Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Этнические особенности миомы матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана

На правах рукописи

Аскеров Арсен Аскерович

ЭТНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИОМЫ МАТКИ В СУБЭКСТРЕМАЛЬНЫХ КЛИМАТОГЕОГРАФИЧЕСКИХ И СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ КЫРГЫЗСТАНА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

Бишкек 2011

4846702

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского университета

Научный консультант - доктор медицинских наук,

профессор Асымбекова Г.У.

Официальные оппоненты: -

Ведущее учремедение -

доктор медицинских наук, профессор Рыбалкина Л.Д.

доктор медицинских наук, профессор Мусуралиев М.С.

доктор медицинских наук, профессор Курбанов Ш. М.

Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « » июня 2011 года в 13 часов на заседании Диссертационного совета (Д730.001.06) при Кыргызско-Российском Славянском университете (720021, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета. Автореферат разослан « ^ » апреля 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Саатова Г.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Лейомиома матки (JIM) является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Частота выявления данного заболевания в современной женской популяции существенно варьируется - от 20 до 77% (Волков НИ и соавт., 2002; Сидорова И С. и соавт., 2002; Самойлова Т.Е. 2006; Rein MS. et al., 1998; Tietze I. et al., 1998; Tsibris J.C. et al., 1999; Vander Heijden O. et al., 1999; Vikhlyaeva E.V. et al., 2005). По данным В.И Кулакова и соавт. (1999), С. А Галустяна и соавт. (2009), доля JIM среди гинекологических заболеваний в России колеблется от 20 до 44%.

К основным причинам возникновения JIM относят, высокий паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическую заболеваемость, избыточную массу тела, вредные привычки, возраст старше 40 лет, нарушения нейроэндокринной системы, этническую принадлежность, наследственную предрасположенность и др. (Курбанова MX и соавт., 1990; Хаджаева З.С., 1995; Волков НИ и соавт., 2002; Сидорова И С. и соавт., 2002; Вихляева Е.М и соавт. 2004; Самойлова Т.Е. 2006; Тихомиров А. Л. и соавт., 2007; Marshall L.M et al., 1998; Maluto L. et al., 1999; Rein MS., 2000; Chen C.R. et al., 2001; Aboyeji A P. et al., 2002; Quaede B.J. et al., 2002).

В последние годы отмечается рост случаев ЛМ и «омоложение» данного заболевания. Средний возраст выявления данного заболевания составляет 32 - 33 года (Сидорова С.И, 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров АЛ. и соавт., 2007).

Среди причин ЛМ одно из ведущих мест занимает наследственность. Отмечены семейные формы лейомиомы. Существует предположение о генетической предрасположенности к заболеванию (Сидорова С.И, 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров А Л. и соавт., 2007).

Значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки.

Многочисленные исследования показывают, что репродуктивное здоровье в значительной степени зависит от экологической ситуации. Проблема безопасности окружающей среды

з

связана, в первую очередь, с ухудшением экологической обстановки, влиянием природных и техногенных катастроф и последствий экстремальных явлений. Важнейшее значение для здоровья человека имеет безопасность воды, безопасность пищи и безопасность энергий.

Зависимость развития опухолей репродуктивной системы от экологических и климатогеографических особенностей края привлекает внимание многих исследователей, поскольку в условиях радиоактивного воздействия или высокогорья заболевания приобретают определенные особенности.

Поэтому изучение роли окружающей среды в возникновении и развитии JIM нам представляется крайне интересной. В Кыргызстане остро стоит проблема радиационной безопасности, которая связана в основном с условиями содержания урановых хвостохранилищ. Воздействие радиации может считаться дополнительным фактором, определяющим особенности патогенеза развития ЛМ

Несмотря на значительное расширение научных представлений о механизмах развития JIM и методах её лечения, в настоящее время сохраняется высокий уровень пролиферативных и множественных форм JIM, наблюдается недостаточное снижение уровня радикальных операций.

Это свидетельствует о неадекватном наблюдении пациенток с JIM и закрытии специализированных программ ранней диагностики и профилактики на этапе первичной медико-санитарном помощи.

На основании вышеизложенного очевидна необходимость выявления связи формирования JIM с наследственностью и экологией края, а также определение значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин современной кыргызской популяции.

Цель исследования - выявление этнических особенностей формирования лейомиомы матки у женщин Кыргыхтана в субэкстремальных климато-географических и социально-экономических условиях на основании определения значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин кыргызской популяции для усовершенствования методов прогнозирования, диагностики, лечения и системы профилактики лейомиомы матки.

Задачи исследования

1. Установить распространенность и выявить социально-биологические факторы риска развития лейомиомы матки у представительниц различных этносов республики в регионах с различными климатогеографическими, экологическими и социально-экономическими условиями жизни.

2. Изучить влияние соматического и репродуктивного здоровья на рост лейомиомы матки в изучаемых когортах женщин.

3. Исследовать роль генетических маркеров (ассоциация генов II класса главного комплекса гистосовместимости) в формировании лейомиомы матки в изучаемых популяциях Кыргызстана.

4. Разработать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения лейомиомы матки в репродуктивном и менопаузальном периодах жизни женщин различных этносов на территории Кыргызстана.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучена распространенность и частота развития лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции в зависимости от этноса, климатических и экологических условий.

2. Впервые на основании изучения аллельного полиморфизма генов II класса главного комплекса гистосовместимости выявлены генетические детерминанты развития и роста лейомиомы матки. Доказано существование семейных форм лейомиомы матки в кыргызской популяции.

3. Впервые изучены исходы и репродуктивная функция женщин кыргызской популяции после консервативной миомэктомии в зависимости от климатических и экологических условий.

4. Впервые изучена динамика лейомиомы матки и ее проявлений у женщин кыргыхкой популяции в постменопаузальном периоде в зависимости от климатических и экологических условий.

Практическая значимость работы

1. Разработаны новые прогностические критерии развития лейомиомы матки, а также быстрого роста миоматозных узлов.

2. Изучение генетической предрасположенности к лейомиоме матки (особенностей аллельного распределения генов II класса главного комплекса гистосовместимости, семейной формы лейомиомы) позволило выделить категории женщин, требующих

более активного выявления и лечения заболевания в репродуктивном и постменопаузальном возрасте.

3. Выявлены районы Кыргызстана, неблагоприятные для длительного проживания пациенток с лейомиомой матки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Основными факторами риска развития лейомиомы матки в кыргызской популяции являются: увеличение возраст от 36 лет и старше; семейная предрасположенность; проживание в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой и в высокогорье; несвоевременное начало менархе и ановуляция; артифициальные аборты и наступление первых родов в возрасте старше 35 лет; хронические воспалительные заболевания органов малого таза и гиперпластические процессы эндометрия; сахарный диабет и ожирение с преобладанием в диете животных жиров.

2. Наследственная предрасположенность к развитию и росту лейомиомы матки доказана результатами клинико-генеалогического исследования (подтверждено наличие семейной формы лейомиомы матки), а также выявлением генетических маркеров данного заболевания среди аллелей генов 2 класса НЬА-системы. Наличие в генотипе аллелей *04 гена *0201 и *0101 гена БС>А1, *0501 гена БС®1 связано с повышенным риском развития лейомиомы матки.

3. При консервативной миомэкгомии длительность операции и кровопотеря повышаются при наличии следующих факторов: размеры миомы матки больше 12-недельной беременности; количество миоматозных узлов более 6; атипическое (интралигаментарное либо низкое) расположение миоматозных узлов; необходимость вскрытия полости матки. После консервативной миомэкгомии повышение частоты самопроизвольных абортов ассоциируется с проживанием пациентки в экологически неблагоприятных районах, техникой операции, сопровождающейся вскрытием полости матка

4. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы; они достоверно чаще страдают эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и доброкачественными опухолями яичников; у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых КРСУ, КГМА (Бишкек - 2007- 2010), на 1-м Генеральном Форуме Кыргызской ассоциации акушеров-гинекологов (Бишкек, 2009), на 2-м Республиканском съезде акушеров-гинекологов и педиатров Кыргыхкой Республики (Бишкек, 2009), на I Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2010).

Результаты исследования внедрены в учебную программу додипломного, постдипломного и непрерывного обучения специалистов медицинского факультета КРСУ, а так же в практику лечебно-профилактических организаций министерства

здравоохранения Кыргызской Республики (Кыргызский научный центр репродукции человека, Чуйский областной родильный дом).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского Университета (2010г.)

Научные публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано двадцать две печатные работы, в том числе десять в рецензируемом журнале и одна монография с названием работы «Генез лейомиомы матки».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, которые отражают различные аспекты результатов, полученных в ходе выполнения данной работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы. Работа изложена на 187 страницах, содержит 25 таблиц и 25 рисунков. Библиография включает 201 источник, из которых 82 авторов стран СНГ и 119 -авторов дальнего зарубежья.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Контингент, материалы и методы исследования

Работа проводилась в два этапа.

На первом этапе исследования в период с 2004 по 2010гг. было выполнено углубленное полевое исследование. Проведено анкетирование, интервьюирование и обследование 2563 женщин в возрасте от 18 до 60 лет во всех 7 областях Кыргызстана. Учитывая, что Кыргызстан - это многонациональная республика, а развитие JIM подвержено наследственному и этническому влиянию, мы задались целью изучить клинико-лабораторные особенности пациенток основных национальностей республики.

Изучали уровень и качество социальной жизни, соматический и гинекологический анамнез, характеристику генеалогического анамнеза, особенности генеративной и репродуктивной функции, опыт применения контрацептивов, особенности питания и диетического режима, антропометрические данные.

В результате были верифицированы из общего количества 191 пациенток с JIM, из них 156 (81,7%) женщин проживали в условиях высокогорья и лишь 35 (18,3%) - в низкогорье.

Отметив подобную тенденцию, мы решили сгруппировать пациенток с учетом их проживания в различных климатических и экологических условиях. Поэтому, помимо традиционного анализа роли возможных патогенных факторов у женщин разных областей республики, нами выполнена их оценка в различных климатических и экологических условиях.

В работе наряду с традиционными методами исследования, определение аллельного полиморфизма генов II класса системы HLA применительно к изучению JIM было использовано впервые.

На втором этапе для установления связи развития и роста JIM с HLA-системой АГ II класса, были проведены генетические исследования 108 женщинам с JIM из кыргызской популяции. Необходимые для анализа данные по контрольной группе (здоровые женщины той же этнической принадлежности в количестве 100 человек), были взяты из ранее проведенного исследования Кыштобаевой AHL «Клинические и генетические маркеры эндемического зоба у детей кыргызской популяции» (2003).

HLA-типирование АГ II класса проведено в лаборатории «ДНК-Технологии Манас», г. Бишкек.

а) Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови. Выделение ДНК проводили по методу Higuchi (R. HiguchiHErlich, 1989) с некоторыми модификациями: 0,5 мл крови, взятой с EDTA в качестве антикоагулянта, смешивали в 1,5 мл микроцентрифужных пробирках типа Эппендорф с 0,5мл лизирующего раствора, состоящего из 0,32М сахарозы, 10 мМТрис - HClpH 7,5, 5мМ MgC12, 1% Тритона Х-100, центрифугировали в течение 1 мин. при 10000 об/мин, супернатанг удаляли, а осадки клеточных ядер два раза промывали указанным буфером. Последующий протеолиз проводили в 50 мкл буферного раствора, содержащего 50мМ KCl, ЮмМ Трис-HClpH 8,3, 2,5мМ MgC12, 0,45% NP-40, 0,45% Твина- 20 и 250мкг/мл протеиназы К при 37 °С в течение 20 мин. Инактивировали иротеиназу-К нагреванием в твердотельном термостате при 95°С в течение 5 мин. Полученные образцы ДНК сразу использовали для типирования, либо хранили при -20°С. Концентрация ДНК, определенная по флуоресценции с Hoechst 33258 на ДНК-флуориметре (Hoefer, США), составляла в среднем 50-100 мкг/мл.

б) Полимеразная цепная реакция. Амплификация выделенной ДНК Полимеразную цепную реакцию проводили в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 1мкл образца ДНК и следующие концентрации остальных компонентов: 0,2мМ каждого дНТФ (дАТФ, дЦГФ, дТТФ и дГТФ), 67мМ Трис-НС1рН=8,8, 2,5мМ MgC12, 50мМ NaCl, 0,1мг/мл желатина, 1мМ 2-меркагтгоэтанол, а также 1 единицу термостабильной ДНК-полимеразы. Для предотвращения изменения концентраций компонентов реакционной смеси из-за образования конденсата реакционную смесь покрывали 20 мкл минерального масла (Sigma, USA). Амплификацию проводили на многоканальном термоциклере "МС2" (лаборатория "ДНК-Технологии-Манас", г. Бишкек).

Типирование локуса DRB1 проводили в два этапа. Во время первого раунда геномная ДНК амплифицировалась в двух различных пробирках. В первой пробирке использовалась пара праймеров, амплифицирующая все известные аллели гена DRB1 (праймеры DRB_sen и DRB_as), а во второй - пара праймеров, амплифицирующая только аллели, входящие в группы DR3, DR5, DR6, DR8 (праймеры DR_3568s и DRB_a&). Полученные продукты разводили в 10 раз и использовали на втором раунде.

Типирование локуса DQA1 также проводилось в два этапа. На первом раунде использовалась пара праймеров, амплифицирующая

все специфичности локуса DQA1, а на втором раунде использовались пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0101, *0102, *0103, *0201, *0301, »0401, *0501, *0601. Продукты амплификации первого раунда разводили в 10 раз и использовали на втором раунде.

Типирование локуса DQB1 - этапность аналогичная. На первом раунде, использовали пару праймеров, амплифицирующую все специфичности локуса DQB1. На втором раунде использовали пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0201, *0301, *0302, *0303, *0304, *0305, *04, *0501, *0502, *0503, *0601, *0602/8, продукты первого раунда разводили в 10 раз и проводили амплификацию в соответствующем температурном режиме. Во всех раундах трех локусов HLA-системы температурный режим амплификации (для термоциклера "МС-2" с активным регулированием) был соблюден.

в) Идентификацию продуктов амплификации и их распределение по длинам проводили в ультрафиолетовом свете (ЗЮнм) после электрофореза в течение 15 мин либо в 10% ПААГ, 29:1 при напряжении 500В, либо в 3% агарозном геле при напряжении 300В (в обоих случаях пробег составлял 3-4см) и окрашивания бромистым этидием. В качестве маркера длин использовали перевар плазмиды pUC19 рестриктазой Mspl.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием относительных, средних величин. Достоверность определялась с помощью коэффициента Стьюдента. Результаты исследований были занесены в компьютеризированную базу данных, где для статистического анализа использовали аналитические программы Epilnfo 2000, SPSS, MCExcel. При статистической обработке нами использованы относительные показатели и средние величины.

При анализе полученных генетических данных использовали генетико-статистические методы обработки материала, определяли частоту аллелей генов, степень относительного риска, величину этиологической фракции (Q), частоту гаплотипов и шметную ассоциацию. Частота встречаемости аллелей вычислялась по формуле: f=n/2N, где п - количество раз встречаемости аллеля (у гомозигот он учитывался дважды); N - общее количество обследованных индивидуумов.

Степень относительного риска (RR - relative risk) или предрасположенность к JIM у носителей соответствующего аллеля определяли по формуле Wolf: RR=ad/bc, где a,b,c,d- значение альтернативных признаков в полях четырехпольной таблицы "2x2".

При этом считали, что величина RR, равная 1, указывает на одинаковую частоту аллеля у больных и здоровых, RR>1 означает, что аллель встречается чаще у больных (положительная ассоциация), a RR<1 - на снижение частоты данного аллеля у больных (отрицательная ассоциация).

Показатели относительного риска считались статистически значимыми при величине более 2 (Зарецкая Ю.М, Абрамов В.И., 1986). В необходимых случаях показатель относительного риска дополняли определением этиологической фракции (Q), которая позволяет выделить антигены с наибольшей силой ассоциации среди других ассоциированных антигенов. Этиологическую фракцию, определяли по формуле: Q=fab-fan/l-faa При положительной ассоциации этиологическая фракция имеет значение выше 0 до 1. Величина Q дает более весомое представление, чем показатель RR, в тех случаях, когда возникает вопрос, какая из ассоциаций является первичной, не связанной с неравновесным сцеплением HLA генов (Певницкий JI.A., 1988).

Результаты исследований и их обсуждение

Из 2563 женщин, участвовавших в полевом исследовании, у 191 (7,45%) пациентки была обнаружена JIM. Средний возраст обследованных, составил 34,1±6,8 лет, а средний возраст женщин с JIM составил 41,3±5,7 лет. Доля женщин старше 36 лет составила суммарно 72,4%.

JIM выявлена у представительниц всех национальностей, попавших в исследование. Подавляющее большинство пациенток относилось к монголоидной расе (88,5%). При этом среди европеоидной расы отмечалась высокая доля русских первого поколения. Однако различия не были достоверны.

Таблица 1

Риск (ОР) роста JIM при увеличении продолжительности пребывания в экологически неблагополучном районе

Населенный пункт Длительность пребывания

1-5 лет 5-10 лет более 10 лет

Каджи-Сай 0,7 0,3 0,3

Мин-Куш 0,9 0,3 0,3

Ак-Тюз 0,7 0,4 0,4

Майлысуу 1,2 0,8 0,4

Доверительный интервал 95% ДИ0,2-1,5 95% ДИ 0,1-0,9 95% ДИ 0,1-0,6

Изучая частоту JIM в различных областях Кыргызской Республики, мы отметили тенденцию к увеличению доли пациенток с данным заболеванием, проживавших на территории районов, где имеются неблагоприятные экологические условия (хранилища радиоактивных и химических веществ) (Чуйская, Иссык-Кульская, Нарынская, Джалал-Абадская области). Учитывая подобную тенденцию^ мы сфокусировали внимание именно на экологически неблагоприятных районах. Нами выполнено исследование 413 женщин репродуктивного возраста, проживающих в 4 экологически неблагополучных районах Кыргызстана, в результате было выявлено 37 (9,0%) пациенток с JIM, что достоверно чаще, чем средний показатель в кыргызской популяции.

Относительный риск роста JIM у женщин из экологически неблагополучных районов составил 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) по сравнению с контрольной группой (табл.1). При этом риск роста JIM изменялся при увеличении продолжительности проживания: от 1,2 после 1-5 года проживания до 0,3 после более 10 лет проживания. Возможно это результат отрицательного влияния факторов окружающей среды.

У каждой четвертой женщины с JIM имелось несвоевременное (ранее либо позднее) начало менархе, каждая третья имела проблемы становления менструальной функции, а при развитии JIM почти у 70% больных имелось выраженные увеличение менструальной кровопотери. Менометраррагии с развитием вторичной анемии отмечены почти у трети пациенток.

□ Высокогорье ■ Низкогорье

□ Неблаг, экология

Анализ менструальной функции женщин из экологически неблагоприятных районов показал, что средний возраст менархе составил 14±0,5 лет, что достоверно отличается от средних показателей в кыргыхкой популяции (11,3±1,2 лет).

Рис. 1. Сравнительная оценка частоты ановуляции у женщин климато-экологических районов (%).

Достоверно чаще менструальный цикл был ановуляторным у женщин с JIM, проживающих в высокогорных регионах (70,2%), по сравнению с женщинами из других регионов (р<0,01).

Доля нерожавших женщин с JIM была достоверно выше в Чуйской и Иссык-Кульской областях, при этом большинство из них проживали в высокогорье (населенных пунктах выше 1700-2300 метров над уровнем моря) (р<0,01). Сводные данные частоты миомы у нерожавших женщин, проживающих в высокогорных районах -73,7%.

Достоверно чаще JIM отмечалась среди женщин с артифициальными абортами в анамнезе (19,0% против 5,4%, р<0,01). Они проживали чаще в Чуйской и Таласской областях. Риск развития JIM снижался при повышении длительности использования КОК: от ОР=1,5 до 1 года использования до ОР=0,5 после 5-7 лет использования.

Каядая вторая женщина с JIM имела неспецифические воспалительные заболевания органов малого таза (53,7%), при этом больше всего случаев ХВЗОМТ отмечено в городской местности.

Достоверно чаще отмечалась JIM у женщин с ХВЗОМГ, проживающих в южных областях республики, (более 60% случаев, р<0,05), где уровень высоты не превышает 800-1000 метров над уровнем моря.

У 81 (42,4%) пациентки с JIM выявлены гиперпластические процессы эндометрия. Отмечено более высокое число гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с JIM, проживающих в экологически неблагоприятных районах (45,3%) (р<0,05).

При изучении распространенности экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток (табл. 2) нами отмечено достоверное повышение частоты заболеваний органов дыхания у пациенток высокогорных регионов (37,2%), а также достоверное преобладание женщин с эндокринными нарушениями, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой (28,6%). По нашим данным, у данной категории женщин превалировали заболевания щитовидной железы и избыточная масса тела.

Нами выявлено, что у женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза больше распространена JIM по сравнению с группой женщин без сахарного диабета.

Таблица 3

Хронические экетрагенигальные заболевания исследуемых

пациенток в различных климато-экологических зонах _Кыргызской Республики_

Условия окружающей среды

Заболевания Высокогорье, % Низкогорье, % Экологич. неблашпр., %

Детские инфекции 32,3 33,2 35,4

органов дыхания 37,2* 33,1 35,6

сердечно-сосудистой 32,4 29,6 31,4

системы

мочевыделительной 21,3 22,8 22,2

системы

нервной системы 8,3 8,9 9,3

органов пищеварения 27,4 26,3 29,1

эндокринные 20,4 21,2 28,6*

Примечание: *- статистическая достоверность различий между группами (р<0,05).

Таблица 3

Распространенность JIM у женщин с сахарным диабетом

Женщин с JIM Абс. Огн (%). Р

сопутствующий сахарный диабет 11 45,8* Р<0,001

без сахарного диабета 180 7,1

Примечание: *- статистическая достоверность различий между группами (р<0,05).

Частота хронической анемии составила 18,5%.

Отмечено, что распространенность JIM в 5,8 раза больше у женщин употребляющих в своем рационе питания больше мясных продуктов, по сравнению с женщинами употребляющими в своем рационе овощи (р<0,001). Риск заболевания существенно возрастает при увеличении МРИ более 30% (Р<0,01).

Таблица 4

Частота встречаемости аллелей генов трех локусов II класса. НЬА-системы женщин с ЛМ

Лок vc DR] 31 Локус DO AI Локус DQB1

Аллель F (%) доли ед. Аллель F(%) доли ед. Аллель F (%) доли ед.

15 5,01 0,05 1 0201 28,45 0,284 0602/8 13,5 0,135

07 0,19 5 0,07 45 0103 11,0 0,11 0201 35,5 0,355

13 7,5 0,07 5 0301 11,0 0,11 0601 2,0 0,02

04 20 0,20 0102 6,5 0,065 0301 11,2 0,112

08 4,3 0,04 3 0501 7,5 0,075 0501 12,5 0,125

09 2,5 0,02 5 0101 18 0,18 0502 1,1 0,011

12 6,0 0,06 0601 2,51 0,025 0303 1,5 0,015

14 5,12 0,05 1 0401 2,1 0,021 0302 4,0 0,04

17 5,3 0,05 3 04 1,2 0,012

11 5,52 0,05 5 0503 2,0 0,02

01 4,0 0,04 0304 00 0,00

10 2,01 0,02 1 0305 00 0,00

16 1,0 0,01

03 00 0,00

Анализ генотипа по трем локусам системы HLA (табл. 4) показал, что степень риска возникновения JIM существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре повышенную частоту встречаемости аллелей гена DRB1 - *04, гена DQA1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 - *0501. Изучение особенностей частотного распределения гаплотипов генов DRB1, DQA1 и DQB1 у женщин с быстро растущими узлами миомы показало, что только по одному из трех генов системы HLA - локусу DQA1 аллель *0101 является специфичным для роста JIM у женщин кыргызской популяции.

Исследование семейного анамнеза показало, что у членов семьи женщин с JIM показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Анализ основных индикаторов риска развития JIM среди женщин исследуемых областей показал, что в Иссык-Кульской области достоверно чаще отмечались случаи семейной JIM, при этом было значимо больше отношение шансов в пользу развития JIM (РР=3,1 против РР=2,0; ОШ=3,6 против 0111=2,6 соответственно).

Основной задачей консервативной миомэкгомии являлось восстановление нормальной анатомии матки с целью сохранения и/или восстановления менструальной и детородной функции у женщин репродуктивного возраста.

С целью дополнительного отбора пациенток, страдающих JIM, было проведено ретроспективное исследование пациенток кыргыхкой популяции, которым было выполнено органосохраняющее хирургическое лечение миомы матки.

В исследование были отобраны 195 пациенток репродуктивного возраста с JIM Из обследованных пациенток 68,2% являлись городскими, 31,8% - сельскими жительницами. Большинство

пациенток относились к монголоидной расе - 140 (72%). Возраст обследованных женщин с JIM составил от 30 до 45 лет в среднем 38,3±0,5 года. Большинство пациенток были в активном репродуктивном возрасте.

В процессе операции энуклеировано 436 миоматозных узла у 195 больных с JIM

Наибольшее количество узлов удалено из передней - 203 (46,6%) и задней стенок матки - 183 (41,9%), из дна матки энуклеировано 50 (11,5%) узлов. В то же время, количество интерстициальных узлов было в полтора раза выше, чем субсерозных. При этом субмукозные узлы чаще выявлялись по задней стенке матки, реже в дне и по передней стенке матки.

Интралигаментарно располагалось 1,8% узлов и 1,2% имели низкое расположение. Интралигаментарные узлы встречались с одинаковой частотой как по передней, так и по задней стенке матки. Одиночные миоматозные узлы наблюдались более чем у одной трети -36,5% больных. У 40,4% удалено от 2 до 5 узлов. У 13,1% - по 6-10 узлов; у 7,8% - по 11-20; и у 1,95% больных более 20 узлов. В среднем количество удаленных узлов составило 3,2±0,94 на одну пациентку. Нами было установлено, что размеры матки находятся в прямой корреляционной связи с количеством миоматозных узлов. Так, при размерах матки до 12 недель беременности количество узлов составляло в среднем 3,75+0,75, а при 12 и больше недель число узлов достоверно увеличивалось и составило в среднем 5,29±0,65 (Р<0,05). Количество миоматозных узлов было больше по мере увеличения возраста пациенток. Так, у пациенток до 25 лет было удалено в среднем 2,39+0,83 узла, в у больных от 26 до 30 лет -2,81±0,53, у больных 31- 35 лет - 3,87±0,51 и у больных после 35 лет - 6,38+0,89 узлов.

Количество проводимых разрезов на матке во время операции варьировало от 1 до 6 и зависело от количества миоматозных узлов и их расположения. У 60% больных энуклеация узлов была произведена через 1 разрез, у 24,8% больных при энуклеации производили по 2-3 разреза на матке и у 15,1% - от 4 до 6 разрезов. Срединных разрезов проведено 35,2% и поперечных - 64,8%.

Миомэктомия со вскрытием полости матки имела место у 26,7% больных (п=52). Вскрытие полости матки произведено в связи с удалением субмукозных миоматозных узлов и при энуклеации интерстициальных узлов с центрипетальным ростом.

Продолжительность операции варьировала от 40 до 215 минут и составила в среднем 111,32±2,26 минуты. Кровопотеря во время операции колебалось в пределах от 50,0 до 1200,0 мл и в среднем составила 246,24+1014,7 мл. У 81% больных кровопотеря не превышала 300,0мл и у 19% больных она была выше, при этом у 2 пациенток кровопотеря достигала более 1000,0 мл. При анализе результатов проведенных исследований был выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на продолжительность операции и объем кровопотери. Так, в группе больных, у которых размеры матки не превышали 12-недельный срок беременности, продолжительность операции составляла 99,78±1,8 мин, а кровопотеря 197,6±2,39 мл, тогда как при увеличении размеров матки свыше 12 недель эти показатели были достоверно выше и составляли соответственно 120,7+5,8 мин (р<0,001) и 285,84±9,6 мл (р<0,001). Выявлена зависимость продолжительности операции и объема кровопотери от количества удаленных миоматозных узлов. При удалении одиночных узлов продолжительность операции составляла 99,67±1,85 мин, а кровопотеря - 221,07±7,1 мл. При удалении 2-5 узлов продолжительность операции длилась до 110,72+2,0 мин (р>0,05) и объем кровопотери - до 230,72±83,7 мл (р>0,05). При удалении свыше 5 миоматозных узлов отмечено дальнейшее увеличение продолжительности до 131,49+2,62 мин (р<0,001) и объема кровопотери до 913,83±197,21 мл (р<0,001). Отмечено достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери при использовании срединных разрезов, чем при применении поперечных. Так, при использовании поперечных разрезов данные показатели в среднем составляли 106,22±1,49 мин и 216,64±5,39 мл, тогда как при срединных разрезах продолжительность операции увеличивалась до 120,63±2,8 мин (р<0,05) и объем кровопотери до 301,39+8,1 мл (р<0,001). Достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери наблюдались также при миомэктомии, сопровождавшейся вскрытием полости матки, по сравнению с группой больных без вскрытия полости, и составляли соответственно 120,51±7,35 мин и 108,26±1,86 мин (р<0,05), 293,51+7,35 мл и 229,45±9,2 мл (р<0,001).

Наиболее высокая продолжительность операции и кровопотеря наблюдалось при атипическом (низком, интралигаментарном) расположении миоматозных узлов. Продолжительность операции

составила в среднем 160,3±6,8 мин, а объем кровопотери 412,3±389,5 мл. Существенное снижение кровопотери во время операции отмечено в группе больных, у которых применялась методика поэтапного зашивания раны на матке по сравнению с традиционным зашиванием (соответственно 216,64+5,39 мин, 301,39±6,81 мл(р<0,01).

Достоверное снижение времени оперативного вмешательства и кровопотери отмечалось при применении техники поэтапного ушивания раны (216,64±5,39 мин, 301,39+6,81 мл).

Вскрытие полости матки ассоциировано с увеличением длительности операции (до 120,51±7,35 мин против 108,26±1,86 без вскрытия) и интраоперационной кровопотери (293,51±7,35 мл против 229,45±9,2 мл без вскрытия), достоверно более низким процентом наступлении беременностей и их вынашивания.

Из 52 пациенток в беременности были заинтересованы 50. Наступила беременность лишь 32 из них, что составило 64,0%. Этот показатель достоверно ниже, чем среднее значение с учетом всех прооперированных женщин, заинтересованных в беременности (73,3%). Среди пациенток, потерявших беременность, вдвое чаще (8 из 16), чем среди выносивших (24 из 94) встречались женщины, которым оперативное вмешательство было выполнено со вскрытием полости матки (50% и 25,5% соответственно).

Из 110 женщин, забеременевших после консервативной миомэктомии, 65 (59,1%) проживали в высокогорных районах, 25 (22,7%) - в низкогорных, а 20 (18,2%) пациенток были из экологически неблагоприятных районов. Подобное распределение частот соответствует данному показателю всей выборки обследованных женщин. В то же время, изучая данный показатель у пациенток, беременность которых в дальнейшем закончилась самопроизвольным абортом, мы отметили, что 10 (32,6%) были жительницами высокогорных районов, 2 (12,5%) - из низкогорья, а в районах с неблагоприятной экологической обстановкой данный показатель составил 4 (25,0%), что достоверно больше, чем доля беременных из подобных районов.

Нами выполнена оценка динамики лейомиомы матки и её проявлений в постменопаузальном периоде. С целью изучения особенностей течения JIM в постменопаузе мы провели ретроспективный анализ пациенток данной возрастной группы кыргызской популяции, страдающих JIM В исследование были

отобраны 95 пациенток постменопаузального возраста с JIM. Нами было выявлено, что пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходил регресс миомы, имели более поздний средний возраст наступления менопаузы (50,5±0,6 года). Пациентки без регресса JIM в постменопаузе достоверно чаще страдали такими гинекологическими заболеваниями как эндометриоз (25,0%), гиперпластические процессы эндометрия (половина пациенток), доброкачественные опухоли яичников (15,0%). У них достоверно чаще выявлялись сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания. Наибольшее количество женщин с регрессирующей JIM проживали в низкогорье (37,3%), а при отсутствии регресса - в высокогорье и экологически неблагоприятных районах (35,0%).

Выводы

1. Доля женщиц страдающих лейомиомой матки, в кыргызской популяции составляет 7,5%. Среди них преобладают пациентки монголоидной расы (88,5%) старше 36 лет (72,4%). Из представительниц европеоидной расы больше всего подвержены данному заболеванию русские первого поколения.

2. Увеличение возраста пациенток ассоциировано с ростом числа миоматозных узлов (от 2,39+0,83 до 25-летнего возраста до 6,38+0,89 узлов у больных после 35 лет).

3. У каждой шестой (16,6%) женщины с лейомиомой матки отмечается несвоевременное (ранее либо позднее) начало менархе, каждая третья отмечает проблемы становления менструальной функции. При развитии лейомиомы матки почти у 70% больных имеется выраженные увеличение менструальной кровопотери.

4. У пациенток с миомой матки из высокогорных районов достоверно чаще выявляется ановуляторный менструальный цикл (70,2%) (р0,01).

5. Особенностями репродуктивного анамнеза пациенток, страдающих лейомиомой матки, являются: артифициальные аборты (19,0%), р<0,01) и поздний возраст первых родов (старше 35 лет). Сводные данные частоты миомы у нерожавших женщин, проживающих в высокогорных районах - 73,7%. Отмечено, что риск развития лейомиомы снижается с увеличением длительности использования КОК: от ОР=1,5 до 1 года использования до ОР=0,5 после 5-7 лет использования.

6. Особенностями распространения сопутствующих гинекологических заболеваний у женщин с лейомиомой матки являются достоверное увеличение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (53,7%), преобладающих в городской местности. Достоверно чаще лейомиома матки отмечается у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, проживающих в южных областях республики, (более 60% случаев, р<0,05), где уровень высоты не превышает 800-ЮООметров над уровнем моря (низкогорье). У 42,4% пациенток с лейомиомой матки выявлены гиперпластические процессы эндометрия.

7. Пациентки, страдающие лейомиомой матки, характеризуются высокой частотой сахарного диабета и ожирения в сочетании с преобладанием в диете животных жиров. У женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза чаще выявляется лейомиома матки по сравнению с пациентками без сахарного диабета

Отмечается достоверное повышение частоты заболеваний органов дыхания у пациенток с лейомиомой матки из высокогорных регионов (37,2%).

8. Проживание в экологически неблагоприятных районах Кыргызстана ассоциируется с повышенным риском развития лейомиомы матки, так как в этих районах отмечается повышенная частота данного заболевания (9,0% против 7,5% в кыргыхкой популяции) (р<0,05). Относительный риск роста лейомиомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов составил 1,2 после 1-5 года проживания.

Пациентки с лейомиомой матки из экологически неблагоприятных районов характеризуются относительно поздним возрастом наступления менархе (14±0,5 лет), что достоверно отличается от средних показателей в кыргызской популяции (11,3±1,2 лет) (р<0,05). Среди больных, проживающих в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой достоверно больше пациенток с эндокринными нарушениями (28,6%). Превалируют заболевания щитовидной железы и ожирение. Отмечено более высокое число гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с лейомиомой матки, проживающих в экологически неблагоприятных районах (45,3%) (р<0,05).

Беременность у пациенток после миомэктомии, проживающих в экологически неблагоприятных районах, достоверно чаще самопроизвольно прерывается (четверть всех беременностей).

В постменопаузальном возрасте проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой ассоциируется с риском отсутствия регресса миомы (35,0% жительниц данных районов).

9. У членов семьи женщин с лейомиомой матки показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДЕ Анализ основных индикаторов риска развития лейомиомы матки показал, что в Иссык-Кульской области достоверно чаще отмечаются случаи семейной формы заболевания (значимо больше отношение шансов в пользу развития JIM РР=3,1 против РР=2,0; 0111=3,6 против 0111=2,6 соответственно).

10. Аллельный полиморфизм генов DRB1, DQA1 и DQB1 при лейомиоме матки имеет свои особенности. В локусе DRB1 самым частым аллелем является *04 (25,5%), наиболее редко встречается аллель *16 (1,0%). Наиболее распространенными среди женщин с JIM аллелями гена DQA1 являются *0201 (28,5%) и 0101 (18,0%), редкими - аллели *0601 (2,0%) и *0401 (2,1%); Частыми аллелями гена DQB1 - *0201 (35,0%), *0501 (12,5%). Частота аллелей *04 и *0502 данного гена лишь по 1,0%.

Риск возникновения лейомиомы матки существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре следующие аллели: гена DREI - *04, гена DQA1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 -*0501. У женщин с быстро растущими узлами миомы достоверно чаще выявляется аллель *0101 гена DQA1 (34,0%).

11. Течение консервативной миомэктомии имеет особенности в зависимости от размеров матки, количества, размеров и расположения миоматозных узлов.

При размерах матки больше 12-недельной беременности и удалении более 6 миоматозных узлов достоверно (р<0,05) увеличиваются длительности операции (120,7+5,8 мин против 99,78±1,8 мин) и интраоперационная кровопотеря (285,84±9,6 мл против 120,7+5,8). Аналогично протекают операции при интралигаментарном и низком расположении миоматозных узлов (средняя продолжительность операции 160,3±6,8 мин и кровопотеря 412,3±389,5 мл).

Вскрытие полости матки ассоциировано с увеличением длительности операции (до 120,51±7,35 мин против 108,26±1,86 без

вскрытия) и интраоперационной кровопотери (293,51 ±7,35 мл против 229,45±9,2 мл без вскрытия), более низкой частотой наступлении беременностей и их вынашивания.

Достоверное снижение времени оперативного вмешательства и кровопотери отмечалось при поэтапном ушивании раны на матке (216,64+5,39 мин, 301,39±6,81 мл)(р<0,05).

Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит рехресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы (50,5±0,6 года); они достоверно чаще страдают эндометриозом (25,0%), гиперпластическими процессами эндометрия (половина пациенток) и доброкачественными опухолями яичников (15,0%); у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания.

Практические рекомендации

1. Основным направлениями ведения больных с JIM должны быть: своевременная реализация репродуктивной функции и профилактика невынашивания, комбинированная оральная контрацепция в репродуктивном возрасте, предупреждение гормональных нарушений в перименопаузальном и постменопаузальном периоде.

2. В профилактике JIM должны превалировать: сохранение репродуктивного здоровья женщины, здоровый образ жизни с рациональной диетой, и контроль уровня сахара крови..

3. Пациентки с семейным анамнезом ЛИ а также с наличием аллелей генов системы HLA, ответственных за повышение риска развития JIM (гена DRB1 - *04, гена DQA1 - *0201 и 0101, гена DQB1 - *0501) относятся к группе риска JIM Они подлежат комплексному обследованию для выявления JIM и более активному лечении в случае выявления данного заболевания.

4. Выявленные генетические маркеры и анамнестические данные рекомендовано использовать в качестве прогностических тестов JIM с целью формирования групп риска развития данного заболевания для проведения своевременных и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Алгоритм ведения женщине лейомиомой матки

На основании полученных результатов ниже приводим алгоритм лечебно-профилактических и прогностических мер у женщин с JIM. При наличии следующих факторов риска необходимо провести профилактическую консультацию со скринингом на генетическую предрасположенность по 2 классу HLA-системы: семейная предрасположенность; экстрагенитальные заболевания (органов дыхания, сахарный диабет, ожирение); репродуктивное поведение с абортами, ВЗОМТ, поздними родами или отсутствие родов; гиперпластические процессы эндометрия и эндометриоз Если результат генетического скрининга оказался отрицательным, рекомендуются общие неспецифические профилактические мероприятия (здоровый образ жизни, использование комбинированных оральных контрацептивов, компенсация неблагоприятных факторов окружающей среды). Если выявлены гены предрасположенности и возможного роста JIM, выполняется УЗИ органов малого таза. Если JIM не выявлена, то рекомендуется диагностика и лечение сопутствующих заболеваний: общие неспецифические профилактические мероприятия. При выявлении JIM рекомендовано: лечебно-профилактическое использование лекарственных средств с учетом показаний и противопоказаний (антипрогестин- мифепристон, внутриматочная гормональная спираль «Мирена», аналоги рилизинг-гормонов, или билатеральная эмболизация маточных артерий; консервативная миомэкгомия по стандартным показаниям, а также при выявлении DQA1 - *0101 (фактора быстрого роста JIM).

Алгоритм диагностики и лечения лейомиомы матки

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Аскеров А. Современные направления лечения при миоме матки. /Иманказиева Ф.И., Жылкыбаев А.//Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.370-376.

2. Аскеров А. Билатеральная эмболизация маточной артерии в лечении миомы матки./Жылкыбаев А., Канболотова И.А.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек,

2005. - С.380-386.

3. Аскеров А. Оценка эффективности применения внутриматочной системы «Мирена» при лечении меноррагий./Жылкыбаев А.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек,

2006. - С.357-360

4. Аскеров А. Хирургическое лечение миомы матки. /Жылкыбаев А. Лопатин К.П., Мирзоева X.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. — С.407-409.

5. Аскеров А. Миомэктомия у женщин репродуктивного возраста. / Далбаева Б.Ж., Орокова С.Б.// Вестник КРСУ - 2007, Том 7. №9 - С. 93-95.

6. Аскеров A.A. Безопасный медицинский аборт у женщин с миомой матки. / Мельничук Т.А. //Вестник КРСУ - 2007, Том7. №3 - С121-123.

7. Аскеров А. Патогенез и морфогенез лейомиомы матки. / Далбаева Б.Ж., Малдыбаева Э., Орокова С.Б.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.344-349.

8. Аскеров А. Особенности течения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста./Иманказиева Ф.И., Абдышев К., Ипирова 3.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.342-344.

9. Аскеров А. Изучение влияния различных факторов на распространенность лейомиомы матки у жительниц Кыргызстана./Далбаева Б.// Актуальные эколого-гигиенические проблемы и здоровье населения, (сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященный 75-летию профессора Мануйленко Ю.И.) - Бишкек, 2008. - С.75-78.

10. Аскеров А. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Иманказиева Ф.И., Мейманалиева Н.// Здоровье матери и ребенка. Периодический научно-практический журнал. - Бишкек, 2009. Том 1. Приложение 1. - С.3-5.

11.Аскеров А. Генетические детерминанты лейомиомы матки /Иманказиева Ф.И.//Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С. 143-145

12. Аскеров А. Изучение особенностей частотного распределения аллелей в зависимости от роста лейомиомы матки./Иманказиева Ф.И./ Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С. 145-147.

13. Аскеров А. Генетический генез развития и роста лейомиомы матки./Керимкулова Д.// Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. -№2-3(33-34), материалы Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное». - С-Пб., 2010. - С.16-19.

14. Аскеров А. Особенности репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с лейомиомой матки. /Джумадилов А., Керимкулова Д.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 10). - Бишкек, 2010. - С.385-387.

15. Аскеров А. Генез лейомиомы матки. Монография. - Бишкек, 2011.-100с.

16. Аскеров А. Влияние окружающей среды на развитие и рост лейомиомы матки. /Аманова Т., Далбаева Б.//Сб.научных трудов республиканского съезда акущер-гинекологов Республики Таджикистан. -Душанбе, 2010. - С. 234-235.

17. Аскеров А. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том Ю.№12. - С.68-70.

18. Аскеров А. Особенности лечения миомы матки при сочетании с эндометриозом./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том Ю.№12. - С.65-68.

19. Аскеров А. Специфичность лейомиомы матки./ Вестник КРСУ -Бишкек 2011, Том 11.№3.-С.78-80.

20. Аскеров А. Этнические особенности лейомиомы матки.// Вестник академии наук Республики Таджикистан - Душанбе, 2011, Том 1.№2. -С.98-100.

21. Аскеров А. Клинико-иммунологические аспекты роста лейомиомы матки.//Вестник академии наук Республики Таджикистан -Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.96-98

22. Аскеров А. Контрацепция у женщин с лейомиомой матки.// Вестник КРСУ. - Бишкек, 2011, Том 11, №3. - С.80-82

Аскеров Арсен Аскерович

«Этнические особенности миомы матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях

Кыргызстана»

Изучалось влияние климатических, экологических и социальных условий на возникновение и рост узлов лейомиомы (JIM) у женщин кыргыхкой популяции. Установлено, что основными факторами риска развития JIM в кыргыхкой популяции являются: возраст от 36 лет и старше, семейная предрасположенность, проживание в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой, а также - в высокогорье, несвоевременное начало менархе и ановуляция, нерациональное регулирование рождаемости, хронические воспалительные заболевания органов малого таза и гиперпластические процессы эндометрия; сахарный диабет и ожирение. Риск JIM ассоциирован с наличием в генотипе аллелей гена DRB1 - *04, гена DQA1 - *0201 и 0101, гена DQB1 - *0501. После консервативной миомэкгомии повышение частоты самопроизвольных абортов ассоциируется с проживанием пациентки в экологически неблагоприятных районах, техникой операции, сопровождающейся вскрытием полости матка Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы; они достоверно чаще страдают эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и доброкачественными опухолями яичников.

Arsen A. Askerov

"Ethnic features of uterine leyomyoma in subextremal climatic and social conditions of Kyrgyzstan"

The role of climatic, ecological and social factors on the appearance of uterine leyomyoma (LM) in women of Kyrgyz population was investigated The main risk factor for LM in Kyrgyz population are: age after 36, family predisposition, location in poor ecology regions and highlands, early or late menarche, wrong birth control, chronic PID, endometrial hyperplasia, diabetes and obesity. Risk of LM is associated with gene DRB1 - *04 allele, gene DQA1 - *0201 and 0101 alleles, gene DQB1 - *0501 allele. The elevation of spontaneous abortions rate after conservative myomectomy is associated with location in poor ecology regions and operation technique (when uterine cavity is involved). Postmenopausal patients with no regression of LM are characterized by late menopause, appearance of endometriosis, endometrial hyperplasia and benign ovarian tumors.

Формат 60x84/16. Объем 1,5 ф.п.л. Заказ 20/5 Тираж 100

720000, Бишкек, пр. Эркиндик, 25 КИО, издательство «Педагогика»

Лейомиома матки (JIM) является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Частота выявления данного заболевания в современной женской популяции существенно варьируется — от 20 до 77% (Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Самойлова Т.Е. 2006; Rein M.S. et al., 1998; Tietze I. et al., 1998; Tsibris J.C. et al., 1999; Vander Heijden O. et al., 1999; Vikhlyaeva E.V. et al., 2005). По данным В.И. Кулакова и соавт. (1999), С.А. Галустяна и соавт. (2009), доля JIM среди гинекологических заболеваний в России колеблется от 20 до 44%. В последние годы отмечается рост случаев JIM и «омоложение» данного заболевания. Средний возраст выявления данного заболевания составляет 32 - 33 года (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров A.JI. и соавт., 2007).

В настоящее время значительно изменились и расширились научные представления о механизмах формирования и роста JIM, а также методах лечения данного заболевания. При этом сохраняется высокий уровень пролиферативных и множественных форм JIM, наблюдается недостаточное снижение уровня радикальных операций. Это свидетельствует о неадекватном наблюдении пациенток с ЛМ и закрытии специализированных программ ранней диагностики и профилактики на этапе первичной медико-санитарном помощи.

К основным причинам возникновения JIM относят, высокий паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическую заболеваемость, избыточную массу тела, вредные привычки, возраст старше 40 лет, нарушения нейроэндокринной системы, этническую« принадлежность, наследственную предрасположенность и др. (Курбанова М.Х. и соавт., 1990; Хаджаева З.С.,

1995; Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Вихляева Е.М. и соавт. 2004; Самойлова Т.Е. 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007; Marshall L.M. et al., 1998; Maluto L. et al., 1999; Rein M.S., 2000; Chen C.R. et al., 2001; Aboyeji A.P. et al., 2002; Quaede B.J. et al., 2002). Вопросы особенностей репродуктивного поведения и регуляции рождаемости у женщин с JIM привлекают внимание многих исследователей как решающие факторы сохранения и укрепления репродуктивного здоровья. Сложившаяся ситуация с высокой частотой искусственных хирургических абортов обусловливает необходимость пристального внимания к проблеме их профилактики с позиции повышения ответственности специалистов; женщины, ее семьи и общества к вопросам нежелательной беременности.

Многочисленные исследования показывают, что репродуктивное здоровье в значительной степени зависит от экологической- ситуации. Проблема безопасности: окружающей среды связана, в первую очередь, с ухудшением экологической обстановки, влиянием природных и техногенных катастроф и последствий экстремальных явлений. Важнейшее значение для здоровья, человека имеет безопасность воды, безопасность^ пищи« и безопасность энергий.

В Кыргызстане остро стоит проблема радиационной безопасности, которая связана в основном с условиями содержания урановых хвостохранилищ. Воздействие радиации может считаться дополнительным фактором, определяющим особенности патогенеза развития ЛМ.

Регионы Кыргызской Республики по климатогеографическим характеристикам отличаются друг от друга. Более 90% территории Кыргызстана находится в горной местности, некоторые регионы имеют урановые хранилища. На высоте более 1500 м проживает около половины населения страны. По данным Г. А. Захарова и соавт. (2005), пребывание в условиях среднегорья и высокогорья, изменяет общую резистентность организма, тем самым воздействую на саногенез ряда заболеваний.

Зависимость развития опухолей репродуктивной системы от экологических и климатогеографических особенности края привлекает внимание многих исследователей, поскольку в условиях радиоактивного воздействия или высокогорья заболевания приобретают определенные особенности. JIM является результатом соматической мутации клеток вследствие многочисленных повреждающих факторов, в,,том числе и

V v указанных выше. Поэтому изучение роли окружающей среды в возникновении и развитии JIM нам представляется крайне интересной.

В регуляции процессов пролиферации миометрия и эндометрия участвуют протогены (Левсков С.А., 2002). Однако роль протогенов в развитии JIM с учетом региональных и экологических особенностей практически не изучалась. Осуществлялись работы, изучающие адаптацию животных и людей в условиях высокогорья и в экологически неблагополучных зонах, но исследований, по определению связи JIM с климатогеографическими и экологическими условиями в доступной литературе нами не обнаружено.

Среди причин JIM одно из ведущих мест занимает наследственность. Отмечены семейные формы лейомиомы. Существует предположение о генетической предрасположенности к заболеванию (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров A.JI. и соавт., 2007). Структура и распределение антигенов системы гистосовместимости неоднородны среди различных народов мира (Petersen G.M.,et al., 1991). Имеются научные данные о связи между HLA-типом и частотой JIM. В кыргызской популяции подобные исследования ранее не проводились. В то же время мы считаем их необходимыми и осуществимыми, так как имеется полная картина HLAгенетического профиля кыргызской популяции; по 2-му классу; демографическая характеристика Кыргызстана является идеальной для проведения иммуногенетических исследований,. (население республики имеет достаточную численность,, миграция выражена^ умеренно и происходящее кровосмешение с высокой частотой гомозиготности по антигенам НЬА-системы). Изучение системы ГША индивидуума позволяет использовать входящие в нее антигены в качестве маркеров в популяционно-генетических и антропологических исследованиях (Гуськова И. А., 1999); В кыргызской популяции НЬА-фенотипированием идентифицировано 29 антигенов НЬА I класса- (Китаев М: И., и соавт., 1996) и 7 антигенов^НЬА локуса ЭК (Кулжабаева К. С. и соавт., 1992), а по характеру генов* НЕА кыргызская популяция имеет общие черты, с монголоидами и европеоидами (Тюребаева Б. Н., 1998). Однако полиморфизм генов системы. НЕА, ранее .Д изучался« только- по Е классу, что не дает полной оценки; кыргызской популяции. При этом среди вновь открытых аллелей установлены- аллели ? чрезвычайно высокого уровня ассоциации с пролиферативными заболеваниями (СауаШ-БГогеа ЬХ., е1а1., 199 Г).

На основании вышеизложенного очевидна необходимость выявления связи формирования ЛМ с наследственностью и экологией края, а также определение значимых клинико-эпидемиологических факторов- риска развития данного заболевания? у женщин современной кыргызской популяции.

Цель исследования — выявление этнических особенностей формирования лейомиомы матки у женщин Кыргызстанав. субэкстремальных климато-географических и социально-экономических условиях на основании определения* значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания; у женщин; кыргызской популяции для усовершенствования методов прогнозирования, диагностики, лечения и системы профилактики лейомиомы матки.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность и выявить социально-биологические факторы риска развития лейомиомы матки у представительниц различных этносов республики в регионах с различными климато-географическими, экологическими и социально-экономическими условиями жизни.

2. Изучить влияние соматической и гинекологической заболеваемости на рост лейомиомы матки, определить эффективность консервативной миомэктомии.

3. Исследовать роль генетических маркеров* (ассоциация геновкласса* главного комплекса гистосовместимости) в формировании лейомиомы,матки в изучаемых популяциях Кыргызстана.

4. Разработать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения лейомиомы матки . в репродуктивном и менопаузальном периодах жизни женщин различных этносов на территории Кыргызстана.

Научная новизна:

1. Впервые изучена распространенность и частота развития лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции в зависимости от этноса, климатических и экологических условий.

2. Впервые на основании» изучения аллельного полиморфизма генов II класса главного комплекса гистосовместимости выявлены генетические детерминанты развития и роста лейомиомы матки. Доказано существование семейных форм лейомиомы матки в кыргызской популяции.

3. Впервые изучены исходы и репродуктивная функция женщин кыргызской популяции после консервативной миомэктомии в зависимости от климатических и экологических условий.

4. Впервые изучена динамика лейомиомы матки и ее проявлений у женщин кыргызской популяции в- постменопаузальном. периоде в зависимости от климатических и экологических условий;

Практическая значимость.

1. Разработаны новые прогностические критерии развития лейомиомы матки, а также быстрого роста миоматозных,узлов.

2. Изучение генетической, предрасположенности» к лейомиоме матки (особенностей1 аллельного*распределения генов II класса главного комплекса^ гистосовместимости, семейной' формы лейомиомы) позволило выделить-категории женщин, требующих более активного выявления и лечения, заболевания в репродуктивном и постменопаузальном возрасте.

3. Выявлены районы Кыргызстана, неблагоприятные для длительного*» проживания пациентокх лейомиомой матки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Основными факторами риска развития лейомиомы матки в кыргызской популяции являются: увеличение возраст от 36 лет и старше; семейная предрасположенность; проживание в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой и в высокогорье; несвоевременное начало менархе и ановуляция; артифициальные аборты и наступление первых родов в возрасте старше 35 лет; хронические воспалительные заболевания органов малого таза и гиперпластические процессы эндометрия; сахарный диабет и ожирение с преобладанием в диете животных жиров.

2. Наследственная предрасположенность к развитию и росту лейомиомы матки доказана результатами клинико-генеалогического исследования (подтверждено наличие семейной формы лейомиомы матки), а также выявлением генетических маркеров данного заболевания среди аллелей генов 2 класса НЬА-системы. Наличие в генотипе аллелей *04 гена БКВ1, *0201 и *0101 гена Б(2А1, *0501 гена БСДО связано с повышенным риском развития лейомиомы матки.

3. При консервативной миомэктомии длительность операции и кровопотеря повышаются при наличии следующих факторов: размеры миомы матки больше 12-недельной беременности; количество миоматозных узлов более 6; атипическое (интралигаментарное либо низкое) расположение миоматозных узлов; необходимость вскрытия полости матки. После консервативной миомэктомии повышение частоты самопроизвольных абортов ассоциируется с проживанием пациентки^ в экологически неблагоприятных районах, техникой операции, сопровождающейся вскрытием полости матки.

4. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы; они достоверно чаще страдают эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и доброкачественными опухолями яичников; у них достоверно чаще выявляются сердечнососудистые и эндокринные заболевания.

Внедрения. Основные положения работы были доложены и обсуждены на научна-практических конференциях молодых ученых КРСУ, КГМА (Бишкек - 2007- 2010), на 1-м Генеральном Форуме Кыргызской ассоциации акушеров-гинекологов (Бишкек, 2009), на 2-м Республиканском съезде акушеров-гинекологов и педиатров Кыргызской Республики (Бишкек, 2009), на I Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2010).

Результаты исследования внедрены в учебную программу додипломного, постдипломного и непрерывного обучения специалистов медицинского факультета КРСУ, а так же в практику лечебно-профилактических организаций министерства здравоохранения Кыргызской Республики (Кыргызский научный центр репродукции человека, Чуйский областной родильный дом).

По материалам диссертации опубликовано 22 печатных работ, в том числе 10 в рецензируемом журнале и 1 монография с названием работы «Генез лейомиомы матки».

Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского Университета.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, , которые отражают различные аспекты результатов; полученных в ходе выполнения данной работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы. Работа изложена на 189 страницах, содержит 25 таблиц и 25 рисунков. Библиография включает 201 источник, из которых 82 авторов стран СНГ и 119 - авторов дальнего зарубежья.

выводы

1. Доля женщин, страдающих лейомиомой матки, в кыргызской популяции составляет 7,5%. Частота ее увеличивается у женщин после 35 лет, при накоплении таких факторов риска, как хроническая соматическая, гинекологическая, эндокринная! патология; субэкстремальные климатогеографические и неблагоприятные экологические условия;

2. Предрасполагающими факторами к развитию лейомиомы матки являются: принадлежность* к монголоидной расе, нарушения? становления репродуктивной функции- в пре- и постпубертатном периодах, поздний возраст первых родов, отсутствие беременности и родов; артифициальные аборты и.т.д.

3 : Проживание в экологически неблагоприятных районах Кыргызстана ассоциируется? с повышенным« риском развития лейомиомы матки;. так: как; в этих районах отмечается? повышенная? частота данного заболевания (9,0% против 7,5% в кыргызской популяции) (р<0,05). Относительный риск роста лейомиомы матки у женщин из экологически- неблагополучных районов составил 1,2 после 1-5 года проживания: Беременность у пациенток после миомэктомии; проживающих в экологически неблагоприятных районах, достоверно чаще самопроизвольно прерывается (четверть всех беременностей). В постменопаузальном возрасте проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой» ассоциируется: с риском; отсутствия регресса миомы (35,0% жительниц данных районов).

4. У членов семьи женщин с лейомиомой матки показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Риск возникновения лейомиомы матки существенно возрастает у женщин, имеющих, в своей генетической структуре следующие аллели: гена БЫВ 1 -*04, гена - *0201 и 0101, а гена ОС>В1 - *0501. У женщин с быстро растущими узлами миомы достоверно чаще выявляется аллель *0101 гена (34,0%).

5. Течение консервативной миомэктомии имеет особенности в зависимости от размеров матки, количества, размеров и расположения миоматозных узлов.

Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы (50,5±0,6 года); они достоверно чаще страдают эндометриозом (25,0%), гиперпластическими процессами эндометрия (половина пациенток) и доброкачественными опухолями яичников (15,0%); у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Основным направлениями ведения больных с JIM должны быть: своевременная реализация репродуктивной функции и профилактика невынашивания, комбинированная оральная контрацепция в репродуктивном возрасте, предупреждение гормональных нарушений в перименопаузальном и постменопаузальном периоде.

2. В профилактике JIM должны превалировать: сохранение репродуктивного здоровья женщины здоровый образ жизни с рациональной диетой, контроль уровня сахара крови.

3. Пациентки с семейным анамнезом JIM, а также с наличием аллелей генов системы HLA, ответственных за повышение риска развития JIM (гена DRB1 -*04, гена DQA1 - *0201 и 0101, гена DQB1 - *0501) относятся к группе риска JIM. Они подлежат комплексному обследованию для выявления JIM и более активному лечении в случае выявления данного заболевания.

4. Выявленные генетические маркеры и анамнестические данные рекомендовано использовать в качестве прогностических тестов JIM с целью формирования групп риска развития данного заболевания для проведения своевременных и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

5 *

Алгоритм ведения женщин с лейомиомой матки.

На основании полученных результатов ниже приводим алгоритм лечебно-профилактических и прогностических мер у женщин с ЛМ.

При наличии следующих факторов риска необходимо провести профилактическую консультацию со скринингом на генетическую предрасположенность по 2 классу HLA-системы: семейная предрасположенность; экстрагенитальные заболевания (органов дыхания, сахарный диабет, ожирение); репродуктивное поведение с абортами, ВЗОМТ, поздними родами или отсутствие родов; гиперпластические процессы эндометрия и эндометриоз г

Если' результат генетического скрининга оказался отрицательным, рекомендуются общие неспецифические профилактические мероприятия (здоровый образ жизни, использование комбинированных "с оральных контрацептивов, компенсация неблагоприятных факторов окружающей среды).

Если выявлены гены предрасположенности и возможного роста ЛМ, выполняется УЗИ органов малого таза. Если ЛМ не выявлена, то рекомендуется диагностика и лечение сопутствующих заболеваний: общие неспецифические профилактические мероприятия. При выявлении ЛМ рекомендовано: лечебно-профиЛактическое использование лекарственных средств с учетом показаний и противопоказаний (антипрогестин-мифепристон, внутриматочная гормональная спираль «Мирена», аналоги рилизинг-гормонов, или билатеральная эмболизация маточных артерий; консервативная миомэктомия по стандартным показаниям, а также при выявлении DQA1 - *0101 (фактора быстрого роста ЛМ).

Алгоритм диагностики и лечения лейомиомы матки.

Факторы риска развития JIM г

Гены HLA

DRB1 - *04, DQA1 -*0201 и 0101, DQB1 -*nson

Диагностика и лечение сопутствующих заболеваний Общие неспецифические проф.мероприятия Использование лекарственных средств с учетом показаний и противопоказаний :

1. антипрогестин- мифепристон

2. внутриматочная гормональная спираль «Мирена»

3. аналоги рилизинг-гормонов Консервативная миомэктомия по показаниям. Расширение показаний при выявлении DQA1 -*0101!

Общие неспецифические профилактические мероприятия:

- здоровый образ жизни -использование КОК

- компенсация неблагоприятных условий среды Диагностика и лечение сопутствующих заболеваний.