Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогноза и клинико-морфологические особенности меланомы кожи головы и шеи

На правах рукописи

двои

Тарков Сергей Александрович

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И КЛИНИКО-

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Специальность: 14.01.12 - онкология

1 6 июн 2011

Санкт-Петербург 2011

!

4850169

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологи им. Н.Н.Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Михнин Александр Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Гафтон Георгий Иванович Тришкин Владислав Андреевич

Ведущее научное учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «28» июня 2011г. в 15.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.052. 01 ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте института (www.niioncologli.ru)

Автореферат разослан « » мая 2011г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук

Бахидзе Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Лечение меланомы кожи многие годы остается одной из актуальных проблем онкологии, значимость которой неуклонно возрастает вместе с ростом заболеваемости. В России ежегодно регистрируется более 5700 случаев этой патологии и более 2200 человек умирают от нее. В 2007 г. стандартизированный показатель заболеваемости меланомой кожи у мужчин равнялся 4,4, у женщин - 6,3 на 100 тыс. В целом по России с 2002 по 2007 годы заболеваемость меланомой кожи увеличились на 16,7%. [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Меланомы кожи головы и шеи (МГШ) составляют около 12% от меланом кожи всех локализаций и отличаются наиболее низкой выживаемостью, ранним регионарным и отдаленным метастазированием. Так, по данным Р.И.Вагнера и соавт. (1986), 5-летняя выживаемость больных МГШ I и II стадии равнялась 54,7%, тогда как при иных анатомических локализациях варьировала от 60,6% до 70%. Причины неблагоприятного клинического течения меланом кожи головы и шеи до сих пор остаются неизученными и могут быть обусловлены как определенными патоморфологическими особенностями первичных опухолей, так и спецификой анатомического строения кожи и лимфатических коллекторов головы и шеи.

Настоящее исследование является попыткой выявить основные клинические и патоморфологические факторы, оказывающие влияние на течение и прогноз меланом кожи головы и шеи, более глубокое понимание которых может способствовать разработке новых лечебных подходов у этой сложной категории больных.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных меланомой кожи головы и шеи путем индивидуализации и оптимизации лечебных мероприятий,

основанных на анализе естественной истории, прогностических факторов и клинико-морфологических особенностей опухолей данной локализации.

Задачи исследования

1. Установить патоморфологические особенности меланом кожи головы и шеи, в том числе с учетом их анатомической сублокализации по сравнению с меланомами кожи туловища и конечностей.

2. Изучить естественную историю развития и особенности клинического течения меланом кожи головы и шеи.

3. С помощью современных методов нелинейного статистического анализа определить независимые факторы прогноза у больных меланомой кожи головы и шеи.

4. Оценить факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость в группах больных меланомой кожи головы и шеи в сравнении с меланомами туловища и конечностей.

5. Разработать прогностические модели, позволяющие оценить риск развития регионарных и отдаленных метастазов у больных меланомой кожи головы и шеи.

Положения, выносимые на защиту

1. Меланомы кожи головы и шеи не являются однородной группой опухолей с точки зрения клинического течения и прогноза. Меланомы, локализованные в зоне волосистой части головы и на шее, обладают сходным агрессивным клиническим течением и характеризуются наихудшей выживаемостью среди всех анатомических локализаций. Меланомам кожи лица и ушной раковины свойственно менее агрессивное клиническое развитие и более благоприятный прогноз.

2. Меланомы кожи головы и шеи обладают отчетливыми эпидемиологическими и патоморфологическими особенностями.

3. Универсальным и наиболее значимым фактором прогноза у больных МГШ, так же как и у больных меланомой кожи других локализаций, является толщина опухоли по Бреслоу.

4. Другими независимыми факторами, оказывающими влияние на выживаемость больных МГШ, являются пол и возраст пациентов.

5. При хирургическом лечении больных МГШ необходимо учитывать повышенный риск наличия субклинических метастазов у пациентов с локализацией опухоли в зоне скальпа и на шее.

Научная новизна Впервые на достаточном по объему клиническом материале выявлены особенности естественного течения меланом кожи головы и шеи, установлены независимые факторы прогноза, определены их уровни рисков (Hazard Rate) и статистическая значимость. Впервые созданы прогностические модели для оценки риска регионарного и отдаленного метастазирования у больных меланомой головы и шеи.

Практическая значимость В результате проведенного исследования установлены особенности клинического течения меланом кожи головы и шеи, а так же влияющие на него клинико-морфологические факторы, которые могут лечь в основу оптимизации хирургической тактики и индивидуализации лечебных мероприятий у больных меланомой данной локализации.

Апробация диссертации По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 - в отечественных журналах, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах текста и состоит из введения, 4

глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и

указателя литературы, содержащего 180 источников, в том числе 44

5

отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 94 таблицами и 65 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Материалом исследования послужили клинико-морфологические данные о 939 больных гистологически верифицированной меланомой кожи различных локализаций, находившихся на лечении в клинике НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова с 1985 по 2003 год. В исследование не вошли больные с внекожной локализацией опухоли. У 133 пациентов меланома располагалась на коже головы и шеи. Оставшиеся 806 больных с локализацией первичной опухоли на коже конечностей и туловища послужили контрольной группой (рис. 1). Анатомическая сублокализация опухоли среди больных МГШ представлена на рис. 2.

Рис. 1. Распределение больных по локализации первичной опухоли

Рис. 2. Распределение больных МГШ по сублокализации опухоли

На приведенных ниже диаграммах (рис. 3 и рис. 4) показано распределение меланом по их локализации с учетом половой принадлежности пациентов.

□Женщины □ Мужчины

и—

Рис. 3. Половое распределение больных в зависимости от анатомической локализации

опухоли

□Женщины

—

Рис. 4. Половое распределение больных МГШ в зависимости от сублокализации опухоли

При анализе медицинской документации пациентов, включенных в исследование, фиксировались следующие данные: пол и возраст больного, анатомическая локализация и сублокализация опухоли, объем хирургического лечения при первичной и повторных госпитализациях, стадия заболевания, сроки появления регионарных и отдаленных метастазов, исход лечения. Детально регистрировались морфологические параметры первичной опухоли: толщина по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку, наличие изъязвления, уровень митотической активности, степень лимфоидной инфильтрации, пигментация, клеточный тип и характер роста меланомы.

Патоморфологические исследования выполнены совместно с д.м.н. К.В. Шелеховой в Отделе морфологии опухолей с прозектурой НИИ онкологии им. H.H. Петрова (руководитель - проф. Д.Е. Мацко). Целью пересмотра гистологического материала являлось подтверждение диагноза

'■!........... '■!'." :

меланомы, повторное определение толщины опухоли по Бреслоу и уровня инвазии по Кларку.

Соотношение количества больных в зависимости от возраста и анатомической локализации первичной опухоли показано в таблице 1.

Для получения сопоставимых данных при сравнении групп пациентов все опухоли были классифицированы в соответствии с международной "ШМ классификацией злокачественных опухолей, 6 издание (2002 г.).

Таблица 1

Распределение больных по локализациям и возрасту в основной группе пациентов

Локализация первичной опухоли

Возраст Лицо Ушная раковина Волосистая часть головы Шея

Абс. число % Абс. число % Абс. число % Абс. число %

до 40 лет 7 5,2 5 3,8 10 7,5 6 4,5

40-59 лет- 21 15,8 3 2,3 12 9 7 5,3

бО лет и старше 31 23,3 8 6 13 9,8 10 7,5

Всего 59 44,3 16 12,1 35 26,3 23 17,3

Для получения сопоставимых данных при сравнении групп пациентов все опухоли были классифицированы в соответствии с международной TNM классификацией злокачественных опухолей, 6 издание (2002 г.).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного пакета STATISTICA 7.0 StatSoft, Inc. Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier и наглядно представлялась в виде кумулятивных кривых.

Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах выполняли с помощью log-rank теста. Влияние прогностических факторов на общую и безрецидивную выживаемость оценивали в унивариантных и мультивариантных моделях Кокса.

Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным р=0,05. Сравнение в группах осуществляли с помощью непараметрических критериев: хи-квадрат, Манна-Уитни и точного критерия Фишера для малых выборок.

Построение прогностических моделей рисков клинического проявления регионарных и отдаленных метастазов осуществляли в программе STATISTICA 7.0 в модуле Survival Analysis, Regression Models. Соответствие моделей оценивали с помощью критерия Пирсона хи-квадрат. Проверка полученных моделей на независимых выборках пациентов не осуществлялась.

Результаты исследования

Клинико-морфологические особенности МГШ. Пациенты с меланомами кожи головы и шеи в среднем были на 4 года старше, чем больные с другими локализациями меланомы (р<0,05; тест Манна-Уитни). Средний возраст больных с опухолями, локализованными в области лица (59,8 г.), оказался достоверно выше, чем при других сублокализациях; при меланомах волосистой части головы и шеи мужчины были в среднем на 4-5 лет старше, чем женщины (р<0,05; тест Манна-Уитни).

Среди больных с локализацией опухоли на волосистой части головы значимо преобладали мужчины 77% (х2=19,06; р<0,001), при локализации опухоли на шее их доля составила 56% (х2=0,78; р>0,1).

Поверхностно-распространяющиеся меланомы достоверно чаще встречались на шее (78%) и лице (68%) по сравнению волосистой частью головы (52%)(р<0,05). На туловище и конечностях этот тип меланом встречался у 57,4% больных.

У мужчин выявлено значительное преобладание V уровня инвазии по Кларку на голове и шее (33%) по сравнению с прочими локализациями (18,9%; р<0,05). Инвазия V уровня при меланомах волосистой части головы

встречалась достоверно чаще, чем при меланомах лица (37% против 11%; р<0,01), и чаще, чем при меланомах шеи (16%; р<0,1).

Наибольшей толщина меланом по Бреслоу оказалась при локализации опухоли на волосистой части головы (8,05±1,04мм) и на шее (7,47±1,22мм) с одинаковой медианой 6 мм. Различия с более тонкими меланомами, локализующимися на коже лица и ушной раковине, имели высоко значимый характер (р<0,01).

Изъязвление наиболее редко отмечалось при меланомах лица и ушной раковины (соответственно 36,6% и 27%), что было достоверно ниже, чем при меланомах волосистой части головы (75%) (р<0,01). На шее отмечалось изъязвление более чем у половины опухолей (60,0%).

При изучении пигментации МГШ в зависимости от сублокализации выявлено преобладание меланом с выраженной и умеренной пигментацией на шее (99%) по сравнению с ушной раковиной (66,7%) и лицом (69%); р<0,05.

Наибольшая митотическая активность при МГШ отмечается в меланомах волосистой части головы (95,2%) по сравнению с меланомами кожи лица (48,5%) и шеи (58,4%).

Общая выживаемость. В нашем материале статистически значимые различия общей выживаемости отмечены между группами с локализацией первичной опухоли в области головы и шеи и на конечностях (лог-ранк тест, р = 0,026). Ход кривых выживаемости в группах пациентов с меланомами головы и шеи и меланомами туловища также заметно различался, однако различия не были статистически значимы (лог-ранк тест, р=0,32) (см. рис.5). Медиана выживаемости больных МГШ равнялась 50,0 мес. и практически совпадала с медианой выживаемости при меланомах туловища (58,0 мес.). Медиана выживаемости больных с локализацией опухоли на конечностях составляла 63,3 мес.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete - - Censored

4

g 0.8 г

э

in

с 0,6 h

V*

голова и шзя ■ туловище конечности

100 150

Выживаемость. I

Рис. 5. Кумулятивные кривые общей выживаемости больных МГШ и меланомами туловища и конечностей (п= 939) Медиана сроков появления регионарных метастазов при меланомах

волосистой части головы и шеи равнялась 18,4 мес., что значимо отличает их

от меланом кожи туловища и конечностей, при которых данная величина

составила 33,8 мес. и 29,2 мес. соответственно (р<0,01),(рис.6).

При локализации первичной опухоли на волосистой части головы и шее

кривые выживаемости практически совпадают, значимо отличаясь от

кривых, характеризующих выживаемость в группе больных с меланомами

кожи лица и ушной раковины. Полученные данные позволили для

дальнейшего анализа объединить в одну группу больных с меланомами

волосистой части головы и шеи и в другую - с меланомами кожи лица и

ушной раковины (рис.7).

Рис. 6. Кумулятивные кривые сроков появления метастазов в регионарных лимфатических узлах при различных локализациях меланомы; п = 939

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete r Censored

1,0 0,9 g 0,8 ! 0.Г

CO

.i 0,6 ■c

I 0,5

CL

.1 0,4 S

I 0,3 о

0,2 0.1 0,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Выжив аемосгъ, Mec.

Рис. 7. Объединенные кумулятивные кривые выживаемости при локализации меланомы на лице и ушной раковине, волосистой части головы и шее; п =133; Log-Rank Test;

р < 0,05

Медиана выживаемости в группе пациентов с меланомами кожи лица и ушной раковины равнялась 95,0 мес., тогда как при локализации опухоли на шее и коже волосистой части головы медиана выживаемости составляла 26,5 мес.

Безрецидивная выживаемость. У 62,1% пациентов с локализацией меланомы на коже волосистой части головы в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухоли были диагностированы метастазы в регионарных лимфатических узлах. При меланомах кожи лица этот показатель составил 37,6%.

Отдаленные метастазы при поступлении выявлены у 22 из 806 больных с меланомами туловища и конечностей (2,7%), тогда как в группе больных с меланомами головы и шеи - у 8 из 133 (6,0%), (/2=3,98; р<0,05).

При анализе сублокализаций МГШ наиболее часто синхронные отдаленные метастазы наблюдались при меланомах кожи волосистой части головы (р<0,1; см. табл. 2).

i

- ВЧГ и шея Лицо и у оная ракоеина

Частота синхронных отдаленных метастазов у больных МГШ

Локализация Синхронные отдаленные метастазы Всего Ртмф

1 .Волосистая часть головы 5 35 Р 1.2=0,09 Р 1.3=0,14 Р 1.4-0,07 Р 2,3=0,48

2Лицо 3 59

3.Ушная раковина 0 16

4.Шея 0 23 Р 2,4=0,37

Медианы сроков появления отдаленных метастазов оказались наименьшими при меланомах кожи шеи и зоны скальпа и туловища (43,2 мес. и 40,2 мес.). У больных меланомой кожи лица и уха эта величина составила 109,6 мес., а при меланомах кожи конечностей - 68,3 мес.

В течение пяти лет отдаленные метастазы при меланомах кожи волосистой части головы и шеи были выявлены у 61,1% больных, а при меланомах лица и ушной раковины - у 30,4% (р<0,05).

Обнаруженное различие естественного течения меланом шеи и волосистой части головы по сравнению с меланомами прочих локализаций (туловище, конечности, лицо и ушная раковина) указывает на гетерогенность МГШ и подтверждает необходимость выделения меланом шеи и области скальпа в отдельную группу с наиболее неблагоприятным прогнозом.

Прогностические факторы. Поиск факторов, влияющих на общую и безрецидивную выживаемость, осуществлялся с помощью унивариантного регрессионного анализа. Найденные предикторы включались в мультивариантную регрессионную модель Кокса, которая позволяет учесть межфакторные взаимодействия и получить набор независимых факторов прогноза.

Предикторы общей (меланомоспецифической) выживаемости

Унивариантный анализ. При изучении факторов, влияющих на общую выживаемость больных меланомой различных анатомических локализаций, в

унивариантных регрессионных моделях были получены следующие результаты (табл.3).

Таблица 3

Факторы, значимо влияющие на общую выживаемость больных меланомой кожи различных локализаций, Hazard Rate (унивариантные регрессионные модели), (HR, р<0,05)___

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 2,83 3,05

Уровень инвазии по Кларку 1,56 1,98

Изъязвление 2,17 2,9

Пол 1,29 1,25

Лимфоидная инфильтрация - 0,4

Наиболее сильным предиктором, вклад которого превосходит влияние остальных факторов, оказалась толщина опухоли по Бреслоу. Её влияние на общую выживаемость оказалось больше, чем влияние уровня инвазии. Несколько меньшее влияние при МГШ оказывало наличие изъязвления опухоли. Лимфоидная инфильтрация стромы не влияла на выживаемость при меланомах туловища и конечностей и оказывала слабое, но статистически значимое (р=0,05) влияние при МГШ.

Прогностические факторы, найденные при унивариантном анализе и представленные в таблице 3, далее были изучены в мультивариантных моделях пропорциональных рисков Кокса для выявления независимых предикторов общей выживаемости.

Мультивариантные модели. В мультивариантной модели общей выживаемости Кокса (табл.4) для меланом туловища и конечностей прогностическую значимость сохранили толщина опухоли, наличие изъязвления и пол больного. При МГШ значимыми факторами были толщина по Бреслоу, возраст и пол. Наиболее мощным прогностическим фактором в обеих группах больных являлась толщина опухоли (Н11=3,15).

Факторы, значимо влияющие на общую выживаемость больных меланомой кожи различных локализаций, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели Кокса), (HR; р<0,05)_________

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 1,97 3,15

Изъязвление 1,65 -

Возраст - 1,59

Пол 1,29 1,76

Таблица 5

Факторы, значимо влияющие на общую выживаемость больных МГШ с учетом сублокализации, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели Кокса), (HR; р<0,05)_____

Фактор прогноза Волосистая часть головы и шея п=58 Лицо и ушная раковина п=75

Толщина опухоли по Бреслоу 3,21 3,33

Возраст - 5,16

Пол - 8,86

С учетом сублокализации опухоли (табл.5) для зоны скальпа и шеи единственным мощным предиктором выживаемости являлась толщина опухоли по Бреслоу (Н11=3,21). Для меланом, локализованных в области лица и ушной раковины, наиболее мощным предиктором был пол (НЯ=8,86), другими значимыми прогностическими факторами являлись возраст и толщина опухоли по Бреслоу. Уровень инвазии по Кларку не вошел в число значимых предикторов из-за сильной положительной корреляции с толщиной опухоли по Бреслоу, представленной в табл.6.

Таблица 6

Корреляция между толщиной опухоли по Бреслоу и глубиной инвазии по Кларку

Сублокализация Коэффициент ранговой корреляции Р

Волосистая часть головы 0,44 р<0,05

Лицо 0,45 р<0,05

Ушная раковина 0,68 р<0,05

Шея 0,75 р<0,05

Все сублокализации 0,53 р<0,05

Предикторы безрецидивной выживаемости

Регионарное метастазирование. В таблице 7 представлены факторы, оказывающие влияние на сроки появления регионарных метастазов при меланомах кожи различных локализаций, полученные в унивариантных моделях.

Таблица 7

Факторы, значимо влияющие на сроки появления регионарных метастазов у больных меланомами различных локализаций, Hazard Rate (унивариантные регрессионные модели Кокса), (HR; р<0,05)__

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 1,32 1,9

Уровень инвазии по Кларку 1,32 1,5

Изъязвление 1,45 2,08

Пол 1,39 2,04

Количество митозов 1,54 -

Клеточный состав опухоли 0,91 -

При исследовании найденных при унивариантном анализе факторов прогноза в мультивариантных моделях (табл.8) предиктивную значимость для МГШ сохранили только толщина опухоли и пол больного, а для туловища и конечностей - еще и уровень инвазии по Кларку. С учетом сублокализации единственным предиктором лимфогенного метастазирования для меланом зоны скальпа и шеи была толщина опухоли по Бреслоу (НЯ=2,17) (табл. 9).

Таблица 8

Факторы, значимо влияющие на сроки появления регионарных метастазов у больных меланомой кожи различных локализаций, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели), (HR; р<0,05)__

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 1,25 1,83

Уровень инвазии по Кларку 1,22 -

Пол 1,33 1,81

Факторы, значимо влияющие на сроки появления регионарных метастазов у больных МГШ с учетом сублокализации, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели), (HR; р<0,05)__

Фактор прогноза Волосистая часть головы и шея п=58 Лицо и ухо п=75

Толщина опухоли по Бреслоу 2,17 1,56 (р=0,055)

Пол - 2,65

Для меланом, локализованных на коже лица и ушной раковине, наиболее мощным прогностическим фактором была половая принадлежность больного пола (НЯ=2,65; р<0,05) и толщина опухоли (НЯ=1,56; р=0,055).

Отдаленное метастазирование.

В таблице 10 представлены найденные при унивариантном регрессионном анализе факторы, статистически значимо влияющие на сроки появления отдаленных метастазов. Легко увидеть, что факторы, влияющие на сроки появления отдаленных метастазов, принципиально совпадают с факторами, определяющими сроки регионарного лимфогенного метастазирования (см. табл. 7).

Таблица 10

Факторы, значимо влияющие на сроки появления отдаленных метастазов у больных меланомой кожи различных локализаций, Hazard Rate, (унивариантные регрессионные модели), (HR; р<0,05)__

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 1,29 2,3

Уровень инвазии по Кларку 1,32 1,52

Изъязвление 1,36 2,71

Пол 1,4 2,44

Возраст 0,79 -

Клеточный тип опухоли 1,41 -

Лимфоидная инфильтрация - 0,45

Факторы, значимо влияющие на сроки появления отдаленных метастазов у больных меланомой кожи различных локализаций, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели), (HR; р<0,05)__

Фактор прогноза Туловище и конечности п=806 Голова и шея п=133

Толщина опухоли по Бреслоу 1,23 2,96

Уровень инвазии по Кларку 1,21 -

Клеточный тип опухоли 1,37 -

Пол 1,44 2,27

Возраст 0,75 -

Количество митозов - 0,19

В мультивариантных моделях (табл.11) свою предиктивную значимость сохранили толщина опухоли, пол больного и количество митозов в опухоли при МГШ, причем наиболее мощным фактором прогноза оставалась толщина по Бреслоу (Н11=2,96). При дальнейшем изучении с учетом анатомической сублокализации значимым фактором для меланом зоны скальпа и шеи оказалась только толщина опухоли, а для области лица и ушной раковины - толщина и количество митозов (табл. 12).

Таблица 12

Факторы, значимо влияющие на сроки появления отдаленных метастазов у больных МГШ с учетом сублокализации, Hazard Rate (мультивариантные регрессионные модели), (HR; р<0,05)___

Фактор прогноза Волосистая часть головы и шея п=58 Лицо и ухо п=75

Толщина опухоли по Бреслоу 2,53 2,87

Количество митозов - 0,13

Прогностическая модель

На основании уровней рисков независимых предикторов безрецидивной выживаемости, полученных при мультивариантном анализе, были рассчитаны и представлены в виде таблиц прогностические модели рисков клинического проявления регионарных и отдаленных метастазов в сроки 6, 12, и 60 месяцев (табл.8 - 11).

Таблица 13

Риски клинического проявления регионарных метастазов меланом кожи волосистой части головы и шеи, (%)___

6 мес. 12 мес. 60 мес.

Т1 1 2 8

Т2 2,5 3 6

ТЗ 8 15 52

Т4 22 37 88

Таблица 14

Риски клинического проявления отдаленных метастазов меланом кожи волосистой части головы н шеи, (%)___

6 мес. 12 мес. 60 мес.

Т1 3 5 19

Т2 4 8 32

ТЗ 8 15 33

Т4 15 27 76

Таблица 15

Риски клинического проявления регионарных метастазов меланом кожи лица и ушной раковины (%)_

Женщины Мужчины

Т1 6 мес. 4 12

60 мес. 18 19

Т2 6 мес. 3 17

60 мес. 27 55

ТЗ 6 мес. 11 27

60 мес. 37 71

Т4 6 мес. 18 38

60 мес. 52 83

Таблица 16

Риски клинического проявления отдаленных метастазов меланом кожи лица и ушной раковины (%) __

Женщины Мужчины

Т1 6 мес. 1 4

60 мес. 7 18

Т2 6 мес. 2 5

60 мес. 15 38

ТЗ 6 мес. 3 10

60 мес. 30 66

Т4 6 мес. 9 23

60 мес. 56 91

выводы

1. Меланомы кожи волосистой части головы и шеи обладают сходным агрессивным клиническим течением и характеризуются наихудшей общей и безрецидивной выживаемостью по сравнению с меланомами кожи прочих локализаций. Медиана общей выживаемости больных с меланомами зоны скальпа и шеи составила 26,5 мес., туловища и конечностей - 58,0 мес., конечностей - 63,3 мес. (р < 0,01). Медианы безрецидивной выживаемости равнялись, соответственно, 18,4 мес., 33,8 мес. и 29,2 мес. (р < 0,01).

2. Меланомы кожи лица и ушной раковины протекают значительно более благоприятно (медиана общей выживаемости составляет 95 мес.) по сравнению с меланомами кожи волосистой части головы и шеи (26,5 мес.).

3. МГШ характеризуются большим удельным весом мужчин (45,8%) по сравнению с опухолями туловища и конечностей (36,1%); более старшим средним возрастом пациентов (56,0±1,6г. и 52,0±0,5г. р<0,05); большей частотой веретеноклеточных опухолей (соответственно, 19,1% и 11,5%; р<0,05); более частым синхронным отдаленным метастазированием (соответственно, 6,0% и 2,7%; р<0,05).

4. При меланомах кожи головы и шеи толщина опухоли по Бреслоу является наиболее сильным предиктором общей (НК=3,15; р<0,001) и безрецидивной (Н11=1,90; р<0,01) выживаемости. Менее мощными независимыми прогностическими факторами являются пол (1111=1,76; р<0,01) и возраст больных (Н11=1,59; р<0,01). Для меланом кожи шеи и волосистой части головы толщина опухоли по Бреслоу является единственным значимым фактором, влияющим на общую и безрецидивную выживаемость (1111=3,21; р<0,001). При меланомах кожи лица и ушной раковины предикторами выживаемости являются: пол (1111=8,86), возраст (Н11=5,16) и толщина опухоли (НЯ=3,33).

5. На основе полученных независимых факторов прогноза возможно определение рисков отдаленного и регионарного метастазирования при меланомах кожи головы и шеи.

Практические рекомендации

Для решения вопроса о необходимости выполнения профилактической регионарной лимфаденэктомии при меланомах кожи головы и шеи целесообразно принимать во внимание величины рисков, полученные в прогностических моделях рисков клинического проявления регионарных и отдаленных метастазов.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. А.Е.Михнин, А.С.Барчук, С.А.Тарков. Новый способ кожной пластики при иссечении меланом кожи // Вопросы онкологии.-2008.- Т.54.- N6.- С.778-779.

2. З.А.-Г. Раджабова, В.В.Анисимов, А.С.Барчук, Е.В.Костромина, С.А.Тарков. Современные возможности выявления раннего регионарного метастазирования у больных с первичной меланомой кожи при клинически неопределяемых регионарных лимфатических узлах // Материалы Российской научно-практической конференции. «Проблемы современной онкологи» 9-10 июня 2009г.- Барнаул 2009г.-С. 109.

3. Барчук A.C., Анисимов В.В., Прочуханов А.Р., Желбунова Е.А., Тарков С.А. 29-летний безрецидивный период у пациентки, страдающей меланомой кожи левого плеча. // Вопросы онкологии. - 2007. - Т.53. - №1, - С.118-119.

4. С. А. Тарков. В. В. Анисимов, А. Е. Михнин. Результаты хирургического лечения больных меланомой кожи головы и шеи: научное издание. Материалы Российской научно-практической конференции. «Проблемы современной онкологи» 9-10 июня 2009г.-Барнаул 2009г.

5. Михнин А.Е., Тарков С.А.. Анисимов В.В., Ергнян С.М. Местные и регионарные рецидивы меланомы кожи головы и шеи. Материалы всероссийской научно-практической конференции 3-4 сентября 2009г. «Опухоли кожи и мягких тканей»,- СПб.- 2009,- С.39.

Подписано в печать «23 » мая 2011г. Формат 60x84/16 Бумага Кюм Люкс Классик. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 374 Типография Копицентр «Сенная площадь» 190031, Санкт-Петербург, Сенная пл., 7

Актуальность темы

Диагностика и лечение меланомы кожи являются одной из актуальных проблем в современной онкологии. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около 5%. В России ежегодно регистрируется более 5700 случаев этой патологии и более 2200 человек умирают от нее. В 2007г. стандартизованный показатель заболеваемости меланомой кожи в России у мужчин равнялся 4,4 и у женщин - 6,3 на 100 тыс. Прирост же абсолютного числа заболевших меланомой среди мужчин и женщин в 2007 г. составил, соответственно, 16,4 и 17,4%. В целом по России с 2002 по 2007 г. заболеваемость меланомой кожи увеличились на 16,7%. [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009].

Давно известно, что меланомы кожи головы и шеи (МГШ), которые составляют около 12% от всех мсланом кожи, отличаются агрессивным клиническим течением и наиболее низкой выживаемостью больных. Так, по данным НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, 5-летняя выживаемость больных меланомой кожи головы и шеи при 1-П-ой стадиях оказалась равной 54,7%, тогда как при иных анатомических локализациях выживаемость варьировала от 60,6% до 70%. Причины неблагоприятного клинического течения МГШ до настоящего времени остаются неизученными и могут быть связаны как с особенностями строения кожи и лимфатических коллекторов головы и шеи, так и с определенной патоморфологической спецификой опухолей данной локализации. Настоящее исследование является попыткой выявить основные клинические и патоморфологические факторы, влияющие на клиническое течение МГШ, что открывает перспективы для разработки новых лечебных подходов у этой сложной категории больных.

Цель работы

Улучшение результатов лечения больных меланомой кожи головы и шеи путем индивидуализации и оптимизации лечебных мероприятий, основанных на анализе естественной истории, прогностических факторов и клинико-морфологических особенностей опухолей данной локализации.

Задачи исследования:

1. Установить патоморфологические особенности меланом кожи головы и шеи, в том числе с учетом их анатомической сублокализации по сравнению с меланомами кожи туловища и конечностей.

2. Изучить естественную историю развития и особенности клинического течения меланом кожи головы и шеи.

3. С помощью современных методов нелинейного статистического анализа определить независимые факторы прогноза у больных меланомой кожи головы и шеи.

4. Определить факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость в группах больных меланомой кожи головы и шеи в сравнении с меланомами туловища и конечностей.

5. Разработать прогностические модели, позволяющие оценить риски развития регионарных и отдаленных метастазов у больных меланомой кожи головы и шеи.

Научная новизна

Впервые на достаточном по объему клиническом материале выявлены особенности естественного течения меланом кожи головы и шеи, установлены независимые факторы прогноза, определены величины их рисков (Hazard Rate) и статистическая значимость. Впервые созданы прогностические модели для оценки риска регионарного и отдаленного метастазирования у больных меланомой головы и шеи.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования установлены особенности клинического течения меланом кожи головы и шеи и влияющие на него прогностические факторы, которые могут лечь в основу оптимизации

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, содержащего 180 источников, в том числе 44 отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 94 таблицами и 65 рисунками.

выводы

1. Меланомы кожи волосистой части головы и шеи обладают сходным агрессивным клиническим течением и характеризуются наихудшей общей и безрецидивной выживаемостью по сравнению с меланомами кожи прочих локализаций. Медиана общей выживаемости больных с меланомами ВЧГ и шеи составила 26,5 мес., туловища и конечностей - 58,0 мес., конечностей -63,3 мес. (р < 0,01). Медианы безрецидивной выживаемости равнялись, соответственно, 18,4 мес., 33,8 мес. и 29,2 мес. (р < 0,01).

2. Меланомы кожи лица и ушной раковины протекают значительно более благоприятно (медиана общей выживаемости составляет 95 мес.) по сравнению с меланомами кожи волосистой части головы и шеи (26,5 мес).

3. МГШ по сравненшо с опухолями туловища и конечностей характеризуются большим удельным весом мужчин (45,8% и 36,1%, соответственно); более старшим средним возрастом пациентов (56,0± 1,6г. и 52,0±0,5г. р<0,05); большей частотой веретеноклеточных опухолей (соответственно, 19,1% и 11,5%; р<0,05); более частым синхронным отдаленным метастазированием (соответственно, 6,0% и 2,7%; р<0,05).

4. При меланомах кожи головы и шеи толщина опухоли по Бреслоу является наиболее сильным предиктором общей (НЯ=3,15; р<0,001) и безрецидивной (НИМ,90; р<0,01) выживаемости. Менее мощными независимыми прогностическими факторами являются пол (НК=1,76; р<0,01) и возраст больных (НЯ=1,59; р<0,01). Для меланом кожи шеи и волосистой части головы толщина опухоли по Бреслоу является единственным значимым фактором, влияющим на общую и безрецидивную выживаемость (НК=3,21; р<0,001). При меланомах кожи лица и ушной раковины предикторами выживаемости являются: пол (НЯ=8,86) возраст (НК=5,16) и толщина опухоли (Ш.=3,33).

5. На основе полученных независимых факторов прогноза возможно определение рисков отдаленного и регионарного метастазирования при меланомах кожи головы и шеи.

Практические рекомендации

Для решения вопроса о необходимости выполнения профилактической регионарной лимфаденэктомии при меланомах кожи головы и шеи целесообразно принимать во внимание величины рисков, полученные в прогностических моделях рисков клинического проявления регионарных и отдаленных метастазов.