (годы) (Ме (25%. 75%)) 3,1 (1,9, 5,1) */ 5 (2,7, 9,7) 11,6 (6 9, 15,5) *+/**

Возраст на момент обследования (годы) (Ме (25% 75%)) 6,2(4,8, 11,3) */ 10.3 (5 8, 14,1) 14,4 (11,9. 16,7) V*/**

Длительность болезни (годы) (Ме (25%. 75%)) 2,8(1,1,6) 2,2(1,2, 4,3) 1,9 (0,8, 4,9)

Значение СОЭ, мм/час (М (25%, 75%)) 31(10,45)**/ 10,5(4,21,5) 14,5 (5, 33,3)

Концентрация СРБ в сыворотке крови, мг% (М (25%. 75%)) 2,8 (0,8, 8,8) **!* 3 (0, 1,6) 0,7(0,2 1)

Число активных суставов £М (25%. 75%)) 3(0,7) 2 (0, 4) 1 (0, 2)

Противоревматическая терапия на момент обследования %, (п) НПВП П) льс-терапия ГК Локальная терапия ГК ГК для орального приема Мстотрексат Циклоспорин Лефл) номид Циклофосфан Сульфасалазин Инфликсичаб Риту ксимаб 26,5 (9) 2,9(1) 8 8(3) 44,1 (15) 82.4 (28) 58,8 (20) 2,9(1) 8,8 (3) 0 26.5 (9) 8 8(3) 22,8 (13) 1,8(1) 0 15,8 (9) 75 4 (43) 21 1 (12) 17.5 (10) 1,8 (1) 3,5 (2) 24.6 (14) 0 56,8 (21) 0 2,7(1) 2,7 (1) 51,3(19) 2,7 (1) 32,4(12) 0 10,8 (4) 51,3(19) 0

*- р<0,05, **- р<0,01

ЮА - юношеский артрит, ЮЛС - юношеский аньи позирующий спондилоартрит, Ме - медиана, 25% - 25-й процентияь, 75% - 75-й процентиль

а) */ - по сравнению с группой с суставными вариантами ЮА, /* - по сравнению с группой детей с ЮЛС

б) */ - по сравнению с группой с ЮА с системным началом, /* - по сравнению с группой детей с ЮАС

в) *.'- по сравнению с группой детей с ЮА с системным начаюм, /* -по сравнению с группой детей с суставными вариантами ЮА

Согласно данным, представленным в таблице 1, все дети получали иммуносупрессивную терапию Учитывая большое количество препаратов и их сочетаний, применяемых при ювенильных артритах, в рамках данного исследования не изучалось влияние иммуносупрессивной терапии на факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у этих больных В настоящей работе была поставлена задача оценить возможную роль глкжокортикоидов в формировании факторов риска кардиоваскулярной патологии у больных ювенильным артритом

С целью оценки роли активности болезни как фактора риска развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом, все больные были поделены на группы в зависимости от активности болезни В группу А вошел 61 больной с 1-й степенью активности, в группу В - 35 пациентов со 2-й и в группу С - 32 ребенка с 3-ей степенью активности болезни (таблица 2)

Таблица 2

Группы больных юношеским артритом в зависимости от степени активности

болезни

Гру ппа А 0-1-я степень активности болезни Группа В 2-я степень активности болезни Группа С 3-я степень активности болезни Итого

п 61 35 32 128

Для изучения влияния активности болезни на липидный спектр и коагуляционный гемостаз при каждом варианте юношеского артрита в отдельности, группы больных с системным началом, суставным вариантом юношеского артрита и с юношеским анкилозирующим спондилоартритом, были разделены на три подгруппы каждая в зависимости от степени активности патологического процесса (таблица 3)

Таблица 3

Подгруппы детей с системным, суставным вариантами юношеского артрита и юношеским анкилозирующим спондилоартритом в зависимости от степени

активности болезни

Показатели 1-я группа, ЮА с системным началом (п=34) Итого

Подгруппы Подгруппа 1а Подгруппа 1Ь Подгруппа 1с

Активность болезни на момент обследования (п) I степень (Ш II степень (12) III степень (11) 34

2-я группа су ставные варианты ЮА (п=57)

Подгруппы Подгр\ ппа 2а Подгруппа 2Ь Подгр\ ппа 2с

Активность болезни на момент обследования (п) I степень (36) II степень(11) III степень (10) 57

3-я группа, ЮАС (п=37) -

Подгруппы Подгруппа За Подгруппа ЗЬ Подгруппа Зс -

Активность болезни на момент обследования (п) I степень(14) II степень (12) III степень (11) 37

ЮЛ — юношеский артрит, ЮАС-юношеский анкилозирующий спондилоартрит

Для оценки влияния лечения ГК на основные показатели коагуляционного гемостаза и липидного обмена детей с юношеским артритом, все пациенты были

разделены на 2 группы В первую группу (ГК-) вошли 98 детей, не лечившихся ГК, а во вторую (ГК+) - 30 детей, получавших ГК per os или парентерально не раньше, чем за 3 месяца до обследования (таблица 4)

У больных системным и суставным вариантами юношеского артрита также изучалось влияние ГК на коагуляционный гемостаз и липидный спектр сыворотки крови Для этого обе эти группы были разделены на подгруппы в зависимости от лечения ГК Группа детей с системным началом юношеского артрита была разделена на подгруппы 1гк+ (19 детей) и 1гк- (15 детей), соответственно, лечившихся и не лечившихся ГК Дети с суставным вариантом юношеского артрита были разделены на подгруппы 2гк+ (10 больных) и 2гк- (47 больных), получавших и не получавших ГК,

соответственно (таблица 5)

Таблица 4

_Группы больных юношеским артритом в зависимости от лечения ГК

Название гр\ ппы ГК- ГК+ Итого

Расшифровка дети с юношеским артритом, не лечившиеся ГК, или пол) чавшие эти препараты парентерально раньше, чем за 3 месяца до обстедования дети с юношеским артритом, пол} чавшие ГК per os или получавшие эти препараты парентерально не ранее, чем за 3 месяца до обследования -

п 97 31 128

Таблица 5

Группы больных системным и суставным вариантами юношеского артрита в зависимости от лечения ГК _

Группа 1-я группа (юношеский артрит с системным началом) 2-я группа (суставной вариант юношеского артрита) итого

Подгр\ ппа 1гк- 1кг+ 2гк- 2гк+

Расшифровка дети с системным вариантом ЮА, не лечившиеся ГК, или полу чавшие эти препараты парентерально раньше, чем за 3 месяца до обследования дети с системным вариантом ЮА, полу чавшие ГК per os или получавшие эти препараты парентерально не ранее, чем за 3 месяца до обследования дети с суставным ЮА, не лечившиеся ГК, или получавшие эти препараты парентерально раньше, чем за 3 месяца до обследования дети с су ставным ЮА, полу чавшие ГК per os или получавшие эти препараты парентерально не ранее, чем за 3 месяца до обследования

п 15 19 47 10 91

ЮЛ - юношеский apinpum

Для изучения влияния длительности болезни на липидный обмен и коагуляционный гемостаз у детей с юношеским артритом вне зависимости от его варианта, все пациенты были разделены на 2 группы В группу I вошел 31 ребенок, болевший на момент обследования меньше 12-ти месяцев («ранний» юношеский артрит) В группу II были включены 97 пациентов с длительностью болезни не менее одного года на момент обследования («поздний» юношеский артрит) (таблица 6)

Каждая из трех основных групп также была разделена на две подгруппы в зависимости от длительности болезни Эти подгруппы получили номера 11 и 1и для детей с системным началом юношеского артрита, 21 и 2и - для пациентов с суставным вариантом юношеского артрита, 31 и Зи - у больных юношеским анкилозирующим спондилоартритом (таблица 7)

Таблица 6

Группы больных юношеским артритом в зависимости от длительности болезни

Название группы I группа, «ранний» юношеский артрит II группа, «поздний» юношеский артрит Итого

Расшифровка дети с юношеским артритом, с длительностью болезни менее 12-ти месяцев на момент обследования дети с юношеским артритом, болевшие на момент обследования год и дольше -

п 31 97 128

Таблица 7

Подгруппы пациентов с юношеским артритом в зависимости от длительности _ __болезни _ _ _

Группа 1-я группа (ЮА с системным началом) 2-я группа (суставной вариант ЮА) 3-я группа (юношеский анкилозиру ющий спондилоартрит) итого

Подгруппа 11 1п 21 211 31 Зи

Расшифровка дети с системным вариантом ЮА, с длительност ью болезни менее 12-ти месяцев на момент обследовани я дети с системным вариантом ЮА, болевшие на момент обследовани я год и дольше дети с суставным вариантом ЮА, с длительност ью болезни менее 12-ти месяцев на момент обследовани я дети с суставным вариантом ЮА, болевшие на момент обследовани я год и дольше дети с ЮАС, с длительност ью болезни менее 12-ти месяцев на момент обследовани я дети с ЮАС, болевшие на момент обследовани я год и дольше -

п 6 28 14 43 10 27 128

ЮА - юношеский артрит, ЮАС- юношеский анкилозирующий спондилоартрит

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ семейного анамнеза у детей с юношеским артритом

По кардиоваскулярной патологии семейный анамнез был отягощен у 112-ти (87,5%) детей (рис. 1) По заболеваниям, способствующим раннему развитию этой патологии, таким как эндокринные нарушения (экзогенно-конституциональное ожирение, сахарный диабет) наследственность была отягощена у 86-ти (67,3%) пациентов (рис 3) Желчекаменная болезнь, также как и мочекаменная, могут быть проявлением метаболического синдрома, при котором риск раннего развития кардиоваскулярной патологии также высок У ближайших родственников 81-го (63,3%) ребенка с юношеским артритом, вошедшего в исследование, была выявлена эта

патология (рис. 2). У большинства (88,4%) обследованных пациентов с юношеским артритом, семейный анамнез был отягощен не по одному заболеванию, а по нескольким. Только у двоих (1,6%) детей с юношеским артритом наследственность не была отягощена ни по одному из вышеуказанных показателей.

Рис. 1. Распространённость Рис 2. Распространённость

кардиоваскулярной патологии в желчекаменной и мочекаменной

семьях детей с ЮА. болезней в семьях детей с ЮА

Рис. 3. Распространённость эндокринных нарушений в семьях детей с ЮА

Наследственность отягощена Д Наследственность не отягощена

ЮА - юношеский артрит.

Таким образом, анализ семейного анамнеза детей с юношеским артритом показал, что абсолютное большинство пациентов 126 - (98,4%) имеет отягощенную наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям и (или) по состояниям, которые могут предраспологать к раннему развитию этих заболеваний.

Особенности липидного обмена детей с юношеским артритом

Анализ основных показателей липидного обмена у детей с ЮА показал, что во всех группах средние концентрации общего холестерина, ТГ, хЛПВП, хЛПНП, хЛПОНП в сыворотке крови находились в пределах нормальных значений. Вместе с тем, у больных всех групп средние значения индекса атерогенности превышали нормальные значения, что может явиться фактором, способствующим развитию раннего атерогенеза. У детей с высокой активностью болезни сывороточная концентрация хЛПВП была существенно ниже, индекс атерогенности закономерно выше аналогичных показателей пациентов с умеренной и минимальной активностью процесса (рис. 4, 5).

В группе детей с системным началом ЮА не было выявлено взаимосвязи основных показателей липидного обмена с активностью болезни, однако была обнаружена достоверная положительная корреляция индекса атерогенности с числом поражённых суставов с коэффициентом корреляции г= 0,399 и р= 0,024. Несмотря на то, что сывороточные концентрации общего Хс, ТГ, хЛПВП, хЛПНП, хЛПОНП у детей с

системным вариантом юношеского артрита не выходили за пределы нормальных значений, индекс атерогенности был повышен у 21-го (61,8%) больного этой группы, что может свидетельствовать о риске раннего развития у них атерогенеза.

** р<0,01 - достоверное уменьшение значения признака в ряду групп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

группы ABC

Рис. 4. Сывороточная концентрация хЛПВП у детей с разной активностью ЮА.

** р<0,01 - достоверное увеличение значения признака в ряду групп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

группы ABC

Рис. 5. Индекс атерогенности сыворотки крови у детей с разной активностью ЮА.

У детей с высокой активностью суставного варианта ЮА наблюдалась достоверно меньшая концентрация сывороточного хЛПВП по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с минимальной и умеренной активностью болезни (рис. 6).

** р<0,01 - достоверное уменьшение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы 2а 2Ь 2с

Рис. 6. Сывороточная концентрация хЛПВП у детей с суставным вариантом ЮА с различной активностью болезни.

** р<0,01 - достоверное увеличение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы 2а 2Ь 2с

Рис. 7. Индекс атерогенности сыворотки крови у детей с суставным вариантом ЮА с различной активностью болезни.

Индекс атерогенности был более высоким у больных с активностью ЮА, соответствующей 3-ей степени, по сравнению с таковым у пациентов с активностью болезни, соответствующей 1 и 2 степени (рис. 7).

В группе детей с суставным вариантом ЮА были выявлены достоверные отрицательные корреляции сывороточного хЛПВП с СОЭ, числом активных суставов, уровнем СРБ в сыворотке крови с коэффициентами корреляции г= -0,275, -0,445 и -0,447, соответственно (р=0,029, р< 0,001, р< 0,001, соответственно). Также были выявлены статистически достоверные положительные корреляции индекса атерогенности с основными показателями активности болезни: с СОЭ (г= -0,275, р=0,029), СРБ (г=-0,447, р< 0,001) и числом активных суставов (г= -0,445, р< 0,001).

Сывороточная концентрация хЛПВП у больных юношеским анкилозирующим спондилоартритом достоверно зависела от степени активности болезни с р = 0,029 (рис. 8). При исследовании зависимости уровня хЛПВП в сыворотке крови от различных показателей активности спондилоартрита была выявлена отрицательная связь умеренной силы с СОЭ (г = -0,524, р = 0,002) и с СРБ (= -0,654, р <0,001).

п=14 П=12

* р<0,05 - достоверное уменьшение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы За ЗЬ Зс

Рис. 8. Сывороточная концентрация хЛПВП у детей с ЮАС с различной активностью болезни.

Среднее значение индекса атерогенности при ЮАС зависело от степени активности болезни. В обследованной группе детей с ЮАС значение индекса

атерогенности увеличивалось с ростом активности болезни, со значением р = 0,054 (на верхней границе нормы). При попарном сравнении групп детей с разной степенью активности было выявлено достоверное различие значений индекса атерогенности между пациентами с минимальной и высокой активностью болезни (р = 0,02) (рис. 9).

* р<0,05 - достоверное отличие от аналогичного показателя у детей с минимальной активностью ЮАС.

подгруппы За ЗЬ Зс

Рис. 9. Значение индекса атерогенности у детей с различной активностью ЮАС.

Индекс атерогенности сыворотки крови детей с умеренной активностью болезни не имел достоверного отличия от аналогичных показателей у больных с минимальной или высокой активностью ЮАС. При исследовании взаимосвязи индекса атерогенности с основными показателями активности болезни была обнаружена достоверная положительная связь с сывороточной концентрацией СРБ (г = 0,601, р < 0,001) и с СОЭ (г = 0,553, р < 0,001).

Таким образом, результаты проведённого исследования свидетельствуют о том, что у большинства больных всеми вариантами юношеского артрита высок риск раннего развития атерогенеза. Это отражает повышение индекса атерогенности у 62,4% пациентов, включённых в исследование. Вместе с тем, группой риска с более вероятным ранним атерогенезом являются больные суставным вариантом юношеского артрита и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. Доказательством этого является повышение индекса атерогенности у 100% больных из этих подгрупп и достоверные множественные корреляции маркёров атерогенеза с показателями активности болезни.

Особенности коагуляционного гемостаза у детей с юношеским артритом

Анализ основных показателей коагуляционного гемостаза у детей с ЮА показал, что средние значения MHO, протромбинового индекса, тромбинового времени и АЧТВ у них не выходят за пределы нормальных значений. При этом у абсолютного большинства (98%) детей была повышена сывороточная концентрация РФМК и/или фибриногена. Ни в одной из обследованных групп пациентов с ЮА не было выявлено взаимосвязи показателей коагуляционного гемостаза с длительностью болезни.

Анализ влияния активности болезни на коагуляционный гемостаз детей с ЮА показал, что концентрация фибриногена и РФМК была статистически достоверно выше у детей с высокой активностью ЮА по сравнению с аналогичными показателями у детей с умеренной и минимальной активностью болезни (рис. 10, 11).

* * р<0,01 - достоверное увеличение значен™ признака в ряду групп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

группы ABC

Рис. 10. Сывороточная коцнентрация фибриногена у детей с ЮА с различной активностью процесса.

** р<0,01 - достоверное увеличение значения признака в ряду групп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

группы "

Рис. 11. Сывороточный уровень РФМК у детей с ЮА с различной активностью болезни.

При анализе взаимосвязей основных показателей коагуляционного гемостаза и показателей активности болезни был выявлен ряд корреляций. Показана достоверная положительная взаимосвязь концентрации фибриногена в сыворотке крови и сывороточного уровня СРБ (г=0,662, р<0,01), значения СОЭ (г=0,694, р<0,01) и числа активных суставов (г=0,408, р<0,01). Согласно проведённым расчётам, взаимосвязь сывороточного уровня РФМК с основными показателями активности болезни была несколько слабее, но также достоверной: со значением СОЭ (г=0,571, р<0,01), концентрацией СРБ в сыворотке крови (г=0,582, р<0,01), числом активных суставов (г=0,291, р<0,01). Все выявленные корреляции статистически достоверны.

У пациентов с высокой активностью системного варианта ЮА концентрация фибриногена в сыворотке крови была достоверно выше (р<0,01), чем аналогичный показатель у больных с умеренной или минимальной активностью болезни (рис. 12). Так, повышение сывороточного уровня фибриногена наблюдалось лишь у 1-го (9,1%)

больного с низкой активностью болезни и у 9-ти (69,2%) пациентов с активностью юношеского артрита, соответствующей 3 степени.

** р<0,01 - достоверное увеличение значения

признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы 1а 1Ь 1С

Рис. 12. Сывороточный уровень фибриногена у детей с системным вариантом ЮА с разной степенью активности процесса.

Уровень РФМК в сыворотке крови пациентов с минимальной активностью юношеского артрита был значительно ниже, чем аналогичный показатель в подгруппах детей с умеренной или высокой активностью болезни (рис. 13).

Сывороточный уровень фибриногена у детей с системным вариантом юношеского артрита коррелировал с СОЭ (г=0,679; р<0,01), концентрацией СРБ в сыворотке крови (г=0,527; р<0,01), и числом активных суставов (г=0,325; р<0,01). Взаимосвязь сывороточной концентрации РФМК с основными показателями активности болезни у детей этой группы была почти такой же сильной: с СОЭ (г=0,545; р<0,01), уровнем СРБ в сыворотке крови (г=0,546; р<0,01), с числом активных суставов (г=0,291; р<0,01).

** р<0,0) - достоверное увеличение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы 1а 1Ь 1с

Рис. 13. Сывороточный уровень РФМК у детей с системным вариантом ЮА с различной степенью активности процесса.

Анализ основных показателей коагуляционного гемостаза у детей с суставным вариантом ЮА показал, что сывороточная концентрация фибриногена была достоверно выше у детей с высокой активностью ЮА по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с минимальной и средней активностью болезни (рис. 14).

** р<0.01 - достоверное увеличение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы 2а 2Ь 2с

Рис. 14. Сывороточный уровень фибриногена у детей с суставным вариантом ЮА с разной активностью болезни.

Сывороточная концентрация РФМК у детей с суставным вариантом юношеского артрита также претерпевала изменения в зависимости от активности болезни. Так, у детей со 2-й степенью активности уровень РФМК в сыворотке крови был достоверно (р<0,01) выше, чем аналогичный показатель у детей с 1-й степенью активности болезни. Среднее значение сывороточного уровня РФМК в подгруппе детей с высокой активностью болезни не имела существенного отличия от аналогичного показателя в подгруппах детей с минимальной или умеренной активностью. Причиной этого был значительно более широкий разброс значений сывороточной концентрации РФМК в этой подгруппе (рис. 15).

** р<0,01 - достоверно большая концентрация РФМК в сыворотке крови по сравнению с аналогичным показателем у детей с минимальной активностью ЮА.

подгруппы 2а 2Ь 2с

Рис. 15. Сывороточный уровень РФМК у детей с суставным вариантом ЮА с разной активностью болезни.

В группе больных суставным вариантом ЮА сывороточная концентрация фибриногена была достоверно выше у детей с более высокими значением СОЭ (г=0,523, р<0,01), концентрацией СРБ в сыворотке крови (1=0,465; р<0,01), большим числом активных суставов (г=0,393; р<0,01). Согласно данным проведённого исследования, сывороточный уровень РФМК в группе детей с суставным вариантом юношеского артрита был достоверно выше у пациентов с более высокими значениями СОЭ (г=0,325; р<0,01) и сывороточной концентрации СРБ (г=0,365; р<0,01), и не коррелировал с числом активных суставов.

Анализ основных показателей коагуляционного гемостаза у детей с юношеским анкилозирующим спондилоартритом (ЮАС) показал, что концентрация фибриногена в сыворотке крови детей с высокой активностью болезни достоверно выше аналогичного показателя в подгруппах с умеренной и минимальной активностью (рис. 16).

** р<0,01 - достоверное увеличение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы За ЗЬ Зс

Рис. 16. Сывороточный уровень фибриногена у детей с ЮАС с различной активностью процесса.

Данные исследования позволяют утверждать, что активность болезни у детей с юношеским анкилозирующим спондилоартритом, может влиять и на сывороточную концентрацию РФМК. Так, с повышением степени активности наблюдался достоверный рост этого показателя (рис. 17).

** р<0,01 - достоверное увеличение значения признака в ряду подгрупп с активностью 0-1-й, 2-й и 3-ей степенью активности

подгруппы За ЗЬ 3с

Рис. 17. Сывроточный уровень РФМК у детей с ЮАС с различной активностью процесса.

Сывороточный уровень фибриногена был статистически достоверно выше у детей с большим значением СОЭ (г=0,727; р<0,01), более высокой концентрацией СРБ в сыворотке крови (1-0,828; р<0,01), большим числом активных суставов (г=0,532; р=0,019). Для сывороточной концентрации РФМК была выявлена достоверная положительная взаимосвязь со значением СОЭ (г=0,657; р<0,01) и уровнем СРБ в сыворотке крови (г=0,789; р<0,01).

Таким образом, молено предположить, что группой риска по развитию тромботических осложнений являются больные ЮА с системным началом и ЮАС с высокой степенью активности. Об этом свидетельствует статистически достоверное

повышение уровня РФМК по сравнению с аналогичным показателем у детей с низкой степенью активности болезни и больных суставными вариантами ЮА. Лечение ГК также может увеличивать риск тромбообразования при ЮА.

Влияние лечения глюкокортикоидами на показатели липидного обмена и коагуляционный гемостаз у детей е юношеским артритом

По данным проведённого исследования, у детей с ЮА не было выявлено изменений липидного спектра, связанных с длительностью болезни или лечением ГК.

При изучении влияния лечения ГК на коагуляционный гемостаз детей с ЮА было выявлено следующее. У детей с активностью болезни, соответствовавшей 2-й и 3-ей степени, не было выявлено взаимосвязи основных показателей коагуляционного гемостаза с лечением ГК. В то же время при минимальной активности болезни у детей, получавших лечение ГК, сывороточные концентрации фибриногена и РФМК были существенно выше аналогичных показателей у детей, не лечившихся этими препаратами, (рис. 18, 19)

* р<0,05 - достоверно большая сывороточная концентрация фибриногена по сравнению с аналогичным показателем у детей, не лечившихся ГК

подгруппы ГК-(а) ГК+(а)

Рис. 18. Сывороточный уровень фибриногена у детей с минимальной активностью ЮА, лечившихся и не лечившихся ГК.

** р<0,01 - достоверно большая сывороточная концентрация РФМК по сравнению с аналогичным показателем у детей, не лечившихся ГК

подгруппы ГК-(а) ГК+(а)

Рис. 19. Сывороточный уровень РФМК у детей с минимальной активностью ЮА, лечившихся и не лечившихся ГК.

ВЫВОДЫ

1 Основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание Об этом свидетельствует высокий индекс атерогенности у 62,4% больных и статистически значимое повышение уровня фибриногена и/или РФМК у 98% пациентов со всеми вариантами заболевания

2 Потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии

3 Семейная предрасположенность к кардиоваскулярной патологии выявлена у 97% больных у 87,3% пациентов семейный анамнез был отягощен по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, у 67,3% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 63,6% - по эндокринной патологии и у 90,3% больных - по смешанной патологии

4 Нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерным повышением индекса атерогенности выявлено у 62,4% больных юношеским артритом, что свидетельствует об активации атерогенеза

5 Группой риска раннего развития атерогенеза являются больные суставным вариантом юношеского артрита и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой активностью процесса Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркерами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности)

6 Нарушения в системе коагуляционного гемостаза, проявляющееся достоверным повышением сывороточного уровня фибриногена и/или РФМК, выявлены у 98% больных юношеским артритом, что свидетельствует о гиперкоагуляции

7 Группой риска по развитию тромботических осложнений являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности У этих больных выявлены достоверные положительные корреляции между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и концентрацией фибриногена и РФМК в сыворотке крови

8 Применение глюкокортикоидов не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом Это

подтверждается отсутствием статистически достоверного повышения индекса атерогенности у детей, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, не получавших эти препараты

9 Лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные имеют существенное значение для диагностики, определения прогноза болезни и возможности развития атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом Для повышения качества диагностики, выделения групп риска, разработки алгоритмов ведения больных, входящих в группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений, в план обследования больных юношеским артритом необходимо включить следующие мероприятия

- анализ семейного анамнеза по кардиоваскулярной патологии и заболеваниям, предрасполагающим к развитию атеросклероза,

- определение липидного спектра сыворотки (уровня холестерина липопротеинов высокой, низкой, очень низкой плотности, триглицеридов, вычисление индекса атерогенности) - 1 раз в б месяцев,

- определение сывороточного уровня плазменных факторов свертывания крови (фибриногена, РФМК, АЧТВ, тромбинового времени) - 1 раз в 6 месяцев,

- инструментальное исследование (ЭКГ, УЗИ сердца, артериография) - не реже 1 раза в 6 месяцев, по показаниям - нагрузочные тесты и холтеровское мониторирование ЭКГ, для исключения кардиоваскулярной патологии,

- пациентам с отягощенным семейным анамнезом по мочекаменной болезни показаны исследования крови для определения сывороточной концентрации мочевой кислоты и мочи на содержание уратов При выявлении уратурии дети должны придерживаться соответствующей диеты,

- при выявлении пониженной сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и (или) повышенной - холестерина липопротеинов низкой плотности детям с юношеским артритом необходимо назначение диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, что будет способствовать нормализации липидного профиля у этих пациентов,

- для снижения активности и риска развития кардиоваскулярной патологии больным юношеским артритом показано раннее (в течение 3-х месяцев) назначение иммунодепрессантов, а при их неэффективности - биологических агентов, что позволит снизить активность болезни и уменьшить риск раннего развития кардиоваскулярной патологии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Алексеева Е И, Щербакова М Ю , Бзарова Т М, Чомахидзе А М , Зябкина А Г, Гудкова Е.Ю. Особенности факторов системы гемостаза детей с различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита // Материалы XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М 2007 - с 25

2 Щербакова М Ю , Алексеева Е И., Бзарова Т М, Гудкова Е.Ю. Анализ семейного анамнеза больных ювенильным ревматоидным артритом // Материалы XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - М -2007 - с 781

3 Гудкова Е.Ю., Алексеева Е И, Факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом // «Вопросы современной педиатрии» - 2007 - т 6 - №5 - с 74-81

4 Гудкова Е.Ю., Алексеева Е И, Гордеева Г Ф , Особенности липидного спектра детей, страдающих юношеским артритом // «Вопросы современной педиатрии» -2008 - т 7 - №3 - с 26-32

5 Denisova R V , Alexeeva ЕI, Gudkova E.Y., Srmrnov IE, Gordeyeva G F , Zjabkina P G, Lisitsyn А О Valiyeva S I, Bzarova T M Chomakhidze A M, Isayeva KB , Chistyakova EG, Risk factors of cardiovascular diseases in children with juvenile arthritis // Abstract in the Annual European Congress of Rheumatology EULAR - Pans - 11-14 June 2008 - p 267

Подписано в печать 10 сентября 200В г

Формат 60x90/16

Объем 1,50 п л

Тираж 100 экз

Заказ № 110908144

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес 117292, г Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тел 740-76-47, 125-22-73 http //www univerpnnt ru

Актуальность проблемы

Юношеский артрит (ЮА) - одно из частых ревматических заболеваний у детей. Патогенетической основой его возникновения и развития является иммунная аутоагрессия. Заболеваемость ЮА составляет 10 на 100000 детского населения в возрасте до 16 лет [1].

ЮА является результатом нарушения механизма распознавания системой иммнунобиологического надзора собственных и чужеродных антигенных структур. Заболевание развивается вследствие иммунного ответа как на инфекционный антиген, так и на собственные антигены тканей сустава. Нарушения в системе иммунобиологического надзора играют ведущую роль также и в развитии экстраартикулярных проявлений, (приводящих к полиорганной недостаточности), в поддержании хронического течения синовита, в потенцировании процессов деструкции хрящевой и костной тканей суставов. Указанные изменения приводят к инвалидизации, а нередко и к смерти пациентов [2, 3].

До сих пор не проводились исследования, посвящённые продолжительности жизни и структуре смертности пациентов с артритом, заболевших в детском возрасте. Однако есть данные, что продолжительность жизни взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) на 5-15 лет меньше, чем в среднем в популяции [4, 5]. При РА существенно возрастает частота сопутствующих, «коморбидных» заболеваний, по поводу которых пациентам, как правило, проводится неадекватное лечение [6]. Можно предположить, что пациенты с юношеским артритом имеют те же факторы риска, что и заболевшие в зрелом возрасте: большую длительность заболевания, высокую степень инвалидизации и частоту системных проявлений.

Основной причиной преждевременной летальности при РА являются заболевания сердечно-сосудистой системы, главным образом — кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и сосудов (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть) [7, 8].

Одним из наиболее опасных осложнений атеросклероза является атеротромбоз, в развитии которого можно выделить следующие патогенетические звенья: нарушение липидно-белкового спектра сыворотки «атерогенный сдвиг»; отклонение реологических свойств крови вследствие разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза; повреждение сосудистой стенки.

Нарушение липидного спектра при РА подобно таковым при других воспалительных и инфекционных заболеваниях (снижение концентрации хЛПВП) и коррелирует с активностью воспалительного процесса (повышением СОЭ и концентрации СРВ) [9, 10]. Важно, что при РА снижение СОЭ на фоне противовоспалительной терапии ассоциирует с нормализацией концентрации «антиатерогенного» хЛПВП [11, 12]. При длительном лечении глюкокортикоидами возможно развитие другого типа дислипопротеидемии, характеризующегося увеличением сывороточной концентрации общего холестерина и триглицеридов [10, 13].

Особенности состояния системы гемостаза у детей с юношеским артритом в настоящее время мало изучены. Однако, в исследовании Е.В. Скударнова (2005г) доказано, что разнонаправленные сдвиги во всех звеньях системы гемостаза и развитие хронически протекающего внутрисосудистого свёртывания крови отмечаются у 2\3 больных юношеским артритом.

Изучение особенностей распространённости и смертности от кардиоваскулярной патологии проводились у взрослых больных ревматическими болезнями - системной красной волчанкой, болезнью Бехчета, облитерирующим тромбоангиитом, ревматоидным артритом. Данных по исследованию липидного обмена у детей, страдающих ЮА, влиянию факторов болезни и факторов терапии на развитие кардиоваскулярной патологии в доступной литературе мы не встретили.

Вместе с тем распространённость ЮА в настоящее время нарастает. Болезнь дебютирует в раннем детском возрасте, характеризуется тяжёлым течением, развитием системных проявлений (лихорадки, васкулита, кардита, пневмонита, полисерозита), полиартикулярного суставного синдрома и деструкции хрящевой и костной ткани суставов, ранней инвалидизацией пациентов.

Изложенные выше факты свидетельствуют о высокой актуальности изучения влияния факторов болезни и факторов терапии на возникновение и развитие кардиоваскулярной патологии у детей с ЮА. Разработке указанных вопросов и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: выявить факторы риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей, страдающих юношеским артритом.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Проанализировать отягощённость семейного анамнеза детей с юношеским артритом по сердечно-сосудистым заболеваниям и болезням, способствующим раннему развитию атеросклероза

2. Выявить и оценить особенности липидного обмена у детей с различными формами юношеского артрита

3. Изучить особенности коагуляционного гемостаза у пациентов с юношеским артритом

4. Определить группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений

5. Оценить влияние глюкокортикоидов на динамику показателей про- и антиатерогенных липопротеинов и показателей коагуляционного гемостаза у больных различными вариантами юношеского артрита

Научная новизна

Впервые показано, что основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание.

Выявлено, что потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии. У 87,3% пациентов, включённых в исследование наследственность отягощена по сердечно-сосудистым заболеваниям, у 63,6% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 67,3% - по эндокринной патологии.

Установлено, что у 62,4% больных юношеским артритом имеет место активация атерогенеза. Об этом свидетельствует нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерное повышение индекса атерогенности. Доказано, что нарушения липидного спектра максимально выражены при высокой активности болезни, а маркёры атерогенеза (низкий сывороточный уровень хЛПВП и индекс атерогенности) достоверно коррелируют с основными показателями активности юношеского артрита (сывороточной концентрацией СРБ, СОЭ, числом активных суставов).

Выявлено, что у 98% пациентов с юношеским артритом преобладает гиперкоагуляция. Сывороточные уровни фибриногена и (или) РФМК достоверно превышают нормальные значения и положительно коррелируют с показателями активности боезни: с числом активных суставов, значением СОЭ и сывороточной концентрацией СРБ.

На основании данных, полученных в результате исследования, определены группы риска по развитию атерогенеза и тромботических осложнений среди больных юношеским артритом. Доказано, что наиболее вероятными группами риска по раннему развитию атерогенеза являются пациенты с суставным вариантом юношеского артрита и с юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркёрами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности).

С большой степенью вероятности, группой риска по развитию тромботических осложнений, являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. Доказательством этого является статистически достоверное повышение уровня РФМК в сравнении с аналогичным показателем у детей с низкой степенью активности болезни и с суставными вариантами юношеского артрита.

Установлено, что применение ГК не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом.

Доказано, что лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза. Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты.

Практическая значимость.

Выявление особенностей липидного обмена и состояния системы гемостаза у больных с различными вариантами юношеского артрита позволяет из общей группы больных выделить пациентов с прогнозируемым высоким риском раннего развития кардиоваскулярной патологии.

Знание факторов болезни и факторов терапии ранней кардиоваскулярной патологии позволит проводить у детей с юношеским артритом из группы риска своевременную адекватную дифференцированную противоревматическую терапию, а также разработать эффективные меры профилактики атерогенеза и тромботических осложнений.

выводы

1. Основным фактором риска раннего развития кардиоваскулярной патологии у детей с юношеским артритом является само заболевание. Об этом свидетельствует высокий индекс атерогенности у 62,4% больных и статистически значимое повышение уровня фибриногена и/или РФМК у 98% пациентов со всеми вариантами заболевания.

2. Потенцирование атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом является следствием взаимодействия механизмов развития самой болезни и семейной предрасположенности к развитию кардиоваскулярной патологии.

3. Семейная предрасположенность к кардиоваскулярной патологии выявлена у 97% больных: у 87,3%) пациентов семейный анамнез был отягощен по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, у 67,3% - по желчекаменной и мочекаменной болезням, у 63,6% - по эндокринной патологии и у 90,3% больных - по смешанной патологии.

4. Нарушение липидного обмена, проявляющееся понижением сывороточного уровня антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и закономерным повышением индекса атерогенности выявлено у 62,4% больных юношеским артритом, что свидетельствует об активации атерогенеза.

5. Группой риска раннего развития атерогенеза являются больные суставным вариантом юношеского артрита и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой активностью процесса. Это подтверждается наличием достоверных корреляций между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и маркёрами атерогенеза (низким сывороточным уровнем антиатерогенного холестерина липопротеинов высокой плотности и высоким индексом атерогенности).

6. Нарушения в системе коагуляционного гемостаза, проявляющееся достоверным повышением сывороточного уровня фибриногена и/или РФМК, выявлены у 98% больных юношеским артритом, что свидетельствует о гиперкоагуляции.

7. Группой риска по развитию тромботических осложнений являются больные юношеским артритом с системным началом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом с высокой степенью активности. У этих больных выявлены достоверные положительные корреляции между основными показателями активности болезни (числом активных суставов, СОЭ, сывороточной концентрацией СРБ) и концентрацией фибриногена и РФМК в сыворотке крови.

8. Применение глюкокортикоидов не влияет на динамику про- и антиатерогенных липопротеинов у пациентов с юношеским артритом. Это подтверждается отсутствием статистически достоверного повышения индекса атерогенности у детей, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичным показателем у пациентов, не получавших эти препараты.

9. Лечение глюкокортикоидами больных юношеским артритом с минимальной активностью нецелесообразно в связи с нарастанием риска развития гиперкоагуляции и в последующем угрозы тромбоза. Об этом свидетельствует статистически достоверное повышение уровня РФМК и фибриногена в сыворотке крови больных, лечившихся глюкокортикоидами, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, не получавших эти препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные имеют существенное значение для диагностики, определения прогноза болезни и возможности развития атерогенеза и тромботических осложнений у больных юношеским артритом. Для повышения качества диагностики, выделения групп риска, разработки алгоритмов ведения больных, входящих в группы риска раннего развития атерогенеза и тромботических осложнений, в план обследования больных юношеским артритом необходимо включить следующие мероприятия:

- анализ семейного анамнеза по кардиоваскулярной патологии и заболеваниям, предрасполагающим к развитию атеросклероза.

- определение липидного спектра сыворотки (уровня холестерина липопротеинов высокой, низкой, очень низкой плотности, триглицеридов, вычисление индекса атерогенности) — 1 раз в 6 месяцев

- определение сывороточного уровня плазменных факторов свёртывания крови (фибриногена, РФМК, АЧТВ, тромбинового времени) — 1 раз в 6 месяцев

- инструментальное исследование (ЭКГ, УЗИ сердца, артериография) — не реже 1 раза в 6 месяцев, по показаниям - нагрузочные тесты и холтеровское мониторирование ЭКГ, для исключения кардиоваскулярной патологии.

- пациентам с отягощённым семейным анамнезом по мочекаменной болезни показаны исследования крови для определения сывороточной концентрации мочевой кислоты и мочи на содержание уратов. При выявлении уратурии дети должны придерживаться соответствующей диеты (приложение 1).

- при выявлении пониженной сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности и (или) повышенной — холестерина липопротеинов низкой плотности детям с юношеским артритом необходимо назначение диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, что будет способствовать нормализации липидного профиля у этих пациентов (приложение 2).

- для снижения активности и риска развития кардиоваскулярной патологии больным юношеским артритом показано раннее (в течение 3-х месяцев) назначение иммунодепрессантов, а при их неэффективности - биологических агентов, что позволит снизить активность болезни и уменьшить риск раннего развития кардиоваскулярной патологии.