Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний матки у коренного населения Якутии

На правах рукописи

СТЕПАНОВА НАТАЛЬЯ РЕВОЛЬЕВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МАТКИ У КОРЕННОГО НАСЕЛЕНИЯ ЯКУТИИ

14 00 01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003069340

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов и женской консультации Перинатального центра Национального центра медицины Республиканской больницы №1 Республики Саха (Якутия)

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор В. Е. Радзинский Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.М. Каппушева

доктор медицинских наук, профессор К.Г. Серебренникова

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2007 года

в_часов на заседании диссертационного совета Д 212 203 01 в

Российском университете дружбы народов по адресу 117333, г Москва, ул. Фотиевой, д 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул Миклухо-Маклая, Дб)

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И. М. Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Генетическое разнообразие этносов является результатом длительных эволюционных преобразований, происходивших на протяжении всей истории их развития Формирование популяционных генофондов детерминируется демографическими показателями, которые, с одной стороны, определяют первоисточники генетического разнообразия (численность, миграция), с другой - отражают процессы адаптационных изменений генофонда (плодовитость, смертность, заболеваемость населения)

Республика Саха (Якутия) представляет значительный интерес для этногенетических исследований как регион, коренное население которого неоднородно по своему этническому составу Территория республики составляет 18% от территории Российской Федерации (3103,4 тыс км), 40% которой находится за полярным кругом, в зоне вечной мерзлоты Географическое положение Республики Саха (Якутия) и суровые климатические условия обостряют любое негативное воздействие промышленной деятельности на экологическую обстановку и здоровье населения Малочисленные народы Севера, освоившие эту экстремальную по климатическим условиям и невостребованную человечеством часть планеты, в настоящее время находятся на пороге этнической катастрофы За период с 1995 по 2002 гг численность коренных малочисленных народов Севера сократилась почти на половину (И И Поисеев, В А Роббек, 2001)

Наблюдается неуклонный и весьма интенсивный рост частоты новообразований тела матки у коренного населения Якутии Одним из основных факторов успешной профилактики их является патогенетически обоснованное ведение больных с гиперпластическими заболеваниями матки, которые в структуре гинекологической заболеваемости занимают лидирующие позиции Проблема патогенеза гиперпластических заболеваний матки, развивающихся в тканях органов женской половой сферы, продолжает оставаться наиболее актуальной и представляет важное медико-социальное значение

В последнее время много исследований посвящено иммуногенетической предрасположенности к развитию гиперпластических заболеваний матки, разновидностями которых являются аденомиоз, миома матки и их сочетания Так, по данным ЛД Оразмурадовой (2002), О Т Лобановой (2003), К В Войташевского (2005), одним из основных звеньев патогенеза эндометриоза и миомы матки являются иммуногенетические нарушения При исследовании ими гена вРШа, отсутствие мутантного аллеля РЬАИ у всех пациенток с миомой матки, аденомиозом и эндометриоидными кистами яичников позволило предположить, что аллель РЬА1 гена ОРШа определяет генетическую

\

предрасположенность к развитию «пролиферативных заболеваний» Ж В Шишкина (2005) показала иные, отличные от женщин кавкасиоидной, расы генетические детерминанты, определяющие повышенный риск развития миомы матки и ее сочетания с аденомиозом и гиперплазией эндометрия у коренных жительниц Хабаровского края, относящихся к монголоидной расе

Актуальность настоящего исследования обусловлена поиском новых подходов, направленных на выяснение нераскрытых вопросов генетической предрасположенности к гиперпластическим заболеваниям матки у женщин различных этнических групп, в частности, у коренного населения Якутии

Цель исследования: Определить роль генетических факторов в патогенезе гиперпластических заболеваний матки у женщин коренного населения Якутии

Задачи исследования:

1 Установить частоту носительства аллелей РЬА1 и РЬАИ гена ОРШа у женщин с гиперпластическими заболеваниями матки,

2 Определить роль гена ОРШа в патогенезе гиперпластических заболеваний матки у женщин коренного населения Якутии,

3 Уточнить связь генотипа по гену ОРШа с развитием различных гиперпластических заболеваний матки в этнических группах,

4 Провести комплексную оценку состояния органов репродуктивной системы у женщин с различными типами гиперпластических заболеваний матки,

5 Выделить наиболее значимые клинико-генетические факторы прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических заболеваний матки у коренного населения Якутии

Научная новизна.

Впервые выявлена частота аллельного полиморфизма гена ОРШа, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин коренного населения Якутии с гиперпластическими заболеваниями матки

Установлено, что носители аллеля РЬАИ гена ОРШа являются группой риска по развитию аденомиоза и его сочетания с миомой матки и гиперплазией эндометрия

Получены данные о современном состоянии соматического и репродуктивного здоровья коренных жительниц Якутии (якутки, эвенки, эвенкийки) - установлено, что факторами риска развития гиперпластических заболеваний матки у коренных жительниц Якутии являются высокая частота соматических заболеваний и низкий индекс репродуктивного здоровья

Впервые на основании полученных результатов клинико-лабораторных и генетических исследований дано научное обоснование

прогнозирования и диагностики гиперпластических заболеваний матки у женщин коренного населения Якутии Практическая значимость.

Проведенный комплекс общеклинических и генетических исследований может быть использован для ранней диагностики гиперпластических заболеваний матки у женщин коренного населения Якутии

Установленные корреляционные связи между данными клинико-инструментальных методов исследования и генетической предрасположенностью могут использоваться в практической и лечебной деятельности в качестве неинвазивных скрининговых диагностических методов

Апробация работы

Работа выполнена на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой профессор В Е Радзинский) и женской консультации Перинатального центра Национального центра медицины Республиканской больницы №1 Республики Саха (Якутия)

Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов (2006)

Анализ, интерпретация архивных, лабораторных данных проведены автором самостоятельно Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично По результатам исследования опубликованы 4 печатные работы Положения, выносимые на защиту.

1 Коренные жительницы Якутии характеризуются крайне низким индексом соматического (анемия - 86% , заболевания дыхательной системы - 58,2% , мочевыделителыюй системы - 41,8%, туберкулез -11,1%) и репродуктивного здоровья (нейроэндокринная патология — 63,6%, хронические воспалительные заболевания матки и придатков -61,1%, доброкачественные заболевания шейки матки - 57,9 %) Наиболее неблагополучной этнической группой по показателям общей заболеваемости являются эвенки (анемия - 90,2%, доброкачественные заболевания шейки матки - 68,3%, заболевания дыхательной системы - 67,1%, нейроэндокринная патология - 66%, туберкулез - 18,3%)

2 У коренных жительниц Якутии, относящихся к монголоидной расе, генетические детерминанты, определяющие повышенный риск развития аденомиоза и его сочетаний с миомой матки и гиперплазией эндометрия сущенственно отличаются от таковых у женщин кавкасиоидной расы В то же время при миоме матки и гиперплазии

эндометрия генетические предикторы аналогичны таковым в кавкасиоидной популяции

3 Носительство аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии увеличивает риск развития аденомиоза в 3 раза (45%), риск развития аденомиоза в сочетании с миомой матки в 2 раза (30%) и вероятность развития аденомиоза в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия в 2,5 раза (34,8%) При внутриэтническом сравнении, наличие в генотипе аллеля PLAII максимально (50%) у женщин- эвенок с аденомиозом в сочетании с миомой матки

4 Носительство аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии является фактором риска развития осложнений гестаций невынашивание, угроза прерывания беременности, кровотечение, гестоз, задержка развития плода

5 Присутствие в генотипе аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии обусловливает прогрессирующее течение гиперпластических заболеваний матки (88%) и высокую частоту (72%) оперативного лечения

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 92 источника на русском и 63 - на английском языке Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 4 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В основу работы положены данные клинических наблюдений 380 пациенток с гиперпластическими заболеваниями матки, обследованных в женской консультации Перинатального центра Национального центра медицины Республиканской больницы №1 Республики Саха (Якутия)

Все пациентки были разделены на две группы

1 100 пациенток русской национальности - контрольная группа, в которую вошли пациентки с миомой матки - 18, аденомиозом -19, гиперплазией эндометрия - 22, миомой матки в сочетании с аденомиозом - 20, миомой в сочетании с аденомиозом и гиперплазией эндометрия - 21,

2 основная группа - 280 коренных жительниц Якутии (якутки (107), эвенкийки (91), эвенки (82)), из них 52-е миомой матки, 64-е аденомиозом, 53-е гиперплазией эндометрия, 53 - с сочетанием миомы матки и аденомиоза, 58 - миома в сочетании с аденомиозом и гиперплазией эндометрия

Критерием включения явилось наличие гиперпластических заболеваний матки, подтвержденных инструментальными методами исследования (УЗИ, гистероскопией) и гистологически верифицированных

Для обследования пациенток были использованы общеклинические, инструментальные и лабораторные методы исследования Клинические методы исследования включали сбор и анализ анамнестических данных, общий осмотр по органам и системам, гинекологическое бимануальное исследование

В соответствии с поставленными целью и задачами была разработана программа исследований, предусматривающая

• клинико-статистический аначиз (380 исследований),

• исследование крови для выявления аллельного полиморфизма гена GPIIIa (158 исследований),

• ультразвуковое исследование органов малого таза (380 исследований),

• гистероскопия (255 исследований),

• гистологическое исследование эндометрия (255 исследований),

• статистическая обработка полученных результатов (380 исследований)

Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществляли при помощи ультразвукового аппарата HDI - 3000, ATL с использованием различных датчиков, конвексный датчик С4 - 2 МГЦ, для трансабдоминального исследования и С9 - 5 МГЦ для трансвагиналыюго исследования

Гистероскопия производилась панорамным жестким гистероскопом фирмы «Karl Storz» (Германия)

Генетическое исследование на определение аллелей PLAI и PLA1I гена GPIIIa проводилось методом полимеразной цепной реакции с последующей обработкой полученных фрагментов рестрикционной эндонуклеазой Mspl

Морфологическое исследование соскобов слизистой эндометрия и цервикального канала, полученных при раздельном диагностическом выскабливании слизистой матки, проводили по стандартной методике после соответствующей обработки и заливки в парафин (парафиновые блоки) получали срезы, которые подвергались окраске гематоксилином-эозином с последующим исследованием при световой микроскопии по общепринятой методике

Полученные показатели обследованных пациенток обработаны методом вариационной математической статистики Для создания базы данных и математической обработки статистического материала использовался персональный компьютер IBM PC, в качестве основного программного обеспечения выбран пакет модулей для статистической обработки данных «Statistica v 6 0», StatSoft®Inc , USA

Результаты исследований и их обсуждение.

Для выявления роли генетических факторов в патогенезе гиперпластических заболеваний матки у женщин коренного населения Якутии нами был проведен комплекс клинико-лабораторных исследований 380 пациенток

Оценка возрастного параметра обследованных женщин показала, что средний возраст представительниц основной группы составил 43,5+6,4 года, что достоверно ниже (р<0,05) в сравнении с контрольной группой, где средний возраст составил 45,5+6,1 года Эвенкийки отличались более ранним возрастом возникновения гиперпластических заболеваний гениталий (30-39лет) и, следовательно, большей вероятностью возникновения гормонозависимых опухолей репродуктивной системы У каждой второй диагностирована миома матки, у каждой третьей -аденомиоз и гиперплазия эндометрия и одна четверть всех обследованных в этом возрасте страдала сочетанными гиперпластическими заболеваниями Среди якуток лишь каждая пятая страдала гиперпластическими заболеваниями матки в этом возрасте

Проведенный нами морфометрический анализ констатировал свойственные малым народностям низкорослость и маловесность Наименьшим весом отличались эвенки с аденомиозом и его сочетанием с миомой матки (52,3+6,3 и 52,3 ±5,7 кг соответственно)

Анализ возраста менархе констатирует его позднее наступление среди жительниц коренного населения Якутии каждая вторая якутка с миомой матки, каждая третья с аденомиозом и сочетанной патологией, каждая пятая эвенкийка с аденомиозом и гиперплазией эндометрия входили в эту группу И лишь каждая четвертая якутка с сочетанием миомы матки и аденомиозом имели раннее менархе

Позднее менархе, факт практического отсутствия ожирения у коренного населения Якутии показывает иные патогенетические механизмы формирования гиперпластических заболеваний матки в этой популяции и позволяют проводить аналогию с второй патогенетической концепцией, выдвинутой Я В Бохманом, для которой не характерны эндокринно - обменные нарушения, столь распространенные в экономически развитых странах сахарный диабет, ожирение Эти данные в сочетании с большой частотой позднего наступления менархе свидетельствуют о возможно генетической детерминированности гиперпластических заболеваний матки у коренного населения женщин

Оценка исходов беременностей демонстрирует, что если в контрольной группе среднее число беременностей на одну пациентку составило 4±2,5, то из них 2±1,9 завершались абортом и только 1,6±1,0 родами, в основной группе ситуация была иная Отмечалось статистически значимое увеличение числа родов (52,2% против 42,7% в контроле), наряду с достоверно меньшей частотой артифициальных абортов (36,3% против

49,5% в контроле) В нашем исследовании чаще остальных рожали якутки с миомой матки - практически каждая вторая, что противоречит ранее полученным данным о наличии связи между низким числом беременностей, завершившихся родами и развитием миомы матки В обеих исследуемых группах при миоме матки количество родов превышало показатели при аденомиозе и сочетанной гиперпластической патологии Так, у эвенок и якуток, страдающих аденомиозом, родов в анамнезе было достоверно меньше (р<0,05), в среднем 1,1±1,4 и 1,3+1,2 соответственно, что совпадает с группой контроля

К искусственному прерыванию беременности одинаково часто прибегали все коренные жительницы с аденомиозом - в среднем в 45% случаев При миоме матки в сочетании с аденомиозом в основной группе абортов было в 2 раза меньше по сравнению с контролем, а наименьшее количество абортов (в 3 раза по сравнению с контролем) делали якутки с миомой матки - 0,9+ 0,7

Воспалительные заболевания матки и придатков также преобладали у жительниц Якутии в сравнении с женщинами контрольной группы (61% и 50% соответственно) Закономерен факт соответствия высокой частоты хронических воспалительных заболеваний матки и придаткоз у якуток (78,9%), широко использующих внутриматочную контрацепцию

Наиболее часто доброкачественные заболевания шейки матки встречались у эвенок с гиперплазией эндометрия — 85,7%, тогда как средний показатель по остальным национальностям с указанной нозологией составил 53,6% Следует отметить, что возникновению заболеваний шейки матки у женщин с различными формами гиперпластических заболеваний матки способствует не только высокая частота перенесенных воспалительных заболеваний нижних отделов половых путей, особенности репродуктивного анамнеза, но и состояние гормонального дисбаланса, столь характерного для коренного населения Реже всего доброкачественные заболевания шеики матки встречались при сочетанной гиперпластической патологии у якуток и эвенкиек

При внутриэтническом анализе обнаружены следующие особенности. якутки и эвенки практически в 2 раза чаще (р<0,05) эвенкиек указывали на наличие бесплодия в анамнезе, а при миоме матки и гиперплазии эндометрия такового не наблюдалось вообще

Самая высокая частота бесплодия у коренных жительниц Якутии выявлена при сочетанной гиперпластической патологии (24%), тогда как наименьшая (5,8%) - при миоме матки В группе контроля при миоме матки бесплодия обнаружено не было, а число случаев инфертильности при аденомиозе достигало 26,3% против 15,6% в основной группе

Доброкачественные заболевания молочных желез имели место у каждой второй коренной жительницы, страдающей тем или иным гиперпластическим заболеванием репродуктивной системы, составляя

55,5% в основной группе и 58%) в контрольной Эти данные соответствуют утверждениям о единстве патогенетических механизмов в генезе пролиферативных процессов репродуктивной системы, и согласно мнению В Е Радзинского и соавт (2003), Л X Хасхановой (2003), являются первым сигналом неблагополучия репродуктивной системы При этом одинаково часто доброкачественные заболевания молочных желез встречались у якуток и эвенок с гиперплазией эндометрия - в среднем в 71% случаев, у эвенкиек - в 60%, тогда как в контроле в 50% Самая низкая частота патологии молочных желез выявлена у эвенок и эвенкиек при миоме матки - в среднем в 33,3% случаев, тогда как у якуток частота таковой достигла 52,6%

Изучение экстрагенитальной патологии показало низкий индекс соматического здоровья коренных жительниц Обращает на себя внимание крайне высокая заболеваемость анемией среди коренных жительниц Якутии (86%о), тогда как у русских - 46% случаев Малые народности (эвенки и эвенкийки) имели более высокие цифры (90% и 87,9% соответственно), а у якуток этот показатель был несколько ниже - 81,3%

Этот факт является закономерным, поскольку именно у малых народностей одинаково часто встречались болезненные, обильные менструации и меноррагии Хроническая анемизация, как исход некомпенсированных метроррагий, является основным показанием для оперативного лечения женщин всех исследуемых групп и приводит к развитию тяжелых дезадаптационных синдромов, особенно выраженных при сочетанных формах поражения миометрия

Следует отметить высокую заболеваемость туберкулезом среди коренного населения, где этот показатель был в 3,7 раза выше (11%), чем в группе контроля (3%) При этом якутки страдали указанной патологией значительно реже малых народностей (5,6%) в 2 раза реже эвенкиек (11%) и в 3 раза реже эвенок (18,3%) Такой высокий уровень заболеваемости объясняется тем, что до 30% населения ведут кочевой и полуоседлый образ жизни Уровень и качество жизни малых народностей Севера значительно ниже по сравнению со среднефедеративными, региональными и даже районными условиями

Высокая частота экстрагенитальных заболеваний и, как следствие, низкий индекс здоровья, является существенным фактором риска и неблагоприятным фоном для развития, прогрессирования и рецидивирования гиперпластических заболеваний матки

Свидетельства участия интегринов в генезе гиперпластических заболеваний органов малого таза немногочисленны и, в целом, посвящены выяснению механизмов наследственной детерминированности различной гиперпластической патологии у женщин кавкасиоидной расы Однако, в отношении этнических групп подобные исследования редки, что подчеркивает значимость нашего исследования Нами был проведен

генетический анализ, направленный на изучение полиморфизма гена GPIIIa у пациенток коренного населения Якутии (основная группа) 109 женщин и у группы контроля (49) женщин русской национальности, страдающих различными гиперпластическими заболеваниями матки Известно, что ген GPIIIa представлен двумя аллельными формами PLAI и PLAII Носительство аллеля PLAI одинаково часто встречалось у женщин с миомой матки и гиперплазией эндометрия как в основной, так и в контрольной группах - в среднем 95% и 93%, соответственно Эти показатели отличаются от среднепопуляционных данных (84%) и свидетельствуют о доминировании аллеля PLAI гена GPIIIa в генезе этой патологии, независимо от этнической принадлежности Среднепопуляционная частота носительства аллеля PLAII гена GPIIIa, согласно современным мировым данным, составляет 14 % В нашем же исследовании она составила в основной группе 24%, то есть более чем у каждой четвертой, что в 1,6 раза больше данных в популяции В группе контроля пациентки с аллелем PLAII встречались весьма редко - 6,1% (Р<0,05)

Исследуя взаимосвязь носительства этого аллеля при различных типах гиперпластических заболеваний матки мы пришли к заключению, что именно аллель PLAII отвечает за развитие аденомиоза и его сочетаний с миомой матки и гиперплазией эндометрия для всех этнических групп При аденомиозе аллель PLAII встречался в 45% случаев, что превышает показатели популяции в 3 раза, а контроля в 4 раза При аденомиозе и его сочетании с миомой матки частота носительства PLAII у коренных женщин составила 30%, что так же превышает частоту в популяции - в 2 раза, контроля - в 3 раза При сочетанной гиперпластической патологии этот аллель в контрольной группе не встречался вообще, тогда как в основной группе составил 34,8%, отличаясь от показателя в популяции в 2,5 раза

Как при популяционном, так и при внутриэтнических сравнениях каждая вторая эвенка (50%) с сочетанием аденомиоза и миомы матки занимает лидирующую позицию по наличию генотипа AIAII Однако, при аденомиозе прослеживалась тенденция к преобладанию генотипа AIAII среди якуток и эвенкиек носителями аллеля PLAII являлись практически каждая вторая, а среди эвенок лишь каждая третья Эти показатели разительно отличаются от данных популяции, превышая их в 4 раза Частота генотипа AIAII (по 40%) при сочетанной гиперпластической патологии у эвенок и эвенкиек несколько превосходила таковую у якуток, где этот показатель составил 30,8%

Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что носительство аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии в 3 раза (45%) увеличивает риск развития аденомиоза, в 2 раза (30%) - риск

развития аденомиоза в сочетании с миомой матки и в 2,5 раза (34,8%) вероятность развития аденомиоза в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия При внутриэтническом сравнении наличие в генотипе аллеля РЬАИ было наибольшим (50%) у женщин - эвенок с аденомиозом в сочетании с миомой матки

Для того, чтобы более полно и корректно трактовать полученные нами данные генетического исследования, был проведен детальный обратный анализ при сопоставлении результатов клинико-лабораторных методов исследования и генетической принадлежности исследуемых женщин Таким образом, весь контингент обследованных женщин был разделен на две группы I группа - гомозиготы по аллелю РЬА1, II группа -гетерозиготы А1А11

Раннее менархе было характерно для носительниц аллеля РЬА1 основной группы, поскольку гетерозигот среди них встречалось в 5 раз меньше Позднее менархе было отмечено у гетерозигот -

представительниц коренного населения с аденомиозом, миомой матки, их сочетанием

При анализе репродуктивной функции следует отметить, что носительницы аллеля РЬАИ в контрольной группе с аденомиозом беременели чаще гетерозигот в основной группе (8,0±3,2 против 2,6±2,5), а при гиперплазии эндометрия беременности отмечали только женщины русской национальности - гетерозиготы Интересен факт отсутствия беременностей у якуток - гетерозигот с гиперплазией эндометрия Представительницы коренного населения, страдающие бесплодием, являлись гетерозиготами в 24% случаев, превышая число гомозигот в 2 раза, тогда как группу контроля составляли исключительно гомозиготы по аллелю РЬА1 -13% Частота присутствия аллеля РЬАИ при бесплодии у коренного населения Якутии одинаково высока во всех этнических группах Однако в сравнении с результатами, полученными другими исследователями, обнаружена противоречивая тенденция Так, если данные С В Апресяна (2003) аналогичны нашим, то в работах Ж В Шишкиной (2005) и В В Мисник (2003), «ответственным» за развитие бесплодия выступает генотип А1А1 Объяснить подобную ситуацию в нашем исследовании представляется возможным с позиции соответствующих генотипу А1АП предрасполагающих факторов аденомиоза, сочетания его с миомой матки, воспалительных заболеваний матки и придатков

Среди малых народностей достоверно чаще самопроизвольное прерывание беременности наблюдалось у гетерозигот эвенкиек и эвенок с сочетанием миомы матки и аденомиоза, у эвенок с миомой матки и якуток с сочетанной гиперпластической патологией. Полное отсутствие выкидышей наблюдалось у эвенок и эвенкиек с аденомиозом, независимо от их генетической принадлежности

Анализ гинекологической заболеваемости показал, что нейроэндокринная патология чаще встречалась у гетерозигот в основной группе - 80% против 68,7% у гомозигот по аллелю РЬА1 При рассмотрении частоты воспалительных заболеваний матки и придатков в обеих исследуемых группах, как и при внутриэтническом сравнении, доминировали гетерозиготы Как в основной группе, так и в контрольной достоверно чаще доброкачественные заболевания шейки матки встречались у гетерозигот А1АИ Носители аллеля РЬА1, при указанной патологии встречались лишь у эвенок и эвенкиек с гиперплазией эндометрия Преобладающее большинство женщин как основной, так и контрольной групп, имевших доброкачественные заболевания молочных желез, являлись гетерозиготами, несколько доминируя в основной группе Среди гетерозигот указанная патология одинаково часто встречалась у якуток и эвенок с аденомиозом

В структуре экстрагенитальной заболеваемости нами были выявлены следующие особенности в основной группе сердечно — сосудистая патология в 3 раза чаще встречалась у гетерозигот с миомой матки и аденомиозом В генотипе женщин с аденомиозом во всех этнических группах заболеваемость сердечно - сосудистой патологией была связана с аллелем РЬАП, тогда как среди женщин в контроле доминировали гомозиготы по аллелю РЬА1 Патология мочевыделительной системы как в основной, так и в контрольной группах в большей степени присутствовала у носителей аллеля РЬАП Все эвенки и эвенкийки с миомой матки и гиперплазией эндометрия, имеющие эндокринопатии, оказались гомозиготами - носителями аллеля РЬА1, тогда как по остальным нозологиям доминировали гетерозиготы Отличительной особенностью якуток, страдающих различной эндокринной патологией, явилось преобладание генотипа А1А1

При анализе характера течения гиперпластических заболеваний матки в зависимости от генетического полиморфизма было установлено, что непрогрессирующий характер заболевания связан с присутствием генотипа А1А1 как в основной, так и в контрольной группах Более тяжелое течение гиперпластических заболеваний матки связано с носительством аллеля РЬАП , при этом в основной группе таковое в 2 раза превышает количество гомозигот по аллелю РЬА1 , а в контрольной - в 3 раза Большинство женщин основной группы, перенесших оперативное лечение, являлись гетерозиготами, тогда как гомозиготы по аллелю РЬА1 оперировались в 2 раза реже

Итак, присутствие в генотипе аллеля РЬАП гена СРШа у коренных жительниц Якутии обусловливает прогрессирующее течение гиперпластических заболеваний матки (88%) и высокую частоту (72%) оперативного лечения.

При анализе осложнений беременности в анамнезе нами было установлено, что среди женщин с гестозом гетерозиготы в основной группе встречались в 2 раза чаще гомозигот по PLAI , которые доминировали в контрольной группе Угроза прерывания беременности, кровотечения у коренных жительниц значительно преобладали у гетерозигот (в 2 и более раз) Задержка развития плода в 100% случаев присутствовала только у гетерозигот основной группы

Таким образом, носительство аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии является фактором риска нарушения репродуктивной функции, с развитием таких осложнений беременности как невынашивание, угроза прерывания беременности, кровотечение, гестоз, задержка развития плода

ВЫВОДЫ.

1 Генетические детерминанты являются ведущими факторами риска и инициальным звеном патогенеза гиперпластических заболеваний матки Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa у коренных жительниц Якутии является генетическим предиктором развития аденомиоза и сочетанной гиперпластической патологии Гомозиготный по аллелю PLAI генотип гена GPIIIa является фактором риска по развитию миомы матки и гиперплазии эндометрия

2 У коренных жительниц Якутии носительство аллеля PLAII гена GP Illa в 3 раза (45%) увеличивает риск развития аденомиоза, в 2 раза (30%) - риск развития миомы в сочетании с аденомиозом и в 2,5 (34,8%) раза - вероятность развития миомы в сочетании с аденомиозом и гиперплазией эндометрия

3 При внутриэтническом сравнении лидирующую позицию по наличию генотипа AIAII занимают эвенки (50%) с сочетанием аденомиоза и миомы матки При аденомиозе преобладает генотип AIAII среди якуток и эвенкиек носителями аллеля PLAII являются практически каждая вторая, а среди эвенок - каждая третья Эти показатели разительно отличаются от данных популяции, превышая их в 4 раза Частота возникновения сочетанной гиперпластической патологии у эвенок и эвенкиек в присутствии генотипа AIAII (по 40%) несколько превосходила таковую у якуток, где этот показатель составил 30,8%

4 Комплексная оценка состояния органов репродуктивной системы у женщин коренного населения Якутии, страдающих различными гиперпластическими заболеваниями матки, выявляет высокую частоту перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний нейроэндокринная патология - 63,6%, хронические воспалительные заболевания матки и придатков - 61,1%, доброкачественные заболевания шейки матки - 57,9 %,

доброкачественные заболевания молочных желез - 56,1%, бесплодие - 13,6%

5 Факторами риска развития гиперпластических заболеваний матки у коренных жительниц Якутии являются крайне низкий индекс соматического здоровья (анемия - 86%, заболевания дыхательной системы - 58,2%, эндокринопатии - 43,2%, заболевания мочевыделительной системы - 41,8%, патология сердечно -сосудистой системы - 27,9%, туберкулез - 11,1%) и низкий индекс репродуктивного здоровья (неприятие современных методов контрацепции, вплоть до полного ее отсутствия, высокая частота абортов - 45,6%, самопроизвольного прерывания беременности -12%)

6 Комплекс предложенных клинико- генетических исследований может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических заболеваний матки, а также для доклинической их диагностики у коренных жительниц Якутии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Выделение групп риска гиперпластических заболеваний репродуктивной системы у коренных жительниц Якутии может быть основано на определении аллельной принадлежности по гену ОРШа

2 В качестве прогностического теста возникновения аденомиоза и его сочетаний с миомой матки и гиперплазией эндометрия у девочек, рожденных от матерей с указанной нозологией, целесообразно использовать определение носительства аллеля РЬАИ гена ОРШа в крови

3. Носительство аллеля РЬАИ гена ОРШа у коренных жительниц Якутии предрасполагает к прогрессирующему течению гиперптастических заболеваний матки Рациональная контрацепция, планирование беременности, диспансерное наблюдение, лечение гестоза, могут быть факторами предотвращения указанных заболеваний

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Ордиянц И М , Войташевский К В , Степанова Н Р , Гигани О О Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе // Дальневосточный Медицинский Журнал - 2007 -№1 - с 40-41

2 Ордиянц И М, Степанова Н Р Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов эндометрия // «Генетические аспекты патологии человека Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера» сб научных трудов международной научно-практической конференции - Якутск - 2005 - С 64-65

3 Степанова Н Р Результаты оперативного лечения гиперпластических заболеваний матки в зависимости от генетических полиморфизмов // «Современное состояние хирургической службы Республики Саха (Якутии) Перспективы развития» сб научных трудов региональной научно-практической конференции - Якутск -2007-С 148-150

4 Ордиянц И М, Степанова Н Р Генетические аспекты гиперпластических заболеваний матки у коренного населения Якутии // «Актуальные вопросы онкогинекологии» сб научных трудов межрегиональной научно-практической конференции - Якутск -2007 - С 36-39

Генетические детерминанты гиперпластических заболеваний матки коренных жительниц Якутии.

Степанова Наталья Револьевна

Работа посвящена определению роли и прогностической значимости генетических факторов в патогенезе гиперпластических заболеваний матки у коренных жительниц Якутии

Полученные результаты показали, что определение частоты аллельного полиморфизма гена ОРШа, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин, является информативным маркером возникновения гиперпластических заболеваний матки. Установлено, что присутствие в генотипе аллеля РЬАИ в 3 раза повышает риск развития аденомиоза, в то время как пациентки, гомозиготные по аллелю РЬА1 гена ОРШа , являются группой риска по развитию гиперплазии эндометрия

Комплекс предложенных клинико-лабораторных и генетических исследований может быть использован для выделения групп риска по развитию гиперпластических заболеваний матки у коренных жительниц Якутии, а также для доклинической их диагностики и определения патогенетически обоснованной тактики лечения, что в свою очередь снижает количество рецидивов гиперплазии, а также возможность последующей онкогенной трансформации слизистой тела матки

Genetic determinants of uterus hyperplastic diseases in the female aborigines of the Yakutia.

Stepanova Natalia Revolievna

The thesis evaluates the role and prognostic significance of genetic factors m the pathogenesis of uterus hyperplastic diseases in the female aborigines of the Yakutia

Our results demonstrate that allele polymorphism frequency determination of the GPIIIa gene, which controls the synthesis of beta 3 subunits for mtegrin receptors in women, is an accurate marker for the development of endometrial hyperplasia

We found a three-fold increase in the risk of endometriosis development in carriers of genotypes with the PLAII allele while patients who were homozygotes for the AI allele of GPAIIIa are in the group of risk m terms of endometrial hyperplasia

The developed complex of clmico-laboratory and genetic tests (investigations) can be used for identifying groups of risk m terms of endometrial hyperplastic processes development, preclinical diagnostics and determination of pathogenetically based treatment tactics of female aborigines of the Yakutia, which in turn decreases recurrence of endometrial hyperplasia and the possibility of endometric malignant transformation

Подписано в печать 12 03 2007 г Зак 49 тир 100 экз , объем 1,0 п л Москва, Нахимовский проспект,32