Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Факторы прогноза и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы прогноза и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи
на правах рукописи X оио-г . -
КУДРЯВЦЕВ Дмитрий Владимирович
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
14.00.19-лучеваядиагностика, лучевая терапия. 14.00.14 - онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
1 8 июн 2003
Обнинск - 2009
003472527
Работа выполнена в Отделе лучевой терапии Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН
Научный консультант
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Мардынский Юрий Станиславович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич доктор медицинских наук, профессор Одинцов Сергей Владимирович доктор медицинских наук Скоропад Виталий Юрьевич
Ведущая организация
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий.
Защита состоится 22 сентября 2009 г. в 11-00 на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре
РАМН
Автореферат разослан « 7 » СУ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Палыга Г. Ф.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
С начала 60-х до второй половины 80-х годов XX века ежегодный темп прироста заболеваемости меланомой кожи в Европе составил 3-7% (Armstrong В., 1994). За последние 30 лет в Центральной Европе заболеваемость меланомой выросла в три раза, в северной части континента в пять раз, достигнув значений 10,3 на 100000 у мужчин и 13,3 на 100000 у женщин, соответственно (Masback A. et al., 1997; Lasithiotakis K.et al., 2006; Little J., 2006). В последнее десятилетие в европейском регионе отмечается двукратное увеличение заболеваемости меланомой кожи (Aviles J., 2006).
В России «грубый» показатель заболеваемости меланомой кожи в 2006 году составил 5,17 на 100 000 населения в сравнении с 3,66 в 1996 году. За это время среднегодовой прирост заболеваемости оценивается в 3,65%, а общий прирост за 10 лет - в 43,18%, в связи с чем меланома кожи в настоящее время занимает третье место в рейтинге среднегодового прироста заболеваемости среди всех онкологических заболеваний в России. Уступает она в этом только раку щитовидной железы и почки - 4,91% и 3,92%, соответственно (Чисов В.И. и др., 2008).
Основным эпидемиологическим фактором, с которым связывают возникновение меланомы кожи, считают ультрафиолетовую часть спектра солнечного излучения (Little J., 2006). В связи с этим рост заболеваемости можно связать с увеличением солнечной активности, которая достигла максимума за последние четыреста лет и продолжает расти, что отражается в процессе глобального потепления климата земли. Ситуация усугубляется нестабильностью озонового слоя, а также влиянием антропогенных факторов (Клименко В.В., 2005).
Средний возраст заболевших меланомой кожи в России составляет менее 58,1 лет (Чисов В.И. и др., 2008). В то время как средний возраст 502 больных недиссеминированной меланомой кожи, вошедших в исследование, составил 49 лет, а 78% были моложе 60 лет. Такой относительно молодой для онкологических заболеваний возраст пациентов обуславливает наибольшую потерю не дожитых лет от меланомы кожи среди всех солидных опухолей (Whitaker D. et al, 2004).
Таким образом, высокие темпы прироста заболеваемости, высокие цифры смертности, трудоспособный возраст большинства пациентов придает проблеме диагностики и лечения меланомы кожи весомое социальное значение. Нерешенные задачи своевременного выявления и выбора оптимальной терапии этого заболевания, особенно развитых его форм, высокая летальность даже на фоне проведения необходимых терапевтических мероприятий свидетельствуют о медицинской актуальности исследований, направленных на увеличение эффективности лечения меланомы кожи.
Необходимость дальнейших исследований поддерживается отсутствием признанных стандартов терапии меланомы кожи, как в отношении первичной опухоли и регионарных лимфатических коллекторов, так и в отношении назначения адъювантной системной терапии. Отсутствие стандартов лечения обусловлено отсутствием общепризнанного теоретического обоснования патогенеза возникновения и развития меланомы кожи, различными взглядами на эти процессы ученых и специалистов, занимающихся лечением этой патологии, а также неоднозначными, порой противоречивыми, результатами, полученными в клинических исследованиях различных уровней.
В основе таких противоречий имеют место и биологические свойства меланомы кожи, функциональные, а также анатомические особенности органа, в котором развивается болезнь. В частности, меланома обладает конститутивной способностью к раннему метастазированию, выраженной резистентностью к лучевой и системной терапии, в случае их применения в традиционных режимах, что ограничивает их использование в лечении данной патологии. Однако это не означает отсутствие потребности в методах адъювантной терапии, способных увеличить эффективность хирургического лечения меланомы кожи, что является поводом для дальнейших исследований и вызовом для исследователей. Кроме того, отсутствует система критериев оценки прогноза заболевания, позволяющая выделить прогностически однородную группу с целью корректной оценки эффективности того или иного метода лечения. Принятая для клинического применения модифицированная классификация меланом кожи (AJCC 2002) также не лишена недостатков вследствие вынужденного упрощения с целью возможности ее практического применения.
Основным постулатом теории «прогрессии опухоли» является наличие до метастатической и метастатической фазы развития опухолевого процесса (Георгиев Г.П., 2000), что предоставляет возможность индивидуализировать терапию за счет сокращения ее объема у значительной части больных меланомой кожи, находящихся в локализованной фазе заболевания. Практическое применение данной теории представляется в определении факторов прогноза статистических достоверно ассоциированных с наличием или отсутствием субклинических метастазов на момент проведения специфического лечения, что позволит выделить группу больных высокого риска, требующих проведения адъювантной терапии.
В основе представляемой работы лежат данные длительного наблюдения за 502 больными недиссеминированной меланомой кожи, которые были последовательно включены в исследование и получили лечение по единой оригинальной методике в одном медицинском центре, включавшей помимо хирургического лечения, пред- и послеоперационную лучевую терапию, а также адъювантную химиотерапию. Максимальные сроки наблюдения составили более 35 лет. Таким образом, условия и параметры
данного клинического исследования создают предпосылки к тому, что полученные результаты являются достоверными, имеют значимую клиническую и практическую ценность.
Цель исследования
Увеличение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных недиссеминированной меланомой кожи в результате индивидуализации и оптимизации терапии на основе комплексной оценки факторов прогноза, применения с профилактической и органосохраняюгцей целью пред- и послеоперационной лучевой терапии, а также адъювантной химиотерапии.
Задачи исследования:
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. На значительном клиническом материале оценить эффективность интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии проводимой на область первичной опухоли в объеме комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи.
2. Исследовать возможность применения в качестве факторов прогноза для комбинированного и комплексного лечения известных, а также малоизученных морфологических характеристик меланомы кожи, оказывающих влияние на результаты хирургического лечения.
3. Изучить прогностическое значение симптомов, составляющих клиническую картину меланомы кожи, которые можно выявить уже на этапе обследования пациента, основываясь на оценке его общего статуса, предъявляемых жалоб, анамнеза заболевания, исследования первичной опухоли, а также возможность их практического применения.
4. Исследовать частоту развития и прогностическое значение регионарных метастазов меланомы кожи, а также морфологические и клинические характеристики первичной опухоли, ассоциированные с ними.
5. Сравнить клиническую эффективность профилактической лимфаденэктомии и профилактического дистанционного облучения региональных лимфатических коллекторов в объеме комбинированного и комплексного лечения больных локализованной формой меланомы кожи.
6. Оценить эффективность применения адъювантной химиотерапии в объеме комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи в зависимости от значимых факторов прогноза.
В процессе проведения исследования были получены новые данные, которые потребовали постановки и решения дополнительных задач с целью
5
уточнения полученных результатов, оценки их прогностической значимости и возможности клинического применения:
7. Оценить возможность применения у больных меланомой кожи, практическую значимость и клиническую эффективность метода исследования сторожевых лимфатических узлов, основанного на предоперационном картировании региональных лимфатических коллекторов методом радиоизотопной лимфосцинтиграфии, а также интраоперационного выявления сторожевых лимфатических узлов под контролем ручного гаммадетектора.
8. Исследовать влияние экспрессии Fas-лиганда (FasL) и Fas-рецептора (Fas) клетками первичной меланомы на степень лимфоидной инфильтрации первичной опухоли и выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые результаты исследования эффективности комбинированного и комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи представлены на основе данных наблюдения за большой и репрезентативной группой больных. Число пациентов в ней сравнимо с крупным международным исследованием, что позволило выполнить статистически достоверный стратификационный анализ выживаемости в зависимости от факторов прогноза, выделить группу клинико-морфологических характеристик меланомы кожи, действительно оказывающих значимое влияние на прогноз заболевания и эффективность комбинированной и комплексной терапии, а также оценить результаты лечения в прогностически однородных группах.
Продемонстрированы безопасность, воспроизводимость и эффективность в отношении локального контроля интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии, применяемой в объеме комбинированного лечения.
Результаты исследования позволили определить показания, продемонстрировать необходимость и возможность практического применения метода исследования сторожевых лимфатических узлов с использованием методов лучевой (радиоизотопной) диагностики. Впервые представлены результаты использования с этой целью первого отечественного специализированного ручного гамма-детектора «Радикал», в доводке которого до образца с функциональными характеристиками, необходимыми для эффективного практического применения, автор принимал непосредственное участие.
Впервые представлены результаты клинического исследования экспрессии опухолевыми клетками лиганда к рецептору программированной клеточной смерти Fas (CD95) - FasL и его влияние на степень лимфоидной инфильтрации, определяемой на границах первичной меланомы кожи, а так же на отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения.
6
Полученные в диссертационной работе результаты могут быть непосредственно и без значительных материальных затрат использованы в клинической практике. Оценка вероятности развития регионарных и отдаленных метастазов в зависимости от характеристик первичной опухоли, а для отдаленных метастазов и от состояния регионарных лимфатических коллекторов, позволяет объективно прогнозировать развитие заболевания. Своевременная оценка прогноза предоставляет возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный объем терапии, что является залогом улучшения результатов лечения, повышения качества жизни больных, а также сокращения временных и финансовых затрат.
Реализация результатов исследования и внедрение в практику
Оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи к настоящему времени стала рутинной процедурой в радиологическом отделении Медицинского радиологического научного центра РАМН. Полученные в исследовании данные позволили еще больше расширить возможности прогноза заболевания, а следовательно, оптимизировать и индивидуализировать лечение в каждом конкретном клиническом случае.
Экспериментально-клиническое обоснование применения метода биопсии сторожевых лимфатических узлов с использованием первого отечественного ручного гамма-детектора «Радикал», результаты которого представлены в диссертационной работе, нашло свое дальнейшее развитие в проведении медицинских испытаниях гамма-детектирующего устройства «Радикад», разработанного ООО «НТЦ Амплитуда» (письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития № 0135193/08 от 15.12.08).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии, применяемый в объеме комбинированного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи, является безопасной, легко воспроизводимой методикой дистанционной лучевой терапии, улучшающей абластику оперативного лечения и не приводящей к задержке в выполнении последнего.
2. Отдаленные метастазы, развивающиеся у больных меланомой кожи, получивших комбинированное и комплексное лечение, а также регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах, возникают из субклинических микрометастазов меланомы, уже существующих на момент начала лечения.
3. Прогноз у больных недиссеминированной меланомой кожи определяется риском развития гематогенных метастазов, вероятность развития которых может быть предсказана на основании оценки клинических и
морфологических характеристик первичной опухоли, а также состояния регионарных лимфатических узлов. Таким образом, оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи сводится к оценке вероятности наличия отдаленных субклинических микрометастазов и динамики их клинической манифестации.
4. Помимо общепринятых морфологических характеристик первичной меланомы кожи, таких как толщина опухоли по Вгез1о\у и ее изъязвление, используемых для оценки прогноза заболевания в соответствии с рекомендациями ЕБМО и А1СС (2002), лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе опухоли, обладает независимым и значимым влиянием на результаты лечения.
5. Объективная оценка прогноза у больных меланомой кожи возможна уже на этапе первичного клинического осмотра на основе исследования клинических характеристик первичной опухоли, регионарных коллекторов и общего статуса пациента, которые, по сути, являются отражением степени развитости специфического процесса, в частности, меланомы кожи.
6. Своевременная и полная клиническая оценка предварительного прогноза позволяет безотлагательно избрать наиболее адекватный объем хирургического или комбинированного этапов лечения, а исследование морфологических характеристик опухоли уточнить прогноз и показания к назначению адъювантной системной терапии.
7. Метастазы меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, независимо от их размеров, являются важнейшим фактором прогноза в отношении риска развития гематогенных метастазов, свидетельствуя о переходе заболевания в метастатическую фазу.
8. Дистанционная лучевая терапия на область региональных лимфатических узлов в послеоперационном периоде может быть применена у больных с клинически интактными лимфатическими узлами при наличии неблагоприятных морфологических характеристик первичной меланомы кожи в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии.
9. Среди больных клинически недиссеминированной меланомой кожи необходимо выделять группу пациентов, имеющих высокий риск в отношении развития регионарных и/или отдаленных метастазов, и поэтому расширение объема терапии у них является необходимой мерой, несмотря на низкую эффективность, высокий риск осложнений, снижение качества жизни, увеличение сроков и стоимости лечения.
10. В настоящее время не существует цитостатических средств, имеющих клинически значимую эффективность при их применении в качестве адъювантной терапии недиссеминированной меланомы кожи.
11. Продемонстрированная в экспериментальных исследованиях способность клеток некоторых меланом экспрессировать Раэ-лиганд (РаэЬ), способный индуцировать апоптоз активированных против опухоли
лимфоцитов, тем самым, обеспечивая благоприятное опухолевое микроокружение, не имело, по крайней мере, в нашей работе, самостоятельного клинического значения.
Доклады н публикации по теме диссертационной работы.
Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены
на:
- научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований», проходившей в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (Москва, 2003 г.);
- VI Всероссийском научном форуме «Радиология 2005», (Москва, 2005
г.);
- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006», (Москва, 2006
г.);
- постерный доклад на Российской конференции с международным участием: «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», (Москва, РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина, 2008 г.).
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ МРНЦ РАМН 16.06.2008 (протокол № 7).
Результаты исследования представлены в 27 печатных работах и постоянных специализированных интернет-ресурсах, 9 из них статьи в периодических журналах, 8 из которых входят в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертационных работ, 7 из них в журналах рекомендуемых непосредственно для докторских диссертаций.
Объем и структура диссертационной работы
В работе представлены результаты исследования прогностического значения 32 клинических, морфологических и терапевтических факторов прогноза, которые по данным литературы, а так же результатам собственных исследований, способны оказывать влияние на отдаленные результаты лечения больных недиссеминированной меланомой кожи. Значительное число изученных прогностических факторов, их разнообразность и различные методы оценки явились основанием для отхождения от классической схемы построения диссертационной работы. С целью сохранения причинно-следственных связей, приведших к изучению прогностического значения именно данных характеристик специфического процесса, наглядности представления полученных результатов, материал диссертационной работы изложен в монографическом стиле. Работа разделена на пять глав, по методу выявления изучаемых характеристик - морфологические, клинические или молекулярные, по степени регионарной распространенности, а так же методам лечения -
комбинированная или комплексная терапия. Данная форма изложения материала не противоречит требованиям к содержанию и оформлению медицинской диссертации (Денисов И.Н., 2008).
Каждая глава содержит обзор литературы, описание методов и материалов исследования относительно изучаемой проблемы, результаты исследования и заканчивается заключением. Диссертационная работа представлена на 357 стр. и состоит из введения, посвященного вопросам социальной значимости изучаемой проблемы и нерешенным вопросам терапии меланомы, разделов, где определены цели и задачи исследования, научная новизна, положения, выносимые на защиту, сведения о публикациях материалов диссертационной работы, структура работы. Далее следует вступление, посвященное этиологии и патогенезу меланомы кожи, пять глав, содержащих результаты собственных исследований, заключение и выводы, вытекающие из полученных результатов, а также список использованной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 114 рисунками (103 диаграммы, 11 фотографий и рисунков) и 78 таблицами. Список литературы содержит 630 ссылок на источники литературы, из ник 76 отечественных и 554 зарубежных публикаций.
Материалы и методы
Исследование основано на результатах лечения и данных наблюдения за 502 последовательными больными недиссеминированной меланомой кожи, получившими комбинированную и комплексную терапию по оригинальной методике, которая была разработана, впервые внедрена и длительное время используется в клинической практике МРНЦ РАМН.
Все диагнозы меланомы кожи были подтверждены морфологическим исследованием. Из 502 больных 308 (61,4%) были женщины и 194 (38,6%) мужчины в соотношении 1,6:1, соответственно. Средний возраст, как и медиана этого показателя, составили 49 лет. Первую клиническую стадию имели 107 (21,3%) пациентов, вторую - 274 (54,6%) и третью - 121 (24,1%) больных. Общий период наблюдения за пациентами, вошедшими в исследование, составил от 3-х до 38 лет, при средних сроках - 14,5 лет.
Всем больным было проведено комбинированное лечение, которое включало интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии на первичную опухоль в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять дней посредством близкофокусной рентгенотерапии или электронами с энергией от 4 до 8 МсУ, а в случае наличия клинически определяемых регионарных метастазов - предоперационное облучение вовлеченного коллектора в РОД 4 Гр и СОД 20 Гр за те же пять дней посредством гамма-терапии или электронами Е - 15 МеУ. В объеме хирургического лечения всем больным выполняли широкое иссечение первичной опухоли с пластикой в подавляющем большинстве случаев
расщепленным свободным кожным лоскутом, у 316 пациентов была выполнена регионарная лимфаденэктомия. У остальных больных, у которых было выполнено только широкое иссечение меланомы кожи, проводили дистанционную лучевую терапию на область региональных лимфатических коллекторов. Только комбинированное лечение было выполнено 124 (24,7%) больным, что было связано, в первую очередь, с историческими факторами (отсутствие цитостатических препаратов в широкой клинической практике и концепции их применения при меланоме кожи в 70 гг.). В ряде случаев имели место соматические противопоказания или риск побочных реакций и осложнений преобладал над ожидаемой терапевтической эффективностью химиотерапии, а также отказ больных от дальнейшего лечения. Остальные 378 пациентов в объеме комплексного лечения дополнительно к комбинированному этапу получили адъювантную полихимиотерапию. Химиотерапия, не зависимо от того какой из трех режимов использовался, не оказала значимого влияния на результаты лечения, что позволило выполнить оценку значимости прогностических факторов в общей группе больных, получивших как комбинированное, так и комплексное лечение.
Статистическая оценка выживаемости осуществлялась посредством построением таблиц дожития, - актуриальным методом (Березкин Д.П., 1982; Двойрин В.В., 1985). В работе приводятся показатели погодовой актуриальной специфической (скорректированной) выживаемости. Для оценки изменений качественных признаков (рецидивы, метастазы и т.п.) в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента - определение достоверности различий при альтернативном варьировании (Ойвин И.А., 1960).
Результаты исследования
Основным результатом применения интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии на область первичной меланомы кожи стало то, что ни у одного из 502 двух больных не было выявлено локального рецидива заболевания, что выгодно отличает данный метод от самостоятельного хирургического лечения. Так, по данным рандомизированных исследований, в которых использовалось только «экономное» или широкое иссечение первичной опухоли, частота локальных рецидивов в зависимости от локализации составляет от 3 до 16% (Schraffordt К., 1981; Markowitz J., 1991; Charles M. et al., 2001; McKinnon J. et al., 2005).
Отсутствие локальных рецидивов заболевания позволило рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах, а также развитие отдаленных метастазов, как манифестацию субклинических метастазов, уже существовавших на момент начала лечения. Теоретически это может быть обосновано положениями теории «прогрессии опухоли» (Георгиев Г.П., 2000; Demunter A. et al., 2001), предполагающей наличие локализованной и метастатической фаз специфического процесса. Таким образом, когда мы
говорим о локализованной форме меланомы кожи, следует иметь в виду, что речь идет только о клинически локализованной или клинически недиссеминированной меланоме кожи. В то же время это не исключает наличия субклинической метастатической фазы заболевания. Следовательно, определение прогноза, учитывая то, что практически единственной причиной летального исхода при меланоме кожи являются отдаленные метастазы, по существу сводится к выявлению или установлению риска наличия скрытой метастатической фазы заболевания у каждого конкретного больного. От правильной оценки прогноза будет зависеть выбор наиболее оптимального и безопасного объема лечения, а следовательно и его эффективность. Данная задача является весьма не простой, так, даже в группе больных с тонкими меланомами, до 1 - 2 мм или 11-го уровня инвазии, каждый 4-ый - 5-ый пациент имеет риск возврата заболевании в виде регионарного рецидива или отдаленных метастазов. Следовательно, для уточнения прогноза при меланоме кожи необходимо использовать максимальное число характеристик развивающейся опухоли.
Морфологические факторы прогноза
Исследование морфологических характеристик первичных меланом кожи показало, что, по крайней мере, четыре из них оказывали влияние на эффективность комбинированного и комплексного лечения. Это были как уже известные характеристики - уровень инвазии по Clark, толщина опухоли по Breslow, изъязвление, так и до сих пор малоизученная характеристика первичной меланомы кожи - лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе опухоли и здоровых тканей.
В целом общая пяти- и десятилетняя выживаемость всех 502 больных меланомой кожи в исследуемой группе составила 63,9±2,3% и 55,2±2,6%, соответственно. В то же время десятилетняя выживаемость шести пациентов с меланомами I уровня инвазии составила 71,4±24,1%. Небольшое число таких больных затрудняло статистическую интерпретацию полученных результатов. В группе 76 больных меланомой кожи II уровня инвазии показатели десятилетней выживаемости составили 80,9±5,4% против 56,6±4,3% при III (р<0,05) и 50,7±4,8% при IV уровне инвазии (р<0,01), соответственно. Наихудшие результаты лечения наблюдали в группе больных меланомой кожи V уровня инвазии, десятилетняя выживаемость в которой составила только 30,2±6,0% и была статистически достоверно ниже, чем в группах опухолей II (р<0,001), III (р<0,05) и IV уровней инвазии (р<0,1).
Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения был наименьшим у пациентов с опухолями I и II уровней инвазии - 16,7% и 19,7%, соответственно. Значительно чаще отдаленные метастазы диагностировались у больных меланомой кожи III и IV уровней инвазии -43,1% и 52,9%, соответственно (р<0,01). Наибольший риск развития
отдаленных метастазов наблюдали у больных с опухолями V уровня инвазии — 74,7% (р<0,001).
Анализ выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от толщины опухоли выявил определенные закономерности, которые более полно отражают данные, сообщаемые в литературе для хирургического лечения меланомы кожи (рис. 1). В отношении пятилетней выживаемости были определены две группы больных, различия между которыми были статистически значимы, это больные с опухолями толщиной до 4 мм и более 4 мм. Показатель пятилетней выживаемости у пациентов с опухолями толщиной до 1 мм составил 86,5±4,2%, от 1 до 2 мм - 80,1±4,8%, от 2 до 3 мм - 77,9±5,1%, от 3 до 4 мм - 68,3±6,3%, соответственно. Пятилетняя выживаемость больных меланомой кожи толщиной от 3 до 4 мм была достоверно выше, чем в группе опухолей толщиной от 4 до 6 мм, которая составила 42,1±6,9% (р<0,05), так же как и в сравнении с группами больных с опухолями от 6 до 10 мм (п=48) -31,8±7,9% и более 10 мм (п=51) - 30,2±7,0%, соответственно (р<0,05).
__гады_
Рис. 1. Влияние толщины опухоли по Вгез1о\у на выживаемость больных меланомой кожи после комбинированной и комплексной терапии.
В отношении десятилетней выживаемости можно выделить уже три прогностические группы. Это больные с опухолями до 2 мм, от 2 до 4 мм и более 4 мм. Десятилетняя выживаемость больных меланомой кожи до 1 мм составила 82,4±4,9%, от 1 до 2 мм - 75,8%±45,4%. При превышении меланомами кожи толщины в 2 мм наблюдалась выраженная тенденция к снижению десятилетней выживаемости. Так, в группе больных с опухолями толщиной от 2 до 3 мм этот показатель составил уже 61,3±6,6%, от 3 до 4 мм -58,9±7,0%, соответственно. Различия между группами до 1 мм и от 3 до 4 мм были значимыми (р<0,05). Десятилетняя выживаемость пациентов в группе опухолей толщиной от 4 до 6 мм составила только 27,8±7,4%, а в группах от 6
до 10 мм - 27,5±7,9%, и более 10 мм - 24,2±7,8%, что было достоверно ниже, чем в группе меланом толщиной от 3 до 4 мм (р<0,05).
Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения был наименьшим при опухолях до 1 мм и от 1 до 2 мм, который составил 21,1% и 26,5%, соответственно, против 43,2% при опухолях от 2 до 4 мм (р<0,01) и 68,4% в группе опухолей более 4 мм (р<0,001).
Таким образом, в отношении пятилетней выживаемости следует выделить две прогностические группы - больные меланомой кожи толщиной до 4 мм и пациенты с опухолями толщиной более 4 мм. В отношении десятилетнего прогноза и риска развития отдаленных метастазов необходимо рассматривать уже три прогностические группы, такие как: меланомы кожи толщиной до 2 мм, от 2 до 4 мм и опухоли толщиной более 4 мм.
Морфологически выявляемое изъязвление меланомы кожи, определяемое как сквозной, включая базальную мембрану, дефект эпидермиса, окруженный скоплениями фибрина и нейтрофилов на фоне истонченного, сглаженного или реактивно гиперплазированного прилежащего эпидермиса, является хорошо известным прогностически фактором для хирургического метода лечения (Spatz, А. 2005). Наличие данной морфологической характеристики было ассоциировано с худшими показателями выживаемости больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения. Показатель десятилетней выживаемости в группе неизъязвленных меланом составил 79,5±3,9% против 46,3±3,1% в группе изъязвленных опухолей (р<0,001).
Самостоятельное влияние на отдаленные результаты лечения изъязвление сохраняло и в стратификационном статистическом анализе. Так, в группах больных меланомой кожи III и IV уровней инвазии, обладающих сравнимым прогнозом, десятилетние результаты лечения у пациентов с опухолями без изъязвления составили 77,6±5,4% против 47,0±3,8% с изъязвленными новообразованиями (р<0,001), а у больных с опухолями до 4 мм - 81,4±4,1% против 62,7±4,3% соответственно (р<0,05). При превышении опухолями толщины более 4 мм сохранялась тенденция к лучшей выживаемости пациентов с меланомами без изъязвления - 60,9±13,8% и 23,3±4,6% соответственно (р<0,05).
В работе впервые на значительном клиническом материале показано прогностическое значение такой малоизученной морфологической характеристики, как лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе первичной меланомы и здоровых тканей. В пилотном исследовании было выявлено, что степень лимфоидной инфильтрации значимо ассоциирована с результатами лечения. Полученные результаты потребовали проведения целенаправленного исследования прогностического значения степени лимфоидной инфильтрации, которое было выполнено в объеме работы по изучению влияния экспрессии опухолевыми клетками Fas-рецептора (Fas) и
Рав-лиганда (РавЬ) на степень лимфоидной инфильтрации и отдаленные результаты лечения.
В повторном исследовании все стеклопрепараты первичных меланом кожи были пересмотрены одним морфологом. Степень лимфоидной инфильтрации оценивали с использованием модифицированного с целью объективизации варианта ранее разработанной классификации. Результаты исследования не только подтвердили закономерности, выявленные ранее, но и с большей достоверностью и последовательностью Продемонстрировали влияние степени лимфоидной инфильтрации на выживаемость больных локализованной меланомой кожи, а также биологическое значение данной морфологической характеристики (рис. 2).
годы
Рис. 2. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного или комплексного лечения в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации.
Десятилетняя выживаемость была значимо выше в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией - 79,5±7,1% против групп опухолей со слабой ее степенью или ее отсутствием - 36,0±5,3% и 40,0±5,9% соответственно (р<0,001 и р<0,01). В группе умеренной лимфоидной инфильтрации десятилетняя выживаемость составила 61,5±6,3% и была достоверно выше этого показателя в группе слабовыраженной инфильтрации (р<0,05), а так же в группе, где она отсутствовала (р<0,1).
Выраженная лимфоидная инфильтрация была характерна для меланом с меньшими уровнями инвазии и опухолей меньшей толщины, но также, как и изъязвление, сохраняла свое влияние на выживаемость в стратификационном анализе у больных с опухолями Ш-1У уровней инвазии. Десятилетняя выживаемость в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации в этом
случае составила 76,3±9,7%, 62,2±6,8%, 36,1±б,3% и 50,4± 7,6%, соответственно. Различия между группами опухолей с выраженной и умеренной лнмфоидной инфильтрацией против слабой ее степени были значимыми (р<0,05). В то же время, в стратификационном анализе, в котором была исследована выживаемость больных меланомой кожи толщиной до 4 мм в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации, показатель десятилетней выживаемости составил 90,4±4,3%, 67,8±7,4%, 57,0±7,4% и 60,1±8,7%, соответственно.
Таким образом, степень лимфоидной инфильтрации, определяемой на границе первичной меланомы кожи и здоровых тканей, значимо ассоциирована с выживаемостью больных после комбинированного и комплексного лечения, имеет определяемое самостоятельное прогностическое значение, отражая взаимоотношения макроорганизма и развивающейся опухоли.
Таким образом, наибольшим прогностическим влиянием среди морфологических характеристик меланом обладают критерии, отражающие степень развития опухолевого процесса, такие как: толщина опухоли по Breslow и уровень инвазии по Clark. Однако самостоятельным и значимым прогностическим значением обладают и такие характеристики, как изъязвление и лимфоидная инфильтрация, которые следует связывать с биологическими особенностями меланом кожи и реакцией макроорганизма на ее развитие.
Клинические факторы прогноза
Оценка морфологических характеристик первичной опухоли дает весьма объективную и достоверную информацию в отношении прогноза заболевания, а следовательно, и о необходимом объеме лечения, позволяющего обеспечить наибольшую его эффективность. Однако эта информация становится доступной уже после выполнения одного из наиболее важных этапов лечения меланомы кожи - хирургического, и не позволяет изначально определить адекватный его объем, а так же необходимость назначения средств адъювантной терапии. В связи с этим в данной работе были изучены симптомы, сопровождающие развитие меланомы кожи, а также особенности общего состояния пациента в отношении их влияния на прогноз. Клинические характеристики можно оценить уже на этапе первичного осмотра пациента, основываясь на предъявляемых жалобах, сборе анамнеза заболевания, оценке общего состояния больного, а также визуального и папьпаторного исследования первичной опухоли. Полученные данные продемонстрировали, что клиническая картина развивающейся опухоли тесно ассоциирована с ее морфологическими особенностями, а подробное клиническое исследование заболевания предоставляет достаточную информацию в отношении прогноза риска развития регионарных и отдаленных метастазов, а также эффективности комбинированного и комплексного лечения в целом (табл. 1).
Таблица 1
Клинические характеристики первичной опухоли у больных недиссемшшрованной меланомой кожи, ассоциированные с риском развития регионарных и отдаленных метастазов
Клинический фактор прогноза Риск Mts фазы % Стьюдеот (t) для Mts 10-летняя выживаемость p для выжив.
Воспаление 74,9 vs.* 41,7 7,9 34,5% vs. 69,1% p<0,001
Мокнутие и кровоточивость 64,8 vs. 29,3 7,7 45,9% vs. 80,4% p<0,001
Изъязвление 64,2 vs. 37,3 6,0 43,4% vs. 76,2% p<0,001
Быстрый рост 68,3 vs. 42,7 5,9 41,1% vs. 67,5% p<0,001
Инфильтрация основания 66,9 vs. 41,5 5,9 45,3% vs. 66,1% p<0,01
Форма роста (узловая ув. плоской) 66,8 vs. 41,1 5,6 41,5% vs. 67,6% p<0,001
Образование корок 61,0 vs. 29,6 5,4 47,8% vs. 82,6% p<0,001
Боль 77,5 vs. 51,3 5,1 36,8% vs. 56,4% p<0,05
Травма (повышенная травматизация) 55,9 vs. 39,1 3,0 50,8% vs. 73,1% p<0,01
Локализация (др. локал. ув. конечн.) 59.2 vs. 48.0 2,5 45,6% vs. 69,5% p<0,001
На фоле врожденного невуса 60,2 vs. 48,5 2,6 51,9% vs. 58,7% p>0,5
- vs. - от англ. versus (против) показателей в случае отсутствия признака
В работе проанализировано более 20 клинических характеристик, которые, по данным литературы и результатам собственных предварительных исследований, могли бы влиять на эффективность комбинированного и комплексного лечения. В итоге было выявлено 11 клинических характеристик первичной меланомы кожи, значимо ассоциированных с риском развития отдаленных метастазов, 10 из которых были так же ассоциированы с риском развития регионарных метастазов и выживаемостью больных после лечения.
Степень значимости клинической характеристики в отношении риска развития метастазов определяли по значению числа I (критерий Стьюдента), который вычисляли методом «определения достоверности различий при альтернативном варьировании» (значение I > 1,96 соответствует р<0,05). Собственно под понятием «метастатическая фаза заболевания» принималась совокупность регионарных метастазов меланомы, выявленных на момент проведения лечения, регионарных рецидивов в ранее интактных лимфатических узлах, а также собственно отдаленные метастазы.
Как видно из данных, представленных в таблице 1, больные меланомой кожи, имевшие любую из одиннадцати клинических характеристик, значимо ассоциированных с метастатической фазой заболевания, имели более чем 60% вероятность ее наличия. В случае сочетания первых пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания меланомы кожи, риск метастатической фазы заболевания на момент постановки диагноза и начала лечения в нашем исследовании возрастал до 82,3% против 26,3% без них, соответственно (1=9,2). Пяти- и десятилетняя выживаемость в этих группах составила 40,8±5,1% и 23,0±5,0% против 90,7±3,6% и 82,7±82,7%, соответственно (р<0,001).
Таким образом, тщательное клиническое обследование пациента с меланомой кожи уже при первом осмотре может предоставить объективную и полноценную информацию не только для постановки правильного диагноза, но и для оценки прогноза заболевания, что позволяет изначально выбрать адекватный объем необходимого лечения.
Необходимо отметить, что не было обнаружено связи прогноза заболевания и таких часто упоминаемых в литературе прогностических факторов, как пол и возраст пациентов. Пол больных меланомой кожи был ассоциирован с преимущественной локализацией первичной опухоли. Так, у женщин меланомы кожи значимо чаще локализовались на коже конечностей -51,9% против 18,6% у мужчин (р<0,001). Значительно реже меланомы в группе женщин встречались на коже туловища - 26,9% против 56,2% у мужчин (р<0,001) и не было выявлено половых различий в отношении локализации меланом на коже головы и шеи - 12,0% и 17,0%, соответственно (р>0,1). Локализация меланом на коже конечностей в сравнении с локализацией на коже туловища, а также головы и шеи была ассоциирована с лучшей десятилетней выживаемостью как у мужчин, так и у женщин. В случае локализации на конечностях она составила 60,5±9,1% и 71,6±4,1% против 40,6±5,7% и 54,7±6,4% на туловище, а также 42,2±11,1% и 47,2± 9,7% в случае меланом кожи головы и шеи, соответственно. В итоге значимо большее число женщин с меланомами конечностей приводило к кажущейся их лучшей выживаемости в общей группе - 62,2±3,2% против 43,3±4,3% в группе мужчин, что не было подтверждено в стратификационных анализах по локализациям опухоли.
Несмотря на то, что локализация меланомы на коже конечностей оказалась только десятым по статистической мощности фактором, ассоциированным с риском метастатической фазы заболевания и выживаемостью пациентов после комбинированного и комплексного лечения, она имела полностью самостоятельное значение. Это проявилось влиянием данной характеристики на выживаемость, независимо от уровня инвазии, толщины первичной опухоли и, что наиболее интересно, наличия регионарных метастазов, так как частота регионарных метастазов была сравнимой при всех
локализациях мелаиом кожи и не могла в этом случае оказывать влияния на результаты лечения. Десятилетняя выживаемость в группе больных меланомой кожи конечностей составили 69,5±3,8% против 47,1±4,3% у пациентов с опухолями туловища (р<0,01) и 44,6±7,4% головы и шеи, соответственно (р<0,05).
Фототип пациентов был связан с эпидемиологией заболевания, что проявлялось значимо большим числом больных с рыжими и светлыми волосами в исследуемой группе - 44,4% и 10,9%, русыми различных оттенков -29,8%, против 13,0% брюнетов, 2,3% больных имели седые волосы. Однако не было выявлено связи этого фактора с результатами лечения, десятилетняя актуриальная выживаемость в этих группах составила 53,1±5,2%, 51,0±8,4%, 58,7±4,0% против 42,1± 8,8%, соответственно.
Прогностическое значение состояния региональных лимфатических коллекторов у больных недиссеминированной меланомой кожи
Практика показывает, что на первый взгляд безобидная из-за своих малых размеров меланома кожи может вводить в заблуждение по тяжести прогноза не только самих пациентов, но также и врачей. Особенно часто это проявляется в отношении определения показаний к выполнению региональной лимфаденэктомии (ЛАЭ), когда расширение оперативного вмешательства у больных без видимого поражения региональных лимфатических узлов ведет к значительному увеличению частоты послеоперационных осложнений и сроков стационарного лечения. Особенно в сравнении с широко пропагандируемым, в настоящее время, «экономным» иссечением. Сомнения поддерживаются и тем, что клинически выявляемые региональные метастазы имеют место только у 20-25% больных недиссеминированной меланомой кожи. В нашем исследовании их частота составила 17,7%.
Однако результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, показали, что не менее чем в 50% случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер и не могут быть выявлены клиническими или инструментальными методами диагностики, а нередко и рутинным морфологическим исследованием. В данной работе под общей частотой поражения региональных лимфатических коллекторов подразумевалась совокупность региональных метастазов, диагностированных на этапе обследования (р№Ь и р№а!е1.), выявленных в результате морфологического исследования лимфатических узлов из операционного материла (рЫ+а), а также региональные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах (рЫО ЯЩ+)) (рис. 3). Необходимо отметить, что вероятность наличия субклинических регионарных метастазов была наибольшей в группе больных с промежуточными меланомами, когда показания к выполнению одномоментной лимфаденэктомии являются наиболее неопределенными (рис. 4).
рМ 12,0%
Рис. 3. Распределение больных в исследуемой группе комбинированного и комплексного лечения в зависимости от состояния регионарных лимфатических коллекторов. •
Рис. 4. Общий риск вовлечения регионарных коллекторов у больных меланомой кожи в зависимости от - а) толщины опухоли, б) уровня инвазии.
Наличие метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, не зависимо от их размеров, оказывало самостоятельное и значимое влияние на риск развития отдаленных метастазов. В группе больных меланомой кожи со свободными от заболевания лимфатическими коллекторами частота отдаленных метастазов была наименьшей в сравнении с группой региональных рецидивов (р<0,001), субклинических (р<0,01) и клинически определяемых региональных метастазов (р<0,001) (рис. 5).
ОрКЮ ЯЩ-) п=322
□ р1\Ю п=60
ПрЫ+а п=31
ВрЫ+Ь п=89
Рис. 5. Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения в зависимости от состояния регионарных лимфатических коллекторов.
Рис. 6. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов.
Пятилетняя выживаемость больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы, независимо от характеристик первичной опухоли, составила 77,7±2,6%, что было значимо выше, чем в группе регионарных рецидивов- 49,8±6,6% (р<0,01) и клинически определяемых регионарных метастазов - 36,4±4,7% (р<0,001) (рис. 6). Различия в выживаемости больных в группах регионарных рецидивов и регионарных метастазов,
21
диагностированных на момент лечения, не были значимы (р>0,2). В отношении десятилетней выживаемости наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы было еще более значимым. Так, не было различий в уровне восьми-, девяти- и десятилетней выживаемости между группами регионарных рецидивов, субклинических и клинически определяемых регионарных метастазов. В группе больных без регионарных метастазов показатель десятилетней выживаемости составил 74,2±4,2% против 24,1±6,2% у пациентов с регионарными рецидивами, 24,4±5,2 и 27,7±4,6% у пациентов с метастазами, диагностированными клинически (р<0,001).
Единственной из исследованных характеристик регионарных метастазов, статистически достоверно ассоциированной с отдаленными результатами лечения и риском развития отдаленных метастазов, было число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы. Так, десятилетняя выживаемость больных меланомой кожи с метастазами в один лимфатический узел составила 43,2±7,6% против 14,7±5,7% у пациентов с большим числом пораженных лимфатических узлов (р<0,05), а риск развития отдаленных метастазов - 57,4% и 82,0%, соответственно (р<0,01).
Представленные данные свидетельствуют, что существует необходимость прогнозирования вероятности поражения регионального лимфатического коллектора уже на предоперационном этапе. Это требуется для того, чтобы определить объем хирургического и комбинированного этапов лечения, так как, несмотря на высокий риск отдаленных метастазов у таких больных, каждый третий больной с субклиническими и каждый четвертый с клинически определяемыми регионарными метастазами имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения при условии выполнения одномоментной лимфаденэктомии.
Результаты исследования показали, что оценить вероятность поражения регионарных лимфатических узлов и выделить группу больных с высоким риском региональных, в том числе и субклинических метастазов, которым показано выполнение одномоментной лимфаденэктомии, возможно на основании изучения клинической картины заболевания. Были выделены десять клинических характеристик, ассоциированных с частотой региональных метастазов (табл. 2). Обобщая значение клинических факторов прогноза в оценке частоты поражения лимфатических коллекторов, можно сказать, что в случае наличия одной из десяти клинических характеристик первичной опухоли, которые были статистически достоверно ассоциированы с высоким риском регионарных метастазов, последние присутствуют более чем в 40% случаев в диагностируемой или скрытой форме. При сочетании первых пяти из этих клинических факторов прогноза, таких как инфильтрация, кровоточивость, быстрый рост, узловая форма и воспаление, риск регионарного метастазирования составил 55% против 15,2% в группе больных без них (1=5,7).
Таблица 2
Клинические факторы прогноза, достоверно ассоциированные с высоким риском
Клшшко-анамнестический фактор прогноза рЫ+ или RR(+) при отсутствии признака pN+или RR(+) при наличии признака t
Инфильтрация основания 23,4% 46,9% 5,7
Мокнутие и кровоточивость 19,3% 42,9% 5,4
Быстрый рост 26,5% 46,1% 4,6
Форма роста (узловая) 26,7% 45,5% 4,2
Воспаление 29,8% 47,7% 4,0
Изъязвление 26,6% 40,8% 3,3
На фоне врожденного невуса 28,6% 42,2% 3,2
Боль 34,3% 50,0% 2,9
Коркообразование 24,5% 39,0% 2,7
Травма (повышенная травматнзаиня) 26,1% 38,0% 2,3
Изучение зависимости частоты регионарных метастазов от морфологических характеристик опухоли показало, что у больных меланомами толщиной до 2 мм метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов наблюдали в 10,1% случаев, от 2 до 4 мм - в 17,1% и более 4 мм - в 43,7% случаев. В то же время частота регионарных метастазов от уровня инвазии по Clark составила при II уровне - 10,5%, III - 17,4%, IV - 26,1% и V уровне - 52,0%. В случае наличия морфологически определяемого изъязвления меланомы кожи частота регионарных метастазов составила 28,9% против 12,6% у больных с неизъязвленными новообразованиями (t=4,4). Свою значимость изъязвление сохраняло и в стратификационном анализе в группе больных с опухолями III и IV уровней инвазии, у которых в случае наличия изъязвления регионарные метастазы наблюдали в 23,9% случаев против 11,7% у пациентов с неизъязвленными меланомами (t=2,7).
Еще одной морфологической характеристикой первичной меланомы кожи, значимо ассоциированной с частотой регионарных метастазов, была лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе первичной опухоли и здоровых тканей. Так, в группе слабовыраженной лимфоидной инфильтрации или в случае ее отсутствия регионарные метастазы наблюдали в 34,1% случаев против 7,3% в группе с выраженной и умеренной степенью лимфоидной
инфильтрации (t=6,l). Свое влияние на частоту регионарных метастазов лимфоидная инфильтрация сохраняла и в стратификационном анализе в группах больных меланомами кожи Ш-IV уровней инвазии, у которых частота поражения регионарных лимфатических узлов составила 22,9% против 8,1%, соответственно (t=2,2).
Профилактическая лимфаденэктомия или профилактическое облучение региональных лимфатических узлов? Отдаленные результаты.
С целью регионарного контроля заболевания больным локализованной меланомой кожи без клинически определяемых региональных метастазов с профилактической целью выполняли регионарную лимфаденэктомию (ЛАЭ) или проводили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на область вероятного оттока лимфы. Сравнительный статистический анализ не выявил преимущества профилактической ЛАЭ в сравнении с ДЛТ. Десятилетняя выживаемость пациентов в группе ЛАЭ составила 65,4±4,0% против 62,1±4,3%, соответственно, в группе ДЛТ (р>0,5). Не было выявлено преимущества профилактической лимфаденэктомии в сравнении с облучением регионарных лимфатических коллекторов и в стратификационном анализе в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, десятилетняя выживаемость в группе пациентов с меланомами кожи конечностей в группе ЛАЭ составила 80,3±4,3% против 74,4±7,5% в группе ДЛТ (р>0,5), меланомами кожи туловища -53,7±9,3% против 55,8±5,8%, соответственно (р>0,5), головы и шеи -49,3±12,9% против 55,1±12,1%, соответственно (р>0,5).
Таким образом, выполнение ЛАЭ с профилактической целью не улучшало выживаемости больных меланомой кожи без клинически определяемых регионарных метастазов и больше имело диагностическую ценность. В то же время, около 70% больных недиссеминированной меланомой кожи вообще не имеют метастазов в регионарные лимфатические узлы, а у остальных пациентов более чем в половине случаев региональные метастазы являются субклиническими, которые обладают таким же неблагоприятным влиянием на прогноз, как и клинически определяемые. Таким образом, в клинической практике необходим метод выявления регионарных метастазов, разрешающая способность которого, по крайней мере, была сравнима с морфологическим исследованием, но с минимальной инвазивностью.
Исследование сторожевых лимфатических узлов, экспериментально-клиническое обоснование практического применения метода.
Физиологическое свойство лимфатических узлов - утилизировать 85% объема поступающей в него лимфы (Лойт A.A., Гуляев A.B., 2005) позволяет выявить лимфатический узел, через который проходит наибольшее количество лимфы из области расположения первичной опухоли. В частности для клинической практики наиболее приемлемым в этом отношении
представляются методы радиоизотопной диагностики, которые позволяют дистанционно картировать лимфатический коллектор, локализовать лимфатический узел, накапливающий наибольшую активность, что позволяет провести прицельную его биопсию. Более того, с помощью ручного гамма-детектора с узконаправленным коллиматором возможно интраоперационно дифференцировать данный узел от окружающих тканей. В МРНЦ РАМН работа в этом направлении, включая технический подготовительный этап, велась в течение 2005-2007 годов. В 2007 году в клинической практике МРНЦ РАМН впервые было выполнено картирование региональных лимфатических коллекторов и позиционирование СЛУ с последующей прицельной его биопсией под контролем ручного гамма-детектора.
В результате проведения данной работы совместно с производителем были усовершенствованы технические характеристики, а также добавлены новые функции разработанному ранее в НТЦ «Амплитуда» макету первого отечественного ручного гамма-детектора «Радикал», который впервые был применен в клинической практике лечения меланомы кожи. Метод в объеме комбинированного и комплексного лечения был применен у пяти пациентов с пигментными новообразованиями кожи спины, передней грудной клетки и нижних конечностей.
Практическое применение метода исследования СЛУ позволило определить лимфатические бассейны, дренирующие лимфу из области расположения первичной опухоли, позиционировать и провести биопсию сторожевых лимфатических узлов (рис. 7 и 8), которые в дальнейшем были исследованы методом серийных срезов.
А-Р а)
СПУ 1 С.ПУ2
VV # /
по-
Рис. 7. Распределение активности через 3-4 часа после перитуморального, внутрикожного введения наноцис-Тс99т 40-120 МБк: а) Больной Н. - меланома кожи правой подлопаточной области; б) Больная К. - меланома кожи межлопаточной области (СЛУ - сторожевой лимфатический узел. СЛУ-2 - сторожевой лимфатический узел контрлатерального лимфатического бассейна. ПО - активность в области первичной опухоли).
Отсутствие метастазов в СЛУ позволило отказаться от выполнения регионарной лимфаденэктомии у всех пяти больных и у четверых, с учетом клинических и морфологических характеристик первичной опухоли от
адъювантной химиотерапии. Только у одного больного акральной меланомой I пальца правой ноги в виду высокого риска отдаленных метастазов, который был установлен на основании оценки клинических и морфологических характеристик первичной опухоли, была назначена адъювантная системная терапия.
Рис. 8. Малозаметные послеоперационные рубцы в местах биопсии СЛУ. а) больной Н. 10 месяцев, б) больная К. 3 месяца после биопсии.
Клиническое применение метода исследования сторожевых лимфатических узлов в объеме комбинированного и комплексного лечения сократило сроки пребывания больных в стационаре в среднем на четыре недели. Данный метод представляет собой новый качественный уровень диагностики регионарных метастазов и позволяет индивидуализировать терапию больных меланомой кожи. Это стало залогом значительного сокращения времени и средств, необходимых для проведения адекватного лечения, снижения риска реакций и осложнений, связанных с расширением объема оперативного лечения, проведения послеоперационной лучевой и адъювантной цитостатической терапии. Результаты нашего исследования демонстрируют необходимость внедрения данной технологии в широкую клиническую практику.
Адъювантная химиотерапия в объеме комплексного лечения больных недиссеминарованной меланомой кожи. Отдаленные результаты.
Высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи требует введения в объем лечения средств системного контроля заболевания. Исследование эффективности адъювантной химиотерапии было основано на сравнительном анализе актуриальной специфической и безметастатической выживаемости больных недиссеминированной меланомой кожи в группах комбинированного и комплексного лечения, включавшего три различных режима адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) (рис. 9).
годы
Рис. 9. Актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в исследуемых группах комбинированного и комплексного лечения.
Исследование не выявило различий в эффективности применявшихся режимов ПХТ как, в общем, и ее положительного влияния на результаты лечения в сравнении с группой комбинированной терапии, в которой применялась только предоперационная лучевая терапи. Так, в группе комбинированного лечения пяти- и десятилетняя выживаемость больных составила 69,2±4,4% и 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с четырех компонентной ПХТ (5-Ри, М1, Ук, СР) - 58,2±3,6% и 52,0±3,7% и двух компонентной (СР, Бох) - 68,7±4,9% и 57,9±7,4%, соответственно.
_годы_
Рис. 10. Безметастатическая выживаемость больных меланомой кожи в группах комбинированной и комплексной терапии.
В группе трехкомпонентной химиотерапии (СР, Бох, ОТ1С) была оценена только пятилетняя выживаемость, которая составила 80,0±8,3%, соответственно.
Несколько более высокая пятилетняя актуриальная специфическая выживаемость, наблюдавшаяся у больных в группе трехкомпонентной ПХТ, вероятно, была обусловлена меньшим периодом наблюдения в сравнении с другими группами. Это небольшое преимущество не нашло подтверждения в анализе безметастатической выживаемости больных в этих группах, пяти- и десятилетние показатели в которых составили 64,3±4,6% и 56,9±4,8%, 57,5±3,6% и 50,4±3,7%, 63,1±5,0% и 52,0±6,1%, соответственно, а также 60,9±9,9% в группе с трех компонентной ПХТ (рис. 10).
Положительного влияния адъювантной ПХТ на отдаленные результаты лечения не было выявлено и в статистическом анализе, когда пациенты были стратифицированы в группы по стадиям заболевания, толщине первичной меланомы, а также уровню ее инвазии. В этом ряду стратификационных анализов, проведенных по основным факторам прогноза, выживаемость больных меланомой кожи в группе комбинированной терапии была, по крайней мере, не ниже, а иногда и выше, чем в группах комплексной терапии. Только при анализе специфической выживаемости в группах больных с опухолями пятого уровня инвазии она была выше у пациентов, получивших комплексное лечение в сравнении с группой комбинированной терапии. Так, пяти- и десятилетняя выживаемость в группе четырехкомпонентной терапии составила 38,5±8,6% и 35,0±8,5%, пятилетняя выживаемость в группе двухкомпонентной ХТ- 37,0±14,1% (в этой группе не было больных со сроками наблюдения более 7-ми лет). В то же время в группе комбинированной терапии пяти- и десятилетняя выживаемость была на уровне 14,4±8,4% в обоих случаях. Однако различия по пятилетней выживаемости между группами комбинированной терапии в сравнении с четырех компонентной ХТ были достоверны только в 80% доверительном интервале, а с группой двухкомпонентной не достигали и этого уровня.
Таким образом, учитывая полученные результаты, которые подтверждаются данными отечественной и зарубежной литературы, можно заключить, что в настоящее время нет средств адъювантного системного лечения больных меланомой кожи с доказанной клинической эффективностью.
Экспрессия Раз-рецептора и Рах-лиганда клетками первичной меланомы кожи, влияние на эффективность комбинированного и комплексного лечения
Одна из биологических особенностей меланомы кожи, даже исключая множество других, которые обуславливают ее резистентность к ХТ, может свести на нет все усилия, прилагаемые в этом направлении - клетки меланомы обладают меньшей пролиферативной активностью, чем клетки таких критических тканей, как костный мозг и эпителий кишечника. Таким образом,
современные цитотоксическне средства, эффективность большинства из которых связана с влиянием на клеточный цикл, не могут обладать достаточным терапевтическим интервалом для успешного их применения в лечении меланомы кожи. Эффективность таргетной терапии так же ограничена поликлональностью опухолей, формированием механизмов аутокринной стимуляции роста трансформированных клеток, участием рецепторов к таргетным препаратам в нормальных физиологических механизмах жизнеобеспечения макроорганизма.
В то же время, в литературе неоднократно сообщаются случаи самопроизвольной регрессии меланом, в том числе и ее метастазов (Шанин А.П., 1959; Pellegrini А., 1980; Mikhail G. et al., 1986; Avril M. et al., 1992). Подобное наблюдение есть и в нашей практике. Такие свидетельства поддерживают мнение о том, что существуют малоизученные или неизвестные механизмы, способные инициировать иммунный ответ и обратить вспять развитие опухолевого процесса.
В ряде экспериментальных исследовательских работ было показано, что клетки меланомы в процессе эволюции опухоли приобретают способность экспрессировать связанный с мембранами Fas-лигэнд (FasL), который вызывает триммеризацию Fas-рецепторэ на поверхности активированных против опухоли лимфоцитов, что индуцирует апоптоз клеток мишеней, экспрессирующих этот рецептор. На основании полученных данных было высказано предположение, что посредством этого механизма опухоли способны обеспечивать благоприятное для своего развития микроокружение и, таким образом, уходить из под иммунного надзора (Andreola G. et al., 2002; Soubrane С. et al., 2002).
Рис. 11. Распределение опухолей по степени экспрессии РавЬ в группах лимфоидной инфильтрации.
Учитывая полученные нами данные о значимом влиянии степени лимфоидной инфильтрации на границах меланомы кожи на отдаленные
29
результаты комбинированного и комплексного лечения, была исследована связь экспрессии РаэЬ клетками меланом со степенью выраженности лимфоидной инфильтрации и отдаленными результатами лечения.
Однако в нашем исследовании не было выявлено ожидаемой связи экспрессии БаэЬ опухолевыми клетками со степенью лимфоидной инфильтрации. Степень экспрессии РавЬ клетками меланом в группах опухолей с выраженной степенью лимфоидной инфильтрации и в группе, где она не определялась вовсе, были сравнимы (рис. 11).
Также не было выявлено различий в выживаемости больных в зависимости от экспрессии РаэЬ опухолевыми клетками. С выживаемостью была ассоциирована только степень лимфоидной инфильтрации, а пациенты с меланомами, клетки которых не экспрессировали РаБЦ имели даже более низкие результаты лечения (рис. 12).
Рис. 12. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации и экспрессии РаэЬ.
Таким образом, результатами нашего исследования не было подтверждено значимой роли экспрессии РаэЬ в формировании лимфоидного инфильтрата вокруг первичной меланомы и отдаленные результаты лечения.
Подводя итоги выполненной работы, можно с большой долей уверенности заключить, что полученные клинические данные подтверждают основные положения теории «прогрессии опухоли», основным постулатом которой является наличие локализованной и метастатической фаз онкологического процесса. В соответствии с этим следует определять и объем планируемого лечения и можно ли ограничиться применением локальных методов терапии или требуется назначение адъювантных средств регионарного и системного контроля заболевания с учетом их вероятной эффективности и риска значимых реакций и осложнений вследствие их применения.
Выполненное исследование показало, что у больных меланомой кожи можно выделить не менее семнадцати клинических и морфологических характеристик развивающегося опухолевого процесса, комплексная оценка которых с большой долей вероятности позволяет прогнозировать риск наличця скрытой метастатической фазы заболевания на момент его выявления и начала лечения. Доступность, относительная простота и практичность оценки прогностических факторов позволяет использовать их в повседневной клинической практике с целью индивидуализации лечения. В связи с отсутствием эффективных и безопасных средств системного контроля меланомы кожи в настоящее время индивидуальное планирование терапии является залогом ее эффективности и минимального риска осложнений лечения, что лежит в основе улучшения качества жизни пациентов.
Выводы
1. Крупнофракционная дистанционная лучевая терапия первичной меланомы кожи в режиме интенсивно-концентрированного предоперационного курса в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять последовательных дней, является важным и эффективным этапом комбинированного лечения первичной меланомы кожи, которая в сочетании с широким иссечением опухоли позволяет достигнуть практически полного локального контроля заболевания. Среди 502 больных, последовательно включенных в исследование, не было выявлено ни одного локального рецидива.
2. Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи с применением радиоизотопных методов визуализации регионарных лимфатических бассейнов позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать сторожевой лимфатический узел, а использование ручного гамма-детектора провести его прицельную биопсию. Метод позволяет с высокой достоверностью оценить статус регионарных лимфатических узлов без необоснованного расширения объема лечебно-диагностических мероприятий и может быть рекомендован в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии. Его практическое применение позволяет значительно сократить сроки реабилитации (в среднем на 4-5 недель) и стоимость лечения практически у 70% больных локализованной меланомой кожи.
3. Дистанционная лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов может быть методом выбора органосохраняющего лечения больных меланомой кожи с клинически интактными лимфатическими узлами в случае отсутствия возможности исследования сторожевых лимфатических узлов.
4. Отсутствие локальных рецидивов в исследуемой группе, а следовательно, первичного источника для развития метастазов меланомы в дальнейшем, позволяет рассматривать регионарные рецидивы в ранее
интактных лимфатических коллекторах и отдаленные метастазы, как клиническую манифестацию субклинических микрометастазов, уже существовавших на момент проведения комбинированного и комплексного лечения. Это позволило провести ретроспективный анализ вероятности наличия метастатической фазы заболевания на момент проведения специфического лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли и, таким образом, оценить их прогностическую ценность.
5. Кроме уже известных морфологических характеристик меланом, оказывающих влияние на эффективность лечения, таких как: толщина, изъязвление и уровень инвазии опухоли — лимфоидная инфильтрация ложа меланомы так же обладает независимым и достоверным влиянием на риск развития отдаленных метастазов и результаты лечения недиссеминированной меланомы кожи. Десятилетняя актуриальная выживаемость в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 79,5±7,1% против 36±5,3% в группе опухолей со слабой лимфоидной инфильтрацией и 40,0±5,9% в группе, где она отсутствовала вовсе (р<0,001 и р<0,01, соответственно).
6. В клинической картине недиссеминированной меланомы кожи следует выделять, по крайней мере, десять клинических характеристик, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, отражающих степень развитости и биологическую агрессивность опухоли. При наличии любого из них следует прогнозировать более чем 60% вероятность наличия метастатической фазы заболевания. В случае сочетания пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания опухоли, этот риск в исследуемой группе составил 82,3% против 26,3% без них (р<0,001), а десятилетняя выживаемость-23,0±5,0% против 82,7±82,7%, соответственно (р<0,001).
7. Интерпретация клинической картины недиссеминированной меланомы кожи с учетом прогностических факторов позволяет незамедлительно и с высокой степенью достоверности оценить риск развития, регионарных и отдаленных метастазов, а, следовательно, выбрать наиболее оптимальный объем хирургического и комбинированного этапов лечения. В свою очередь, исследование морфологических характеристик меланомы позволяет уточнить прогноз, а также необходимость и объем адъювантной терапии.
8. Регионарные метастазы меланомы кожи являются основным неблагоприятным фактором прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи. Более чем в половине случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер, притом, что их размер не оказывает значимого влияния на прогноз. Следствием этого может быть недооценка стадии заболевания, а также выбор неадекватного объема лечения.
9. Число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы, является единственной характеристикой, оказывающей значимое влияние на вероятность развития отдаленных метастазов и эффективность комбинированной и комплексной терапии пациентов с III стадией заболевания. Отдаленные метастазы в группе больных с метастазом в один лимфатический узел наблюдали в 57,4% случаев против 82,0% в группе с двумя и большим числом пораженных лимфатических узлов, а десятилетняя выживаемость составила 43,2±7,6% против 14,7±5,7, соответственно (р<0,05).
10. Несмотря на высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи с региональными метастазами (III стадия) регионарная лимфаденэктомия у таких пациентов должна быть обязательным компонентом лечения. В этом случае каждый четвертый больной имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения. В нашем исследовании десятилетняя выживаемость больных с регионарными метастазами, диагностированными на момент проведения лечения, составила 27,7±4,6%.
11. В исследовании не было получено доказательств эффективности применявшихся режимов полихимиотерапии. Десятилетняя выживаемость в группе комбинированной терапии составила 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с 4-х компонентной ХТ - 52±3,7%, 2-х компонентной - 57,9±7,4% (р>0,2 и р>0,5, соответственно). Показатели десятилетней безметастатической выживаемости в этих же группах составили 56,9±4,8%, 50,4±3,7% и 52,0±6,1%, соответственно (р>0,2 и р>0,5). Не было выявлено различий и в стратификационных статистических анализах по основным прогностическим факторам.
12. В клиническом исследовании экспрессия Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи не оказывала влияния на уровень лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и отдаленные результаты лечения. Удельный вес FasL+ опухолей в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 44,4% против 46,5% в группе меланом без лимфоидной инфильтрации (р>0,5), в то время как пятилетняя выживаемость в группе ЛИ(+++) FasL+ составила 86,7±12,4% против 88,2±11,1% в группе ЛЩ+-Н-) FasL- в сравнении с группой ЛИ(-) FasL+- 53,0±11,4% против 24,2±9,8% в группе ЛИ(-) FasL-,
Список основных публикаций по теме диссертационной работы
1. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Неборак Ю.Т. Отдаленные результаты комплексной терапии меланомы кожи // Вестник Российского научного центра Рентгенорадиологии МЗ РФ -2003. -№1. 1И1р://уе51п1к/гпсгг.ги/уе8^к/у1/рарег5/ки(1г v0103.htm © Вестник РНЦРР Минздрава
2. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Влияние лимфоидной инфильтрации опухоли на отдаленные результаты комбинированной и комплексной терапии больных злокачественной меланомой кожи // Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». -Москва. -2005. -С. 214-215.
3. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Состояние региональных лимфатических коллекторов как отражение метастатического потенциала меланомы кожи // Материалы VII всероссийского научного форума «Радиология 2006». -Москва. -2006. -С. 141-142.
4. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Неборак Ю.Т., Кудрявцева Г.Т. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз у больных с меланомой кожи после комплексной терапии // Российский онкологический журнал-2006. -№ 1.-С. 10-13.
5. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. Вальков М.Ю., Левит M.JI. Ультрафиолетовое излучение, фототип и меланома кожи // Экология человека. -2006. -№ 11. -С. 9 - 13.
6. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Пол, локализация и региональные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи // Вопросы онкологии -2007. -Т. 53, № 2. -С. 170-174.
7. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения меланомы кожи // Вопросы онкологии. -2008. -Т. 54, № 2. -С. 170-177.
8. Цыб А.Ф., Туркин О.И., Кудрявцев Д.В. Еще один шаг на пути прогресса медицины // Экономика и медицина сегодня. -2008. -№ 8. -С. 73-74.
9. Кудрявцев Д.В., Марыдынский Ю.С., Двинских Н.Ю., Кудрявцева Г.Т. Экспрессия Fas-рецептора (Fas) и Fas-лиганда (FasL) клетками первичной меланомы, влияние на формирование лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и на отдаленные результаты лечения // Вопросы онкологии. -2008. -Т. 54, № 5. -С. 582-587.
10. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Левит М.Л. Клинические картина и прогноз заболевания у больных локализованной меланомой кожи // Экология человека. -2008. -№ 11. -С. 29-34.
11. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Применение отечественного ручного гамма-детектора «Радикал» в исследовании сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи // Медицинская физика. -2008. -№ 4. -С. 57-62.
12. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И. Клиническое значение метастазов меланомы кожи в лимфатических узлах: результаты 30-летнего исследования комбинированного и комплексного лечения //Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2009. -Т. 20, № 1. -С. 22-27.
Подписано в печать 21.05.2009. Формат 60x84/16 Объем 2 п. л. Тираж 110 экз. Заказ 1335
МП «Обнинская типография» 249036, Обнинск, ул. Комарова 6.
Оглавление диссертации Кудрявцев, Дмитрий Владимирович :: 2009 :: Обнинск
Список сокращений.
Введение.
Цели и задачи исследования.
Научная новизна и практическая значимость.
Реализация результатов исследования и внедрение в практику.
Положения, выносимые на защиту.
Доклады и публикации по теме диссертационной работы.
Структура диссертационной работы.
Вопросы этиологии меланомы кожи.
Глава I. Влияние морфологических характеристик первичной опухоли на результаты комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной мелапомой кожи.
Clark и Breslow.
Риск развития регионарных и отдаленных метастазов меланомы кожи в зависимости от уровня инвазии по Clark и толщины опухоли по Breslow.
Влияние изъязвления первичной меланомы кожи на прогноз заболевания.
Влияние клеточного варианта меланомы кожи па прогноз заболевания.
Влияние способности клеток меланомы к образованию пигмента на прогноз заболевания
Лимфоидная инфильтрация.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Кудрявцев, Дмитрий Владимирович, автореферат
Результаты исследования влияния статуса регионарных лимфатических узлов на эффективность комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой колеи.145
Морфологические характеристики меланомы коэ/си, ассоциированные с риском развития регионарных метастазов.153
Клинико-анамнестические характеристики меланомы колеи, ассоциированные с риском развития регионарных метастазов.157
Результаты исследования эффективности регионарной лимфаденэктомии в объеме комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи.170
Результаты исследования сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи в объеме комбинированного и комплексного лечения.178
Заключение к главе III.189
Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы прогноза и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения меланомы кожи"
Выводы
1. Крупно фракционная дистанционная лучевая терапия первичной меланомы кожи в режиме интенсивно-концентрированного предоперационного курса в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять последовательных дней является важным и эффективным этапом комбинированного лечения первичной меланомы кожи, которая в сочетании с широким иссечением опухоли позволяет достигнуть практически полного локального контроля заболевания. Среди 502 больных, последовательно включенных в исследование, не было выявлено ни одного локального рецидива.
2. Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи с применением радиоизотопных методов визуализации регионарных лимфатических бассейнов позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать сторожевой лимфатический узел, а использование ручного гамма-детектора провести его прицельную биопсию. Метод позволяет с высокой достоверностью оценить статус регионарных лимфатических узлов без необоснованного расширения объема лечебно-диагностических мероприятий и может быть рекомендован в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии. Его практическое применение позволяет значительно сократить сроки реабилитации (в среднем на 4-5 недель) и стоимость лечения практически у 70% больных локализованной меланомой кожи.
3. Дистанционная лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов может быть методом выбора органосохраияющего лечения больных меланомой кожи с клинически интактными лимфатическими узлами в случае отсутствия возможности исследования сторожевых лимфатических узлов.
4. Отсутствие локальных рецидивов в исследуемой группе, а следовательно, первичного источника для развития метастазов меланомы в дальнейшем, позволяет рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических коллекторах и отдаленные метастазы, как клиническую манифестацию субклинических микрометастазов, уже существовавших на момент проведения комбинированного и комплексного лечения. Это позволило провести ретроспективный анализ вероятности наличия метастатической фазы заболевания на момент проведения специфического лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли и, таким образом, оценить их прогностическую ценность.
5. Кроме уже известных морфологических характеристик меланом, оказывающих влияние на эффективность лечения, таких как толщина, изъязвление и уровень инвазии опухоли - лимфоидная инфильтрация ложа меланомы так же обладает независимым и достоверным влиянием на риск развития отдаленных метастазов и результаты лечения недиссеминированной меланомы кожи. Десятилетняя актуриальная выживаемость в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составила 79,5±7,1% против 36±5,3% в группе опухолей со слабой лимфоидной инфильтрацией и 40,0±5,9% в группе, где она отсутствовала вовсе (р<0,001 и р<0,01, соответственно).
6. В клинической картине недиссеминированной меланомы кожи следует выделять, по крайней мере, десять клинических характеристик, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, отражающих степень развитости и биологическую агрессивность опухоли. При наличии любого из них следует прогнозировать более чем 60% вероятность наличия метастатической фазы заболевания. В случае сочетания пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания опухоли, этот риск в исследуемой группе составил 82,3% против 26,3% без них (р<0,001), а десятилетняя выживаемость — 23,0±5,0% против 82,7±82,7% соответственно (р<0,001).
7. Интерпретация клинической картины недиссеминированной меланомы кожи с учетом прогностических факторов позволяет незамедлительно и с высокой степенью достоверности оценить риск развития регионарных и отдаленных метастазов, а, следовательно, выбрать наиболее оптимальный объем хирургического и комбинированного этапов лечения. В свою очередь, исследование морфологических характеристик меланомы позволяет уточнить прогноз, а также необходимость и объем адъювантной терапии.
8. Регионарные метастазы меланомы кожи являются основным неблагоприятным фактором прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи. Более чем в половине случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер, при том, что их размер не оказывает значимого влияния на прогноз. Следствием этого может быть недооценка стадии заболевания, а также выбор неадекватного объема лечения.
9. Число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы, является единственной характеристикой, оказывающей значимое влияние на вероятность развития отдаленных метастазов и эффективность комбинированной и комплексной терапии пациентов с III стадией заболевания. Отдаленные метастазы в группе больных с метастазом в один лимфатический узел наблюдали в 57,4% случаев против 82,0% в группе с двумя и большим числом пораженных лимфатических узлов, а десятилетняя выживаемость составила 43,2±7,6% против 14,7±5,7, соответственно (р<0,05).
10. Несмотря на высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи с региональными метастазами (III стадия) регионарная лимфаденэктомпя у таких пациентов должна быть обязательным компонентом лечения. В этом случае каждый четвертый больной имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения. В нашем исследовании десятилетняя выживаемость больных с регионарными метастазами, диагностированными на момент проведения лечения, составила 27,7±4,6%.
11. В исследовании не было получено доказательств эффективности применявшихся режимов полихимиотераппи. Десятилетняя выживаемость в группе комбинированной терапии составила 59,4±4,9%, в группе комплексного лечения с 4-компонентной ХТ - 52±3,7%, 2-компонентной - 57,9±7,4% (р>0,2 и р>0,5, соответственно). Показатели десятилетней безметастатической выживаемости в этих же группах составили 56,9±4,8%, 50,4±3,7% и 52,0±6,1%, соответственно (р>0,2 и р>0,5). Не было выявлено различий и в стратификационных статистических анализах по основным прогностическим факторам.
12. В клиническом исследовании экспрессия Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи не оказывала влияния на уровень лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и отдаленные результаты лечения. Удельный вес FasL+ опухолей в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 44,4% против 46,5% в группе меланом без лимфоидной инфильтрации (р>0,5), в то время как пятилетняя выживаемость в группе ЛИ(+++) FasL+ составила 86,7±12,4% против 88,2±11,1% в группе ЛЩ+++) FasL- в сравнении с группой ЛИ(-) FasL+ -53,0±11,4% против 24,2±9,8% в группе ЛИ(-) FasL-.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кудрявцев, Дмитрий Владимирович
1. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук A.C. Меланома кожи: Часть I. -С.Пб.: Наука, -1995.- 152 с.
2. Анисимов В.В., Горделадзе A.C., Барчук A.C. и др. Меланома кожи: Атлас клиннко-морфологической диагностики. -СПб: Наука, 1999. 107 с.
3. Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на мсланому. Современная клиническая классификация. // Практическая онкология. -2001. —№4. —С. 12-22.
4. Барчук A.C. Хирургическое лечение меланом. // Практическая онкология. -2001. -№4. -С. 30-36.
5. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. // Практическая онкология. -2003. -Т. 4. -№3. -С. 127-130.
6. Березкин Д.П. Метод расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкологических больных. // Вопросы онкологии. -1982. -Т. XXVIII. -№ 11. -С. 12 19:
7. Березкин Д.П., Айрапетян М.Х., Барсегян B.C. Прогностические факторы, наиболее влияющие на выживаемость меланомой кожи. // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюзного симпозиума. -JI. -1990. -С. 7-9.
8. Боринская С., Хуснутдинова Э. «Этногеномнка: история с географией». //Человек. -2002.-№1.-С. 19-30.
9. Боринская С. А. Генетическое разнообразие народов. // Природа. -2004. -N 10. -С. 3338.
10. Борисова Т.Н. Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи: автореф. дис. . канд. мед. наук. —Обнинск., 2005. -20 с.
11. Вавилов A.M. Опухоли кожи. // Российский медицинский журнал. -2001. -Том 9. № 3-4.-С. 143-145.
12. Васильев Ю.М, Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. I. Сигнальные молекулы, вызывающие размножение и гибель клеток. // Соросовский образовательный журнал. -1997. -№4. -С. 17-22.
13. Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. II. Клетки строят ткань. // Соросовский образовательный журнал. -1997. -№5. -С. 20-25.
14. Взаимодействие системы иммунитета и опухоли. Электронный ресурс.: Доступ: http://www.anticancer.net/resan/rbasis.html
15. Воробьев A.A., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология. -Москва «Практическая медицина», 2006. -288 с.
16. Вторая О.М. Предоперационное облучение крупными фракциями в комбинированном и комплексном лечении больных меланомой кожи. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Обнинск., 2004. -23 с.
17. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую. // Соросовский образовательный журнал. -1999. ~№4. -С. 17-22.
18. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей. // Соросовский образовательный журнал. -2000. -Т. 6. -№11. -С. 2-7(3).
19. Гольберт З.В., Романова O.A., Червоная Л.В. О спонтанной регрессии злокачественной меланомы. //Архив патологии. -Л. «Медицина». -1977. -Т.-39. -№б. -С. 36-42.
20. Двойрин B.B. Статистическая оценка эффективности лечения онкологических больных методом построения таблиц дожития при клинических испытаниях. Методические рекомендации. -Москва. -1985.-32 с.
21. Демидов Л.В. К вопросу о прогнозе при меланоме кожи. // Сборник научных трудов, под редакцией Трапезникова H.H. «Опухоли опорно-двигательного аппарата». Выпуск 8. -Москва, 1981. -С.143-147.
22. Демидов Л.В., Алиев М.Д., Мартынова ЕВ. и др. Прогностические факторы в оценке первичной меланомы кожи и их значение для выбора объема оперативного вмешательства. // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. -Москва, 2004. -С. 52-54.
23. Денисов И.Н. Медицинская диссертация. Современные требования к содержанию и оформлению. -2008. -М. «ГЭОТАР-Медна». -364 с.
24. Зарецкая Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека.-М:Триада, 2002.-138 с.
25. Иконописов Р., Райчев Р., Киров С., Черноземски И. Пигментные опухоли. -София: Медицина и физкультура, 1977. 268 с.
26. Йегер Л. Клиническая иммунология: в 3 т.: Пер. с немец. Портновой А.П., под ред. Петрова Р.В.-М: Медицина, 1990 г.-Т. 1.-С. 101.
27. Иегер Л. Клиническая иммунология: в 3 т.: Пер. с немец. Портновой А.П., под ред. Петрова Р.В.-М: Медицина, 1990 г. -Т. 3. -С. 420-421.
28. Каракулов Р.К., Кабнев O.K., Пелевина И.И. Кинетика пролиферации клеток в опухолях разного типа и размера. // Медицинская радиология. —1980, -№5. — С. 9-13.
29. Клименко В. В. Климатическая сенсация. Что нас ожидает в ближайшем и отдаленном будущем? Электронный ресурс.: -2006. Лекция. Доступ: http://www.polit.ru/lectures/2007/02/15/klimetiko.html
30. Кондратенко И.В. Клеточные основы иммунного ответа. // Вопросы гематологии онкологии и иммунопатологии в педиатрии. —2003, -Т. 2. —№3. -С. 71-78.
31. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Обзор Электронный ресурс.: Доступ: http://www.nedug.ru/lib/lit/oncol/03janl/15/onco.htm
32. Кошевенко Ю.Н. Кожа человека: в 2 т. -М.: Медицина, 2006. -Т. 1. -360 с.
33. Кудрявцева Г.Т. Предоперационная лучевая терапия злокачественных опухолей: авторсф. дне. . канд. мед. наук. Обнинск, 1972. - 18 с.
34. Кудрявцева Г.Т. Предоперационная лучевая терапия в комплексном лечении злокачественных меланом кожи. // В сб.: Клиника и лечение меланом кожи. Тез. докладов всесоюзного симпозиума. Саратов,1990. -С. 38-39.
35. Кудрявцева Г.Т. Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении злокачественных меланом кожи: дис.на соискание ученой степени докт. мед. наук. -Обнинск,1991. —226 с.
36. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Неборак Ю.Т. Кудрявцева Г.Т. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз у больных с меланомой кожи после комплексной терапии. // Российский онкологический журнал. -2006. -№ 1. -С. 10-14
37. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т. Пол, локализация и регионарные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи. // Вопросы онкологии. -2007. -Т. 53. -№ 2. -С. 170-174.
38. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т. Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения больных меланомой кожи. // Вопросы онкологии. -2008. —Т. 54. -№ 2. -С. 170-177.
39. Ламоткин И.А. Опухоли и опухолеподобные поражения кожи Атлас. -М : Бином. Лаборатория знаний, 2006. -166 с.
40. Левит М.Л. Комплексное лечение больных меланомой кожи с предоперационным облучением крупными фракциями: автореф. дисс. . канд. мед. наук —М., 1996. -25 с.
41. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг мелапомы кожи. // Практическая онкология. -2001. -№4(8). -С. 3-11.
42. Летягнн В.П Органосохраняющие методы лечения больных первичным раком молочной железы (состояние и перспективы развития). // VIII российский онкологический конгресс. -Москва, 2004.-С. 16-22
43. Лойт А А, Гуляев A.B. Теория лимфогенного метастазирования рака и пролиферации. -СПб.: ЭЛБИ, 2005 -88 с
44. Лю М Б., Подобед И. С , Лю Б Н. Роль пероксигенации в инвазивном росте и метастазированин неоплазм // Сб. Научных, трудов «Современные аспекты онкологии и радиологии», посвященных 80-летию академика Балмуханова С. Б. Алматы. -2002. -С. 39-42.
45. Малыгин С.Е. Новые сведения о биопсин «сторожевого» лимфатического узла. Сан-антонио 2001: новые решения в хирургии молочной железы. Элекгронный ресурс.: Доступ. http://www.rosoncoweb.ru/hbrar>/sanantonio/01/01 htm
46. Машковскпй М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. -Минск: Беларусь, 1987. -T-II. -С.377.
47. Мейл Д., Брюстоф Дж. Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология.: Пер. с англ. М.: Логосфера, 2007 -568 с.
48. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO 2003): Пер. с англ. М.: «Издательская группа РОНЦ им. Н Н. Блохина РАМН», 2003.-80 с.
49. Мордовцев В.Н., Алчагян Л В., Мордовцева В.В. Правильная диагностика меланоцитарных невусов и оценка риска развития мелапомы кожи. // Гедеон Рихтер в СНГ. -2002 -№2(10).
50. Невинская М.М. Клиника и лечение^ меланом кожи. —М Медицина, 1970.—183 с.
51. Оивин И.А Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1960. -№ 4 -С. 76 85.
52. Петраш II. Роль метилирования ДПК в канцерогенезе. Электронный ресурс.: Доступ: www genoterra.ru/news/print/253
53. Подъякова Т.С. Лучевое, комбинированное и комплексное лечение больных злокачественными опухолями основных локализаций (клиническая и экономическая эффективность): автораф дисс. . канд мед. наук.-М., 1999.-30 с.
54. Пожарисский K.M., Кудайбергенова А.Г., Леенман ЕЕ. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. // Практическая онкология. -2001.-№4.-С. 23-29.
55. Попова H.A. Иммунитет против опухолей. Миф или реальность? // Соросовскин образовательный журнал. -2001. -Т. 7-№3. -С 12-17.
56. Райе Р.Х., Гуляева Л Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций -Новосибирск.: Новосиб гос. ун-т. —2003. — 204 с.
57. Ровенский Ю А. Как клетки ориентируются на местности. // Соросовский образовательный журнал —2001 —Т.7.-№3.-С 4-11.
58. Сергеев Ю.В., Новиков Д.К., Караулов A.B. Сергеев А.Ю. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001. -№3. -С. 61-73.
59. Трапезников H.H., Рабен A.C., Яворский В.В, Титинер Г.Б. Пигментные невусы и новообразования кожи. -Москва «Медицина». —1976. — 177 с.
60. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. М.: Бином-Пресс, 2004. -272с.
61. Федоров H.A. Нормальное кроветворение и его регуляция. -М.: Медицина, 1976. 543с.
62. Фильченков A.A., Степанов Ю.М., Липкин В.М., Кушлинский Н.Е. Участие системы Fas/Fas- лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы. // Аллергология и иммунология. -2002. -Т.З. -С. 24-35.
63. Фитцпатрик Д.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии. -СПб.: Невский Диалект, 1999.512 с.
64. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи. -Минск.: Беларусь, 2000. 221 с.
65. Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Алиев М.Д. и др. Адъювантная терапия меланомы кожи неблагоприятного прогноза: что предпочесть (Химиотерапия? Интерфероны?) // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. — Москва, 2004. -С. 54-57.
66. Хэбиф Т.П. Кожные болезни. Диагностика и лечение, ¡перевод, с английского, под редакцией Кубановой A.A. 2-е издание. -Москва «МЕДпресс-информ». -2007. -672 с.
67. Чернух A.M., Фролов Е.П. Кожа. -Москва «Медицина», 1982. -338 с.
68. Чпсов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году: Заболеваемость и смертность. -М. -2000. —238 с.
69. Чисов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в2005 г. (заболеваемость и смертность).-Москва. -2007. —252 с.
70. Чисов В.И., Старинский, В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году. -2008, -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологии». Москва. -248 с.
71. Чисов В.И., Старинский, В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году. -2009. -М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологии». Москва. -241 с.
72. Шанин А.П. Пигментные опухоли. -МедГИз, Ленинградское отделение. -1959. -262 с.
73. Шарипов А.Ж. Значение некоторых клинико-морфологических показателей для прогноза при меланоме кожи: автореф. Дис. . канд. мед. наук. -М., 1976. 20 с.
74. Яворский В.В. Некоторые вопросы клиники, диагностики и лечения меланомы кожи: автореф. дис. . докт. мед. наук. -Москва, 1975. 30 с.
75. Янковский Н.К., Боринская С.А. Наша история, записанная в ДНК. // Природа, -2001. №6.-с. 10-16.
76. Aamdal S., Wolff I., Kaplan S. et al. Docetaxel (Taxotere) in advanced malignant melanoma: a phase II study of the EORTC Early Clinical Trials Group. // Eur J Cancer. -1994. -V. 30A. -N. 8. -P. 1061-4.
77. Agarwala S.S., Kirkwood J.M. Interferons in melanoma. // Curr Opin Oncol. -1996. -V. 8. -N. 2.-P. 167-74.
78. Agarwala S.S., Kirkwood J.M. Adjuvant therapy of melanoma. // Semin Surg Oncol. -1998. -V. 14. —N. 4. -P. 302-10.
79. Agarwala S.S., Ferri W., Gooding W., Kirkwood J.M. A phase III randomized trial of dacarbazine and carboplatin with and without tamoxifen in the treatment of patients with metastatic melanoma. // Cancer. -1999. -V. 85. -N. 9. -P. 1979-84.
80. Agarwala S.S., Kirkwood J.M., Gore M. et al. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. // J Clin Oncol. -2004. -V. 22. -N. 11. -P. 2101-7.
81. Ahmann D.L., Creagan E.T., Hahn R.G. et al. Complete responses and long-term survivals after systemic chemotherapy for patients with advanced malignant melanoma. // Cancer. -1989. -V. 63. -N. 2. -P. 224-7.
82. Albertini J.J., Cruse C.W., Rapaport D. et al. Intraoperative radio-Iympho-scintigraphy improves sentinel lymph node identification for patients with melanoma. II Ann Surg. -1996. —V. 223. -N. 2. -P. 217-24.
83. Al-Dewachi H.S., Wright N.A., Appleton D.R., Watson A.J. Cell population kinetics in the mouse jejunal crypt. // Virchows Arch B Cell Pathol. -1975. -V. 18. -N. 3. -P. 225-42.
84. Aloia T.A., Grubbs E., Onaitis M. et al. Predictors of outcome after hyperthermic isolated limb perfusion: role of tumor response. // Arch Surg. -2005. -V. 140. -N. 11. -P. 1115-20.
85. Amadon Ch. Observations on the malignant melanoma. J. Michigan State Bed. Soc. -1930. -v. 28. -P. 713. Abstr. Amer. J. Cancer. -1931.-15.2. -P. 968.
86. Andres P., Cupissol D„ Guillot B. et al. Subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha therapy associated with cisplatin monochemotherapy in the treatment of metastatic melanoma. // Eur J Dermatol. -1998. -V. 8. -N. 4. -P. 235-9.
87. Anderson C.M., Buzaid A.C., Legha S.S. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. // Oncology (Williston Park). -1995. -V.9. -№ 11 -P. 1149-58.
88. Andreola G., Rivoltitni L., Castelli Ch. et all. Induction of lymphocyte apoptosis by tumor cell secretion of FasL-bearing Microvesicles. // J. Exp. Med. -2002. -V. 195. -N. 10. -P. 1303-1316.
89. Antoine E.C., Rixe O., Vuillemin E. et al. A phase II study of tamoxifen combined with cisplatin-interleukin 2 and alpha-interferon in metastatic melanoma. // Am J Clin Oncol. -1995. -V. 18. -N. 5. — P. 421-4.
90. Antoine E.C., Benhammouda A., Bernard A. et al. Salpetriere Hospital experience with biochemotherapy in metastatic melanoma, // Cancer J Sci Am. -1997. -V. 3. -Suppl 1. -P. 16-21.
91. Arancia G, Molinari A, Calcabrini A, Meschini S, Cianfriglia M. Intracellular P-glycoprotein in multidrug resistant tumor cells. // Ital J Anat Enibryol. -2001. -V. 106. -N. 2 (Suppl 1). -P. 59-68.
92. Ariel I.M. Malignant melanoma of the lower extremity: evaluation of 453 patients. // J Surg Oncol.-1980.-V. 15.-N.2.-P. 147-69.
93. Ariel IM. Malignant melanoma of the trunk: a retrospective review of 1128 patients. // Cancer. -1982. -V. 49. -N. 6. -P. 1070-8.
94. Armstrong B.K., Kricker A. Cutaneous melanoma. // Cancer Surv. -1994. -V. 19-20. -P. 21940.
95. Ascierto P.A., Palmieri G., Strazzullo M. et al. Low doses interferon-alpha in the treatment of high-risk cutaneous melanoma. Melanoma Cooperative Group. // Ann Oncol. -2000. -V. 11. -N. 4. -P. 487-90.
96. Ascierto P. A., Scala S., Ottaiano A. Adjuvant treatment of malignant melanoma: Where are we? // Crit Rev Oncol Hematol. -2006. -Jan. -V. 57. -N. 1. -P. 45-52
97. Atallah E., Flaherty L. Treatment of metastatic malignant melanoma. // Curr Treat Options Oncol. -2005. -May. -V. 6. -N. 3. -C. 185-93.
98. Atkins M.B., Lotze M.T., Dutcher J.P. et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of270 patients treated between 1985 and 1993. // J Clin Oncol. -1999.-V. 17.-N. 7.-P. 2105-16.
99. Attia P., Phan G.Q., Maker A.V. et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4. // J Clin Oncol. -2005. -V.23.-N. 25.-P. 6043-53.
100. Aviles J. A., Lazaro P., Lecona M. Epidemiology and survival of cutaneous melanoma in Spain: a report of 552 cases (1994-2003). // Rev Clin Esp. -2006. -V. 206. -N. 7. -P. 319-25
101. Avril MF, Charpentier P, Margulis A, Guillaume JC. Regression of primary melanoma with metastases. // Cancer. -1992. -V. 15. -V. 69. -N. 6. -P. 1377-81.
102. Avril M.F., Aamdal S., Grob J.J. et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. // J Clin Oncol. -2004. -V. 22. -N. 6. -P. 1118-25.
103. Bachter D., Balda B.R., Vogt II., Buchels H. Primary therapy of malignant melanomas: sentinel lymphadenectomy. // Int J Dermatol. -1998. -V. 37. -N. 4. -P. 278-82.
104. Baekke J., Rytter C., Mouridsen H. et al. A phase 11 trial of recombinant interferon alpha-2b and cisplatin in metastatic melanoma. // Acta Oncol. -2000. -V. 39. -N. 5. -P. 625-8.
105. Bafaloukos D., Gogas H., Georgoulias V. et al. Temozolomide in combination with docetaxel in patients with advanced melanoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. // J Clin Oncol. -2002. -V. 20. -N. 2. -P. 420-5.
106. Bafaloukos D., Aravantinos G., Fountzilas G. et al. Docetaxel in combination with dacarbazine in patients with advanced melanoma. // Oncology. -2002. -V. 63. -N. 4. -P. 333-7.
107. Bafaloukos D., Tsoutsos D., Kalofonos H. et al. Temozolomide and cisplatin versus temozolomide in patients with advanced melanoma: a randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. // Ann Oncol. -2005. -V. 16. -N. 6. -P. 950-7.
108. Bajetta E., Negretti E., Giannotti B. et al. et al. Phase II study of interferon alpha-2a and dacarbazine in advanced melanoma. // Am J Clin Oncol. -1990. -V. 13. -N. 5. -P. 405-9.
109. Balch C.M. Surgical management of regional lymph nodes in cutaneous melanoma. // J Am Acad Dermatol. -1980. -V. 3. -N. 5. -P. 511-24.
110. Balch C.M., Murray D., Presant C., Bartolucci A.A. Ineffectiveness of adjuvant chemotherapy using DTIC and cyclophosphamide in patients with resectable metastatic melanoma. // Surgery. -1984. -V. 95. -N. 4. -P. 454-9
111. Balch C.M. The role of elective lymph node dissection in melanoma: rationale, results, and controversies. // J Clin Oncol. -1988. -V. 6. -N. 1. -P. 163-72.
112. Balch C.M., Soong S., Smith T. et al. Long-Term Result of a Prospective Surgical Trial Comparing 2cm vs. 4 cm Excision Margings for 740 Patients with 1-4 mm Melanomas.// Ann. Surg. Oncol. -2001.-V. 8.-N.2.-P. 101-108.
113. Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E. et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. // J Clin 0ncol.-2001. -V. 19.-N. 16.-P. 3622-34.
114. Balch C.M., Buzaid A.C., Soong S.J. et al. New TNM melanoma staging system: linking biology and natural history to clinical outcomes. // Semin Surg Oncol. -2003. -V. 21. -N. I. -P. 43-52.
115. Ballo M.T., Ross M.I., Cormier J.N. et al.Combined-modality therapy for patients with regional nodal metastases from melanoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2006. -V. 64. -N I. -P. 106-13
116. Bar M.H., Sznol M., Atkins M.B. et al. Metastatic malignant melanoma treated with combined bolus and continuous infusion interleukin-2 and lymphokine-activated killer cells. // J Clin Oncol. -1990. -V. 8. -N. 7. -P. 1138-47.
117. Bassukas I.D., Arai A., Schell H., Hornstein O.P. Growth and cell kinetics of human hair papilla cells in vitro. An autoradiographic and flow cytometric study. // Cell Prolif. -1991. -V. 24. -N. 4. -P. 367-74.
118. Batail V. Genetic epidemiology of melanoma.//European Journal of Cancer.-2003.-V. 39.-P. 1341-1347.
119. Bear H.D., Neifeld J.P., Kay S. Prognosis of level V malignant melanoma. // Cancer. -1985. -V. 55.-N. 6.-P. 1167-71.
120. Beaumont K.A., Newton R.A., Smit D.J. et al. Altered cell surface expression of human MC1R variant receptor alleles associated with red hair and skin cancer risk. // Hum Mol Genet. -2005. -V. 14. -N. 15.-P. 2145-54.
121. Bedikian A.Y., Weiss G.R., Legha S.S. et al. Phase II trial of docetaxel in patients with advanced cutaneous malignant melanoma previously untreated with chemotherapy. // J Clin Oncol. -1995. -V. 13.-P. 12.-P. 2895-9.
122. Berger W., Elbling L., Minai-Pour M. et al. Intrinsic MDR-l gene and P-glycoprotein expression in human melanoma cell lines. // Int J Cancer. -1994. -V. 59. -N. 5. -P. 717-23.
123. Berger W., Hauptmann E., Elbling L. et al. Possible role of the multidrug resistance-associated protein (MRP) in cheinoresistance of human melanoma cells. // Int J Cancer. -1997. —V. 71. -N. 1. — P. 108-15.
124. Bergmann L. Malignant melanoma prognosis and actual treatment strategies with chemotherapy and biological response modifiers. // Eur J Cancer Clin Oncol. -1989. -V. 25. -Suppl 3. -P. 31-6.
125. Bishop E.Z. Melanoma in the negro. // Amer. J. Cancer. -1932. -V. 16. -P. 522.
126. Blaheta H.J., Schittek B., Breuninger H. et al. Lymph node micrometastases of cutaneous melanoma: increased sensitivity of molecular diagnosis in comparison to immunohistochemistry. // Int J Cancer. -1998. -V. 79. -N. 4. -P. 318-23.
127. Boasberg P.D., Hoon D.S., Piro L.D. et al. Enhanced survival associated with vitiligo expression during maintenance biotherapy for metastatic melanoma. // J Invest Dermatol. -2006. -V. 126. -N. 12.-P. 2658-63.
128. Braun-Falco O, Landthaler M, Holzel D, Konz B, Schmoeckel C. Therapy and prognosis of malignant melanoma of the skin. // Dtsch Med Wochenschr, -1986. -V. 111. -N. 46. -P. 1750-6.
129. BREMIM. Phase II study of interferon alfa-2a and dacarbazine in advanced melanoma. Biological Response Modifiers in Melanoma (BREMIM) Italian Cooperative Group. // Eur J Cancer. -1992. -V. 28A.-N. 10.-P. 1719-20.
130. Brenner S, Wolf R. Risk of melanoma after treatment of pigmented lesions with Solcoderm. // Dermatology. -1993. -V. 187. -N. 3. -P. 164-5.
131. Bryant P.J., Balderson G.A., Mead P., Egerton W.S. Hyperthermic isolated limb perfusion for malignant melanoma: response and survival. // World J Surg. -1995. -V. 19. -N. 3. -P. 363-8.
132. Bruley C. Malignant melanoma and hormones. // Contracept Fertil Sex (Paris). -1980. -V. 8. -N. 3.-P. 215-23.
133. Bruton J.K., Koeller J.M. Recombinant interleukin-2. // Pharmacotherapy. -1994. -V. 14. -N. 6.-P. 635-56.
134. Burrall B., Khatri V. Still debating sentinel lymph node biopsy? // Dermatol Online J. -2001. -V.7.-N.2.-P. 1. Review.
135. Buzaid A.C., Grimm E.A., Ali-Osman F. et al. Mechanism of the anti-tumour effect of biochemotherapy in melanoma: preliminary results. // Melanoma Res. -1994. -V. 4. -N. 5. -P. 327-30.
136. Buzaid A.C., Tinoco L.A., Jendiroba D. et al. Prognostic value of size of lymph node metastases in patients with cutaneous melanoma. // J Clin Oncol. -1995. -V. 13. -N. 9. -P. 2361-8.
137. Byrne M., Van Hazel G., Reynolds P.M. et al. Adjuvant immunotherapy with BCG in stage II malignant melanoma. 11J Surg Oncol. -1983. -V. 23. -N. 2. -P. 114-6.
138. Cabanas R.M. An approach for the treatment of penile carcinoma. // Cancer. -1977. -V. 39. -N. 2. -P. 456-66.
139. Calabro A., Singletary S.E., Balch C.M. Patterns of relapse in 1001 consecutive patients with melanoma nodal metastases. // Arch Surg. -1989. -V. 124. -N. 9. -P. 1051-5.
140. Callery C, Cochran AJ, Roe DJ et al. Factors prognostic for survival in patients with malignant melanoma spread to the regional lymph nodes. //Ann Surg. -1982. -V. 196. -N. 1. -P. 69-75.
141. Cameron D.A., Corableet M.C., MacKei R.M. et al. Adjuvant interferon alpha in high risk melanoma. The Scottish study. Br J Cancer. -2001. -V 84. -PI 146-9.
142. Carmichael J., Atkinson R.J., Caiman K.C. et al. A multicentre phase II trial of vindesine in malignant melanoma. // Eur J Cancer Clin Oncol. -1982. -V. 18. -N. 12. -P. 1293-5
143. Carmo-Pereira J., Costa F.O., Pimentel P., Henriques E. Combination cytotoxic chemotherapy with CCNU, procarbazine, and vincristine in disseminated cutaneous malignant melanoma: 3 years, followup. // Cancer Treat Rep. -1980. -V. 64. -N. I. -P. 143-5.
144. Cascinelli N., Vaglini M., Nava M. et al. Prognosis of skin melanoma with regional node metastases (stage II), // J Surg Oncol. -1984. -V. 25. -N. 4. -P. 240-7.
145. Cascinelli N., Belli F., Santinami M. et al. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience // Annals of Surgical Oncology. —V. 7. -N. 6. -P. 469474.
146. Cascinelli N., Belli F., Mackie R.M. et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon-alpa2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: A randomized trial. // Lancet. -2001. -V. 358. -P. 866-9.
147. Casper E.S., Bajorin D. Phase II trial of carboplatin in patients with advanced melanoma. // Invest New Drugs. -1990. -V. 8. -N. 2. -P. 187-90.
148. Castel T,, Estape J., Vinolas N. et al. Adjuvant treatment in stage I and II malignant melanoma: a randomized trial between chemoimmunotherapy and immunotherapy. // Dermatologica. -1991. — V. 183.-N. I.-P. 25-30.
149. Chan C., O'Day J. Melanoma-associated retinopathy: does autoimmunity prolong survival? // Clin Experiment Ophthalmol. -2001. -V. 29. -N. 4. -P. 235-8.
150. Chang A., Hunt M., Parkinson D.R, rt al. Phase II trial of carboplatin in patients with metastatic malignant melanoma. A report from the Eastern Cooperative Oncology Group. // Am J Clin Oncol. -1993.-V. 16.-N. 2.-P. 152-5.
151. Chang E., Rosenberg S.A. Patients with melanoma metastases at cutaneous and subcutaneous sites are highly susceptible to interleukin-2-based therapy. // J Immunother. -2001. -V. 24. -N. 1. -P. 88-90.
152. Chang J., Atkinson H., A'Hern R. A phase II study of the sequential administration of dacarbazine and fotemustine in the treatment of cerebral metastases from malignant melanoma. // Eur J Cancer. -1994.-V.30A.-N. 14.-P. 2093-5.
153. Chapman P.B., Einhorn L.H., Meyers M.L. et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -1999. -V. 17. — N. 9.-P. 2745-51.
154. Chua H.L., Serov Y., Brahmi Z. Regulation of FasL expression in natural killer cells. // Hum. Immunol. -2004. -V. 65. -N. 4. -P. 317-27.
155. Clark W.H. Jr., Ainsworth A.M., Bernandino E.A. et al. The histogenesis and biologic behavior of primary melanomas of the skin // Cancer Res. -1969. -V. 29. -N. 3. -P. 705-726.
156. Clark W.H. Jr., Ainsworth A.M., Bernardino E.A. et al. The developmental biology of primary human malignant melanomas. // Scmin Oncol. -1975. -V. 2. -N. 2. -P. 83-103.
157. Clark W.H. Jr., Elder D.E. Guerry D.G., IV et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. // J. Nat. Cancer Inst. -1989. -Vol. 81. -P. 1893-1904,
158. Coates A., Railings M., Hersey P., Swanson C. Phase-II study of recombinant alpha 2-interferon in advanced malignant melanoma. HI Interferon Res. -1986. -V. 6. -N. 1. -P. 1-4.
159. Cocconi G., Bella M., Calnbresi F. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen. // N Engl J Med. -1992. -V. 327. -N. 8. -P. 516-23.
160. Cochran A.J. The incidence of melanocytes in normal human skin. // J. Invest. Derm. —1970. -V. 55.-P. 65-70.
161. Cochran A.J., Wen D.R., Morton D.L. Occult tumor cells in the lymph nodes of patients with pathological stage I malignant melanoma. An immunohistological study. // Am J Surg Pathol. -1988. -V. 12. -N. 8.-P. 612-8.
162. Cochran A.J., Lana A.M., Wen D.R. Histomorphometry in the assessment of prognosis in stage II malignant melanoma. // Am J Surg Pathol. -1989. -V. 13. -N. 7. -P. 600-4.
163. Cohen M.H., Schour L., Felix E.L. et al. Staging laparotomy in the treatment of metastatic melanoma of the lower extremities. // Ann Surg. -1975. -V. 182. -N. 6. -P. 710-4.
164. Cohen Y., Haim S., Bartal A., Robinson E. Vitiligo associated with BCG-methanol extraction residue in malignant melanoma. Report of a case. II Dermatologica. -1979. -V. 158. -N. l.-P. 8-12.
165. Coit D.G., Brennan M.F. Extent of lymph node dissection in melanoma of the trunk or lower extremity. // Arch Surg. -1989. -V. 124. -N. 2. -P. 162-6.
166. Costanzi J.J., Al-Sarraf M., Groppe C. et al. Combination chemotherapy plus BCG in the treatment of disseminated malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study. // Med Pcdiatr Oncol. -1982. —V. 10. -N. 3. -P. 251-8
167. Creagan E.T., Ingle J.N., Green S.J. rt al. Phase II study of tamoxifen in patients with disseminated malignant melanoma. // Cancer Treat Rep. -1980. -V. 64. -N. 2-3. -P. 199-201.
168. Creagan E.T., Ingle J.N., Ahmann D.L., Green S.J. Phase II study of high-dose tamoxifen (NSC-180973) in patients with disseminated malignant melanoma. // Cancer. -1982. -V. 49. -N. 7. -P. 1353-4.
169. Creagan E.T., Ingle J.N., Schutt A.J., Schaid D.J. A prospective, randomized controlled trial of megestrol acetate among high-risk patients with resected malignant melanoma. // Am J Clin Oncol. -1989. -V. 12. —N. 2. -P. 152-5.
170. Creagan E.T. Regional and systemic strategies for metastatic malignant melanoma. // Mayo Clin Proc. -1989. -V. 64. -N. 7. -P. 852-60.
171. Creagan E.T., Schaid D.J., Ahmann D.L., Frytak S. Disseminated malignant melanoma and recombinant interferon: analysis of seven consecutive phase II investigations. // J Invest Dermatol. -1990. -V. 95. -N. 60 Suppl. -P. 188-192.
172. Creagan E.T., Dalton R.J., Ahmann D.L. et al. Randomized surgical adjuvant clinical trial or recombinant interferon-alfa2a in selected patients with malignant melanoma. // J Clin Oncol. -1995. -V. 13. -P. 2776-83.
173. Cree I.A. Cell cycle and melanoma—two different tumours from the same cell type. // J Pathol. -2000. -V. 191. -N. 2. -P. 112-4.
174. Creech O. Jr., Krementz E., Ryan R. Chemotherapy of melanoma of the extremities by isolated perfusion. // Cancer Chemother Rep. -1962. -V. 16. -P. 579-81.
175. Crowell E.B. Jr., Higa G.M. The chemohormonal therapy of metastatic melanoma: possible benefit of tamoxifen. // W V Med J. -1993. -V. 89. -N. 6. -P. 233-5.
176. Crowley NJ, Seigler HF. The role of elective lymph node dissection in the management of patients with thick cutaneous melanoma. // Cancer. -1990. -V. 66. -N. 12. -P. 2522-7.
177. Dale P.S., Foshag L.J., Wanek L.A., Morton D.L. Metastasis of primary melanoma to two separate lymph node basins: prognostic significance. // Ann Surg Oncol. -1997. -V. 4.-N. l.-P. 13-8.
178. Daneshpazhooh M., Shokoohi A., Dadban A., Raafat J. The course of melanoma-associated vitiligo: report of a case. // Melanoma Res. -2006. -V. 16. -N. 4. -P. 371-3.
179. Danson S., Lorigan P., Arance A. et al. Randomized phase II study of temozolomide given every 8 hours or daily with either interferon alfa-2b or thalidomide in metastatic malignant melanoma. // J Clin Oncol. -2003.-V. 21.-N. 13.-P. 2551-7.
180. Daponte A., Ascierto P.A., Gravina A. et al. Temozolomide and cisplatin in avdanced malignant melanoma. // Anticancer Res. -2005. -V. 25. -N. 2B. -P. 1441-7.
181. Day C.L., Sober A. J., Kopf A.W. A prognostic model for clinical stage I melanoma of the upper extremity: the importance of anatomic subsites in predicting recurrent disease. // Ami. Surg. -1981. -Vol. 193.-P. 436-440.
182. Delia Torre G., Pasini B., Frigerio S. CDKN2A and CDK4 mutation analysis in Italian melanoma-prone families: functional characterization of a novel CDKN2A germ line mutation. // Br J Cancer. -2001. -V. 85. -N. 6. -P. 836-44.
183. De Marco F., Foppoli C., Coccia R. Ectopic deposition of melanin pigments as detoxifying mechanism: a paradigm for basal nuclei pigmentation. // Biochem Biophys Res Commun. -2004. -V. 314. -N. 2.-P. 631-7.
184. Demunter A., Stas M., Degreef H. Analysis of N and K ras mutations in the distinctive tumor progression phases of melanoma. // J Invest Dermatol. -2001. -V. 117. -N. 6. -P. 1483-9.
185. Denninghoff V.C., Kahn A.G., Falco J. et al. Sentinel lymph node: detection of micrometastases of melanoma in a molecular study. // Mol Diagn. -2004. -V. 8. -N. 4. -P. 253-8.
186. Desai PB, Duan J, Sridhar R, Damle BD. Reversal of doxorubicin resistance in multidrug resistant melanoma cells in vitro and in vivo by dipyridamole. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. -1997. -V. 19.-N. 4.-P. 231-9.
187. Dhingra K., Papadopoulos N., Lippman S. et al. Phase II study of alpha-interferon and 13-cis-retinoic acid in metastatic melanoma. // Invest New Drags. -1993. -V. 11. -N. 1. -P. 39-43.
188. Dias Moreira R., Altino de Almeida S., Maliska Guimaraes CM. et al. Sentinel node identification by scintigraphic methods in cutaneous melanoma. // J Exp Clin Cancer Res. -2005. -V. 24. -N. 2. -P. 181-5.
189. Di Lauro V., Scalone S., La Mura N. et al. Combined chemoimmunotherapy of metastatic melanoma: a single institution experience. // Melanoma Res. -2005. -V. 15. -N. 3. -P. 209-12.
190. Dorval T., Mathiot C., Chosidow O. et al. IL-2 phase II trial in metastatic melanoma: analysis of clinical and immunological parameters. // Biotechnol Ther. -1992. -V. 3. -N. 1-2. -P. 63-79.
191. Dorval T., Fridman W.H., Mathiot C. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with interleukin-2. // Bull Cancer. -1992. -V. 79. -N. 8. -P. 781-7.
192. Douglas R. Green & Thomas A. Ferguson. The role of fas ligand in immune privilege. // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2001. -V. 2. -N. 12.
193. Dreau D., Foster M., Hogg M. et al. Angiogenic and immune parameters during recombinant interferon-alpha2b adjuvant treatment in patients with melanoma, // Oncol Res. -2000. -V. 12. -N. 5. -P. 24151.
194. Drepper H., Biess B., Hofherr B. et al. The prognosis of patients with stage III melanoma. Prospective long-term study of 286 patients of the Fachklinik Hornheide. // Cancer. -1993. -V. 71. -N. 4. -P. 1239-46.
195. Du bra P, Ilchyshyn A. Prolonged survival in metastatic malignant melanoma associated with vitiligo. // Clin Exp Dermatol. -1991. -V. 16. -N. 4. -P. 303-5.
196. Dunne B.M., McNamara M., Clynes M. et al. MDR1 expression is associated with adverse survival in melanoma of the uveal tract. // Hum Pathol. -1998. -V. 29. -N. 6. -P. 594-8.
197. Eggermont A.M. European approach to the treatment of malignant melanoma. // Curr Opin Oncol. -2002. -V. 14. -N. 2. -P. 205-11.
198. Egyhazi S., Margison G.P., Hansson J., Ringborg U. Immunohistochemical examination of the expression of 06-methylguanine-DNA methyltransferase in human melanoma metastases. // Eur J Cancer. -1997. -V. 33. -N. 1. -P. 129-34.
199. Einzig A.I., Höchster H., Wiernik P.H. et al. A phase II study of taxol in patients with malignant melanoma. // Invest New Drugs. -1991. -V. 9. -N. 1. -P. 59-64.
200. Einzig A.I., Schuchter L.M., Recio A. et al. Phase II trial of docetaxel (Taxotere) in patients with metastatic melanoma previously untreated with cytotoxic chemotherapy. // Med Oncol. -1996. -V. 13. -N. 2.-P. 111-7.
201. Eilerhorst J.A., Bedikian A., Ring S. et al. Phase II trial of doxil for patients with metastatic melanoma refractory to frontline therapy. // Oncol Rep. -1999. -V. 6. -N. 5. -P. 1097-9.
202. Ellerhorst J.A., Bedikian A.Y., Smith T.M. et al. Phase II trial of 9-nitrocamptothecin (RFS 2000) for patients with metastatic cutaneous or uveal melanoma. // Anticancer Drugs. -2002. -V. 13. -N. 2. -P. 169-72.
203. Epstein W. L., Sangebeil R. et al. //J. A.M. A. -1973. -V. 225. -P. 373-377.
204. Eton O., Legha S.S., Bedikian A.Y. et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. // J Clin Oncol. -2002. -V. 20. -N. 8. -P. 2045-52.
205. Evans L.M., Casper E.S., Rosenbluth R. Phase II trial of carboplatin in advanced malignant melanoma. // Cancer Treat Rep. -1987. -V. 71. -N. 2. -P. 171-2
206. Falkson C.I., Falkson G., Falkson H.C. Phase II trial of fotemustine in patients with metastatic malignant melanoma. // Invest New Drugs. -1994. -V. 12. ~N. 3. -P. 251-4.
207. Feind C., Herter F., Markowitz A. Improvements in isolation head perfusion. // Am J Surg. -1963.-V. 106.-P. 777-82.
208. Feliu J., Gonzalez Baron M., Chacon J.I. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with cisplatin plus tamoxifen. // Cancer Chemother Pharmacol. -1996. -V. 38. -N. 2. -P. 191-4.
209. Feng H., Zeng Y., Graner M.W. et al. Evidence for a Novel, Caspase-8-Independent, Fas Death Domain-Mediated Apoptotic Pathway. //J Biomed Biotechnol. -2004. -N. 1. -P. 41-51.
210. Feun L.G., Savaraj N., Hurley J., Marini A. Phase II trial of Paclitaxel and Dacarbazine with filgrastim administration in advanced malignant melanoma. // Cancer Invest. -2002. -V. 20. -N. 3. -P. 357-61.
211. Feun L., Marini A., Moffat F. et al. Cyclosporine A, alpha-lnterferon and interleukin-2 following chemotherapy with BCNU, DTIC, cisplatin, and tamoxifen: a phase II study in advanced melanoma. // Cancer Invest. -2005. -V. 23. -N. 1. -P. 3-8.
212. Fiedler H., Hetschko I., Wohlrab W. et al. Results of a randomized polychemotherapy study in malignant melanoma. // Hautarzt. -1990. -V. 41. -N. 7. -P. 369-74.
213. Fierlbeck G., Ulmer A., Schreiner T. et al. Pharmacodynamics of recombinant IFN-beta during long-term treatment of malignant melanoma. // J Interferon Cytokine Res. -1996. -V. 16. -N. 10. -P. 777-81.
214. Fierro M.T., Bertero M., Novelli M. et al. Therapy for metastatic melanoma: effective combination of dacarbazine, carmustine, cisplatin and tamoxifen. // Melanoma Res. -1993. -V. 3. -N. 2. -P. 127-31.
215. Fischer B., Knop J., Enk A.H. Experiences with therapy of stage IV metastatic malignant melanoma with "Legha Protocol" polychemoimmunotherapy. // Hautarzt. -2002. -V. 53. -N. 6. -P. 393-9.
216. Flaherty L.E., Liu P.Y., Mitchell M.S. et al. The addition of tamoxifen to dacarbazine and cisplatin in metastatic malignant melanoma. A phase II trial of the Southwest Oncology Group, (SWOG-8921). // Am J Clin Oncol. -1996. -V. 19.-N. 2.-P. 108-13.
217. Fletcher W.S., Daniels D.S., Sondak V.K. et al. Evaluation of cisplatin and DTIC in inoperable stage III and IV melanoma. A Southwest Oncology Group study. // Am J Clin Oncol. -1993. -V. 16. -N. 4. -P. 359-62.
218. Forrest J.B., Forrest H.J. Case report: malignant melanoma arising during drug therapy for vitiligo. //J Surg Oncol. -1980. -V. 13. -N. 4. -P. 337-40.
219. Fortner J.G., Rosen P.P., Maclean B.J. Selective use of wide excision with elective lymph node dissection for malignant melanoma. // Pathol Annu. -1985. -V. 20. -N. 1. -P. 239-46.
220. Franke W., Neumann N.J., Ruzicka T., Schulte K.W. Adjuvant therapy of malignant melanoma. // Schweiz Rundsch Med Prax. -2001. -V. 90. -N. 8. -P. 301-6.
221. Franzini M„ Corti A., Lorenzini E. et al. Modulation of cell growth and cisplatin sensitivity by membrane gamma-glutamyltransferase in melanoma cells. // Eur J Cancer. -2006. -V. 42. -N. 15. -P. 262330.
222. Frick S., Lischner S., Rosien F. et al. Teniozolomide as therapeutic option for patients with metastatic melanoma and poor prognosis. // Hautarzt. -2002. -V. 53. -N. 10. -P. 659-65.
223. Friedland A.M., Weinstein G.D. Cell proliferation in human cutaneous squamous cell carcinoma. // J Natl Cancer Inst. -1977. -V. 59. -N. 1. -P. 3-6.
224. Frost P. J., Butterfield L.H., Dissette V.B.et al. Immunosensitization of melanoma tumor cells to non-MHC Fas-mediated killing by MART-1-specific CTL cultures. J Immunol. -2001. -V. 166. -N. 5. -P. 3564-73.
225. Gajewski T.F., Sosman J., Gerson S.L.et al. Phase II trial of the 06-alkylguanine DNA alkyltransferase inhibitor 06-benzylguanine and l,3-bis(2-chioroethyl)-l-nitrosourea in advanced melanoma. // Clin Cancer Res. -2005. -V. 11. -N. 2. -P. 7861-5.
226. Gallagher W.M., Bergin O.E., Rafferty M. et al. Multiple markers for melanoma progression regulated by DNA methylation: insights from transcriptomic studies. // Carcinogenesis. -2005. -V. 26. -N. 11. -P. 1856-67.
227. Garbe C., Guenther-Eymann K., Stadler R., Orfanos C.E. Adjuvant chemotherapy of malignant melanoma with DTIC. Lack of effect in stage I. Possible improvement of the prognosis for survival in stage lib. // Hautarzt. -1988. -V. 39. -N. 4. -p. 205-12.
228. Garbe C., Stadler R., Orfanos C.E. Local recurrence and metastasis of thin malignant melanomas (less than or equal to 1mm). // Hautarzt. -1989. -V. 40. -N. 6. -P. 337-43.
229. Garbe C., Zouboulis C.C., Kruger S. et al. Combination of interferon-alpha with cytostatic drugs: a potentially successful therapeutic approach in metastatic melanoma. // Hautarzt. -1992. -V. 43. -N. 1. -P. 4-10.
230. Garbe C. Chemotherapy and chemoiinmunothernpy in disseminated malignant melanoma. // Melanoma Res. -1993. -V. 3. -N. 4. -P. 291-9.
231. Gelmann E.P. Tamoxifen for the treatment of malignancies other than breast and endometrial carcinoma. // Semin Oncol. -1997. -V. 24. -N. 1 Suppl 1. -P. S1-65-S1-70.
232. Gerard B., Aamdal S., Lee S.M. Activity and unexpected lung toxicity of the sequential administration of two alkylating agents—dacarbazine and fotemustine—in patients with melanoma. // Eur J Cancer. -1993. -V. 29A. -N. 5. -P. 711-9.
233. Gerber S.A., Moran J.P., Frelinger J.G. et al. Mechanism of IL-12 mediated alterations in tumour blood vessel morphology: analysis using whole-tissue mounts. // Br J Cancer. 2003. -V. 88. -N. 9. -P. 1453-61.
234. Gershenwald J.E., Colome M.I., Lee J.E. et al. Patterns of recurrence following a negative sentinel lymph node biopsy in 243 patients with stage I or II melanoma. // J Clin Oncol. -1998. -V. 16. -N. 6. -P. 2253-60.
235. Gilhar A., Ullmann Y., Karry R. et al. Aging of Human Epidermis: Reversal of Aging Changes Correlates With Reversal of Keratinocyte Fas Expression and Apoptosis. // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. -2004. -V.59. -N. 5. -P. 411-415.
236. Gipponi M., Solari N., Lionetto R. et al. The prognostic role of the sentinel lymph node in clinically node-negative patients with cutaneous melanoma: experience of the Genoa group. // Eur J Surg Oncol. -2005. -V. 31. -N. 10-P. 1191-7.
237. Glover D., Ibrahim J., Kirkwood J. et al. Phase II randomized trial of cisplatin and WR-2721 versus cisplatin alone for metastatic melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Study (El686). // Melanoma Res. -2003. -V. 13. -N. 6. -P. 619-26.
238. Gogas H., Paterakis G., Frangia K. et al. Lymphocyte subpopulations and interleukin levels in high-risk melanoma patients treated with high-dose interferon A-2B. // Am J Clin Oncol. -2002. -V. 25. -N. 6. -P. 591-6.
239. Gonzalez Cao M., Malvehy J., Marti R. et al. Biochemotherapy with temozolomide, cisplatin, vinblastine, subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha in patients with metastatic melanoma. // Melanoma Res. -2006. -V. 16. -N. 1. -P. 59-64.
240. Gottlieb Dj., Micklethwaite K., Bradstock K„ Li Y.C. Rapid expansion of tumor-reactive cells from HLA-matched siblings for adoptive immunotherapy of melanoma. // Cytotherapy. -2007. -V. 9. -N. 2.-P. 133-43.
241. Gould E.A., Winship T„ Philbin P.H., Kerr H.H. Observations on a "Sentinel Node" in cancer of the parotid.// Cancer. 1960. -Vol. 13. - P. 77-78.
242. Graeven U., Rodeck U., Karpinski S. et al. Expression patterns of placenta growth factor in human melanocytic cell lines. // J Invest Dermatol. -2000. -V. 115. -N. 1. -P. 118-23.
243. Green M.D., MacKay I.R., Buckley J.C., Coates A.S. The survival of patients with malignant melanoma receiving BCG with or without chemotherapy. // Aust N Z J Surg. -1979. -V. 49. -N. 3. -P. 335-9.
244. Grob J. J., Dreno B., Chastang C. et al. Randomized trial of interferon a-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet.-1998.-V. 351.-P. 1905-10.
245. Grulich A., Bataille V., Swerdlow A et al. Naevi and pigmentary characteristic for melanoma in high risk population: a case control study in New South Wales. // Int. J. Cancer. -1996. -V. 67. -P. 485-491.
246. Grunhagen D.J., Eggermont A.M., van Geel A.N. et al. Prognostic factors after cervical lymph node dissection for cutaneous melanoma metastases. // Melanoma Res. -2005. -V. 15. -N. 3. -P. 179-84.
247. Hakansson A., Gustafsson B., Krysander L., Hakansson L. Effect of IFN-alpha on tumor-infiltrating mononuclear cells and regressive changes in metastatic malignant melanoma. // J Interferon Cytokine Res. -1998. -V. 18. -N. 1. -P. 33-9.
248. Hakansson A., Gustafsson B., Krysander L. et al. Biochemotherapy of metastatic malignant melanoma. Predictive value of tumour-infiltrating lymphocytes. // Br J Cancer. -2001. -V. 85. -N. 12. -P. 1871-7.
249. Hakansson A., Hakansson L., Gustafsson B. et al. Biochemotherapy of metastatic malignant melanoma. On down-regulation of CD28. II Cancer Immunol Immunother. -2002. -V. 51. -N. 9. -P. 499-504.
250. Hakansson A., Gustafsson B., Abdiu A. et al. Bcl-2 expression in metastatic malignant melanoma. Importance for the therapeutic efficacy of biochemotherapy. // Cancer Immunol Immunother. -2003. -V. 52. -N. 4. -P. 249-54.
251. Hakansson A., Hakansson L., Gustafsson B. et al. On the effect of biochemotherapy in metastatic malignant melanoma: an immunopathological evaluation. // Melanoma Res. -2003. -V. 13. -N. 4. -P. 401-7.
252. Handley W.S. The peimeation theory of dissemination in modern operative surgery. Ed. by Turner, 3 ed., London -New York. -1943. -Ch. XI. Principles of operative treatment of malignant disease. -P. 552-555.
253. Harrist T.J., Rigel D.S., Day C.L. Jr. et al. "Microscopic satellites" are more highly associated with regional lymph node metastases than is primary melanoma thickness. // Cancer. -1984. -V. 53. -N. 10. -P. 2183-7.
254. Hashemi J., Platz A., Ueno T. et al. CDKN2A germ-line mutations in individuals with multiple cutaneous melanomas. // Cancer Res. -2000. -V. 60. -N. 24. -P. 6864-7.
255. Heere-Ress E., Thallinger C., Lucas T. et al. Bcl-X(L) is a chemoresistance factor in human melanoma cells that can be inhibited by antisense therapy. // Int J Cancer. -2002. -V. 99. -N. l.-P. 29-34.
256. Hellebrekers D.M., Jair K.W., Vire E. et al. Angiostatic activity of DNA methyltransferase inhibitors. // Mol Cancer Ther. -2006. -V. 5. -N. 2. -P. 467-75.
257. Heller R., Becker J., Wasselle J. et al. Detection of occult lymph node metastases in malignant melanoma. //Department of Surgery, University of South Florida, Tampa. // Ann Plast Surg. -1992. -V.28.-N. l.-P. 74-7.
258. Hennessy A., Oh C., Diffey B. Eumelanin and pheomelanin concentrations in human epidermis before and after UVB irradiation. // Pigment Cell Res. -2005. -V. 18. -N. 3. -V. 220-3.
259. Hernberg M., Turunen J.P., Muhonen T., Pyrhonen S. Tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic melanoma receiving chemoimmunotherapy. // J Immunother. -1997. -V. 20. -N. 6. -P. 488-95.
260. Hernberg M.M., Hahka-Kemppinen M.H., Pyrhonen S.O. The prognostic role of CD4+ and CD8+ lymphocytes during chemoimmunotherapy in metastatic melanoma. // Melanoma Res. -2004. -V. 14. -N. 6. -P. 493-500.
261. Hill G.J. 2nd., Moss S.E., Golomb F.M. et al. DTIC and combination therapy for melanoma: III. DTIC (NSC 45388) Surgical Adjuvant Study COG PROTOCOL 7040. // Cancer. -1981. -V. 47. -N. 11. -P. 2556-62.
262. Hirota T. Ultrastructural study of anti-tumor effects of tamoxifen in two malignant melanoma patients. // J Dermatol. -1997. -V. 24. -N. 7. -P. 441-50.
263. Hochster H., Strawderman M.H., Harris J.E. et al. Conventional dose melphalan is inactive in metastatic melanoma: results of an Eastern Cooperative Oncology Group Study (El 687). // Anticancer Drugs. -1999. -V. 10. -N. 2. -P. 245-8.
264. Hodi F.S., Soiffer R.J., Clark J. et al. Phase II study of paclitaxel and carboplatin for malignant melanoma. //Am J Clin Oncol. -2002. -V. 25. -N. 3. -P. 283-6.
265. Hogg D., Brill H., Liu L., Monzon J. Role of the cyclin-dependent kinase inhibitor CDKN2A in familial melanoma. // J Cutan Med Surg. -1998. -V. 2. -N. 3. -P. 172-9.
266. Holmes E.C., Clark W., Morton D.L. et al. Regional lymph node metastases and the level of invasion of primary melanoma. // Cancer. -1976. -V. 37. -N. I. -P. 199-201.
267. Hotz G., Hagedorn M., Petres J., Wiebelt H. Preventive lymphadenectomy in cutaneous malignant melanomas. A matched pair study. // Hautarzt. -1986. -V. 37. -N. 10. -P. 554-9.
268. Hundeiker M., Lippold A., Peters A. Metastatic melanoma of low Breslow thickness. // Hautarzt. -1997. -V. 48. -N. 3. -P. 171-4.
269. Hwu W.J., Krown S.E., Menell J.H. et al. Phase II study of temozolomide plus thalidomide for the treatment of metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -2003. -V. 21. -N. 17. -P. 3351-6.
270. IIwu W.J., Lis E., Menell J.H. et al. Temozolomide plus thalidomide in patients with brain metastases from melanoma: a phase II study. // Cancer. -2005. -V. 103. -N. 12. -P. 2590-7.
271. Ichihashi N., Kitajima Y. Chemotherapy induces or increases expression of multidrug resistance-associated protein in malignant melanoma cells. // Br J Dermatol. -2001. -V. 144. -N. 4. -P. 745-50.
272. Inazava J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Assignment the Human Fas antigen gene (Fas) to 10q24.1. Genomics-1992.-V. 14.-P. 821-822.
273. Inman J.L., Russell G.B., Savage P., Levine E.A. Low-dose adjuvant interferon for stage III malignant melanoma. // Am Surg. -2003. -V. 69. -N. 9 -N. 2. -P. 127-30.
274. International Planned Parenthood Federation IPPF. International Medical Advisory Panel IMAP. Statement on steroidal oral contraceptives. IPPF Med Bull. -1981. -V. 15. -N. 6. -P. 3-5.
275. Ito S., Wakamatsu K. Quantitative analysis of eumelanin and pheomelanin in humans, mice, and other animals: a comparative review. // Pigment Cell Res. -2003. -V. 16. -N. 5. -P. 523-31.
276. Itoh K., Hayakawa K., Salmeron M.A.et al. Alteration in interactions between tumor-infiltrating lymphocytes and tumor cells in human melanomas after chemotherapy or immunotherapy. // Cancer Immunol Immunother. -1991. -V. 33. -N. 4. -P. 238-46.
277. James W. Jakub, Solange Pendas, Douglas S. Reintgen Current Status of Sentinel Lymph Node Mapping and Biopsy: Facts and Controversies II The Oncologist. -2003. -V. 8. -N. 1. -P. 59-68.
278. Jimenez R.E., Panageas K., Busam K.J., Brady M.S. Prognostic implications of multiple lymphatic basin drainage in patients with truncal melanoma. // J Clin Oncol. -2005. -V. 23. -N. 3. -P. 518-24.
279. Joensuu H., Nordman E., Toivanen A. Long-term effect of levamisole on the immune functions in melanoma patients. // Strahlenther Onkol. -1986. -V. 162. -N. 12. -P. 753-6.
280. Joseph E., Brobeil A., Glass F. et al. Results of complete lymph node dissection in 83 melanoma patients with positive sentinel nodes. // Ann Surg Oncol. -1998. -V. 5. -N. 2. -P. 119-25.
281. Jovic V., Konjevic G., Radulovic S. et al. Impaired perforin-dependent NK cell cytotoxicity and proliferative activity of peripheral blood T cells is associated with metastatic melanoma. // Tumori. -2001. -V. 87. -N. 5. -P. 324-9.
282. Jungnelius U., Ringborg U., Aamdal S. et al. Dacarbazine-vindesine versus dacarbazine-vindesine-cisplatin in disseminated malignant melanoma. A randomised phase III trial. // Eur J Cancer. -1998. -V. 34. —N. 9. —P. 1368-74.
283. Kadekaro A.L., Kavanagh R.J., Wakamatsu K. et al. Cutaneous photobiology. The melanocyte vs. the sun: who will win the final round? // Pigment Cell Res. -2003. -V. 16. -N- 5. -P. 434-47.
284. Kanter-Lewensohn L., Girnita L., Girnita A. Tamoxifen-induced cell death in malignant melanoma cells: possible involvement of the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) pathway. // Mol Cell Endocrinol.-2000.-V. 165.-N. 1-2.-P. 131-7.
285. Karakousis C.P., Carlson M. High-dose methotrexate in malignant melanoma. // Cancer Treat Rep. -1979. -V. 63. -N. 8. -P. 1405-7.
286. Karakousis C.P., Stahl L., Moore R., Holyoke E.D. Lymph node dissection in malignant melanoma. // J Surg Oncol. -1980. -V. 13.-N. 3. -P. 245-52.
287. Karakousis C.P., Lopez R.E., Bhakoo H.S. et al. Estrogen and progesterone receptors and tamoxifen in malignant melanoma. // Cancer Treat Rep. -1980. -V. 64. -N. 6-7. -P. 819-27.
288. Karakousis C.P., Seddiq M.K., Moore R. Prognostic value of lymph node dissection in malignant melanoma. II Arch Surg. -1980. -V. 115. -N. 6. -P. 719-22.
289. Karakousis C.P., Driscoll D.L., Rose B., Walsh D.L. Groin dissection in malignant melanoma. II Ann Surg Oncol. -1994. -V. 1. -N. 4. -P. 271-7.
290. Karakousis C.P., Driscoll D.L. Positive deep nodes in the groin and survival in malignant melanoma. // Am J Surg. -1996. -V. 171. -N. 4. -P. 421-2.
291. Karakousis C.P., Balch C.M., Urist M.M. et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the multiinstitutional randomized surgical trial. Annals of Surgical Oncology. 1996. -V. 3. -N. 5. -P. 446-452.
292. Karg C., Garbe C., Orfanos C.E. Chemotherapy of malignant melanoma—current status. // Hautarzt. -1990. -V. 41. -N. 2. -P. 56-65.
293. Kavanagh D., Hill A.D., Djikstra B. et al. Adjuvant therapies in the treatment of stage II and III malignant melanoma. // Surgeon. -2005. -V. 3. -N. 4. -P. 245-56.
294. Keltner J.L., Thirkill C.E., Yip P.T. Clinical and immunologic characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome: eleven new cases and a review of 51 previously published cases. // J Neuroophthalmol. -2001. -V. 21. -N. 3. -P. 173-87.
295. Kemp E.H., Waterman E.A., Weetman A.P. // Autoimmune aspects of vitiligo. Autoimmunity. -2001. -V. 34. -N. 1. -P. 65-77.
296. Khayat D., Bore. C., Tourani J.M. et al. Sequential chemoimmunotherapy with cisplatin, interleukin-2, and interferon alfa-2a for metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -1993. -V. 11. -N. 11. -P. 217380.
297. Kim E.M., Sivanandham M., Stavropoulos C.I. et al. Overview analysis of adjuvant therapies for melanoma-a special reference to results from vaccinia melanoma oncolysate adjuvant therapy trials. // Surg Oncol.-2001.-V. 10.-N. 1-2.-P. 53-9.
298. Kirkwood J.M., Strawderman M.H., Ernstoff M.S. et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. // J Clin Oncol.-1996.-V. 14.-N. l.-P. 7-17.
299. Kirkwood J.M., Resnick G.D., Cole B.F. Efficacy, safety, and risk-benefit analysis of adjuvant interferon alfa-2b in melanoma. // Semin Oncol. -1997. -V. 24. -N. 1. -Suppl 4. -P. 16-23.
300. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. // J Clin Oncol. -2000. -V. 18. -N. 12. -P. 2444-58.
301. Kirkwood J.M., Manola J., Ibrahim J. et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. // Clin Cancer Res. -2004. -V. 10. -N. 5.-P. 1670-7.
302. Kleeberg U.R., Engel E., Brocker E.B. et al. Effect of Toremifene in patients with metastatic melanoma: a phase II study of the EORTC Melanoma Cooperative Group. // Melanoma Res. -1993. —V. 3. -N. 2. -P. 123-6.
303. KIop W.M., Vrouenraets B.C., van Geel B.N. et al. Repeat isolated limb perfusion with melphalan for recurrent melanoma of the limbs.// J Am Coll Surg. -1996. -V. 182. -N. 6. -P. 467-72.
304. Koh H.K., Sober A.J., Day C.L. et al. Prognosis of clinical stage I melanoma patients with positive elective regional node dissection. // J Clin Oncol. -1986. -V. 4. -N. 8. -P. 1238-44.
305. Kokoschka E.M., Trautinger F., Knobler R.M. et al. Long-term adjuvant therapy of high-risk malignant melanoma with interferon alpha 2b. // J Invest Dermatol. -1990. -V. 95 -N. 6. -Supp 1. -P. 193-197
306. Konjevic G., Jovic V., Radulovic S. et al. Therapeutic implications of the kinetics of immunomodulation during single or combined treatment of melanoma patients with dacarbazine and interferonalpha. //Neoplasma. -2001. -V. 48. -N. 3. -P. 175-81.
307. Koopal S.A., Tiebosch A.T., Daryanani D. et al. Extra nodal growth as a prognostic factor in malignant melanoma. // Eur J Surg Oncol. -2005. -V. 31. -N. 1. -P. 88-94.
308. Kostinas J.E., Leone L.A., Cuttner J. et al. Procarbazine vinblastine and actinoinycin D in stage III and IV melanoma with or without methanol-extracted residue of Bacillus Calmette-Guerin. // Cancer Treat Rep. -1979. -V. 63. -N. 2. -P. 197-200.
309. Krag D.N., Weaver D.L., Alex J.C., Fairbank J.T. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. // Surg Oncol. -1993. -V. 2. -N. 6. -P. 335-9.
310. Krag D.N., Meijer S.J., Weaver D.L. et al. Minimal-access surgery for staging of malignant melanoma. // Arch Surg. -1995. -V. 130. -N. 6. -P. 654-8.
311. Kraut E.H., Walker M.J., Staubus A. et al. Phase II trial of topotecan in malignant melanoma. // Cancer Invest. -1997. -V. 15. -N. 4. -P. 318-20.
312. Kretschmer L., Lautenschlager C., Preusser K.P. et al. Axillary recurrence after lymph node excision in malignant melanoma. // Langenbecks Arch Chir. -1993. -V. 378. -N. I. -P. 4-11.
313. Kretschmer L.s Helmbold P., Emmert S., Marsch W.C. Long-term results of adjuvant chemotherapy after therapeutic lymph node dissection in patients with cutaneous malignant melanoma. // Hautarzt. -2002. -V. 53. -N. 8. -P. 536-41.
314. Kretschmer L., Beckmann I., Thorns K.M. et al. Sentinel lymphonodectomy does not increase the risk of loco-regional cutaneous metastases of malignant melanomas. // Eur J Cancer. -2005. -V. 41. -N. 4. -P. 531-8.
315. Kroon B.B., Nieweg O.E. Management of malignant melanoma. // Ann Chir Gynaecol. -2000. -V. 89. -N. 3. -P. 242-50.
316. Lacal P.M., Failla C.M., Pagani E. et al. Human melanoma cells secrete and respond to placenta growth factor and vascular endothelial growth factor. // J Invest Dermatol. -2000. —V. 115. -N. 6. -P. 1000-7.
317. Lakhani S., Selby P., Bliss J.M. et al. Chemotherapy for malignant melanoma: combinations and high doses produce more responses without survival benefit. // Br J Cancer. -1990. -V. 61. -N. 2. -P. 3304.
318. Lambe T., Leung J.C., Bouriez-Jones T. et al. CD4 T Cell-Dependent Autoimmunity against a Melanocyte Neoantigen Induces Spontaneous Vitiligo and Depends upon Fas-Fas Ligand Interactions. // J Immunol. -2006. -V. 177. -N. 5. -P. 3055-62.
319. Landi M.T., Kanetsky P.A., Tsang S. et al. MC1R, ASIP, and DNA repair in sporadic and familial melanoma in a Mediterranean population. // J Natl Cancer Inst. -2005. -V. 97. -N. 13. -P. 998-1007.
320. Lang PG.Current concepts in tiie management of patients with melanoma. // Am J Clin Dermatol. -2002. -V. 3. -N. 6. -P. 401-26.
321. Larkin J.M., Hughes S.A., Beirne D.A. et al. A Phase I/II study of lomustine and temozolomide in patients with cerebral metastases from malignant melanoma. II Br J Cancer. -2007. -V. 96. -N. l.-P. 44-8.
322. Lasithiotakis K.G., Leiter U., Gorkievicz R. et al. The incidence and mortality of cutaneous melanoma in southern Germany: trends by anatomic site and pathologic characteristics, 1976 to 2003. // Cancer.-2006.-V. 107.-N. 6.-P. 1331-1339
323. Lattanzi S.C., Tosteson T., Chertoff J. ct al. Dacarbazine, cisplatin and carmustinc, with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5-year follow-up. // Melanoma Res. -1995. -V. 5. -N. 5. -P. 3659.
324. Lee S.M., Thatcher N., Dougal M., Margison G.P. Dosage and cycle effects of dacarbazine (DTIC) and fotemustine on 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase in human peripheral blood mononuclear cells. II Br J Cancer. -1993. -V. 67. -N. 2. -P. 216-21.
325. Lee S.M., Margison G.P., Woodcock A. A., Thatcher N. Sequential administration of varying doses of dacarbazine and fotemustine in advanced malignant melanoma. // Br J Cancer. -1993. -V. 67. -N. 6. -P. 1356-60.
326. Leger-Ravet M.B., Mathiot C., Portier A. et al. Increased expression of perforin and granzyme B genes in patients with metastatic melanoma treated with recombinant interleukin-2. // Cancer Immunol Immunother. -1994.-V. 39. -N. l.-P. 53-8.
327. Legha S.S.Current therapy for malignant melanoma. // Semin Oncol. -1989. -V. 16. -N. 1 SuppI l.-P. 34-44.
328. Legha S.S., Ring S., Papadopoulos N. et al. A phase II trial of taxol in metastatic melanoma. // Cancer. -1990. -V. 65. -N. 11. -P. 2478-81.
329. Legha S.S., Gianan M.A., Plager C. et al. Evaluation of interleukin-2 administered by continuous infusion in patients with metastatic melanoma. II Cancer. -1996. -V. 77. -N. l.-P. 89-96.
330. Legha S.S. Durable complete responses in metastatic melanoma treated with interleukin-2 in combination with interferon alpha and chemotherapy. // Semin Oncol. -1997. -V. 24. -N. 1. -Suppl 4. -P. 3943.
331. Legha S.S., Ring S., Eton O. et al. Development and results of biochemotherapy in metastatic melanoma: the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. // Cancer J Sci Am. -1997. -V. 3 -Suppl l.-P. 9-15.
332. Lejeune FJ. Phase III adjuvant studies in operable malignant melanoma (review). II Anticancer Res. -1987. -V. 7. -N. 4B. -P. 701-5.
333. Lejeune F., Lienard D., Eggermont A. Administration of high-dose tumor necrosis factor alpha by isolation perfusion of the limbs. Rationale and results. // J Infus Chemother. -1995. -V. 5. -N. 2. -P. 73-81.
334. Lens M.B., Dawes M. Interferon alfa therapy for malignant melanoma: a systematic review of randomized controlled trials. // J Clin Oncol. -2002. -V. 20. -N. 7. -P. 1818-25.
335. Leong S.P., Kashani-Sabet M., Desmond R. A. et al. Clinical significance of occult metastatic melanoma in sentinel lymph nodes and other high-risk factors based on long-term follow-up. // World J Surg. -2005. -V. 29. -N. 6. -P. 683-91.
336. Lewis K.D., Gibbs P., O'Day S. et al. A phase II study of biochemotherapy for advanced melanoma incorporating temozolomide, decrescendo interleukin-2 and GM-CSF. // Cancer invest. -2005. -V. 23.-N. 4. -P. 303-8.
337. Lewis M. G., Copeman P. W. // Brit. Med. J. -1972. -V. 2. -P. 47-48.
338. Li G., Tang L., Zhou X. et al. Chemotherapy-induced apoptosis in melanoma cells is p53 dependent. // Melanoma Res. -1998. -V. 8. -N. 1. -P. 17-23.
339. Lindner P., Thompson J.F., De Wilt J.H. et al. Double isolated limb infusion with cytotoxic agents for recurrent and metastatic limb melanoma. // Eur J Surg Oncol. -2004. -V. 30, -N. 4. -P. 433-9.
340. Lingam M.K., Mackie R.M., McKay A.J. Intraoperative identification of sentinel lymph node in patients with malignant melanoma. // Br J Cancer. -1997. -V. 75. -N. 1. -P. 1505-8.
341. Little J.W. Melanoma: etiology, treatment, and dental implications. // Gen Dent. -2006. -V, 54.-N. 1.-P. 61-66.
342. Liu Y., Hong L., Wakamatsu K. et al. Comparison of structural and chemical properties of black and red human hair melanosomes. // Photochem Photobiol. -2005. -V. 81. -N. 1. -P. 135-44.
343. Livingston P.O., Wong G.Y., Adluri S.et al. Improved survival in stage III melanoma patients with GM2 antibodies: a randomized trial of adjuvant vaccination with GM2 ganglioside. // J Clin Oncol. -1994. -V. 12.-N. 5.-P. 1036-44.
344. Lock-Andersen J, Rossing N, Drzewiecki KT. Preoperative cutaneous lymphoscintigraphy in malignant melanoma. // Cancer. -1989. -V. 63. -N. 1. -P. 77-82.
345. Lock-Andersen J., Hastrup N.C., Drzewiecki K.T. The metastasizing thin cutaneous melanoma. Case report. // Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. -1989. -V. 23. -N. 2. -P. 153-5.
346. Lopez M., Perno C.F., Papaldo P. et al. Phase II study of epirubicin in advanced malignant melanoma. // Invest New Drugs. -1984. -V. 2. -N. 3. -P. 315-7.
347. Losckley R.M., Killen N., Leonardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. // Cell. -2001. -V. 104. -P. 487-501.
348. Lotem M., Shiloni E., Pappo I. et al. Interleukin-2 improves tumour response to DNP-modified autologous vaccine for the treatment of metastatic malignant melanoma. // Br J Cancer. 2004. -V. 90. -N. 4. -P. 773-80.
349. Loutfi A., Shakr A., Jerry M. et al. Double blind randomized prospective trial of levamisole/placebo in stage I cutaneous malignant melanoma. H Clin Invest Med. -1987. -v. 10. -N. 4. -P. 3258.
350. Luikart S.D., Kennealey G.T., Kirkwood J.M. Randomized phase III trial of vinblastine, bleomycin, and cis-dichlorodiammine-platinum versus dacarbazine in malignant melanoma. // J Clin Oncol. -1984.-V. 2.-N.3.-P. 164-8
351. Ma S., Egyhazi S., Martenhed G. et al. Analysis of 0(6)-methylguanine-DNA methyltransferase in melanoma tumours in patients treated with dacarbazine-based chemotherapy. // Melanoma Res. -2002. -V. 12. -N. 4. -P. 335-42.
352. Maccauro M., Villano C., Aliberti G. et al. Lymphoscintigraphy with intraoperative gamma probe sentinel node detection: clinical impact in patients with head and neck melanomas. // Q J Nucl Med Mol Imaging. -2005. -V. 49. -N. 3. -P. 245-51.
353. Mainwaring P.N., Atkinson H., Chang J. et al. Differential responses to chemoimmunotherapy in patients with metastatic malignant melanoma. // Eur J Cancer. -1997. -V. 33. -N. 9. -P. 1388-92.
354. Maker A. V., Phan G.Q., Attia P. et al. Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade and interleukin 2: a phase I/II study. // Ann Surg Oncol. -2005.-V. 12.-N. 12.-P. 1005-16.
355. Manelis G, Shasha SM, Manelis J, Suprun H, Robinson E. Spontaneous regression of malignant melanoma. // Oncology. -1978. -V. 35. -N. 2. -P. 83-6.
356. Margolin K.A., Doroshow J.H., Akman S.A. et al. Phase II trial of cisplatin and alphainterferon in advanced malignant melanoma. // J Clin Oncol. -1992. -V. 10. -N. 10. -P. 1574-8.
357. Margolin K.A., Liu P.Y., Flaherty L.E. et al. Phase II study of carmustine, dacarbazine, cisplatin, and tamoxifen in advanced melanoma: a Southwest Oncology Group study. // J Clin Oncol. -1998. -V. 16. -N. 2. -P. 664-9.
358. Markovic S., Suman V.J., Dalton R.J. et al. Randomized, placebo-controlled, phase III surgical adjuvant clinical trial of megestrol acetate (Megace) in selected patients with malignant melanoma. // Am J Clin Oncol. -2002. -V. 25. -N. 6. -P. 552-6.
359. Markowitz J.S., Cosimi L.A., Carey R.W. et al. Prognosis after initial recurrence of cutaneous melanoma. // Arch Surg. -1991. -V. 126. -N. 6. -P. 703-7.
360. Masback A., Westerdahl J., Ingvar C. et al. Cutaneous malignant melanoma in southern Sweden 1965, 1975, and 1985. Prognostic factors and histologic correlations. // Cancer. -1997.-V. 79. -N.2.-P. 275-83.
361. McClay E.F., Albright K.D., Jones J.A. et al. Tamoxifen modulation of cisplatin cytotoxicity in human malignancies. // Int J Cancer. -1993. -V. 55. -N. 6. -P. 1018-22.
362. Mc Clay E.F., Mc Clay M.E., Albright K.D. et al. Tamoxifen modulation of cisplatin resistance in patients with metastatic melanoma. A biologically important observation. II Cancer. -1993. -V. 72. -N. 6.-P. 1914-8.
363. McClay E.F., McClay M.E. Tamoxifen: is it useful in the treatment of patients with metastatic melanoma? U J Clin Oncol. -1994. -V. 12. -N. 3. -P. 617-26.
364. McClay E.F., McClay M.E., Jones J.A. et al. A phase I and pharmacokinetic study of high dose tamoxifen and weekly cisplatin in patients with metastatic melanoma. // Cancer. -1997. -V. 79. -N. 5. -P. 1037-43.
365. McClay E.F., McClay M.E., Monroe L. et al. The effect of tamoxifen and cispiatin on the disease-free and overall survival of patients with high risk malignant melanoma. // Br J Cancer. -2000. -V. 83. -N. l.-P. 16-21.
366. McClay E.F., McClay M.T., Monroe L. et al. A phase II study of high dose tamoxifen and weekly cispiatin in patients with metastatic melanoma. // Melanoma Res. -2001. -V. 11. -N. 3. -P. 309-13.
367. McKinnon J.G., Starritt E.C., Scolyer R.A. et al. Histopathologic excision margin affects local recurrence rate: analysis of 2681 patients with melanomas < or =2 mm thick. // Ann Surg. -2005. -V. 241. -N. 2.-P. 326-33.
368. Merimsky O., Inbar M., Shiloni E. et al. Sequential treatment of melanoma patients who progressed on interleukin-2 and dacarbazine by alpha-interferon and dacarbazine—a preliminary report. // Mol Biother. -1990. -V. 2. -N. 4. -P. 208-10.
369. Middleton M.R., Grob J.J., Aaronson N. et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. // J Clin Oncol. -2000.-V. 18.-N. l.-P. 158-66.
370. Middleton M.R., Lorigan P., Owen J. et al. A randomized phase III study comparing dacarbazine, BCNU, cispiatin and tamoxifen with dacarbazine and interferon in advanced melanoma. // Br J Cancer. -2000. -V. 82. -N. 6. -P. 1158-62.
371. Mikhail G.R., Gorsulowsky D.C. Spontaneous regression of metastatic malignant melanoma. // J Dermatol Surg Oncol. -1986. -V. 12. -N. 5. -P. 497-500.
372. Milling S.W., Silvers W.K., Sai T., Mintz B. Decline in MHC class I expression with increasing thickness of cutaneous melanomas in standard-strain transgenic mouse models. // Melanoma Res. -2002.-V. 12.-N. 3.-P. 221-30.
373. Minor D.R., Madland M.T., Kashani-Sabet M. et al. A retrospective study of biochemotherapy for metastatic melanoma: the importance of dose intensity. // Cancer Biother Radiopharm. -2005. -v. 20. -N. 5. -P. 479-86.
374. Mogii J.S., Ritchie J., Smith SB. Melanocortin-1 receptor gene variants affect pain and mu-opioid analgesia in mice and humans. // J Med Genet. -2005. -V. 42. -N. 7. -P. 583-7.
375. Molinari A, Calcabrini A, Meschini S, Stringaro A, Del Bufalo D, Cianfriglia M, Arancia G. Detection of P-glycoprotein in the Golgi apparatus of drug-untreated human melanoma cells. // Int J Cancer. -1998. -V. 75. -N. 6. -P. 885-93.
376. Molinari A., Toccacieli L., Calcabrini A. et al. Induction of P-glycoprotein expression on the plasma membrane of human melanoma cells. // Anticancer Res. -2000. -V. 20. -N. 4. -P. 2691-6.
377. Molinari A., Calcabrini A., Meschini S. et al. What is the relationship between P-glycoprotein and adhesion molecule expression in melanoma cells? // Melanoma Res. -2002. -V. 12. -N. 2. -P. 109-14.
378. Molinari A., Stringaro A., Gentile M. et al. Invasive properties of multidrug resistant human melanoma cells. // ltal J Anat Embryol. -2005. -V. 110.-N. 2 SuppI l.-P. 135-41.
379. Moral A., Lafuente M.J., Lafuente A. et al. MMM Group. Multidisciplinary Malignant Melanoma Group. The use erythrocyte glutathione as a predictive marker for malignant melanoma. // Anticancer Res. -2000. -V. 20. -N. 6C.-P. 4757-60.
380. Mortimer J.E., Schulman S., MacDonald J.S. et al. High-dose cispiatin in disseminated melanoma: a comparison of two schedules. // Cancer Chemother Pharmacol. -1990. -V. 25. -N. 5. -P. 373-6.
381. Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H. et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. // Arch Surg. -1992. -V. 127. -N. 4. -P. 392-9.
382. Morton D.L., Cochran A.J., Thompson J.F. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. // Ann Surg. -2005. -V. 242. -N. 3. -P. 302-11.
383. Moschos S.J., Kirkwood J.M., Konstantinopoulos P.A. Present status and future prospects for adjuvant therapy of melanoma: time to build upon the foundation of high-dose interferon alfa-2b. // J Clin Oncol. -2004. -V. 22. -N. 1. -P. 11-4.
384. Mraz-Gemhard S., Sagebiel R.W., Kashani-Sabet M. et al. Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. // Arch Dermatol. -1998. -V. 134.-N. 8.-P. :983-7.
385. Mughal T.I., Thomas M.R., Robinson W.A. Role of recombinant alpha-interferon in the treatment of advanced cutaneous malignant melanoma. // Oncology. -1991. -V. 48. -N. 5. -P. 365-8.
386. Muhonen T., Hahka-Kemppinen M., Pakkala S., Pyrhonen S. Decreasing CD4/CD8 ratio during prolonged four-drug chemotherapy plus interferon treatment for metastatic melanoma. // J Immunother. -1994.-V. 15.-N. 1.-P. 67-73.
387. Mulder N.H., van der Graaf W.T., Willemse P.H. et al. Dacarbazine (DTIC)-based chemotherapy or chemoimmunotherapy of patients with disseminated malignant melanoma. // Br J Cancer. -1994. v. 70. -N. 4. -P. 681-3.
388. Naglieri E., Procacci A., Galetta D. et al. Cisplatin, interleukin-2, interferon-alpha and tamoxifen in metastatic melanoma. A phase II study. // J Chemother. -1999. -V. 11. -N. 2. -P. 150-5.
389. Nathanson L., Schoenfeld D., Regelson W. et al. Prospective comparison of intralesional and multipuncture BCG in recurrent intradermal melanoma. // Cancer. -1979. -V. 43. -N. 5. -P. 1630-5.
390. Nathanson L., Meelu M.A., Losada R. Chemohormone therapy of metastatic melanoma with megestrol acetate plus dacarbazine, carmustine, and cisplatin. // Cancer. -1994. -V. 73. -N. 1. -P. 98-102.
391. Nathanson L., Garrison M. Megestrol melanoma study. // World J Surg. -1995. -V. 19. -N. 3. -P. 337-42.
392. Naysmith L., Waterston K., Ha T. et al. Quantitative measures of the effect of the melanocortin 1 receptor on human pigmentary status. // J Invest Dermatol. -2004. -V. 122. -N. 2. -P. 423-8.
393. Nelimark R.A., Peterson B.A., Vosika G.J., Conroy J.A. Vindesine lor metastatic malignant melanoma. A phase II trial. // Am J Clin Oncol. -1983. -V. 6. -N. 5. -P. 561-4.
394. Neuber K., Eidam B. Expression of Fas ligand (CD95L) in primary malignant melanoma and melanoma metastases is associated with overall survival. // Onkologie. -2006. -V. 29. -N. 8-9. -P. 361-5.
395. Newburger A.E., Weinstein G. Cell proliferation patterns in human malignant melanoma, in vivo. // Cancer. -1980. -V. 46. -N. 2. -P. 308-13.
396. Newton RA, Smit SE, Barnes CC, Pedley J, Parsons PG, Sturm RA. Activation of the cAMP pathway by variant human MC1R alleles expressed in HEK and in melanoma cells. // Peptides. -2005. -V. 26. -N. 10.-P. 1818-24.
397. No authors listed. Chemotherapy of disseminated melanoma with bleomycin, vincristine, CCNU, and DTIC (BOLD regimen). The Prudente Foundation Melanoma Study Group. // Cancer. 1989. -V. 63.-N. 9.-P. 1676-80.
398. Noorda E.M., Vrouenraets B.C., Nieweg O.E. et al. Isolated limb perfusion for unresectable melanoma of the extremities. // Arch Surg. -2004. -V. 139. -N. 11. -P. 1237-42.
399. Norman J. Jr., Cruse W., Rúas E. et al. The expanding role of lymphoscintigraphy in the management of cutaneous melanoma. First Place Winner: Conrad Jobst award. // Am Surg. -1989. -V. 55. -N. 12. -P. 689-94.
400. O'Brien C.J., Gianoutsos M.P., Morgan M.J. Neck dissection for cutaneous malignant melanoma. // World J Surg. -1992. -V. 16. -N. 2. -P. 222-6.
401. O'Connnel J., Bennett M.W., Sullivan G.C. et al. The Fas counterattack: cancer as a site of immune privilege. // Immunol. Today. -1999. -V. 20. -P. 46-52.
402. O'Connor T.P., Labandter H.P., Hiles R.W., Bodenham D.C. A clinical trial of BCG immunotherapy as an adjunct to surgery in the treatment of primary malignant melanoma. // Br J Plast Surg. -1978. —V. 31. -N. 4. -P. 317-22.
403. Odujinrin O., Goldberg D., Doroshow J. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with trimetrexate: a phase II study. // Med Pediatr Oncol. -1990. -V. 18. -N. 1. -P. 49-52.
404. Okamoto I., Pirc-Danoewinata H., Ackermann J. et al. Deletions of the region 17p 11-13 in advanced melanoma revealed by cytogenetic analysis and fluorescence in situ hybridization. // Br J Cancer. -1999.-V. 79.-N. l.-P. 131-7.
405. Ou-Yang H., Stamatas G., Kollias N. Spectral responses of melanin to ultraviolet A irradiation. // J Invest Dermatol. -2004. -V. 122. -N. 2. -P. 492-6.
406. Oyarbide-Valencia K., van den Boorn J.G., Denman C.J. Therapeutic implications of autoimmune vitiligo T cells. // Autoimmun Rev. -2006. -V. 5. -N. 7. -P. 486-92.
407. Pack G. The problem of malignant melanoma. // Proc. 2b Nat. Cancer Confer. -1954. -N. 1.-P. 54-70
408. Pagani E, Falcinelli S, Pepponi R. et al. Combined effect of temozolomide and hyperthermia on human melanoma cell growth and 06-methylguanine-DNA methyltransferase activity. // Int J Oncol. -2007. -V. 30.-N 2.-P. 443-51.
409. Pak B.J., Chu W., Lu S.J. et al. Lineage-spccific mechanism of drug and radiation resistance in melanoma mediated by tyrosinase-related protein 2. // Cancer Metastasis Rev. -2001. -V. 20. -N. 1-2. -P. 27-32.
410. Pakkanen M. Survival rates of patients with malignant melanoma of the skin. // Ann Chir Gynaecol. -1977.-V. 66.-N. l.-P. 31-5.
411. Palomares T., Alonso-Varona A., Alvarez A. et al. Interleukin-2 increases intracellular glutathione levels and reverses the growth inhibiting effects of cyclophosphamide on B16 melanoma cells. // Clin Exp Metastasis. -1997. -V. 15. -N. 3. -P. 329-37.
412. Parsad D., Wakamatsu K., Kanwar A.J. et al. Eumelanin and phaeomelanin contents of depigmented and repigmented skin in vitiligo patients. // Br J Dermatol. -2003. -V. 149. -N. 3. -P. 624-6.
413. Pectasides D., Alevizakos N., Bafaloukos D. et al. Adjuvant chemotherapy with dacarbazine, vindesine, and cisplatin in pathological stage II malignant melanoma. // Am J Clin Oncol. -1994. -V. 17. -N. 1. -P. 55-9.
414. Pehamberger H., Soyer H.P., Steiner A. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group. // J Clin Oncol. -1998.-V. 16.-N.4.-P. 1425-9.
415. Pellegrini A.E. Regressed primary malignant melanoma with regional metastases. // Arch Dermatol. -1980. -V. 116. -N. 5. -P. 585-6.
416. Petit T., Borel C., Rixe O., Avril M.F. et al. Complete remission seven years after treatment for metastatic malignant melanoma. // Cancer. -1996. -V. 77. -N. 5. -P. 900-2.
417. Phan G.Q., Attia P., Steinberg S.M. et al. Factors associated with response to high-dose interleukin-2 in patients with metastatic melanoma. //J Clin Oncol. -2001. -V. 19. -N. 15. -P. 3477-82.
418. Philip P. A., Carmichael J., Tonkin K. et al. A phase II study of high-dose hydroxyurea and dacarbazine (DTIC) in the treatment of metastatic malignant melanoma. // Eur J Cancer. -1994. -V. 30A. -N. 7. -P. 1027-9.
419. Pirard D., Heenen M., Melot C., Vereecken P. Interferon alpha as adjuvant postsurgical treatment of melanoma: a meta-analysis. // Dermatology. -2004. -V. 208. -N. 1. -P. 43-8.
420. Poelman M., van der Velde-Zimmermann D., van Doom LJ. et al. The detection of melanoma metastases in sentinel nodes by polymerase chain reaction. //Ned Tijdschr Geneeskd. -1998. -V. 142. -N. 16. -P. 905-8.
421. Poste G., Greig R. The experimental and clinical implications of cellular heterogeneity in malignant tumors. // J Cancer Res Clin Oncol. -1983. -V. 106. -N. 3. -P. 159-70.
422. Presant C.A., Bartolucci A.A., Balch C., Troner M. A randomized comparison of cyclophosphamide, DTIC with or without piperazinedione in metastatic malignant melanoma. // Cancer. -1982. -V. 49.-N. 7.-P. 1355-7.
423. Proebstle T.M., Fuchs T., Scheibenbogen C.et al. Long-term outcome of treatment with dacarbazine, cisplatin, interferon-alpha and intravenous high dose interleukin-2 in poor risk melanoma patients. // Melanoma Res. -1998. -V. 8. -N. 6. -P. 557-63.
424. Punt C.J., van Herpen C.M., Jansen R.L. et al. Chemoimmunotherapy with bleomycin, vincristine, lomustine, dacarbazine (BOLD) plus interferon alpha for metastatic melanoma: a multicentre phase II study. // Br J Cancer. -1997. -V. 76. -N. 2. -P. 266-9.
425. Punt C.J., Eggermont A.M. Adjuvant interferon-alpha for melanoma revisited: news from old and new studies. // Ann Oncol. -2001. -v. 12. -N. 12. -P. 1663-6.
426. Pyrhonen S., Kouri M., Holsti L.R., Cantell K. Disease stabilization by leukocyte alpha interferon and survival of patients with metastatic melanoma. // Oncology. -1992. -V. 49. -N. 1. -P. 22-6.
427. Pyrhonen S., Hahka-Kemppinen M., Muhonen T. A promising interferon plus four-drug chemotherapy regimen for metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -1992. -V. 10. -N. 12. -P. 1919-26.
428. Quintela I., Vizoso F., Serra C. Immunohistochemical study of pepsinogen C expression in cutaneous malignant melanoma: association with clinicopathological parameters. // lnt J Biol Markers. -2001. — V. 16.-N.4.-P. 240-4.
429. Rampen F.H., Menzel S., Rumke P. Satellite and in-transit (SIT) metastases from melanoma are more predominant in females than in males. // Anticancer Res. -1987. -V. 7. -N. 3. -P. 429-31.
430. Rao R.D., Holtan S.G., Ingle J.N. et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. // Cancer. -2006. -V. 106. -N. 2. -P. 375-82.
431. Rayner C.R.The results of node resection for clinically enlarged lymph nodes in malignant melanoma. // Br J Plast Surg. -1981. -V. 34. -N. 2. -P. 152-6.
432. Redman B.G., Flaherty L., Chou T.H. et al. Sequential dacarbazine/cisplatin and interleukin-2 in metastatic melanoma: immunological effects of therapy. //J Immunother. -1991. -V. 10. -N. 2. -P. 147-51.
433. Rees J.L. The genetics of sun sensitivity in humans. // Am J Hum Genet. -2004. -V. 75. -N. 5.-P. 739-51.
434. Reimer T., Herrnring C., Koczan D. et al. FasL:Fas ratio a prognostic factor in breast carcinomas. Cancer Res. -2000. -V. 60. -P. 822-828.
435. Reintgen D., Becker J., Seigler H.F. Experimental trials of immunotherapy for malignant melanoma. // Semin Surg Oncol. -1991. -V. 7. -N. 4. -P. 192-8.
436. Reintgen D., Saba H. Chemotherapy for stage 4 melanoma: a three-year experience with cisplatin, DTIC, BCNU, and tamoxifen. // Semin Surg Oncol. -1993. -V. 9. -N. 3. -P. 251-5.
437. Reintgen D., Cruse C.W., Wells K. et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. // Ann Surg. -1994. -V. 220. -N. 6. -P. 759-67.
438. Retsas S., Newton K.A., Westbury G. Vindesine as a single agent in the treatment of advanced malignant melanoma. // Cancer Chemother Pharmacol. -1979. -V. 2. -N. 4. -P. 257-60.
439. Reu F.J., Bae S.I., Cherkassky L. et al. Overcoming resistance to interferon-induced apoptosis of renal carcinoma and melanoma cells by DNA demethylation. // J Clin Oncol. -2006. -V. 24. -N. 2. -P. 37719.
440. Richard J., Bleicher, Richard Essner, Leland J. Foshag et al. Role of Sentinel Lymphadenectomy in Thin Invasive Cutaneous Melanomas. II Journal of Clinical Oncology, -2003. —V. 21. — N. 7.-P. 1326-1331.
441. Richards J.M. Sequential chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. // Semin Oncol. -1991. -V. 18. -N. 5. -Suppl 7. -P. 91-5.
442. Richards J.M., Mehta N., Ramming K., Skosey P. Sequential chemoimmunotherapy in the treatment of metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -1992. -V. 10. -N. 8. -P. 1338-43.
443. Richards J.M., Gale D., Mehta N., Lestingi T. Combination of chemotherapy with interleukin-2 and interferon alfa for the treatment of metastatic melanoma. // J Clin Oncol. -1999. -V. 17. -N. 2.-P. 651-7.
444. Richard M.A., Grob J.J., Zarrour H. et al. Combined treatment with dacarbazine, cisplatin, fotemustine and tamoxifen in metastatic malignant melanoma. // Melanoma Res. -1998. -V. 8. -N. 2. -P. 1704.
445. Richard M.A., Grob J.J., Avril M.F. et al. Delay in diagnosis and melanoma prognosis. Part II. The role of doctors. // Int. J. Cancer. -2000. -V. 89. -N. 3. -P. 280-285.
446. Riley P. A. Melanogenesis and melanoma. // Pigment Cell Res. -2003. -V. 16. -N. 5. -P.548.52.
447. Ringborg U., Rudenstam C.M., Hansson J. et al. Dacarbazine versus dacarbazine-vindesine in disseminated malignant melanoma: a randomized phase II study. // Med Oncol Tumor Pharmacother. -1989. -V. 6. -N. 4. -P. 285-9.
448. Ringborg U., Jungnelius U., Hansson J., Strander H. Dacarbazine-vindesine-cisplatin in disseminated malignant melanoma. A phase 1-11 trial. // Am J Clin Oncol. -1990. -V. 13. -N. 3. -P. 214-7.
449. Rixe O., Borel C., Paraiso D. et al. Fotemustine, dacarbazine, vindesine combination chemotherapy in advanced malignant melanoma: a phase II study of 43 patients. // Melanoma Res. -1995. -V. 5.-N. 6.-P. 419-24.
450. Robert M.E., Wen D.R., Cochran A.J. Pathological evaluation of the regional lymph nodes in malignant melanoma. // Semin Diagn Pathol. -1993. -V. 10. -N. 1. -P. 102-15.
451. Roka F., Kittler H., Cauzig P. Sentinel node status in melanoma patients is not predicitive for overall survival upon multivariate analysis. // Br J Cancer. -2005. -V. 92. -N. 4. -P. 662-7.
452. Romanini A., Manca G., Pellegrino D. et al. Molecular staging of the sentinel lymph node in melanoma patients: correlation with clinical outcome. // Ann Oncol. -2005. -V. 16. -N. 11. -P. 1832-40.
453. Romieu C., Pujol H. Chemotherapy of malignant melanomas during extracorporeal circulation. // Ann Chir Plast. -1962. -N. 7. -P. 159-62.
454. Rosenberg S.A., White D.E. Vitiligo in patients with melanoma: normal tissue antigens can be targets for cancer immunotherapy. // J Immunother Emphasis Tumor Immunol. -1996. -V. 19. -N. 1. -P. 814.
455. Roses D.F., Harris M.N., Gumport S.L. Surgical management for malignant melanoma of the trunk. // Arch Surg. -1981. -V. 116. -N. 3. -P. 315-7.
456. Roses D.F., Harris M.N., Gumport S.L. et al. Regional lymph node dissection for malignant melanoma of the extremities. // Surgery. -1981. -V. 89. -N. 6. -P. 654-9.
457. Roses D.F., Harris M.N., Hidalgo D. et al. Primary melanoma thickness correlated with regional lymph node metastases. //Arch Surg. -1982. -V. 117 -N. 7. -P. 921-3.
458. Roses D.F., Provet J. A., Harris M.N. et al. Prognosis of patients with pathologic stage II cutaneous malignant melanoma. //Ann Surg. -1985. -V. 201. -N. 1. -P. 103-7.
459. Rouas-Freiss N., Paul P., Dausset J., Carosella E.D. HLA-G promotes immune tolerance. // J Biol Regul Homeost Agents. // 2000. -V. 14. -N. 2. -P. 93-8.
460. Rouvier E., LucianiM.F., Golstein P. Fas involvement in Ca(2+)-independent Tcell-mediated cytotoxicity. J. Exp. Med. -1993. -V. 177. -P 195-200.
461. Rouzaud F.M., Kadekaro A.L., Abdel-Malek Z.A., Hearing V.J. MC1R and the response of melanocytes to ultraviolet radiation. // Mutat Res. -2005. -V. 571. -N. 1-2 -P. 133-52.
462. Rouzaud F, Hearing VJ. Regulatory elements of the melanocortin 1 receptor. // Peptides. -2005.-V. 26.-N. 10.-P. 1858-70
463. Rouas-Freiss N, Paul P, Dausset J, Carosella ED. HLA-G promotes immune tolerance. // J Biol Regul Homeost Agents. -2000. -V. 14. -N. 2. -P. 93-8.
464. Rudolf Z., Strojan P. DTIC vs. IFN-alpha plus DTIC in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. // Neoplasma. -1996. -V. 43. -N. 2. -P. 93-7.
465. Rumke P., Kleeberg U.R., MacKie R.M. et al. Tamoxifen as a single agent for advanced melanoma in postmenopausal women. A phase II study of the EORTC Malignant Melanoma Cooperative Group. // Melanoma Res. -1992. -V. 2. -N. 3. -P. 153-6.
466. Runger T.M., Emmert S., Schadendorf D. et al. Alterations of DNA repair in melanoma cell lines resistant to cisplatin, fotemustine, or etoposide. // J Invest Dermatol. -2000. -V. 114. -N. 1. -P. 34-9.
467. Rybak S.M., Sanovich E., Hollingshead M.G. et al. Vasocrine" formation of tumor cell-lined vascular spaces: implications for rational design of antiangiogenic therapies. Cancer Res. -2003. -V. 63. -N. 11.-P. 2812-9.
468. Sabel M.S., Sondak V.K. Is there a role for adjuvant high-dose interferon-alpha-2b in the management of melanoma?// Drugs. -2003. -V. 63.-N. II.-P. 1053-8.
469. Sabel M.S., Griffith K., Sondak V.K. et al. Predictors of nonsentinel lymph node positivity in patients with a positive sentinel node for melanoma. //J Am Coll Surg. -2005. -V. 201. -N. 1. -P. 37-47.
470. Saleh F.H., Crotty K.A., Hersey P., Menzies S.W. Primary melanoma tumour regression associated with an immune response to the tumour-associated antigen melan-A/MART-1. // Int J Cancer. -2001. -V. 94.-N. 4.-P. 551-7.
471. Salter J., MacLennan K., Bridgewater J.A. et al. The histological and immunohistochemical changes in the skin of patients with melanoma who develop changes in skin pigmentation following immunotherapy. // Melanoma Res. -1995. -V. 5. -N. 4. -P. 267-71.
472. Samokhvalov A., Hong L., Liu Y.et al. Oxidation potentials of human eumelanosomes and pheomelanosomes. // Photochem Photobiol. -2005. -V. 81. -N. 1. -P. 145-8.
473. Sanchez-Mas J., Sanchez-Laorden B.L., Guillo L.A. et al. The melanocortin-1 receptor carboxyl terminal pentapeptide is essential for MC1R function and expression on the cell surface. // Peptides. -2005. -V. 26. -N. 10. -P. 1848-57.
474. Saunders M.P., Salisbury A.J., O'Byrne K.J. et al. A phase II study evaluating the effect of tamoxifen on DNA repair in melanoma patients treated with dacarbazine. // Anticancer Res. -1997. -V. 17. -N. 6D. -P. 4677-80.
475. Sauroja 1., Smeds J., Vlaykova T. et al. Analysis of G(l)/S checkpoint regulators in metastatic melanoma. // Genes Chromosomes Cancer. -2000. -V. 28. -N. 4. -P. 404-14.
476. Schadendorf D., Makki A., Stahr C. et al. Membrane transport proteins associated with drug resistance expressed in human melanoma. // Am J Pathol. -1995. -V. 147. -N. 6. -P. 1545-52.
477. Schallreuter K.U., Wenzel E., Brassow F.W. et al. Positive phase II study in the treatment of advanced malignant melanoma with fotemustine. // Cancer Chemother Pharmacol. -1991. -V. 29. -N. I. -P. 85-7.
478. Schallreuter K.U., Wood J.M., Mensing H., Breitbart EAV. Local treatment of cutaneous and subcutaneous metastatic malignant melanoma with fotemustine. // Cancer Chemother Pharmacol. -1991. -V. 29. —N. 2. -P. 167-71.
479. Schallreuter K.U., Wood J.M. New aspects in the pathophysiology of cutaneous melanoma: a review of the role of thioproteins and the effect of nitrosoureas. // Melanoma Res. -1991. -V. 1. -N. 3. -P. 15967.
480. Schuchter LM. Adjuvant interferon therapy for melanoma: high-dose, low-dose, no dose, which dose? //J Clin Oncol. -2004. -V. 22. -N. 1. -P. 7-10.
481. Schultz M.Z., Buzaid A.C., Poo W.J. A phase II study of interferon-alpha 2b with dacarbazine, carmustine, cisplatin and tamoxifen in metastatic melanoma. // Melanoma Res. -1997. -V. 7. -N. 2.-P. 147-51.
482. Seeber A., Binder M., Steiner A. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus fotemustine. // Eur J Cancer. -1998. -V. 34. -N. 13. -P. 2129-31.
483. Seigler H.F., Lucas V.S. Jr., Pickett N.J., Huang A.T. DTIC, CCNU, bleomycin and vincristine (BOLD) in metastatic melanoma. // Cancer. -1980. -V. 46. -N. 11. -P. 2346-8.
484. SelzerE., Wacheck V., Kodym R. et al. Erythropoietin receptor expression in human melanoma cells. // Melanoma Res. -2000. -V. 10. -N. 5. -P. 421-6.
485. Serrone L., Zeuli M., Sega F.M., Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. // J Exp Clin Canccr Res. -2000. -V. 19. -N. 1. -P. 21-34.
486. Sessa C., Aamdal S., Wolff I. et al. Gemcitabine in patients with advanced malignant melanoma or gastric cancer: phase II studies of the EORTC Early Clinical Trials Group. // Ann Oncol. -1994. -V. 5.-N.5.-P. 471-2.
487. Shresta S., Pham C.T., Thomas D.A. et al. How do cytotoxic lymphocytes kill their targets? // Cuit. Opin. Immunol.-1998.-V. 10.-P. 581-587.
488. Silver H.K., Ibrahim E.M., Evers J.A. et al. Adjuvant BCG immunotherapy for stage I and II malignant melanoma. // Can Med Assoc J. -1983. -V. 128. -N. 11. -P. 1291-5.
489. Slavik M., Liu P.Y., Kraut E.H. et al. Evaluation of merbarone (NSC 336628) in disseminated malignant melanoma. A Southwest Oncology Group study. // Invest New Drugs. -1995. -V. 13. -N. 2. —N. 143-7.
490. Slingluff C.L. Jr., Stidham K.R., Ricci W.M.et al. Surgical management of regional lymph nodes in patients with melanoma. Experience with 4682 patients.// Ann Surg. -1994. -V. 219. -N. 2. -P. 12030.
491. Smolle J. Biological basis of metastasis formation. // Hautarzt. -1992. -V. 43. -N. 2. -P. 5564.
492. Soengas M.S., Capodieci P., Polsky D. et al. lnactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma. //Nature. -2001.-V. 409. -N. 6817. -P. 207-11.
493. Sondak V.K., Liu P.Y., Flaherty L.E. et al. A phase II evaluation of all-trans-retinoic acid plus interferon alfa-2a in stage IV melanoma: a Southwest Oncology Group study. // Cancer J Sci Am. -1999. -V. 5.-N. 1. -P. 41-7.
494. Soong S.J., Harrison R.A., McCarthy W.H. et al. Factors affecting survival following local, regional, or distant recurrence from localized melanoma. // J Surg Oncol. -1998. -V. 67. -N. 4. -P 228-33.
495. Soubrane C., Mouawad R., Antoine E.C. et al. A comparative study of fas and Fas-ligand expression during melanoma progression. // British Journal of Dermatology-2000. -V 143. -P 307-312.
496. Southwick H.W. Malignant melanoma. Role of node dissection reappraised. // Cancer. -1976. -V. 37. -N. 1.-P. 202-5.
497. Spatz A. The role of the pathologist in management of patients with melanoma. ESO Red Square Seminar® // Skin Melanoma yesterday and today. -Moscow. -2005. -P. 179-194.
498. Stables G.I., Doherty V.R., MacKie R.M. Nine years' experience of BELD combination chemotherapy (bleomycin, vindesine, CCNU and DTIC) for metastatic melanoma. // Br J Dermatol. -1992. -V. 127.-N. 5.-P. 505-8.
499. Stanley P. L. Leong, MD, FACS Paradigm of Metastasis for Melanoma and Breast Cancer Based on the Sentinel Lymph Node Experience 10.1245/ASO. // Annals of Surgical Oncology. -2004. -N. 11. -P. 192S-197.
500. Stegmaier O.C.J. // Invest. Derm. -1959. -V. 32. -P. 413-421.
501. Stehlin J.S. Jr., Giovanella B.C., de Ipolyi P.D., Anderson R.F. Results of eleven years' experience with heated perfusion for melanoma of the extremities. // Cancer Res. -1979. -V. 39. -N. 6 Pt 2. -P. 2255-7.
502. Stein M.E., Bernstein Z., Tsalic M. et al. Chemoinununohormonal therapy with carmustine, dacarbazine, cisplatin, tamoxifen, and interferon for metastatic melanoma: a prospective phase II study. // Am J Clin Oncol. -2002. -V. 25. -N. 5. -P. 460-3.
503. Stewart L.E., Tyler D.S., Vollmer R.T. The importance of total number of sentinel lymph nodes in patients with stage N0 cutaneous melanoma. // Am J Clin Pathol. -2005. -V. 124. -N. 1. -P. 77-82.
504. Streit M., Detmar M. Angiogenesis, Iymphangiogenesis, and melanoma metastasis. II Oncogene. -2003. -V. 22. -N. 20. -P. 3172-9.
505. Sturm R.A. Skin colour and skin cancer MC1R, the genetic link. // Melanoma Res. -2002. -V. 12.-N. 5.-P. 405-16.
506. Suda T., Nagata S. Purification and characterization of Fas-ligand that induces apoptosis. // J. Exp. Med. -1994. -V. 179. -P. 873-879.
507. Sugarbaker E.V., McBride C.M. Survival and regional disease control after isolationperfusion for invasive stage I melanoma of the extremities. // Cancer. -1976. -V. 37. -N. 1. -P. 188-98.
508. Sugarbaker E.V., McBride C.M. Melanoma of the trunk: the results of surgical excision and anatomic guidelines for predicting nodal metastasis. // Surgery. -1976. -V. 80. -N. 1. -P. 22-30.
509. Takahashi T. A study of the photo lightening mechanism of red hair with visible and ultraviolet light: comparison with blond hair. Hi Cosmet Sci. -2005. -V. 56. -N. 1. -P. 47-56.
510. Takeuchi S., Zhang W., Wakamatsu K. et al. Melanin acts as a potent UVB photosensitizer to cause an atypical mode of cell death in murine skin. // Proc Natl Acad Sci USA. -2004. -V. 101. -N. 42. -P. 15076-81.
511. Tamm 1., Grimme H., Bergen E. ey al. Dacarbazine and interferon alpha for stage IV malignant melanoma. // Oncology. -1997. -V. 54. -N. 4. -P. 270-4.
512. Tang L., Tron V.A., Reed J.C. et al. Expression of apoptosis regulators in cutaneous malignant melanoma. // Clin Cancer Res. -1998. -V. 4. -N. 8. -P. 1865-71.
513. Thatcher D., Lind M., Morgenstern G. et al. High-dose, double alkylating agent chemotherapy with DT1C, melphalan, or ifosfamide and marrow rescue for metastatic malignant melanoma. II Cancer. -1989. -V. 63. -N. 7. -P. 1296-302.
514. Thatcher N., Wagstaff J., Mene A. et al. Corynebacterium parvum followed by chemotherapy (actinomycin D and DTIC) compared with chemotherapy alone for metastatic malignant melanoma. // Eur J Cancer Clin Oncol.-1986.-V. 22.-N. 8.-P. 1009-14.
515. Thatcher N., Dazzi H., Mellor M. et al. Recombinant interIeukin-2 (rIL-2) with flavone acetic acid (FAA) in advanced malignant melanoma: a phase II study. // Br J Cancer. -1990. -V. 61. -N. 4. -P. 61821.
516. Thomas P., Dalle E., Revillon B. et al. Cutaneous effects in hormonal contraception. // NPN Med.-1985.-V. 5.-N. 81.-P. 19-24.
517. Thompson JA, Gold PJ, Fefer A. Outpatient chemoimmunotherapy for the treatment of metastatic melanoma. Scmin Oncol. -1997. -V.24. -N. 1. -Suppl. 4. -P. 44-8.
518. Thompson J.A., Gold P.J., Markowitz D.R. et al. Updated analysis of an outpatient chemoimmunotherapy regimen for treating metastatic melanoma. // Cancer J Sci Am. -1997. -V. 3. -Suppl 1. -P. 29-34.
519. Thompson J.F., Uren R.F. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy for melanoma. // Expert Rev Anticancer Ther. -2001. -V. 1. -N. 3. -P. 446-52.
520. Tiffet O., Perrot J.L., Soler C. et al. Recherche des metastases ganglioneires des melanomes malins apres isolement du ganglion sentinelle. // Ann. Chir. -2000. -V. 125. -N. 1. -P. 32-39.
521. Tillman D.M., Aitchison T., Watt D.C. et al. Stage II melanoma in the west of Scotland, 1976-1985: prognostic factors for survival. // Eur J Cancer. -1991. -V. 27. -N. 7. -P. 870-6.
522. Tranum B.L., Dixon D., Quagliana J. et al. Lack of benefit of adjunctive chemotherapy in stage I malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study. // Cancer Treat Rep. -1987. -V. 71. -N. 6. -P. 643-4.
523. Traut B.C., Klas C.,Peters A.M. et al. Monoclonal antibodi-mediate tumor regression by induction of apoptosis. Scince. -1989. -V 245. -P 301-305.
524. Ugurel S., Reinhold U., Tilgen W. HLA-G in melanoma: A new strategy to escape from immunosurveillance? // Onkologie. -2002. -V. 25. -N. 2. -P. 129-34.
525. Uren R.F., Howman-Giles R.B., Shaw H.M. et al. Lymphoscintigraphy in high-risk melanoma of the trunk: predicting draining node groups, defining lymphatic channels and locating the sentinel node. // J Nucl Med. -1993. -V. 34. -N. 9. -P. 1435-40.
526. Uren R.F., Howman-Giles R., Thompson J.F., McCarthy W.H. Exclusive lymphatic drainage from a melanoma on the back to intraabdominal lymph nodes. // Clin Nucl Med. -1998. -V. 23. -N. 2. -P. 71-3.
527. Vaishampayan U., Abrams J., Darrah D. et al. Active immunotherapy of metastatic melanoma with allogeneic melanoma lysates and interferon alpha. // Clin Cancer Res. -2002. -V. 8. -N. 12. -P. 3696-701.
528. Verma S., Quirt I., McCready D. et al. Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. // Cancer. -2006. -V. 106. -N. 7. -P. 1431-42.
529. Veronesi U., Cascinelli N., Morabito A. et al. Prognosis of stage I melanoma of the skin. Who collaborating centers for evaluation of methods of diagnosis and treatment of melanoma. // Int. J. Cancer. -1980. -V. 26. -N. 6. -P. 733-739.
530. Veronesi U., Adamus J., Aubert C. et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. //N Engl J Med. -1982. -V. 307. -N. 15. -P. 913-6.
531. Veronesi U., Adamus J., Bandiera D.C. et al. Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. // Cancer. -1982. -V. 49. -N. 11. -P. 2420-30.
532. Verschraegen C.F., Kleeberg U.R., Mulder J. et al. Combination of cisplatin, vindesine, and dacarbazine in advanced malignant melanoma. A Phase II Study of the EORTC Malignant Melanoma Cooperative Group. // Cancer. -1988. -V. 62. -N. 6. -P. 1061-5.
533. Verschraegen C.F., Legha S.S., Hersh E.M. et al. Phase II study of vindesine and dacarbazine with or without non-spccific stimulation of the immune system in patients with metastatic melanoma. // Eur J Cancer. -1993. -V. 29A. -N. 5. -P. 708-11.
534. Viard I Wehrli P., Bullani R., Schneider P. et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. // Science. -1998. -V. 282. -P. 490-3.
535. Vilella R., Benitez D., Mila J. et al. Treatment of patients with progressive unresectable metastatic melanoma with a heterologous polyvalent melanoma whole cell vaccine. // Int J Cancer. -2003. -V. 106.-N. 4.-P. 626-31.
536. Vlaykova ., Talve L., Hahka-Kemppinen M. et al. Immunohistoehemically detectable bcl-2 expression in metastatic melanoma: association with survival and treatment response. // Oncology. -2002. -V. 62.-N. 3.-P. 259-68.
537. Vuoristo M.S., Grohn P., Kellokumpu-Lehtinen P. et al. Intermittent interferon and polychemotherapy in metastatic melanoma. //J Cancer Res Clin Oncol. -1995. -V. 121. -N. 3. -P. 175-80.
538. Walker L., Schalch H., King D.M. et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with advanced melanoma. // Melanoma Res. -2005. -V. 15. -N. 5. -P. 453-9.
539. Walker P.R., Saas P., Dietrich P.Y. Tumor expression of Fas ligand (CD95L) and consequenses. Curr. Opin. Immunol. -1998. -V. 10. -P. 564-572.
540. Wang X., Heller R., VanVoorhis N. et al. Detection of submicroscopic lymph node metastases with polymerase chain reaction in patients with malignant melanoma. // Ann Surg. -1994. -V. 220. -N. 6. -P. 768-74.
541. Wayte D. M., Helwig E.B. // Cancer (Philad). -1968. -V. 21. -P. 215-225.
542. Weinstein G.D., Mooney K.M. Cell proliferation kinetics in the human hair root. // J Invest Dermatol. -1980. -V. 74. -N. 1. -P. 43-6.
543. Wheatley K., Ives N. Adjuvant interferon for melanoma. // Ann Oncol. -2002. -V. 13. -N. 8. -P. 1319-20.
544. Wheatley K., Ives N., Hancock B. et al. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials. // Cancer Treat Rev. -2003. -29. -N. 4. -P. 241-52.
545. Whitaker D.K., Sinclair W. Melanoma Advisory Board. Guideline on the management of melanoma. // S Air Med J. -2004. -V. 94. -N. 8 Pt 3. -P. 699-707.
546. Whittington R., Faulds D. Interleukin-2. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in patients with cancer. // Drugs. -1993. -V. 46. -N. 3. -P. 446-514.
547. Wiernik PH, Einzig AL Taxol in malignant melanoma. // J Natl Cancer Inst Monogr. -1993. -V. 15.-P. 185-7.
548. Willers J., Urosevic M., Laine E. et al. Decreased intraindividual HLA class I expression is due to reduced transcription in advanced melanoma and does not correlate with HLA-G expression. // J Invest Dermatol.-2001. -V. 117.-N. 6.-P. 1498-504.
549. Wolf M., Bauder-Wust U., Haberkom U. et al. Alkylating benzamides with melanoma cytotoxicity: role of melanin, tyrosinase, intracellular pl l and DNA interaction. // Melanoma Res. -2005. -V. 15.-N. 5.-P. 383-91.
550. Wright N.A., Al-Dewachi H.S., Appleton D.R., Watson A.J. Cell population kinetics in the rat jejunal crypt. // Cell Tissue Kinet. -1975. -V. 8. -N. 4. -P. 361-8.622. www.afanas.ru/privivki/bcg.htm
551. Wyman K., Atkins M.B., Prieto V., Eton O. et al. Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy. // Cancer. -2006. -V. 106. —N. 9.-P. 2005-11.
552. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. Acell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to cell surface antigen co-downregulated with the receptor tumor necrosis factor. // J. Exp. Med. -1989. -V 169. -P 1747-1756.
553. York R.M., Foltz A.T. Bleomycin, vincristine, lomustine, and DTIC chemotherapy for metastatic melanoma.Cancer. // 1988. -V. 61. -N. 11. -P. 2183-6.
554. Young A.M., Marsden J., Goodman A. et al. Prospective randomized comparison of dacarbazine (DTIC) versus DTIC plus interferon-alpha (IFN-alpha) in metastatic melanoma. // Clin Oncol (R Coll Radiol). -2001. -V. 13. -N. 6. -P. 458-65.
555. Zimmermann T., Buhr J., Kelm C., Padberg W. Results of elective lymph node excision in melanoma of the trunk. // Zentralbl Chir. -1996. -V. 121. -N. 6. -P. 478-82.
556. Zogakis T.G., Essner R., Wang H.J. et al. Melanoma recurrence patterns after negative sentinel lymphadenectomy. //Arch Surg. -2005. -V. 140. -N. 9. -P. 865-71.