Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Система обследования и лечения беременных с внутриутробной инфекцией плода

На правах рукописи

КАЗАРОВА ЮЛИЯ ВАЛИКОЕВНА

Система обследования и лечения беременных с внутриутробной инфекцией плода

14.00.01 - акушерство и гинекология

1 5 ОКТ ?009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2009

003479893

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

заслуженный деятель наук РФ,

профессор Александр Николаевич Стрижаков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Лали Григорьевна Сичинава

доктор медицинских наук,

профессор Амирхан Михайлович Торчинов

Ведущая организация: Российская медицинская академия

последипломного образования

Защита диссертации состоится « 09 » Ноября 2009г. в 14 ч на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан « 07_ » октября 2009г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Внутриутробная инфекция плода на современном этапе является одной из наиболее важных проблем акушерства и псринагологии. Особое значение внутриутробной инфекции обусловлено высоким уровнем инфекционной заболеваемости беременных, рожениц и родильниц, поражением плода и новорожденного, значительной долей бактериально-вирусных заболеваний в структуре материнской смертности и неблагоприятных перинатальных исходов (Агаронян А.Г., Орджоникиэвдзе Н.В., 2004; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт., 1997; Сгрижашв А.Н. и соавт., 2003; Торчинов А.М. и соавг., 2006).

В настоящее время не вызывает сомнений роль внутриутробного инфицирования в патологии детского возраста. Все чаще встречаются варианты врожденных инфекционных заболеваний, которые характеризуются хроническим рецидивирующим течением и приводят к формированию стойкой соматической и неврологической патологии у детей (Арестова И.М., Занько С.Н., Русакевич Н.С. 2005; Савельева ПМ., Сичинава Л.Г., Шали-наР.И. и соавт., 2008).

Внутриутробные инфекции занимают от 10 до 61% в структуре младенческой смертности и относятся к группе заболеваний, диагностика которых связана с определенными трудностями. Ранняя неонатальная заболеваемость при данной патологии составляет от 5,3% до 27,4% (Краснопольский В.И., 1995; Черниенко И.Н., 1999; Сидорова И.С., Боровкова Е.И. и соавт., 2004). При этом в структуре перинатальной смертности инфекционная патология занимает одно из первых мест, обуславливая от 11 до 45% потерь, а мертвороэдаемость достигает 14,9-16,8% (Айламазян Э.К., 1995; Базина М.И., 1999; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Сидорова И.С., Боровкова Е.И., 2004).

В последнее время изменилась структура инфекционной заболеваемости беременных, а также плода и новорожденного. Резко возросла роль возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем, вирусной инфекции (вирус простого герпеса, цитомегало-вирус), анаэробной инфекции и грибов (Сидорова И.С., Черниенко И.Н., 2000; Стрижаков A.II. и соавт., 2004).

Клинические проявления внутриутробных инфекций зависят от вида и вирулентности возбудителя, массивности обсеменения, путей проникновения инфекции в организм беременной, иммунологической реактивности женщины, срока гестации в момент инфицирования (Краснопольский В.И. 2001; Henderson I.L., Weiner С.Р., Curr Opin, 2009).

Внутриутробные инфекции не имеют четко очерченной клинической картины и поэтому минимум 15-20% инфекций не распознаются во время беременности и в период новорожденное™ (Гуртовой БЛ., Анкирская А.С, Ванько Л.В., Бубнова Н.И., 2001; Буданов П.В., Баев О.Р., 2002).

Исследование иммунного и интерферонового статуса беременных страдающих инфекционными заболеваниями, представляют большой интерес, как для теоретической, так и практической медицины. В литературе имеется немало работ, посвященных изучению взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью инфекционно-воспалителыюго процесса во время беременности. Тем не менее, комплексный подход к изучению этого звена патогенеза внутриутробного инфицирования встречается достаточно редко.

Обнаружено, что иммунная депрессия у новорожденных при внутриутробной ин-

фекции плода сохраняется в течение 6 и более месяцев, являясь платформой для формирования иммуноопосредованной патологии (Самсыгина Г.А., Левшин И.Б., 2007).

Результаты иммунологического обследования беременных позволяют оценить не только состояние противомикробной защиты, на фоне которого развиваются инфекционные осложнения, но и понять возможные причины осложнений (Гусев Е.Ю. и соавт., 2008). Выявлено, что достоверно более выраженные нарушения клеточных и гуморальных защитных реакции во время беременности (угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение сывороточных и 1{>А) отмечается у женщин, послеродовый период которых впоследствии осложняется гнойно-воспалительными заболеваниями (Бурпев И.В., 2004; Сухих Г.Т., 2003).

Таким образом, для профилактики и лечения внутриутробной инфекции недостаточно антибактериальных и противовирусных препаратов. Смешанная этиология предполагает необходимость проведения комплексной терапии. Изменения иммунного статуса при внутриутробной инфекции изучены недостаточно, а для повышения эффективности лечения необходима иммуноюрригирующая терапия, проводимая под контролем показателей резистентности организма (иммунитета).

Цель исследования: на основании комплексной оценки фетоплацентарной системы и состояния иммунного статуса матери и плода, разработать диагностические критерии и дифференцированный подход к ведению женщин с внутриутробной инфекцией, критерии реализации инфекции для плода с целью снижения материнской и перинатальной заболеваемости.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинического течения внутриутробной инфекции плода и состояния плацентарной системы в зависимости от этиологического варианта;

2. Изучить иммунный и цитокиновый статус беременных с внутриутробной инфекцией до- и после лечения;

3. Дать прогностические критерии риска реализации инфекции для новорожденного и представить варианты комплексной терапии при внутриутробной инфекции и оценить их эффективность;

4. Разработать систему диагностики внутриутробной инфекции плода в зависимости от нозологической формы, срока гестации, иммунного статуса матери и клинических проявлений;

5. Оценить состояние здоровья детей 1 года жизни, родившихся у материй с внутриутробной инфекцией;

6. Представить систему дифференцированного подхода к ведению женщин с внутриутробной инфекцией плода.

Научная новизна.

Проведенные исследования показали, что причинами внутриутробной инфекции плода кроме заболеваний, передающихся половым путем и ТОЯСН-комплекса (49,6%), являются инфекционные заболевания верхних дыхательных (37,8%) и мочевыводящих путей (12,6%).

Впервые в акушерской практике проведено сопоставление патогенеза внутриутробной инфекции с клиническими проявлениями.

Иммунологическое исследование каскада про- и противовоспалительных цитоки-

нов показывает, что патогенез и клинические проявления внутриутробной инфекции плода мало зависят от этиологии и реализуются в виде типичных патологических реакций воспаления. Проявления внутриутробной инфекции представлены неспецифическими расстройствами, среди которых преобладает потеря беременности и плацентарная недостаточность.

Использование оценки иммунного статуса у беременных с внутриутробной инфекцией позволило усовершенствовать систему диагностики. Оценка интерфероново-го статуса (ИФН-а и ИФН-у) в сочетании с определением уровня ФНО-а позволяет подтвердить наличие инфекционного процесса в 92,8%. Увеличение количества интер-лейкина-8 является высокоточным предиктором преждевременных родов.

Определены пренатальные критерии реализации внутриутробной инфекции для плода (новорожденного). На основании оценки эффективности различных вариантов терапии разработан дифференцированный подход к профилактике и лечению акушерской и перинатальной патологии, обусловленной внутриутробной инфекцией. Проведение ранней иммунокорригирующей терапии с помощью препаратов экзогенного интерферона привело к минимизации тяжелых перинатальных осложнений, исключению перинатальных потерь.

Практическая значимость.

Разработана система ведения беременных с внутриутробной инфекцией, включающая объем необходимого обследования и показания к назначению этиотропной и иммунокорригирующей терапии.

Разработан новый метод определения риска реализации внутриутробной инфекции для матери/плода, основанный на неинвазивной диагностике.

Выявлены клинические, лабораторные, эхографические данные и показатели иммунного статуса матери, указывающие на активную внутриутробную инфекцию, которые необходимо учитывать при выборе лечения. Установлено, что вне зависимости от этиологического фактора достоверных отличий клинических проявлений и диагностических признаков внутриутробной инфекции не выявлено.

Определены критерии отсутствия и наличия внутриутробной инфекции и возможности реализации инфекции у новорожденного с помощью оценки уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов в крови матери.

Доказано, что включение к адекватной антибактериальной/противовирусной терапии иммунокорригирующих препаратов (интерферонов) в 2,8 раза повышает эффективность комплексного лечения, в 2,6 раза снижает частоту материнских осложнений и в 5,8 раз улучшает показатели здоровья новорожденных.

Использование разработанных критериев неинвазивной диагностики и дифференцированного подхода к лечению женщин с внутриутробной инфекцией позволило снизить частоту осложнений беременности, послеродового периода, уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность.

Апробация диссертационного материала.

Материалы диссертации доложены на:

• III и IV Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2008,2009);

• Научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и гинеколо-

гии» (Москва, 2007);

• IX Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2008);

• Апробация диссертации состоялась 27 июня 2009 года на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику родильного дома при ГКБ №7 г-Москвы. Материал диссертации используется при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ; из них - 3 в рецензируемых ВАК изданиях и 1 работа - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики беременных женщин, описания методов обследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 186 источников: 80- отечественных и 106 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 36 рисунками и схемами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Проведенное исследование доказывает, что внутриутробная инфекция плода развивается как результат генитальных инфекций, острых вирусных заболеваний и инфекций мочевыводящих путей у беременных. Осложнения беременности, связанные с внутриутробной инфекцией, представлены потерями беременности и плацентарной недостаточностью в 59,4% наблюдений. Клинические проявления инфекционного процесса у плода не имеют специфических характеристик. Оценка иммунного статуса беременной в комплексе диагностики внутриутробной инфекции позволяет дать прогноз активного заболевания плода/новорожденного. Ихменения интерферонового статуса (ИФН-а и ИФ11-у) и уровня ФНО-а в крови матери подтверждает наличие инфекционного процесса у плода в 92,8%. Включение интерферонотерапии в состав комплексного зтиотропного лечения показано всем беременным с инфекционными заболеваниями. Антибактериальная/противовирусная терапия в сочетании с иммунокоррекцией приводит к снижению частоты материнских и перинатальных осложнений, возникающих на фоне внутриутробной инфекции.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и дизайн исследования.

На первом этапе работы с целью выяснения структуры инфекционных заболеваний, приводящих к внутриутробной инфекции, ассоциированных осложнений беременности, родов и их исходов для новорожденного было проведено слепое проспективное обследование 102 беременных в третьем триместре гестации на стационарном лечении в родиль-

2.

ном доме при Городской клинической больнице №7 г. Москвы.

На втором этапе исследования пациентки были разделены на 2 группы: группу контроля составили 38 беременных, не имевших факторов риска внутриутробного инфицирования и инфекционных заболеваний во время беременности, а группу сравнения - 64 пациентки.

На третьем этапе выполнен отбор 48 беременных в основную группу, у которых комплексное лечение основного инфекционного заболевания включало этиотропную терапию и иммунокоррекцию. После завершения беременности все новорожденные проходили комплексное обследование в раннем неонатальном периоде. Также проведено иммунологическое обследование 23 детей женщин основной группы, за которыми проводилось катамнестическое наблюдение в течение 1 года. Кроме того, проведено катамнести-ческое (в течение 1 года) обследование 30 детей, родившихся от женщин, не получавших иммунокоррекцию.

Всего проведено комплексное обследование 150 женщин и 53 новорожденных. Средний возраст пациенток различных групп достоверно не отличался и в среднем составил 27,6±6,09 лет.

Среди беременных без внутриутробной инфекции плода, в анамнезе достоверно реже встречались генитальные инфекции, воспалительные заболевания половых органов, патология шейки матки, невынашивание беременности, использование внутримагочной контрацепции, респираторные инфекции и мочевыводяших путей, хронический тонзиллит, применение антибиотиков, по сравнению с женщинами с высоким риском реализации внутриутробной инфекции (Рис. 1).

Привычное невынаш.

Выкидыш Искус аборт ХВЗПО Генит. инфекции j

Патология шейки матки А/6 терапия Дис бактериоз...^ Хр. пиелонефрит Хр.тонзиллит Детские инфекции ^

□ ВУИ « Беременные без внутриутробной инфекции плода

Рис. 1. Особенности анамнеза у женщин в зависимости от наличия внутриутробной инфекции.

Общая частота перинатальных потерь в анамнезе у женщин с ВУИ составила 24,1% в отличие от 2,6% контрольной группы.

Несмотря на статистически недостоверные отличия в частоте гестоза и анемии, среди пациенток без внутриутробной инфекции фетоплацентарная недостаточность встречалась у 7,9%, а у женщин с внутриутробной инфекцией достигала 28,6% (Рис. 1)

Всего от женщин без инфекционной патологии родилось 39 живых детей, а у пациенток с ВУИ - 50 живых детей, перинатальных потерь не было. Средняя масса новорож-

денных у здоровых женщин была 3389,6+159,57г, не получавших терапию ВУИ -3075±651,07, а после комплексного лечения ВУИ- 3143,47±158,87г (р>0,05).

Достоверных различий оценки по шкале Апгар между детьми без инфекционной патологии и после перенесенной ВУИ на фоне иммунокоррекции не было.

Общая заболеваемость новорожденных при внутриутробной инфекции составила 531,3%о, а среди детей без внутриутробной инфекции - 128,2%о. Перинатальная смертность отмечена только среди пациентов, не получавших комплексного лечения ВУИ -3,1 %о (ранняя неонатальная смертность составила 1,65%о). Общая частота неонатальных инфекций, связанных с внутриутробной контаминацией бактериальными или вирусными агентами, достигала 95,3%, тогда как у пациентов без внутриутробной инфекции не превышала 2,6%.

Критериями рандомизации являлось слепое обследование групп беременных женщин и их новорожденных, проведение двойного слепого контроля при оценке результатов лабораторных исследований, соответствие возрастных и анамнестических групп пациенток.

Методы исследования.

В ходе проведения исследования для каждого наблюдения заполнялась индивидуальная карга обследования, где вносились данные клинического интервью, катамнеза, клинико-лабораторных, микробиологических, ультразвукового и допплерометрического исследований, проводимое лечение и его результаты.

Специальные методы обследования включали: микроскопию мазков содержимого влагалища, цервикального канала, уретры; бактериологическое исследование содержимого влагалища, шейки матки, кишечника, содержимого полости матки, раны после кесарева сечения; полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для определения видоспецифических фрагментов генома Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, папилломавируса человека; ультразвуковая фетометрия, плаценто-графия; допплерометрическое исследование маточно-плацентарно-плодовой, внутрипла-центарной гемодинамики, центральной гемодинамики плода; кардиотокография; обследование новорожденного, включая бактериологические методы исследования и полимеразную цепную реакцию.

Иммунологические методы исследования: определение уровня специфических иммуноглобулинов классов М и G в сыворотке крови; определение уровня интерферонов а-, ß-, у- и ю (сывороточная фракция, спонтанная продукция и продукция, индуцированная пирогеналом) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, соответствующего методике ELISA (Emim-Linked Immunosorbent Assay); определение уровня интерлейкинов 1, 4,6,8 и 10 методом ELISA; определение уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-а методом ELISA.

Статистический анализ полученных результатов производится методом вариационной статистики с использованием парного двухвыборочного t-теста для средних и гетеро-скедастического теста Стыодента. Достоверными считали различия при р<0,05; р<0,001; р<0,0001. Значения средних, имеющие колебания по генеральной совокупности представлены в виде М±т, ще т - доверительный интервал при а=0,001. Статистическая обработка базы данных осуществлялась на персональной ЭВМ PC Intel 2 Core Duo 2470 в системе MsWindows™Vista Ultimate edition, с использованием пакета программ

Ms0ffice™2007 и надстроек для статистического и математического анализа данных MsExe]™2007.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В структуре заболеваний, приведших к внутриутробной инфекции у пациенток группы сравнения, были диагностированы генитальные инфекции (67,2%), острые респираторные заболевания (51,6%), инфекции ТСЖСН-комплекса (18,7%), урологическая патология (пиелонефрит - 21,9%), острый бронхит и пневмония (14,1%). Сочетание различных заболеваний инфекционного генеза отмечено у 48,4% обследованных. При этом преобладала доля генитальных инфекций и ТСЖСН-комплекса, которая составила 49,5% (Рис. 2)._

TORCH-

Рис. 2. Инфекционные заболевания, перенесенные во время беременности женщинами с внутриутробной инфекцией плода.

Во время беременности у женщин с внутриутробной инфекцией чаще отмечалась угроза прерывания беременности - 41,1% (15,8% - у женщин без ВУИ). Наиболее часта при отсутствии инфекции угроза прерывания беременности проявлялась во II и III триместрах, а у беременных с внутриутробной инфекцией - на протяжении всего срока геста-ции, постепенно увеличиваясь к третьему триместру.

Отмечено, что для 62,5% (25 из 60) женщин с внутриутробной инфекцией, в последующем подтвержденной, было характерно длительное (более 3 недель) наличие угрозы прерывания беременности даже на фоне проводимой комплексной терапии. Среди пациенток с внутриутробной инфекцией плода тяжелые формы гестоза наблюдались в 1,44 раза реже по сравнению с пациентками без ВУИ.

В процессе эхографического обследования беременных с ВУИ достоверно чаще по сравнению со здоровыми женщинами встречались: многоводие, маловодие, гиперэхоген-ная взвесь в околоплодных водах, изменения плаценты.

Следует отметить довольно высокую частоту изолированного обнаружения изменений структурности плаценты и качественных характеристик околоплодных вод у здоровых беременных (всего - 31,6%). Однако при внутриутробной инфекции частота обнаруживаемых изменений состояния плаценты и околоплодных вод возрастает во время эхографии в 3-3,5 раза.

Обнаружение только одного из перечисленных признаков изменений плаценты отмечено лишь у 21 (18,75%) беременных с внутриутробной инфекцией. В 87% наблюдений имелось сочетание двух или нескольких эхографических изменений, характеризующих внутриутробную инфекцию.

При этом частота различных форм фетоплацентарной недостаточности у беременных без инфекции не превышала 5,3%, а среди женщин с внутриутробной инфекцией | достигала 26,6% (в 5 раз больше) (р<0,001) (Рис. 3)._________ „ _

Оощия за бол. ноеорожд. Перинат. смертность Эндометрит КС

Преждевременные, роды Аномалии ред. деят.

ФШ

Пиелонефрит Анемия Гепоз

I _ ОВУИ нет ИВУИ \

Рис. 3. Осложнения беременности у женщин с внутриутробной инфекцией.

Задержка роста плода чаще встречалась у женщин с плацентарной недостаточностью при внутриутробной инфекции. При этом преобладала асимметричная форма задержки роста плода, которая отмечена у всех пациенток без инфекции и у 90,6% беременных с ВУИ. Среди гемодинамических критериев плацентарной недостаточности у беременных без ВУИ преобладали изменения в маточно-плацентарном звене кровообращения - 66,7%, гемодинамические нарушения в плодово-плацентарном звене кровообращения чаще выявлялись у беременных с ВУИ - 78,1%. По данным хардиотокографического исследования общая частота хронической внутриутробной гипоксии плода у пациенток без инфекционного поражения плода составила 10,5%, а у женщин с ВУИ - 24,1%.

Во время родов у женщин с инфекционной патологией наиболее частым осложнением явилось преждевременное излитие околоплодных вод, частота которого достигала 64,1%, что в 4,9 раза больше, чем при отсутствии внутриутробной инфекции (13,2%). В группе женщин с генитальными и смешанными инфекциями частота преждевременных родов была наиболее высокой — 37,5%, большинство из них (76,4%), начинались с преждевременного излития вод.

Течение послеродового периода у женщин без ВУИ не осложнялось развитием эндометрита. Среди женщин с внутриутробной инфекцией, не получавших иммунокорри-гирующую терапию эндометрит был диагностирован у 3 (4,7%). При наличии гениталь-ных инфекций, даже после проведения антибактериальной терапии возникало нагноение ран родовых путей и передней брюшной стенки - 14,1%, чего не встречалось у пациенток без внутриутробной инфекции.

Среда пациентов без ВУИ общая частота неонатальных инфекций составила 2,6%. Общая частота неонатальных инфекций, связанных с внутриутробной контаминацией бакгериалышми или вирусными агентами, составила в группе сравнения 15,6% (в 6 раз больше). Вне зависимости от инфекционного агента, локализации и характера течения первичного воспалительного процесса структура инфекционной заболеваемости новоро-

жденных достоверно не отличалась.

В процессе исследования уровня ИФН-со не было получено изменений показателей, связанных с внутриутробной инфекцией. Даже при отсутствии внутриутробной инфекции количество интерферонов в околоплодных водах не имело четко очерченных нормативных показателей, а при ВУИ реакция продукции интерферонов в околоплодных водах отсутствовала.

Относительно ИФН-Р было отмечено достоверное повышение его уровня в 3,8 раза в сыворотке крови матери с ВУИ и резкое снижение данного показателя после проведения терапии препаратом экзогенного интерферона (таблица 1).

Таблица 1.

Показатели интерфероиового статуса у здоровых женщин и при внутриутробной ____инфекции.

Обследование беременных ИФН-а ИФН-Р ИФН-"

Околоплодные воды Сыворотка крови матери Луповинная кровь Околоплод- ! ные воды Сыворотка крови матери Луповинная кровь Околоплодные воды Сыворотка крови матери Луповинная кровь

Контрольная группа, п=38 0,1 2,3 0,5 0,2 5,7 0,1 0,1 4,9 2,4

Группа сравнения (без иммунокоррекции), п=64 0.2 2,4 3,1 4,9 21,6 0,1 0,3 33,3 9,7

Основная группа {после применения интерферонотерапии), п=48 0,1 3,6 4,2 2,6 0,1 0,1 9,7 4,9 2,1

Наиболее значимые данные касались изменений количества ИФН-у. Его количество при ВУИ в сыворотке крови матери увеличивалось в 6,8 раза, а в пуповинной крови - в 4 раза После проведения интерферонотерапии уровни ИФН-у достигали показателей, полученных у здоровых женщин и их новорожденных (Рис. 4).

Здоровые ВУИ На фоне

иммуннокоррекции

■ Околоплодные воды Сыворотка крови матери ВПуповпннаякровь

Рис. 4. Изменение уровня ИФН-у при внутриутробной инфекции и после проведения иммунокоррекции.

Также отмечено отсутствие изменений показателей различных компонентов продукции ИФН-а. На фоне внутриутробной инфекции ни в околоплодных водах, ни в сыворотке крови матери, ни в пуповинной крови не было обнаружено достоверных устойчивых

изменений.

Спонтанная продукция и индуцированная пирогеналом лимфоцитарная продукция интерферонов отражает активность клеточных (для ИФН-а - В-лимфоцитов, для ИФН-у - Т-лимфоцитов) показателей иммунитета. То есть, отражение не только противовирусной, но и антибактериальной напряженности системного и местного иммунитета (табли-ца2).

Таблица 2.

Косвенная оценка Т- и В-лимфоцитов по интефероновому статусу.

Обследование беременных Сывороточный уровень Спонтанная продукция лимфоцитами Индуцированная пирогеналом продукция лимфоцитами

ИФН-а ИФН-у ИФН-а ИФН-у ИФН-а ИФН-у

Контрольная группа, п=38 2,3 4)2 2,4 1,8* 4,3* 21,5*

Группа сравнения (без иммунокоррекции), п=64 2,4 33,3 3,3 16,95* 32,3* 2149,1**

Основная группа (после применения интерферонотерапии), п=48 3,6 4,9 3,9 8,5* 141,8** 38,4

* - достоверность различий р<0,05; ** - достоверность различий р<0,0001.

На фоне внутриутробной инфекции отмечаются высокие диагностические титры ИФН-у даже в сыворотке крови, а максимальные изменения (увеличение в 100 раз) касаются его индуцированной продукции лимфоцитами (Таблица 3).

Итак, реакция клеточного иммунного статуса на фоне внутриутробной инфекции одинакова для околоплодных вод, пуповинной крови новорожденного/плода и сыворотки крови матери. Реакция заключается в одновременном увеличении уровня ИФН-а, -Р и -у на фоне ВУИ, то есть преобладании активной воспалительной реакции в виде активации макрофагов ИФН-у, в качестве второго этапа иммунного ответа.

После интерферонотерапии снижается уровень ИФН-у и повышается - ИФН-а, то есть начинает преобладать фагоцитарное звено иммунитета и репаративные процессы. Иммуномодулирующее действие обусловлено стимулированием активности макрофагов (фагоцитарной активности) и цитотоксических Т-лимфоцитов (1МК-клегки), улучшается процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам. Активизация лейкоцитов обеспечивает их активное участие в ликвидации первичных патологических очагов и обеспечивает восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А.

Имеется значительное увеличение уровня ИЛ-1и ИЛ-4 при реализованной внутриутробной инфекции и почти полная нормализация данных показателей после проведения иммунокоррекции.

Однако уровень ИЛ-4 превышал нормативные показатели у 34 из 64 женщин с ВУИ, не получавших интерферонотерапию (53,1%), а уровень ИЛ-1 изменялся толью у 25 беременных (39,1%). Максимальные показатели количества ИЛ-1 в сыворотке крови женщины соответствовали максимальному увеличению уровня ИЛ-4 у 88,9% пациенток.

Только у 10,5% женщин без ВУИ уровень ИЛ-6 был не повышен, максимальные значения данного показателя отмечались у женщин с реализованной ВУИ и даже после про-

ведения иммунокоррекции их снижение не достигало нормативных данных

Изменения показателей сывороточного количества ИЛ-8 у здоровых женщин не отмечалось. В процессе исследования было отмечено, что у 93,7% обследованных женщин вне зависимости от наличия ВУИ имели диагностические титры индуцированной продукции ИЛ-8 в сыворотке крови и в околоплодных водах.

Максимальная продукция ИЛ-8 наблюдалась в крови женщин с внутриутробной инфекцией. В случае наиболее значимого увеличения количества ИЛ-8 (более 500 пг/мл) у 96,8% пациенток в течение 24-48 часов начинались преждевременные роды.

После проведения интерферонотерапии количество ИЛ-8 в околоплодных водах снижалось в 3,1 раза, но не достигало показателей здоровых женщин. После интерферонотерапии индуцированная продукция ИЛ-8 в крови беременной снижалась более чем в 30 раз и в среднем, было даже меньшим, чем у женщин контрольной группы (Рис. 5).

/ 9480,9

! Околоплодные воды Сыворотка крови матери |____»Здоровые ___РВУИ___ И На фонепммуннокоррекцин__

Рис. 5. Изменение уровня ИЛ-8 при внутриутробной инфекции и после проведения иммунокоррекции.

На фоне внутриутробной инфекции отмечено тенденция к увеличению уровня ИЛ-10, так в сыворотке крови матери индуцированная его продукция увеличивалась в 2,6 раза по сравнению с пациентками без ВУИ. После проведения комплексного лечения, включавшего введение экзогенных интерферонов, индуцированная выработка ИЛ-10 продолжала нарастать и достигала увеличения в 2,8 раза.

Результаты оценки уровней различных интерлейкинов говорят о дисбалансе регуляции противоинфекционного иммунитета у беременных с преобладанием не провоспали-тельных (ТЫ) механизмов иммунного ответа, а супрессорных реакций.

Так, отмечено одновременное снижение показателей уровней ИЛ-1 и ИЛ-4 после проведения иммунокоррекции, несмотря на то, что ИЛ-1 является противо-, а ИЛ-4 про-воспалительным цитокином.

Неадекватный иммунный ответ со смещением в пользу ТЬ2 реакции отражает и количество ИЛ-6. Уровень данного противовоспалительного цитокина увеличивается при ВУИ, но имеет тенденцию к снижению после иммунокоррекции.

Наиболее выраженные позитивные изменения отмечались после интерферонотерапии на уровне ИЛ-8, показатели которого достоверно снижались.

Среди провоспалительных цитокинов наибольшие изменения при внутриутробной инфекции зарегистрированы в уровне ФНО-а (Рис. 6).

■ Здоровые О ВУИ В На фоне иммуннокоррекцнн

Рис. 6. Изменение уровня ФНО-а при внутриутробной инфекции и после проведения иммунокоррекции.

Количество ФНО-а в оюлоплодных водах при ВУИ увеличивалось в 4,5 раза, но максимальное повышение - в 9,3 раза отмечено в сыворотке крови матери.

Следует отметить, что при более чем пятикратном превышении уровня ФНО-а в сыворотке крови матери (более 250 пг/мл) у всех новорожденных имелись признаки тяжелого инфекционного поражения сразу после родоразрешения. После проведения иммунокоррекции количество ФНО-а снижается, почти достигая показателей у здоровых женщин.

То есть, неинвазивный относительно беременности способ диагностики реакции иммунной системы на воспаление (определение основных показателей цитокинового статуса в сыворотке крови матери) позволяет выделить женщин с внутриутробной инфекцией до родоразрешения (92,8%).

Среди новорожденных отмечено изменение уровня только индуцированной продукции ИФН-а. Так, после только этиотропного лечения ВУИ его уровень увеличивался всего в 2,2 раза. В то же время, после включения в состав терапии препаратов рекомбинант-ного а2-интерферона индуцированная продукция ИФН-а у новорожденных увеличилась в 7,2 раза (Рис. 7).

Сывороточный Спонтанная продукция Индуцированная уровень продукция

____ ■Здоровые _____СВУИ и После пмму ннокоррекцпи

Рис. 7. Изменение уровня ИФН-а у новорожденных при внутриутробной инфекции и после проведения иммунокоррекции.

Одновременно, после проведения иммунокоррекции отмечено снижение исходно

повышенных показателей индуцированной продукции лимфоцитами ИФН-у - более чем в два раза после интерферонотерапии.

Среди всех детей, имевших внутриутробную инфекцию, имелось значимое повышение количества ФНО-а (в 12,2 раза больше по сравнению со здоровыми детьми). После проведения интерферонотерапии отмечена тенденция к снижению уровня ФНО-а, однако его индуцированная продукция лимфоцитами продолжала сохраняться высокой даже после подключения иммунотерапии (Рис. 8).

600 4^ 1 452.2

400 ' / №

200 ! 34,99 4Ъ6 35.8

шшт шш Шшш /

0

Сывороточный уровень Спонтанная продукция Индуцированная продукция

■ Здоровые Ъ ВУИ 8 После пммуннокоррекцхш

Рис. 8. Изменение уровня ФНО-а у новорожденных при внутриутробной инфекции и после проведения иммунокоррекцнн.

При одновременном увеличении количества ИФН-а и ФНО-а, но низком уровне ИФН-'у (14 детей) у 92,9% (13) в качестве перинатальной инфекции выступала врожденная пневмония или генерализованная инфекция, специфичная для перинатального периода, то есть тяжелые формы поражений.

Таким образом, анализ результатов исследования цитокинового каскада и интсрфе-ронового статуса при внугриутробной инфекции, показал, что у женщин и новорожденных при внутриутробной инфекции имеется дисбаланс в количестве и составе про- и противовоспалительных цитокинов. Реакция иммунной системы на воспаление представлена в большей степени противовоспалительными (ТЬ2) изменениями, а истинно воспалительная цитотоксическая (ТЫ) реакция - угнетена.

После проведения интерферонотерапии в составе комплексного лечения ВУИ происходит смещение баланса в сторону интерферонов I типа, обеспечивающих активизацию фагоцитоза, МК-клеток и представления антигенов иммунокомпетентным В-лимфоцитам, то есть активизации провоспалительных механизмов.

Разработанная в результате исследования система ведения беременных с внутриутробной инфекцией отличалась проведением интерферонотерапии. В качестве иммуно-

корригирующего препарата в состав комплексного лечения внутриутробной инфекции был включен человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2 (препарат Виферон). Препарат рекомбинантного человеческого интеферона-а2 (Виферон) назначали в виде ректальных свечей, содержащих 500 ООО МЕ, по 1 свече через 12 ч (20 свечей в течение 10 дней), затем по 1 свече через 12 ч каждые 48 часов (10 свечей в течение 1 недели).

Контрольные микробиологические исследования проводились после курса терапии. Иммунологические исследования осуществлялись после интерферонокоррекции, после родов, кроме того проводилось обследование новорожденного, включая катамнестическое наблюдение в течение 1 года жизни.

При проведении лечения по указанным схемам, частота угрозы прерывания беременности снизилась в 2 раза, возникновение синдрома задержки роста плода и гипоксии плода в 2,4 и 6,2 раза соответственно по сравнению с пациентками, не получавшими препараты интерферона (Рис. 9).

Рис. 9. Клинические результаты после проведения интерферонотерапии.

Отмечено, что в 68,2% наблюдений у беременных с ФПН и наличием эхографиче-ских маркеров внутриутробного инфицирования после лечения была достигнута нормализация гемодинамических показателей и в 74,5% - прирост фетометрических показателей. Почти у 7,5% женщин с многоводием, после лечения отмечена нормализация объема околоплодных вод. Следует отметить, что частота гестоза и анемии беременных, являющихся наиболее частыми причинами фетоплацентарной недостаточности достоверно не отличалась среди всех обследованных женщин.

(14,1% £ 2,1%

ФПН

Преждейременные роды Угроза прерываний Анемия беременных Гесгоз

Контрольная группа

В ВУИ ■ После интерферонотерапии

Среди новорожденных, матери которых получали иммунокоррскцию, общая заболеваемость снизилась в 2,5 раза по сравнению с использованием только этиотропного лечения. При этом отмечено существенное снижение тяжелых форм перинатальных инфекций. Так, внутриутробная пневмония наблюдалась в 6 раз реже, а генерализованная инфекция после проведения иммунокоррекции не встречалась (таблица 3).

Таблица 3.

Частота и структура иеонатальной заболеваемости в зависимости от метода лечения внутриутробной инфекции.

Группа обследования (п=количество живых детей) Контрольная ¡39) Группа сравнения (только этиотроп-наятерапия)(62) Основная (после интерферо-нотерапи и) (50)

Общая заболеваемость новорожденных 128,2%о (5) 564,5%о(35) 220,096о (11)

Инфекции ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА 2,6% (1) 16,1% (10) 6,0%

1 Конъюнктивит/дакриоцистит 2,6% (1) 12,9% (8) 4,0% (2)

Везикулопустулез - 19,4% (12) 6% (3)

ЦМВ-гепатит - 1,6% (1)

Фуникулит - 3,2% (2)

Внутриутробная пневмония - 11,3% (6) 2% (1)

Энтероколит - 1,6% (1) -

Г ИП0ТР0ФИЯ 5,1% (2) 30,7% (19) 14% (7)

Асфиксия/гипоксия - 11,3% (7)

ГИПОКСИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦНС 10,3% (4) 17,7% (11) 12% (6)

Синдром дыхательных расстройств 5,1% (2) 22,6% (14) 12% (6)

КОНЬЮГАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА 5,1% (2) 9,7% (6) 6%(3)

Ранний неонатальный сепсис - 1,6% (1) - ]

Менингит/энцефалит 1,6% (1) -

Общий отечный синдром - 24,2% (15) 12% (6)

Внутрижелудочковое кровоизлияние - 3,2% (2) -

В процессе оценки результатов исследования не было отмечено пагогномоничных признаков воспалительной реакции у новорожденного. Вне зависимости от варианта возбудителя (вирус/бактерия/простейшее/грибы) и нозологической формы инфекционного процесса у матери реализация перинатального инфекционного поражения укладывалась в типичные формы воспалительной реакции.

Только после проведения лабораторного обследования новорожденного было возможно подтвердить идентичность микроорганизмов с материнскими и обеспечить удовлетворительную микробиологическую верификацию именно внутриутробного по-

ражения.

Частота совпадения выделяемых штаммов бактериальных возбудителей у ребенка с инфекционными агентами у матери составила 87,5%. При вирусной инвазии подтверждение было получено в 50% наблюдений. Эти данные совпадают с прямой идентификацией возбудителя в околоплодных водах. Общее соотношение вероятности прямого обнаружения в околоплодных водах бактерии/вируса всегда составляло 3:1, соответственно. Общая частота идентификации синдрома инфицирования околоплодных вод даже при постнаталыюй клинической диагностике инфекционного заболевания новорожденного в первые часы жизни не превышала 90%.

Включение в состав терапии препаратов рекомбинантного интерферона-а2 увеличивает эффективность лечения внутриутробных инфекций вне зависимости от вида возбудителя. Прямое противовирусное действие интерферона и повышение активности антибактериальных препаратов сочетается с нормализацией иммунного ответа и приводит к уменьшению частоты ассоциированных с ВУИ осложнений беременности, а также снижению перинатальной заболеваемости и ликвидации перинатальной смертности, даже по сравнению с адекватной этиотропной терапией.

Проведенное комплексное лечение позволило в несколько раз снизить частоту связанных с инфекционными поражениями осложнений беременности, родов и послеродового периода, общую заболеваемость новорожденных.

Учитывая наиболее выраженные изменения в системе интерферонов при внутриутробной инфекции, кроме клинических, лабораторных и дополнительных данных в ходе катамнестичесюого обследования детей оценивали уровни ИФН-а, ИФН-у и ФНО-а в конце 1 месяца жизни, на 6 и 12 месяце жизни детей.

После перенесенной внутриутробной инфекции в течение первого года жизни все дети страдают острыми респираторными заболеваниями, имеют почти в 14 раз больший риск гипотрофии, в 5,4 раза больший риск развития дисбакгериоза кишечника и неспецифических проявлений перинатальной энцефалопатии. Увеличение общей заболеваемости после ВУИ в течение первого года жизни прогрессирует до показателей, превышающих 90% всех детей (Рис. 10).

У детей до 1 года жизни после перенесенной внутриутробной инфекции сохраняются изменения уровня интерферонов и клеточной активности цитотоксического иммунитета, что проявляется снижением напряженности интерферонового звена проти-воинфекционного ответа, меньшей активностью естественных киллеров (С04+) и увеличением продукции противовоспалительного цитокина ФНО-а. В то же время, даже после проведения интерферонотерапии как компонента патогенетической терапии ВУИ в III триместре гестации, показатели здоровья детей сохранялись сниженными в течение первого года жизни. Особенно это касалось стабильно высокой частоты респираторных инфекций, высокого риска поражений желудочно-кишечного тракта и предрасположенности к аллергическим расстройствам. Частота развития неврологиче-

ских нарушений, требующих терапии, выше, чем у здоровых детей в 7,6 раза, но меньше в 2,2 раза по сравнению с группой детей, которые получали только этиотроп-ное лечение по поводу внутриутробной инфекции (Рис. 10).

Общая соматическая заболеваемость Анемия

Наблюдение у невропатолога

Атопический дерматит

Кишечные инфекции без выявления специфического агента

Дисбактериоз кишечника Отставание психомоторного развитии Гипотрофия / низкая прибавка массы тела Лихорадка, без топического диагноза

Отечный и геморрагический синдромы

Респираторные инфекции более 2 раз в течение первого года жизни

Респираторные инфекции

Рис. 10. Показатели здоровья детей 1 года жизни после лечения внутриутробной

инфекции.

Комплексное патогенетическое лечение внутриутробной инфекции, включающее интерферонотерапию, не только уменьшает частоту осложнений беременности, родов и послеродового периода, но и улучшает показатели здоровья новорожденных и детей первого года жизни.

Проведение комплексного специфического лечения привело к снижению в несколько раз частоты связанных с внутриутробной инфекцией осложнений беременности, родов и послеродового периода, исчезновению перинатальных потерь. При этом более раннее начало лечения с применением интерферонокоррекции, обладающее прямым противовирусным и антибактериальным действием приводит к нормализации иммунного ответа, стабилизации провоспалительных реакций и снижению осложнений со стороны матери, плода и новорожденного.

58,3%

Дети после лечения ВУИ, без

иммунокоррекции

Дети после ВУИ, после интерферонотерапии

| 33,354

выводы.

1. Проведенное исследование показывает, что причинами внутриутробной инфекции плода кроме заболеваний, передающихся половым путем и ТСЖСН-комплекса (49,6%), являются инфекционные заболевания верхних дыхательных (37,8%) и мочевыводящих путей (12,6%). При внутриутробной инфекции экстрагенитальные заболевания смешанной инфекционной этиологии составляют 48,4%, а частота смешанных генитальных инфекций достигает 68,7%.

2. Клинические и иммунологические исследования показывают, что патогенез и клинические проявления внутриутробной инфекции плода мало зависят от вида возбудителя и протекают в виде типичных патологических реакций воспаления.

3. Проявления внутриутробной инфекции представлены неспецифическими расстройствами, среди которых преобладает потеря беременности и плацентарная недостаточность. У детей до 1 года жизни после перенесенной внутриутробной инфекции сохраняются изменения уровня интерферонов, клеточной активности цитотоксического иммунитета, снижаются показатели здоровья.

4. Использование оценки иммунного статуса у беременных с внутриутробной инфекцией позволило усовершенствовать систему диагностики. Оценка интерферонового статуса беременной (ИФН-а и ИФН-у) в сочетании с определением уровня ФНО-а позволяет подтвердить наличие активного инфекционного процесса в 92,8%. Увеличение количества интерлейкина-8 является предиктором преждевременных родов.

5. Сочетание этиотропной и иммунокорригирующей терапии с помощью препаратов экзогенного интерферона позволяет снизить частоту потерь беременности в 3 раза, а проявления плацентарной недостаточности в 2,5 раза. Проведение интерферонотерапии привело к минимизации тяжелых перинатальных осложнений, исключению перинатальных потерь.

6. Введение экзогенного интерферона-а2 в сочетании с антиоксиданта-ми приводит к нормализации интерферонового и цитокинового каскада, регулирует эффекторные свойства клеточного иммунитета и повышает в 3,2 раза эффективность этиотропной терапии внутриутробной инфекции плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

До наступления и во время беременности необходимо выделять женщин группы риска по развитию внутриутробной инфекции. К пациенткам группы риска относятся женщины с генитальными инфекциями, токсоплазмозом, герпетической и цитомегаловирусной инфекцией, перенесшие острые респираторные заболевания, инфекцию мочевыдслительной системы, с длительной, не поддающаяся лечению токолитиками, угрозой прерывания беременности, инфекционной патологией шейки матки, наличием эхографических маркеров внутриутробной инфекции и фетоплацентарной недостаточности.

Высокая частота воспалительных процессов гениталий и инфекций ТСЖСН-комплекса требует обязательного скринингового обследования всех беременных женщин.

При возникновении инфекционных заболеваний во время беременности показано проводить комплексную диагностику с определением клинических, лабораторных, эхографических показателей. Обязательно включать оценку интерфе-ронового статуса: уровень ИФН-а, -р, -у и фактора некроза опухоли-альфа. Увеличение в сыворотке крови беременной содержания ФНО-а (более 250 пг/мл), ИФН-у (индуцированная продукция макрофагами - более 200 пг/мл) при одновременном повышении уровня ИФН-р доказывает наличие активного воспалительного процесса и почти 100% реализации внутриутробной инфекции.

При появлении диагностических критериев внутриутробной инфекции необходимо проведение комплексной этиотропной терапии. Начинать лечение следует в любом сроке гестации. Раннее начало терапии способствует максимальному снижению частоты перинатальных потерь, осложнений беременности и неона-тальной заболеваемости, связанной с внутриутробной инфекцией.

Для лечения бактериальных инфекций гениталий следует использовать джоза-мицин или спирамицин, заболеваниях респираторного тракта и мочевыводящих путей - ингибиторзащшценные полусинтетические пенициллины и цефалоспо-рины I и II генерации. При активной герпетической и цитомегаловирусной инфекции во время беременности используется ацикловир, человеческий иммуноглобулин, антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Вне зависимости от этиологии возбудителя в состав лечения беременных с внутриутробной инфекцией необходимо включать минимум два курса препаратов экзогенного ретмбинантного интерферона-а2. Эффекты интерферо-нотерапии выражаются не только в усилении элиминации вирусных агентов, но и в потенцировании действия антибактериальной терапии и оптимальной регуляции системной воспалительной реакции, как для матери, так и для плода.

Интерферонотерапия показана для:

■ комплексного лечения ВУИ, ИППП;

■ лечения вирусной инфекции, ее рецидивов;

■ в составе лечения бактериальных инфекций;

■ профилактики рецидивов инфекции перед родами;

■ в составе лечения плацентарной недостаточности;

■ лечения новорожденных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Казарова Ю.В., Буданов П.В., Стрижакова М.А., Асланов А.Г., Стуклов В.И. Веде-

ние беременных с восходящей внутриутробной инфекцией. «XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2007, С. 588.

2. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Пренатальная

диагностика, профилактика и лечение внутриутробной инфекции. Ж. «Вопросы практической педиатрии». 2007. - Т.2, №5, С. 12.

3. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Оценка иммун-

ного и интерферонового статуса матери и новорожденного — основа диагностики, профилактики и лечения внутриутробной инфекции. Ж. «Вопросы практической педиатрии». 2007. - Т.2, №5, С. 39.

4. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В.Иммунный и ин-

терфероновый статус при внутриутробной инфекции. «Материалы 9го Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2-5 октября 2007. С.251-252.

5. Казарова Ю.В., Паршина О.В., Гусева Т.С., Стрижаков А.Н., Малиновская

В.В.Сравнительная оценка уровней ИФН-а, ИФН-у, и ФНО-а у беременных с внутриутробной инфекцией. «Интерферону - 50 лет / Материалы научно-практической конференции», 19-20 ноября 2007, Москва, 2007, С. 313-4.

6. Казарова Ю.В., Малиновская В.В., Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Использование

интерферонов при бактериальных генитальных инфекциях у беременных. В кн.: «XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Москва, 2008, С. 462-3.

7. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Состояние иммунитета матери и

плода при внутриутробной инфекции и методы лечения. «XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. Москва, 2008, С. 472-3.

8. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Дискоординация

системного воспаления и его коррекция при внутриутробной инфекции. III Международный конгресс по репродуктивной медицине, под. ред. академика Л.В. Адамян, академика Г.Т. Сухих. Москва, 2009. - С. 64.

9. Казарова Ю.В., Малиновская В.В., Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Каскад воспали-

тельной реакции, иммунитет и лечение внутриутробной инфекции. «III Международный конгресс по репродуктивной медицине», Москва, 2009. - С. 97-8.

10. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В., Буданцев A.B.,

Сухобокова Е.С. Качество здоровья детей при внутриутробной инфекции. «III Международный конгресс по репродуктивной медицине», Москва, 2009. - С. 144.

И. Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Дискоординация системного воспаления при внутриутробной инфекции. Ж. «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». 2009. -Т.8, №2, С.61-9. 12. Kazarova J.V., Strizhakov A.N., Budanov P.V. Relationship between intraamniotic inter-leukins and intrauterine infections. The 9th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility, Barcelona, Spain, March 22-25,2007. Abstract Book, P.A-106.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - антитела

АФС - антифософолипидный синдром

ВВЗ - вирус Varicella-zoster

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВУИ - внутриутробная инфекция

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барра

ЗРП - задержка роста плода

ИЛ - интерлейкины

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

КС - операция кесарево сечение

КТГ - кардиотокография

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СЗРП - синдром задержки роста плода

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭВМ - электронная вычислительная машина

PC - personal computer (персональный компьютер)

ELISA - enzim-linked immunosorbent assay (иммуноферментный анализ)

Ig - иммуноглобулин

NK - nature killers (естественные киллеры)

Thin"h2 - Т-лимфоциты-хелперы

TORCH -

Toxoplasma, (токсоплазма,

Other, другие,

Rubella, краснуха,

Cytomegalovirus, цитомегаловирус,

Herpesvirus герпесвирус)

й

Подписано в печать 07.10.2009 г. Заказ № 2656 Тираж: 100 экз. Печать трафаретная. Формат 60x88/16 Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru