Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Анализ цитокинов и окислительного метаболизма нейтрофилов у беременных и новорожденных с урогенитальной инфекцией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ цитокинов и окислительного метаболизма нейтрофилов у беременных и новорожденных с урогенитальной инфекцией
На правахрукописи УДК618.33-022 (048.8); 618.346-008.8-074
ТАРАНЕЦ АЛЛА НИКОЛАЕВНА
АНАЛИЗ ЦИТОКИНОВ И ОКИСЛИТЕЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА НЕЙТРОФИЛОВ У БЕРЕМЕННЫХ И НОВОРОЖДЕННЫХ С УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Москва-2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет» МЗ РФ.
Научные руководители:
Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор О.В.Макаров. Доктор медицинских наук, профессор Л.В.Ганковская.
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор В.М.Сидельникова. Доктор медицинских наук, профессор С.СХромова.
Ведущее учреждение: - Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.
Защита диссертации состоится «_»........................2005 г.
В «_» часов на заседании диссертационного совета К20807202
Российского Государственного Медицинского Университета по адресу: 117869, Москва, ул.Островитянова, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.
Автореферат разослан «_»..........2005 года.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Л.В.Сапелкина.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.
Инфекционная патология является ведущей причиной как заболеваемости, так и смертности новорожденных.
Процент рождения детей с проявлениями внутриутробной инфекции составляет от 10% до 53% (Wertz J., Frising M., Arendt J., 1998). При внутриутробном инфицировании плода мертворождаемость достигает от 14,9% до 16,8%, а ранняя неонатальная заболеваемость - от 5,3% до 27,4% (Dong Z, Zhou S., 1999). Во многих случаях новорожденные погибают от таких причин, как асфиксия, респираторный дистресс-синдром, внутричерепные кровоизлияния, которые провоцируются инфекцией.
Внутриутробная инфекция представляет сложную диагностическую проблему. Ведущее место в патогенезе реализации внутриутробной инфекции принадлежит иммунологическим аспектам, поэтому изучение иммунологических взаимоотношений при беременности, осложненной урогенитальной инфекцией, представляет определенный интерес.
В реализации иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в организме матери большую роль играет система фагоцитарных клеток и регуляторных протеинов - цитокинов. С одной стороны, фагоцитарные клетки осуществляют защитную функцию посредством выработки - активных форм кислорода и оксида азота, с другой стороны, фагоциты выполняют важную регуляторную функцию, секретируя универсальные медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины (Tu W., Cheung P., 1999).
Установлено, что в течение всей беременности система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций, межклеточных взаимодействий в эндометрии, в согласовании эндокринных эффектов, а также в процессе инвазии трофобласта. Однако при различных воспалительных заболеваниях эта система функционирует еще и как защитный агент. Нарушение в системе цитокинов, связанное с персистенцией патогенов в организме, отрицательно влияет на течение беременности.
Согласно современным представлениям нормальное течение беременности является результатом преобладания Т-хелперов второго типа (Th2) в эндометрии, благодаря которому становится возможной продукция блокирующих антител, скрывающих антигены трофобласта от распознавания иммунной системы матери (Yamada H., Polgar К.,1994, Ершов Ф.И.,1996). ТЫ и Th2 находятся в антагонистических отношениях. Напротив, гиперфункция ТЫ, возникающая при наличии инфекции, приводит к воспалительным явлениям в эндометрии и вероятно является одной причин прерывания беременности (Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. 1999).
В осуществлении антибактериальной и противовирусной защиты организма необходимым этапом является активация фагоцитов, и его наиболее яркое функциональное проявление - «кислородный взрыв». Суть этого процесса сводиться к выработке активных форм кислорода (АФК), играющих важную роль в защите организма от инфекции.
Цель работы:
Целью настоящего исследования явилось комплексное исследование системы цитокинов и функциональной активности фагоцитов в сыворотке крови беременных и новорожденных с внутриутробным инфицированием, для улучшения диагностики и качества лечения.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ течения, прогноза беременности, родов и послеродового периода у беременных с урогенитальной инфекцией на основании комплексного клинико-лабораторного обследования беременных с урогенитальной инфекцией, для выделения группы риска по внутриутробному инфицированию.
2. Определить роль цитокинов: (интерлейкина-la, рецепторного антагониста интерлейкина-la, интерлейкина-12, интерферона-7) как маркеров внутриутробной инфекции.
3. Провести анализ содержания цитокинов в пуповинной крови здоровых и больных новорожденных.
4. Оценить состояние фагоцитарной активности по уровню продукции активных форм кислорода полиморфноядерными лейкоцитами при внутриутробной инфекции.
Научная новизна:
1.Показано, что соотношение ИЛ-1 а - ИЛ-1Ра в сыворотке периферической крови беременных, можно рассматривать как один из маркеров невынашивания беременности при внутриутробной инфекции. Так у беременных со смешанной и вирусной инфекцией с высоким уровнем ИЛ- 1а и снижением уровня ИЛ-1 Ра в 60% - 80% случаев отмечается невынашивание беременности.
2.Увеличение уровня ИЛ-12 в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной и смешанной этиологии в 48,5% - 53% случаев наблюдаются преждевременные роды.
3.Уменыиение продукции активных форм кислорода нейтрофилами при урогенитальной инфекции вирусной этиологии свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарных клеток.
4.У больных детей, рожденных от матерей с УГИ любой этиологии наблюдается снижение концентрации ИЛ-1 а в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми.
Практическая значимость:
Снижение функциональной активности фагоцитарных клеток и дисбаланс в системе цитокинов, а именно повышение выработки ИЛ-1 а, ИЛ-12, и снижение выработки ИЛ-1 Ра, ИФН7 в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии и в пуповинной крови новорожденных могут быть использованы для прогноза беременности, родов и определении показаний к иммунокоррекции.
Внедрение в практику:
Предложенная методика внедрена в практику работы родильного дома №10, родильного отделения ГБ №8 и гинекологических отделений ГКБ №55, а также в учебном процессе студентов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ.
Апробация диссертации.
Материалы диссертационной работы доложены на V съезде Иммунологов и аллергологов СНГ, г. Санкт-Петербург, 2003; на XI съезде «Человек и лекарство», г. Москва, 2004; на VI Российском научном форуме «Мать и дитя», г. Москва, 2004.
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета совместно с кафедрой иммунологии Российского государственного медицинского университета и сотрудников родильного дома№ 10 г Москвы.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ: 5 статей в центральных медицинских журналах и 4 тезисов.
Структура диссертации:
Диссертация изложена на 125 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 26 рисунками и 3 гистограммами.
Библиографический указатель содержит 111 отечественных и 91 зарубежных источников литературы.
Положения, выносимые на защиту:
1. Увеличение процента невынашивания у беременных с вирусной и смешанной инфекцией коррелирует с увеличением продукции ИЛ-1 а и снижением ИЛ-1Ра в сыворотке крови. Соотношение ИЛ-1 а - ИЛ-1Ра может служить маркером внутриутробного инфицирования и в 61% случаев приводит к прерыванию беременности.
2. Продукция ИЛ-12 повышена у беременных с урогенитальной инфекцией любой этиологии по сравнению со здоровыми беременными в 2 раза.
3. У беременных с вирусной инфекцией, по сравнению с контрольной группой, ИФН у не определялся в 100% случаев, что может являться следствием иммунносупрессивного действием вируса на систему интерферроногенеза.
4. При вирусной инфекции продукция активных форм кислорода нейтрофилами резко снижена по сравнению со здоровыми беременными, что свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарных клеток.
Содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Исследование проведено на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ: на базах родильного дома № 10 (гл. врач Е.П.Озимковская) и родильного отделения городской клинической больницы №8 (гл. врач Н.Н.Николаев) г.Москвы совместно с кафедрой иммунологии РГМУ (зав. кафедрой академик РАЕН Л.В.Ковальчук).
Проведено клиническое и лабораторное обследование 196 женщин, из которых 118 беременных, входящих в группу риска по внутриутробному инфицированию (в третьем триместре беременности), 44 беременных контрольной группы с нормально протекающей беременностью, 24 небеременных контрольной группы с урогенитальной инфекцией и 10 здоровых женщин.
Комплексное клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, общее и специальное акушерское исследование, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковых и
кардиотокографических исследований в динамике (в том числе оценку биофизического профиля плода), бактериологическое и вирусологическое исследование, ПЦР-диагностику, а также патогистологическое исследование плаценты.
Новорожденные осматривались совместно с неонатологом сразу после рождения, определялось их состояние по шкале Апгар, масса и рост. В дальнейшем изучалась динамика массы новорожденных, течение раннего адаптационного периода, нозологические формы заболевания.
Определение концентраций цитокинов: интерлейкина-1а (ИЛ- 1а), рецепторного антагониста интерлейкина-Ы (ИЛ-1Ра), интерлейкина-12 (ИЛ-12), интерферона в сыворотке периферической крови всех обследованных
женщин, а также в пуповинной крови новорожденных, проводили в лаборатории на кафедре иммунологии РГМУ методом иммуноферментного анализа (ИФА). В исследовании были использованы коммерческие иммуноферментные тест-системы, выпускаемые фирмой ООО «ЦИТОКИН», (город С-Петербург) и фирмой «Cytimmune».
Получение мононуклеарных клеток и нейтрофилов периферической крови с использованием двухступенчатого градиента плотности.
Нейтрофилы выделяли на двухступенчатом градиенте плотности с использованием фиколл-урографина (1,119 г/мл и 1,077 г/мл) по общепринятой методике. Из 1 мл крови выделяли в среднем 7,5-10,5* 106 нейтрофилов и 2,0-4,0* 1Об мононуклеарных клеток.
Продукцию АФК полиморфно-ядерных лейкоцитов измеряли методом люминол-зависимой хемилюминисценции (ЛХЛ). Регистрацию ЛХЛ проводили на хемилюминометре ХЛМ -3 («Бикап», Россия). В качестве исследуемых объектов использовали полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ) периферической крови человека.
Образец содержал 2*105 полиморфноядерных лейкоцитов человека (ПЯЛ) в 2,8 мл бесцветного раствора Хенкса (рН=7,4), 0,1 мл люминола (конечная концентрация в кювете 2*105). В течение 3 минут регистрировали спонтанную
хемилюминисценцию. Затем добавляли стимулятор - ОД мл опсонизированного зимозана (1,43 мг/мл) и регистрировали ипдуцированную ХЛ.
Статистическая обработкарезультатов.
Статистическая обработка данных произведена на персональном IBM PC -совместимом компьютере с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows 4-5 и электронной таблицы MS EXCEL версия 2000 с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Для сравнительной оценки средней величины и оценки степени достоверности результатов использовали критерий достоверности Стьюдента и степень вероятности (р), а при малом объеме выборки определяли достоверность различия типов распределений с помощью критерия Уилкоксона. Достоверностью считалась разница средних величин при р<0,05 (95% уровень значимости) и при р<0,01 (99% уровень значимости). Статистические данные приведены как среднее значение ± среднеквадратичное отклонение.
Клиническая характеристика пациентов.
Проведено клиническое и лабораторное обследование 118 беременным основной группы и 78 пациенткам контрольной группы.
При изучении общего анамнеза пациенток в анализируемых группах отмечена высокая частота хронических соматических заболеваний. Наиболее часто экстрагенитальная патология наблюдалась у беременных основной группы, тогда как в контрольной группе сопутствующие заболевания встречались гораздо реже. Частота хронической патологии почек у беременных со смешанной инфекцией составляла 42,4%; у беременных с вирусной инфекцией - 61,7%; у беременных с бактериальной инфекцией - 31,6%, тогда как в контрольной группе - 2,3%. Увеличение частоты встречаемости хронических соматических заболеваний непосредственно является предрасполагающим фактором риска развития внутриутробных инфекций (Анохин В.А., Хасанова Г.В.,1999).
Помимо экстрагенитальной патологии, имели место и гинекологические заболевания. Гинекологические заболевания практически не встречались в
9
контрольной группе, тогда как в основной группе количество их остается стабильно высоким, что предопределяет восходящий путь инфекции и внутриутробное инфицирование (Адаскевич В.П.,1996). Одним из наиболее распространенных заболеваний являлся хронический сальпингоофорит. У беременных со смешанной инфекцией частота встречаемости составила 45,5%, у беременных с вирусной инфекцией - 43%, у беременных с бактериальной инфекцией - 42%, тогда как в контрольной группе 11,5%.
При изучении акушерского анамнеза пациенток исследуемых групп, обращала на себя внимание высокая частота самопроизвольных абортов в анамнезе у пациенток основной группы, что, безусловно, способствует инфицированию внутренних половых органов. Частота самопроизвольных абортов у пациенток со смешанной и вирусной инфекцией составляла 87,9% и 85,2% соответственно, тогда как у здоровых беременных и у беременных с бактериальной инфекцией 9% и 23,7% соответственно. Отягощенный акушерский и гинекологический анамнез является предрасполагающим фактором риска развития внутриутробных инфекций.
Обращает на себя внимание различное течение беременности в анализируемых группах.
Одним из наиболее частых осложнений беременности у пациенток с урогенитальными инфекциями была угроза прерывания беременности. В контрольной группе однократно в течение беременности угроза прерывания наблюдалась у 34% пациенток, тогда как у пациенток основной группы угроза носила рецидивирующий характер. У беременных с вирусной и смешанной инфекцией угроза прерывания составляла 68,1% и 60,6% соответственно, причем результаты отличаются статистически достоверно от беременных контрольной группы (р<0,05). Полученные данные еще раз свидетельствуют о роли инфекции в патогенезе привычного невынашивания, и согласуются с данными литературы (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 1999).
Наиболее частыми возбудителями в группе беременных с вирусной инфекцией были выявлены: ВПГ II типа - 59,5% (28), ВПГ I типа - 10,8% (5), ЦМВИ - 29,7% (14). В группе беременных с бактериальной инфекцией 10
наблюдались: уреаплазма - 44,7% (17), хламидии - 31,5% (12), микоплазма -15.9% (6), гарднерелла - 7,9% (3). А в группе беременных со смешанной инфекцией были выявлены следующие возбудители: хламидии - 30,3% (10), уреаплазма- 18,1% (6), ВПГ II типа - 27,2% (9), ЦМВИ - 24,4% (8).
При бактериологическом исследовании рост микрофлоры был выявлен у 27,3% (9) пациенток со смешанной инфекцией; у 31,9% (15) пациенток с вирусной инфекцией и у 39,5% (15) пациенток с бактериальной инфекцией, причем результаты отличаются достоверно от контрольной группы (4,6%; р<0,05). Наиболее частыми возбудителями оказались аэробные грамотрицательные палочки (Е. coli, Klebsiella, Proteus spp.) и аэробные стрептококки (энтерококки, Streptococcus agalactiae).
В большинстве наблюдений у пациенток анализируемых групп роды были своевременными. Однако обращали на себя внимание пациентки со смешанной и вирусной инфекцией, у которых частота своевременных родов достоверно ниже по сравнению с контрольной группой и составляла 51,5%, 47% и 95,5% соответственно (р<0,05). Частота преждевременных родов у пациенток со смешанной и вирусной инфекцией составляла 48,5% и 53% соответственно, тогда как в контрольной группе 4,5%. Это вероятно всего еще раз доказывает и согласуется с данными литературы о том, что при наличии урогенитальной инфекции вирусной и смешанной этиологии, растет количество преждевременных родов за счет стимуляции системы простагландинов, которые в свою очередь повышают сократительную активность миометрия (Goldenberg R., Hauth J., Andrews W 2000).
Послеродовой период у матерей контрольной и основной группы протекал неодинаково. В контрольной группе и у беременных со смешанной инфекцией осложнений послеродового периода не наблюдалось. В группе беременных с вирусной инфекцией у 91,5% (43) матерей послеродовой период протекал без осложнений, тогда как у 8,5% (4) был эндометрит. В группе беременных с бактериальной инфекцией у 73,7% (28) матерей осложнений не было, тогда как у 26,3% (10) наблюдался эндометрит.
Нами отмечена более высокая частота заболеваемости среди новорожденных основной группы. В контрольной группе в 98% случаев дети родились в удовлетворительном состоянии без видимых пороков развития.
В группе со смешанной инфекцией в 15,2% новорожденные потребовали реанимационных мероприятий (по Апгар 2-5 баллов). В структуре заболеваний новорожденных данной группы преобладал конъюнктивит 30% (10), гипотрофия - 24% (8), пневмония - 9% (3) новорожденных, в свою очередь 37% (12) детей этой группы были здоровы. В детские больницы переведено 42,4% (14). В группе с вирусной инфекцией реанимационные мероприятия проводились 25% (12) новорожденным, из них 14% (7) - ИВЛ. В структуре заболеваний новорожденных данной группы преобладала гипотрофия плода 21% (10), пневмония - 17% (8), конъюнктивит - 13% (6), РДС - 13% (6), аспирационный синдром - 11% (5), менингит - 4% (2), остальные 21% (10) новорожденных были здоровы. В детские больницы были переведены 34% (16) новорожденных, а 64% (31) - выписаны домой. Среди новорожденных переведенных в больницы - 5 недоношенных детей умерло на 4-е сутки в связи с выраженной внутриутробной инфекцией. В группе с бактериальной инфекцией у 11% (4) новорожденных состояние при рождении оценено как тяжелое. В структуре заболеваний новорожденных данной группы преобладала пневмония 32% (12), конъюнктивит - 16% (6), гипотрофия - 10,5% (4), РДС - 10,5% (4), стигмы дизэмбриогенеза - 5% (2), остальные 26% (10) новорожденных были здоровы. В детские больницы переведено 52% (21). Среди новорожденных, переведенных в детские больницы - 5 недоношенных умерло на 2-е сутки а 2 недоношенных детей на 7-е сутки в связи с выраженной внутриутробной инфекцией. Перинатальная смертность новорожденных в основной группе 101,6%о.
Приведенные выше данные позволяют предполагать взаимосвязь между анамнестическими данными, осложнениями во время беременности и во время родов, с последующим проявлением внутриутробного инфицирования.
Результаты исследований и их обсуждение. Определение концентраций цитокинов в сыворотке периферической крови здоровых беременных и у беременных с урогенитальной инфекцией.
Вирусная инфекция характеризуется преимущественной активацией ТЫ и выработкой ИЛ-12, ИФН7, включающих механизмы клеточной цитотоксичности, бактериальная инфекция приводит к выработке мощного провоспалительного цитокина - ИЛ-1 и активации ^2, приводящей к выработке интерлейкинов, включающих гуморальный иммунитет. Особенностями патогенеза иммунного ответа при инфекциях различной этиологии был обусловлен выбор исследуемых цитокинов.
Мы определяли в сыворотке периферической крови следующие цитокины: интерлейкин-1а (ИЛ-Ы), рецепторный антагонист интерлейкин-1а (ИЛ-1Ра), интерлейкин -12 (ИЛ-12), интерферон у (ИФН7).
Нормальное течение беременности характеризовалось следующими уровнями цитокинов в сыворотке периферической крови (рис.1).
Рис.1. Содержание цитокинов в сыворотке периферической крови доноров и здоровых беременных.
У здоровых беременных в низких концентрациях определялись ИФНу, ИЛ-12 и ИЛ-Ы, тогда как ИЛ-1 Ра - в высоких концентрациях по сравнению со
здоровыми донорами (рис.1). Это согласуется с данными литературы (Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. и др., 1999), о том, что в норме беременность протекает на фоне снижения концентрации ИЛ-1а и повышения концентрации ИЛ-1Ра. Полученные данные о снижении уровня ИФНу и ИЛ-12 также согласуются с концепцией баланса цитокинов при нормально протекающей беременности (Ершов Ф.И.,1996., Tu W., Cheung P., LauY., 1999).
Нами проведены исследования по содержанию данных цитокинов в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией. Результаты представлены в таблица № 1.
Таблица №1
Концентрация цитокинов в сыворотке периферической крови беременных контрольной и основной группы.
Определяемые цитокины пкг/мл Здоровые доноры Здоровые беременные Беременные с УГИ бактериальной этнологии Беременные с УГИ вирусной этиологии Беременные с УГИ смешанной этиологии
ИЛ-1а 193±108 325±107 465±135 858±260** 915±311**
ИЛ-1Ра 30±5 693±497* 923±553 302±250 521±384
ИФН7 24±12 55±24 57±11 0** 513±330**
ИЛ-12 30±6 94±22* 199±57** 181±37** 211±40**
*-достоверные отличия у здоровых беременных по сравнению с донорами (р<0,05).
*-достоверные отличия у беременных с УГИ любой этиологии по сравнению со здоровыми беременными (р<0,05).
Наибольшие различия в уровне цитокинов наблюдались у беременных с УГИ вирусной и смешанной этиологии. Мы обнаружили, что у данных пациенток наблюдалось повышение ИЛ-1а в 2,6 и 2,8 раз (соответственно), по сравнению со здоровыми беременными. С этим вероятно всего связан высокий
процент привычного невынашивания в данных группах. Частота самопроизвольных абортов у пациенток с вирусной инфекцией составила 85,2%, со смешанной инфекцией - 87,9%, тогда как у здоровых беременных - 23,7%. В свою очередь, содержание у беременных с УГИ вирусной и смешанной
этиологии снижено по сравнению со здоровыми беременными в 2,3 и 1,3 раза соответственно.
В целом же можно отметить, что выявленный дисбаланс в системе несомненно, имеет важное патогенетическое значение при развитии различных осложнений беременности на фоне урогенитальной инфекции. Подобные изменения концентрации можно использовать в диагностических целях, а также в качестве выявления потенциальной угрозы невынашивания беременности.
Во время беременности в связи с активацией многих механизмов иммунной, в том числе и противовирусной защиты, наблюдается возрастание концентраций ИЛ-12 (Tezuko Т., Sugita К., 1998). Результаты исследования проведенной работы подтвердили тот факт, что продукция ИЛ-12 повышена у беременных с вирусной инфекцией в 2 раза, по сравнению со здоровых беременных (р<0,05), тогда как у беременных с УГИ смешанной этиологии данный цитокин повышен в 2,2 раза. С одной стороны, ИЛ-12 при инфекционном процессе необходим для активации натуральных киллеров, и цитотоксических Т-лимфоцитов, с другой стороны, гиперстимуляция ТЫ неблагоприятно влияет на течение беременности (Tezuko Т., Sugita К., 1998).
В последние годы в литературе появилось большое количество работ по изучению системы интерферона у беременных с вирусной инфекцией (Ершов Ф.И. 1996). В проведенном исследовании было установлено, что ИФН7 не определялся в 100% случаев у беременных с вирусной инфекцией.
При исследовании цитокинов в группе беременных с УГИ бактериальной этиологии по сравнению со здоровыми беременными отмечено повышение концентрации в 1,3 раза, что благоприятно влияет на
течения беременности. Частота невынашивания беременности у пациенток данной группы составляет 23,7%.
На основании проведенного комплексного анализа цитокинового спектра у беременных данных групп можно сделать основной вывод: самые значительные нарушения в системе цитокинов наблюдаются у беременных с УГИ вирусной и смешанной этиологии.
Определение содержания цитокинов в пуповинной крови здоровых новорожденных
В нашей работе проведено изучение и сравнение содержания цитокинов в пуповинной крови здоровых новорожденных. На рисунках 2 и 3, в сыворотке крови новорожденных происходит повышение концентраций по
сравнению со здоровыми матерями и взрослыми донорами (р<0,05).
Рис. 2. Содержание цитокинов в сыворотке крови взрослых доноров и здоровых детей, рожденных здоровыми матерями.
Рис. 3. Содержание цитокинов в сыворотке крови здоровых беременных и здоровых новорожденных.
Это можно объяснить активацией клеток моноцитарно-макрофагального ряда в ответ на воздействие экзогенных антигенов (бактерии, вирусы, грибковая флора и т. д.) в результате перехода от стерильных условий внутриутробного развития (Ковальчук Л.В., Дегтярева М.В., 2000).
Определение содержания иитокинов в пуповинной крови новорожденных, родившихся от матерей с урогенитальной инфекцией В связи с тем, что у беременных с УГИ любой этиологии рождались как больные, так и здоровые дети мы решили провести сравнительную оценку цитокинов в этих группах (табл.2).
Здоровые и больные дети, рожденные от матерей с урогенитальной инфекцией бактериальной этиологии отличаются от здоровых детей, рожденных здоровыми матерями, по содержанию ИЛ-12 и ИФН7. Отмечено, что в группе детей, рожденных от матерей с УГИ бактериальной этиологии, содержание ИФН7 снижено в 45 раз, тогда как содержание ИЛ-12 повышено в 3 раза 0X0,05).
При сравнении концентрации цитокинов в группе детей бактериальной этиологии мы наблюдали существенные различия по содержанию и
ИЛ-12. Содержание ИЛ-1а у больных детей в 2,3 раза ниже по сравнению со здоровыми детьми, а концентрация ИЛ-12 у здоровых детей в 1,4 раза ниже по сравнению с больными детьми (р<0,05).
Здоровые и больные дети, рожденные от матерей с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии, отличались от здоровых детей, рожденных здоровыми матерями, по содержанию
ИФН7 в 100% случаев не определялся. Дефицит продукции ИФНу может иметь серьезные последствия при развитии инфекционного процесса. У новорожденных, в большей степени у недоношенных, снижена выработка ИФНу, что приводит к возникновению у них вирусных инфекций. Концентрация ИЛ-12 в 3 раза выше по сравнению со здоровыми детьми, рожденными здоровыми матерями (р<0,05).
Концентрация цитокинов в пуповинной крови больных и здоровых новорожденных,
Таблица №2
Бактериальная инфекция Вирусная инфекция Смешанная инфекция
Определяемые цитокины пкг/мл Здоровые дети от здоровых матерей Здоровые дети от матерей с УГИ бактериальной этиологии Больные дети от матерей с УГИ бактериальной этиологии Здоровые дети от матерей с УГИ вирусной этиологии Больные дети от матерей с УГИ вирусной этнологии Здоровые дети от матерей с УГИ смешанной этиологии Больные дети от матерей с УГИ смешанной этиологии
ИЛ-1а 1523±517 920±149 397±191* 2072±730 1033±464 2245±645 1300±285
ИЛ-1Ра 455±117 828±211* 760±181* 508±252 581±179 427±23б 686±329
ИФНу 1044±612 23±10* 19±4* 0* 0* 307±155 738±505
ИЛ-12 57±44 167±10* 226±28* 163±19* 196±35* 237±43* 302±45*
"-достоверные отличия у детей от матерей с УГИ по сравнению с детьми от здоровых матерей (р<0,05).
(
ИЛ-1а у больных детей, рожденные от матерей с УГИ вирусной этиологии снижен в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми (р<0,05), тогда как другие цитокины не имели существенных отличий.
При сравнении концентрации цитокинов у детей, рожденных от здоровых матерей и от матерей с УГИ смешанной этиологии обнаружено отличие по ИЛ-12 (р<0,05). У детей, рожденных от матерей с УГИ смешанной этиологии содержание ИЛ-12 повышено в 4,5 раза.
Концентрация ИЛ-1а у больных детей, рожденных от матерей с УГИ смешанной этиологии в 1,7 раз ниже по сравнению со здоровыми детьми (р<0,05).
Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать вывод, что как здоровые, так и больные дети, рожденные от матерей с УГИ любой этиологии, отличаются по содержанию в сыворотке крови данных цитокинов от детей, рожденных здоровыми матерями. При этом, спектр цитокинов как у больных, так и у здоровых детей, рожденных матерями с УГИ любой этиологии, не отличается от спектра цитокинов у их матерей.
У больных детей, рожденных от матерей с УГИ любой этиологии наблюдается снижение концентрации ИЛ-1а в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми.
Изучение особенностей окислительного метаболизма полиморфно-ядерных лейкоцитов здоровых беременных и беременных с урогенитальной инфекцией методом люминол-зависимой хемшюминисценции.
Изучение особенностей фагоцитарной системы женщин во время беременности представляет огромный интерес ввиду морфологических и функциональных перестроек иммунной системы и организма в целом в этот период.
Задачей данного исследования явилось изучение функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови здоровых беременных и беременных с урогенитальной инфекцией, оцениваемой по
продукции активных форм кислорода (АФК) в сравнении с окислительным метаболизмом полиморфноядерных лейкоцитов здоровых доноров.
Нами были исследованы образцы периферической крови пациенток на сроке гестации 35-40 недель (п=40). Продукцию активных форм кислородных радикалов изучали методом люминолзависимой хемилюминисценции.
Действие опсонизированного зимозана, стимулятора НАДФН оксидазы вызвало значительное повышение индуцированной выработки АФК. При изучении ЛХЛ нейтрофилов крови беременных с урогенитальной инфекцией было обнаружено, что данные клетки обладали измененной способностью продуцировать АФК как спонтанно, так и в ответ на стимуляцию, опсонизированным зимозаном. Наиболее выраженные изменения в кислородном метаболизме нейтрофилов наблюдаются в группе беременных с инфекцией вирусной этиологии. При действие опсонизированного зимозана резко снижена как спонтанная, так и индуцированная выработка АФК. По-видимому, этот феномен связан с длительной персистенцией вируса у больных и свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарных клеток.
Исходя из выше изложенного нарушение баланса цитокинов при беременности вероятно всего является одной из возможных причиной привычного невынашивания. В частности повышение концентрации более чем в 2,6 и снижение ИЛ-1Ра в 2,1 раз по сравнению со здоровыми беременными может явиться прогностическим критерием невынашивания беременности.
ВЫВОДЫ.
1. Неблагоприятными факторами риска развития внутриутробной инфекции являются: угроза прерывания беременности, анемия беременных, фетоплацентарная недостаточность в сочетании с наличием очагов хронической инфекции.
2. У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной и смешанной этиологии наблюдается выраженный дисбаланс в системе выработки цитокинов характеризующейся:
- возрастанием концентрация ИЛ-1а и снижением уровня рецепторного антагониста ИЛ-1, что соответствует наибольшей частоте внутриутробного инфицирования и в 61% случаев приводит к угрозе прерывания беременности.
- повышением продукции ИЛ-12 по сравнению со здоровыми беременными в 2 раза.
- отсутствием выработки в сыворотке крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии, что свидетельствует о необходимости проведения интерферонотерапии.
3. У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии наблюдается выраженный дефицит продукции активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, что является показанием к назначению иммунотерапии.
4. Здоровые и больные дети, рожденные от матерей с урогенитальной инфекцией любой этиологии не отличаются по содержанию основных цитокинов от их матерей. У инфицированных детей в связи с незрелостью иммунной системы наблюдается снижение концентрации ИЛ-1а в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми.
5. У здоровых и больных новорожденных, рожденных от матерей с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии не определялся в 100% случаев в пуповинной крови, что является показанием к назначению терапии препаратами группы интерферона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Женщин с наличием очагов хронической инфекции, с отягощенным гинекологическим анамнезом, с акушерской патологией (сочетание длительной угрозы прерывания беременности, анемии и фетоплацентарной недостаточности) необходимо рассматривать как группу риска по внутриутробному инфицированию.
2. В план обследования пациенток, входящих в группу риска по ВУИ, кроме комплексного клинико-лабораторного обследования, может быть включено определение концентрации цитокинов:
ИЛ-12 И ИФН7, являющихся маркерами наличия внутриутробной инфекции.
3. Беременным с УГИ вирусной этиологии, так и их новорожденным необходимо проведение терапии препаратами группы интерферона.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец. «Диагностическое значение амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании». Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Юбилейный сборник, посвященный 200-летию Московской городской клинической больнице им. Н.И. Пирогова и 80-летия совместной работы кафедры и больницы. Под редакцией проф. О.В. Макарова. Москва, 2002, с.94-99.
2. О.В. Макаров, И.В. Бахарева, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, А.Н. Таранец. «Диагностическое значение исследования амниотической жидкости в норме и при внутриутробном инфицировани». /Акушерство и гинекология, 2003г., №4, с. 3-4.
3. Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, О.В. Макаров, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец. «Клеточные и гуморальные компоненты амниотической жидкости в норме и при внутриутробном инфицироваии». /Иммунология, 2003.,т.24,№6,с.350-351.
4. О.В. Макаров, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец. «Современные представления о внутриутробной инфекции». /Акушерство и гинекология, 2004г., №1, с. 10-13.
5. И.В. Бахарева, А.Н. Таранец, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Е.Н. Долгина. «Функциональная активность нейтрофилов и система цитокинов у беременных с урогенитальной инфекцией». /Вестник Российского государственного университета. Специальный выпуск: акушерство и гинекология. - М., РГМУ,- 2004, № 5 (36), с.41-45.
X* v i
t ■ !
Тираж 100экз I ? » »
? * t *
пШ/ . .443
Оглавление диссертации Таранец, Алла Николаевна :: 2005 :: Москва
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1. ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о внутриутробной инфекции. —
1.1.1. Эпидемиология.
1.1.2. Этиология.
1.1.3 Патогенез внутриутробной инфекции
1.1.4 Диагностика внутриутробной инфекции
1.2 Клинические проявления внутриутробной инфекции у плода—
1.3 Цитокины в диагностики внутриутробных инфекций
1.3.1. Классификация и основные свойства цитокинов
1.3.2. Роль системы цитокинов при внутриутробной инфекции
2. ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Определение концентраций цитокинов в сыворотке крови
2.2. Получение мононуклеарных клеток и нейтрофнлов периферической крови с использованием градиента плотности фиколл-урографина
2.3. Определение продукции активных форм кислорода методом люминолзависимой хемилюминесценции
2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
ГРУПП
ГЛАВА 4.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙс/ / '
4.1. Определение содержания цитокинов в периферической крови здоровых беременных.
4.1.1. Сравнительный анализ концентрации ннтерленкнна-!« в сыворотке крови беременных исследуемых групп.
4.1.2. Сравнительный анализ концентраций рецепторного антагониста ИЛ-1а в сыворотке периферической крови беременных исследуемых групп.
4.1.3. Сравнительный анализ концентраций интерлейкина-12 в сыворотке кровн беременных исследуемых групп.
4.1.4. Сравнительный анализ концентраций интерферона у в сыворотке крови беременных исследуемых групп.
4.2. Определение содержания цитокинов в пуповшшой крови здоровых новорожденных.
4.2.1. Сравнительный анализ концентраций цитокинов в пуповшшой крови новорожденных, родившихся от матерей с УГИ вирусной этиологии.
4.2.2. Сравнительный анализ концентраций цитокинов в пуповшшой кровн новорожденных, родившихся от матерей с УГИ бактериальной этиологии.----------------------------------------------------—
4.2.3. Сравнительный анализ концентраций цитокинов в пуповшшой крови новорожденных, родившихся от матерей с УГИ смешанной этиологии.
4.3. Изучение особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов здоровых беременных и беременных с урогенитальной инфекцией.
4.3.1. Исследование продукции активных форм кислорода полнморфноядерными лейкоцитами периферической крови здоровых беременных и беременных с УГИ методом люмпнолзависимиой хемшномшшеценции.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Таранец, Алла Николаевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Инфекционная патология является ведущей причиной как заболеваемости, так и смертности новорожденных.
Процент рождения детей с проявлениями внутриутробной инфекции составляет от 10% до 53% (200). При внутриутробном инфицировании плода мертворождаемость достигает от 14,9% до 16,8%, а ранняя неонатальная заболеваемость — от 5,3% до 27,4% (130). Во многих случаях новорожденные погибают от таких причин, как асфиксия, респираторный дистресс-синдром, внутричерепные кровоизлияния, которые провоцируются инфекцией.
Внутриутробная инфекция представляет сложную диагностическую проблему. Ведущее место в патогенезе реализации внутриутробной инфекции принадлежит иммунологическим аспектам, поэтому изучение иммунологических взаимоотношений при беременности, осложненной урогенитальной инфекцией, представляет определенный интерес.
В реализации иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в организме матери большую роль играет система фагоцитарных клеток и регуляторных протеинов - цитокинов. С одной стороны, фагоцитарные клетки осуществляют защитную функцию посредством выработки — активных форм кислорода и оксида азота, с другой стороны, фагоциты выполняют важную регуляторную функцию, секретируя универсальные медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины (198).
Установлено, что в течение всей беременности система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций, межклеточных взаимодействий в эндометрии, в согласовании эндокринных эффектов, а также в процессе инвазии трофобласта. Однако при различных воспалительных заболеваниях эта система функционирует еще и как защитный агент. Нарушение в системе цитокинов, связанное с персистенцией патогенов в организме, отрицательно влияет на течение беременности.
Согласно современным представлениям нормальное течение беременности является результатом преобладания Т-хелперов второго типа (ТЪ2) в эндометрии, благодаря которому становится возможной продукция блокирующих антител, скрывающих антигены трофобласта от распознавания иммунной системы матери (31,203). ТЫ и ТЬ2 находятся в антагонистических отношениях. Напротив, гиперфункция ТЫ, возникающая при наличии инфекции, приводит к воспалительным явлениям в эндометрии и вероятно является причиной невынашивания беременности (97,98).
В осуществлении антибактериальной и противовирусной защиты организма необходимым этапом является активация фагоцитов, и его наиболее яркое функциональное проявление - «кислородный взрыв». Суть этого процесса сводиться к выработке активных форм кислорода (АФК), играющих важную роль в защите организма от инфекции. ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Целью настоящего исследования явилось комплексное исследование системы цитокинов и функциональной активности фагоцитов в сыворотке крови беременных и новорожденных с внутриутробным инфицированием, для улучшения диагностики и качества лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Провести анализ течения, прогноза беременности, родов и послеродового периода у беременных с урогенитальной инфекцией на основании комплексного клинико-лабораторного обследования беременных с урогенитальной инфекцией, для выделения группы риска по внутриутробному инфицированию.
2. Определить роль цитокинов: (интерлейкина-1а, рецепторного антагониста интерлейкина-1а, интерлейкина-12, интерферона-у) как маркеров внутриутробной инфекции.
3. Провести анализ содержания цитокинов в пуповинной крови здоровых и больных новорожденных.
4. Оценить состояние фагоцитарной активности по уровню продукции активных форм кислорода полиморфноядерными лейкоцитами при внутриутробной инфекции.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Показано, что соотношение ИЛ-1а — ИЛ-1Ра в сыворотке периферической крови беременных, можно рассматривать как один из маркеров невынашивания беременности при внутриутробной инфекции. Так у беременных со смешанной и вирусной инфекцией с высоким уровнем ИЛ-1а и снижением уровня ИЛ-1Ра в 60% - 80% случаев отмечается невынашивание беременности.
2.Увеличение уровня ИЛ-12 в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной и смешанной этиологии в 48,5% - 53% случаев наблюдаются преждевременные роды.
3.Уменьшение продукции активных форм кислорода нейтрофилами при урогенитальной инфекции вирусной этиологии свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарных клеток.
4.У больных детей, рожденных от матерей с УГИ любой этиологии наблюдается снижение концентрации ИЛ-1а в среднем в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Снижение функциональной активности фагоцитарных клеток и дисбаланс в системе цитокинов, а именно повышение выработки ИЛ-1а, ИЛ-12, и снижение выработки ИЛ-1Ра, ИФНу в сыворотке периферической крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии и в пуповинной крови новорожденных могут быть использованы для прогноза беременности, родов и определении показаний к иммунокоррекции.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Увеличение процента невынашивания у беременных с вирусной и смешанной инфекцией коррелирует с увеличением продукции ИЛ-1а и снижением ИЛ-1Ра в сыворотке крови. Соотношение ИЛ-1а - ИЛ-1Ра может служить маркером внутриутробного инфицирования и в 61% случаев приводит к прерыванию беременности.
2. Продукция ИЛ-12 повышена у беременных с урогенитальной инфекцией любой этиологии по сравнению со здоровыми беременными в 2 раза.
3. У беременных с вирусной инфекцией, по сравнению с контрольной группой, ИФНу не определялся в 100% случаев, что может являться следствием иммунносупрессивного действием вируса на систему интерферроногенеза.
4. При вирусной инфекции продукция активных форм кислорода нейтрофилами резко снижена по сравнению со здоровыми беременными, что свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарных клеток.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ:
Предложенная методика внедрена в практику работы родильного дома №10, родильного отделения ГЪ №8 и гинекологических отделений ГКБ №55, а также в учебном процессе студентов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:
Диссертация изложена на 125 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 26 рисунками и 3 гистограммами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ цитокинов и окислительного метаболизма нейтрофилов у беременных и новорожденных с урогенитальной инфекцией"
выводы.
Неблагоприятными факторами риска развития внутриутробной инфекции являются: угроза прерывания беременности, анемия беременных, фетоплацентарная недостаточность в сочетании с наличием очагов хронической инфекции.
У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной и смешанной этиологии наблюдается выраженный дисбаланс в системе выработки цитокинов характеризующейся:
- возрастанием концентрация ИЛ-1а и снижением уровня рецепторного антагониста ИЛ-1, что соответствует наибольшей частоте внутриутробного инфицирования и в 61% случаев приводит к угрозе прерывания беременности.
- повышением продукции ИЛ-12 по сравнению со здоровыми беременными в 2 раза.
- отсутствием выработки ИФНу в сыворотке крови беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии, что свидетельствует о необходимости проведения интерферонотерапии.
У беременных с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии наблюдается выраженный дефицит продукции активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, что является показанием к назначению иммунотерапии.
Здоровые и больные дети, рожденные от матерей с урогенитальной инфекцией любой этиологии не отличаются по содержанию основных цитокинов от их матерей. У инфицированных детей в связи с незрелостью иммунной системы наблюдается снижение концентрации ИЛ-1а в 2 раза по сравнению со здоровыми детьми.
У здоровых и больных новорожденных, рожденных от матерей с урогенитальной инфекцией вирусной этиологии ИФНу не определялся в 100% случаев в пуповинной крови, что является показанием к назначению терапии препаратами группы интерферона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Женщин с наличием очагов хронической инфекции, с отягощенным гинекологическим анамнезом, с акушерской патологией (сочетание длительной угрозы прерывания беременности, анемии и фетоплацентарной недостаточности) необходимо рассматривать как группу риска по внутриутробному инфицированию.
В план обследования пациенток, входящих в группу риска по ВУИ, кроме комплексного клинико-лабораторного обследования, может быть включено определение концентрации цитокинов: ИЛ-1а, ИЛ-] Ра, ИЛ-12 и ИФНу, являющихся маркерами наличия внутриутробной инфекции. Беременным с УГИ вирусной этиологии, так и их новорожденным необходимо проведение терапии препаратами группы интерферона.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Таранец, Алла Николаевна
1. Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем. //Изд-во Витебского мед. института. 1996. - с.280.
2. Айламазян Э.К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1993. - №2. - с.5-13.
3. Анохин В.А., Хаертынов Х.С., Хасанова Г.Р. Внутриутробная инфекция (Клиника, диагностика и профилактика). // Медицина. -1999.-c.95.
4. Антонова С.А., Гаспарян H.A. Микрофлора околоплодных вод при беременности, осложненной инфекционными заболеваниями. //Актуальные вопросы акушерства. 1987. - с.57-60.
5. Арсланян К.Н. Состояние новорожденных, матери которых во время беременности перенесли инфекционные заболевания. // Науч. цент, инс-т. усовершенствования врачей. 1983. Т.260, - с.28-32.
6. Ахмадеева З.Н. Внутриутробные инфекции. // Здравоохр. Башкортостан, спец. вып. 1999. -№3. - с.75-81.
7. Ахундова Т.Г., Алимарданова Д.Ф. Влияние неспецифических инфекций на течение и исход беременности. // Мед. журн. 1985. -№10. - с.53-57.
8. Баткаев Э.А., Лилова Е.В. Лечение генитального герпеса и урогенитального хламидиоза. Учебное пособие. // Изд-во РМАПО МЗ РФ 1999. - с.22.
9. Башмакова И.В., Заварзина Л.П. Система профилактики перинатальных инфекций в современной популяции беременных. // Инфекции в акушерстве, гинекологии и перинаталогии. V Поволжская научно-практическая конф. г.Саратов. 1999. - с.23-30.
10. Бехало A.B. Внутриутробная инфекция у плода. // Тез. докл.г.Саратов. 2ООО. - с.230-235.
11. Богданова Н.М. Развитие детей разного возраста с внутриутробным инфицированием. // СПБ 1996. - с.25. Санкт-Петербург.
12. Бубнова Н.И., Гуртова Б.А., Пустотина O.A., Младковская Т.Б. Значение исследования амниотической жидкости в диагностике врожденных инфекций. // Материалы П Российского форума «Мать и дитя». М. 2000. - с.22-23.
13. Васильев М.М. Особенности клиники мочеполового трихомониаза, совершенствование диагностики и лечения. // Дисс.д.м.н., М. -1990.
14. Васильев М.М. Современные проблемы диагностики и лечения трихомонадной инфекции. 1998. Т.4. - с.39.
15. Володин H.H., Дегтярева М.В., Симбирцев A.C., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Долгов В.В. Роль про-и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей. // Internat. Jour, on Immunorehabilitation. — 2000. v.2. №1. - p. 175-184.
16. Газовская Л. А. Клиническое течение и лабораторная диагностика внутриутробной инфекции. // Автореф. к.м.н. М. 1997.
17. Голубцов Б.В. Роль и профилактика внутриутробного инфицирования плода в снижение перинатальной смертности. // УШ съезд детских врачей Украины. 1987.
18. Голубцов П.С. Перинатальные аспекты внутриутробного инфицирования. // к.м.н. г.Омск. 1999. - с.24.
19. Глуховец Н.Г. Функциональная морфология тимуса при внутриутробном инфицировании. // Облает, детская клинич. б-ца: клинико-диагностические и организационные проблемы. Сборник науч. трудов. 1994. - с. 116-119.
20. Девис П.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного. //М. -1987.
21. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин H.H., Ковальчук JI.B. Роль интерлейкина -lß и фактора некроза опухоли -а у новорожденных детей в норме и при патологии. // Педиатрия. 1996. -№1. - с.93-97.
22. Денисов С.А. Состояние маточно-плацентарного кровотока у беременных с бактериальными инфекционными заболеваниями. // Акуш. и гинек. 1987. - №8. - с.15-18.
23. Долгих Т.И., Белослюдцева JIM., Дроздова С.Г., Долгих Д.В. Внутриутробные инфекции: аспекты заболеваемости и смертности новорожденных. // Теорет. и клинич. аспекты неотложных состояний. Матер, научно-практической конф. г.Омск. — 1999. — с.66-67.
24. Дурова A.A., Симакова М.Г., Смирнова B.C. Этиология и патогенез внутриутробной инфекции. // Акуш. и гинек. — 1995. — №6. — с.9-13.
25. Дыба Е.Д. Диагностические критерии внутриутробного состояния плода основанные на применение метода компьютерной дермографии, при неосложненном и осложненном течении беременности. // Дисс. к.м.н. г.Владивосток. 1997. - с. 165.
26. Евсюкова И.И. Внутриутробные инфекции: хламидийная инфекция матери и ее влияние на потомство. // Terra medica. 1996. -№4. - с.31-35.
27. Елизарова И.П. Особенности развития и состояния иммунологической реактивности новорожденных от матерей с инфекционными заболеваниями. // г.Минск. 1980. - с.54-59.
28. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. // Медицина. 1996. - №3. - с.240-243.
29. Жигулова Н.В. Беременность и экстрагенитальные заболевания. // г.Минск. 1983. - с.58-64.
30. Зворыгин С.А., Баженов Е.П., Буравлева A.M., Федорова И.В., Шемякина JI.C. Клинико-анатомический анализ хламидийной внутриутробной инфекции. // Человек и его здоровье: сборник науч.тр. г.Курск. 1998. - Вып. 1. - с.29-31.
31. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. //Медицина. 1988. - с.256.
32. Иванова О.В., Коновалова Т.Н., Аутеншлюс А.И. Иммунный статус беременных женщин с внутриматочной инфекцией и новорожденных с внутриутробным инфицированием. // Бюл. Сиб. отд. РАМН. 1996. -№1. - с. 85-89.
33. Казанцев А.П., Попова Н.И. Внутриутробные инфекционные заболевания детей и их профилактика. // JI. Медицина. 1980. - с.232.
34. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. // Клин. лаб. диагн. №11. - с.21-32.
35. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод. // М. Медицина. 1978 - с.216.
36. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рыбакова Э.И. Система цитокинов. // Учеб. пособие. М. РГМУ. 2000. - с.64.
37. Ковальчук Л.В., Чередиев A.A. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии. // Итоги науки и техн. ВИНИТИ, сер. Иммунология. М. 1991. Т.27. - с.101-114.
38. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. // М 1995.
39. Крюкова А.Г., Вишнякова О.В., Маева З.М., Ильина В.И. Внутриутробная инфекция плода и новорожденного. // Здравоохр. Башкортостан, спец. вып. 1999. - №3. - с. 113-116.
40. Кузнецова В.А., Воронцова И.В., Голубев A.B., Уваров A.A. Внутриутробное инфицирование недоношенных новорожденных. // Вестник Ивановской мед. академии. 1998. - №3. - с.92.
41. Кузневич Н.В., Изотова Т.А., Князева Г.П. Внутриутробное инфицирование плода. // Соврем, диагн. техн. в практике здравоохр. Ханты-Мансийского автономного округа. г.Сургут. 1999. - с. 143144.
42. Кузмин В.Н. Значение внутриутробной инфекции в акушерской патологии. // Дисс. к.м.н. М. 1995. - с. 160.
43. Кузмин В.Н., Шабанова E.H., Котебенко E.H. Внутриутробное инфицирование новорожденных от матери с цитомегаловирусной инфекцией. // Неотложная хирургия: сборник статей. М. 1999. -с.174-175.
44. Лаврова Д.Б., Самсыгина Г.А., Михайлов A.B. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода. // Педиатрия.-1997.- №3. с.94-99.
45. Лаврова Д.Б. Характеристика внутриутробного инфицирования новорожденных микроорганизмами урогенитального тракта женщин. // Дисс. к.м.н. г.Саратов.- 1998.- с. 122.
46. Лозовская Е.С. Прогнозирование и дифференциально-этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций. // Мед. рекомендации. М. 1992. - с.25.
47. Левкович М.А. Серодиагностика и иммунологические аспекты риска развития внутриутробной цитомегаловирусной и токсоплазменной инфекции. // Дисс. к.м.н. г. Ростов-на-Дону. 1994. — с. 122.
48. Линева О.И. Профилактика внутриутробной инфекции плода. // Пленум Российской Ассоциации акушеров и гинекологов, «инфекция в акушерстве и гинекологии» г. Саратов. 1999. - с.22-30.
49. Макарова М.Е., Кущ A.A. Руководство по лабораторной диагностике цитомегаловирусной инфекции для врачей. // М. 1996. — с. 19.
50. Мансурова Р.Ф., Панова Л.Д., Ахмадеева З.И., Булатова С.Г., Исхакова З.Н. Случай внутриутробной герпетической инфекции. //Здравоохранение Башкортостана 1995. -№2 -с.74-75.
51. Михайлов A.B., Гасанова Т.А., Лаврова Д.Б. Эффективность выделения групп риска по внутриутробному инфицированию в акушерском стационаре. // Инструментальные методы исследования по врачебной практике. г.Саратов. 1999. - с.213-215.
52. Непокульчицкая Н.В., Долгина E.H., Самсыгина Г.А. Иммунологическая характеристика детей первых трех месяцев жизни с внутриутробной и постнатальной инфекцией. // Педиатрия. 1994. -№6. - с.23-26.
53. Непокульчицкая H.B. Характеристика некоторых показателей иммунореагирования у детей с внутриутробной и постнатальной инфекцией. //Дисс. к.м.н. М 1995. - с. 124.
54. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность. // 3111111. — 1995.-№3,-с. 12-15.
55. Мисевич Л.Л., Бахмут Е.В., Королькова Е.Л., Гришина М.Э., Косидеева С.Г., Умарова A.A. К вопросу о диагностике внутриутробной инфекции у новорожденных. // Акуш. и гинек. 1998. -№3. - с. 16-20.
56. Ожегов A.M., Мальцев C.B., Мякишева Л.С. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция. // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии: вчера, сегодня, завтра, сбор. науч. труд. г. Нижний Новгород. 1999. - с. 174-175.
57. Орехов К.В., Голубева М.В. Внутриутробные инфекции герпетической и цитомегаловирусной этиологии. // Актуальные вопросы педиатрии. г.Нальчик. 1997. - с. 84-91.
58. Орловская И.В. Диагностика внутриутробной герпес-вирусной инфекции у новорожденных с церебральными изменениями. // Дисс. к.м.н. М.-1995.-с. 128.
59. Островская О.В. Особенности дородовой диагностики внутриутробной герпетической инфекции. Тактика ведения беременных инфицированных вирусом простого герпеса. // г.Хабаровск. 1998. - с. 16.
60. Павлова E.B. Клинико-диагностические критерии внутриутробного развития и раннего неонатального инфицирования и инфекции у новорожденных детей. // Дисс. к.м.н. М. 1988. - с.204.
61. Пахомова Ж.Е., Каримов А.Х. Диагностическое значение биофизического профиля плода у беременных с риском на реализацию инфекции. // УЗИ диагностика. 1996. - №3. - с. 13-15.
62. Поздеев O.K., Покровский В.И. Внутриклеточные паразиты: бактерии семейства Chlamydiae, Rickettsiacea и Bartonellaceae. // Мед. микробиол. М. 1999. - с.529-555.
63. Понамарева H.A., Газазян М.Г., Ангалева E.H., Мосолова Г.Н., Феоктистова Н.И. Современные подходы к диагностике внутриутробного инфицирования. // Матер. II Российского форума «Мать и дитя». М. 2000. - С.32-33.
64. Пустотина O.A. Клинические, морфологические и цитологические критерии диагностики внутриутробной инфекции и прогнозирование осложнения у матери и новорожденного. // Дисс. к.м.н. М.-1999.-с. 101.
65. Пухнер А.Ф., Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. // М. 1995.
66. Раисова А.Т. Внутриутробные инфекции. // Клиницист. 1995. -№1. - с.52-58.
67. Русанова H.H. Внутриутробное бактериальное инфицирование недоношенных детей. // Дисс. д.м.н. М. 1988. - с.230.
68. Савичева A.M. Урогенитальный хламидиоз и репродуктивное здоровье женщины. // Тез. докл. VII Рес. съезда, дерматологов-венерологов. г.Казань. 1996. ТЗ. - с.121.
69. Савичева A.M. Хламидиоз-болезнь молодых. // Материнство. -1996.-№2.-с. 14-16.
70. Савичева A.M., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. // Под рук.Айламазяна Э.К Н.Новгород; Изд-во. НГМА. - 1998. - с. 182.
71. Савичева A.M., Башмакова М.А. Особенности акушерских инфекций. //Вестник. 1997. -№3. - с.79-81.
72. Савичева A.M., Башмакова М.А., Иванова Р.Д. Актуальные микробиологические и клинические проблемы хламидийных инфекций. ИМ. 1990. - с.55-57.
73. Савичева A.M., Парфенова Т.М., Говорун В.М. // Хламидиоз. Современные подходы к диагностике и лечению. М. -1996. с.61.
74. Саморядина И.Г., Егармила Л.О., Волков В.В. Внутриутробные инфекции в акушерстве и педиатрии. // Материалы краевой итоговой научно-практической конференции по акушерству и гинекологии. г.Барнаул. 1997. - с.59-64.
75. Самохин П.А., Ерман Б.А., Пулакина Л.Г., Теплякова С.А. Морфологическая диагностика внутриутробного хламидиоза и его клинико-анатомическая характеристика. Архив, патол. 1997. - №5. -с.27-31.
76. Серов В.Н., Краснопольский В.И., Делекторский В.В. // Хламидиоз. Клиника, диагностика, лечение. Метод, рекомен. — М. — 1997.-23.
77. Сидорова И.С., Макаров И.О., Сидоров A.A., Рязанова Е.С., Кузнецов М.И., Галунина А.П. Особенности течения беременности и исходов родов при внутриутробном инфицировании плода. // Росс, вест, перинатологии и педиатрии. 1997. -№1. - с. 15-20.
78. Сидорова И.С, Макаров И.О., Макарова И.И., Здокова А.Б. Состояние фетоплацентарной системы при внутриутробном инфицировании плода. // Пленум Российской ассоциации акушеров-гинекологов: инфекции в акушерстве, гинекологии и перинаталогии.
79. V Поволжская научно-практическая конф. г.Саратов. 1999. - с. 158160.
80. Сидорова И.С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, вирус простого герпеса, цитомегаловирусная инфекция // Росс. вест, перинатологии и педиатрии. 1998. -№3. — с. 713.
81. Сидорова И.С., Черниенко И.Н., Сидоров A.A. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицирование плода. // Росс. вест, перинатологии и педиатрии. 1998. -№4. — с. 1317.
82. Симакова М.Г., Смирнова B.C., Овечко-Филиппова JI.H., Дурова A.A. Клиника, диагностика и лечение внутриутробной инфекции. //Акуш. и гинек. 1995. - №4. - с.7-10.
83. Теплякова С.А. Лабораторная диагностика и клинико-морфологическая характеристика внутриутробной хламидийной инфекции. //Дисс. к.м.н. г.Челябинск. 1998. -с.123.
84. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г. Т. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов. // Вестник. 1999. - №3. - с.37-44.
85. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности. // Дисс. к.м.н. М. 2000. - с. 110.
86. Цинзерлинг A.B. Инфекционные поражения плода и их роль в перинатальной смертности. // Общее собрание. 56 сессия. — 1987. — с.33-35.
87. Цхай В.Б. Роль эхографии в пренатальной диагностике внутриутробного инфицирования. // Матер, науч-практич. конф. «Перинатальная анестезиология, интенсивная терапия матери, плода и новорожденного». г.Екатеринбург, сборн. науч. труд. 1999. -с.270-272.
88. Черниенко И.Н. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицировании. // Дисс. к.м.н. М. 1999. - с. 115.
89. Чешик С.Г., Малышев H.A., Досев Л.Д., Иванова Л.А., Мартынова В.Н., Стаханова В.М. Цитомегаловирусная инфекция у рожениц и внутриутробное инфицирование плода. // Педиатрия. -1995. №3. - с.33-36.
90. Чешик С.Г., Малышев H.A., Досев Л.Д., Иванова Л.А. Профилактика врожденной цитомегаловирусной инфекции. // Матер. II Росс, форума «Мать и дитя». М. 2000. - с. 169-170.
91. Шабалов Н.П. Проблема классификации внутриутробной инфекции. // Педиатрия. 2000. - №1. - с. 87-91.
92. Шушакова Л.Н. Внутриутробная инфекция, как один из факторов хронической фетоплацентарной недостаточности // Материалы краевой итоговой научно-практической конференции по акушерству и гинекологии. г.Барнаул. 1997. - с.83-87.
93. Яковлева Н.И. Естественные антитела и иммуноглобулины при инфекционной патологии у беременной. // Дисс. к.м.н. 1986. -с.110.
94. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и в патологии. // Иммунология. 1997. -№5. -с.7-14.
95. Abbas A., Lichtman A., Pober J. Cellular and Molecular Immunology. // 2-nd. Saunders Company. Philadelphia. 1994. - p.492.
96. Alaniz Sanchez A. Chamydia trachomatis and displasia cervical. // Gynec. Obstet. 1995. - vol. 63. -p.377-381.
97. Askienazy-Elbar M. Infection diseases in obstetrics and gynecology. // Gynec. Obstet. 1996. - №4. - p. 143-148.
98. Benitz W., Han M., Madan A., Ramachandra R. Serial serum C-reactive protein levels in the diagnosis of neonatal infection. // Pediatrics. -1998. №4. - p.41-48.
99. Bessler H., Mendel C., Straussberg R., Aloni D., Sirota L. Effects of dexamethasone on IL-lß, IL-6, and TNF-a production by mononuclear cells of newborns and adults. // Biol, of the Neonat. 1999. - vol. 75. -№4. - p.225-233.
100. Bodeus M., Hubinont C., Bernard P., ThomasK., Goubau P. Prenatal diagnosis of human cytomegalovirus by culture and polymerase chain reaction. // Prenat. Diagn. 1999. - vol. 19. -№4. -p.314-317.
101. Bodeus M., Feyder S., Goybau P. Avidity of Ig G antibodies distinguishes primary from non-primary cytomegalovirus infection in pregnant woman. // Clin. Diagn. Virol. 1998. - vol. 9. -№1. - p. 9-16.
102. Bona E., Andersson A., Blomgren K., Gilland E., Puka-Sundvall M., Gustafson K., Hagberg H. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ischemia in immature rats. // Pediatric. Research. 1999. - vol. 45. -№5. -p.118-121.
103. Braun U., Schonmann M., Hilbe M., Strasser M. Intrauterine infection with bovine virus diarrhea virus on alpine communal pastures in Switzerland. //Zentralbl. Veterinarnarmed. 1999. - vol. 46. — №1. — p.13-17.
104. Cai Z., Pan Z., Pang Y., Evans O., Rhodes P. Cytokine induction in fetal rat brains and brains injury in neonatal rats after maternal lipopolysaccharide administration. // Pediatric Reseach. 2000. - vol. 45. -№4. - p.22-32.
105. Cassll C., Waites K., Crouse D., et. al. Association of Ureaplasma urealyticum infection of the lower respiratory tract with chronic lung disease and death in very-low-birth-weight infants. // Lancet. 1988. - vol. 2. — p.240-244.
106. Chwalisz K.3 Benson M.3 Scholz P., et al. Cervical ripening with the cytokines IL-8, IL-ip and tumour necrosis factor TNF- a in guinea pigs. //Obstet. Gynecol. 1996. - vol. 170. - p. 192-195.
107. Corey R., Flynn J. Maternal intrauterine herpes simplex virus infection leading to persistent fetal vasculature. II Arch. Ophthalmol. -2000. vol. 118. - №6. - p.837-840.
108. Coultrip L., Grossman J. Evaluation of rapid diagnostic tests in the detection of microbial invasion of amniotic cavity. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - vol. 167. - p. 1092-1095.
109. Dammann O., Leviton A. Maternal intrauterine infection, cytokines, and brain damage in the preterm newborn. // Pediat. Res. 1997. -vol. 42.-№1,-p. 1-8.
110. Dong Y., Clair P., Ramzy I., et al. A microbiologic and clinical study of placental inflammation at term. // Obstet. Gynecol. 1987. - vol. 70.-p. 175-182.
111. Dong Z., Zhou S., Li Y., Liu R. Detection of a human parvovirus intrauterine infection with the polymerase chain reaction. // J. Reprod. Med. 2000. - vol. 45. - №5. - p.410-412.
112. Duff P., Kopelman N. Subclinical intra-amniotic infection in asymptomatic patients with refractory preterm labor. // Obstet. Gynecol.-1987.-vol. 69. — p.756-759.
113. Dwyer R. Chlamydial infection. // Brit. J. Vener. Dis. 1972. -vol. 48. -p.452-459.
114. Fejgin M., Cohen I., Horvat-Kohlmann M., Charles A., Luzon A., Samra Z. Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: can it cause an intrauterine infection? // Isr. J. Med. Sci. 1997. - vol. 33. - №2. -p.98-102.
115. Galen R., Gambino S. Evaluation of laboratory tests: comparing sensitivity and specificity data. In: Beyond normality: the predictive value and efficiency of medical diagnosis. // New Your: John Wiley. 1975-p.131-140.
116. Garite T., Freeman R. Chorioamnionitis in the preterm gestation. // Obstet. Gynecol.- 1982. vol. 59.-p.539-545.
117. Gibbs R., Blanco J., Clair P., Castañeda Y. Quantitative bacteriology of amniotic fluid from women with clinical intraamniotic infection at term. J J J. Infect.Dis. -1982. vol. 145. - p. 1-8.
118. Gibbs R., Castillo M., Rodgers P. Management of acute chorioamnionitis . //Obstet. Gynecol 1980. - vol. 136. -p.709-713.
119. Goldenberg R., Hauth J., Andrews W. Intrauterine infection and preterm delivery. // N. Engl. J. Med. 2000. - vol. 342. - №20. -p. 15001507.
120. Grangeot-Keros L., Simon B., Audibert F., Vial M. Should we routinely screen for cytomegalovirus antibody during pregnancy? // Intervirology- 1998. vol. 41. -№4-5. -p. 158-162.
121. Gravett M., Hitti J., Hess D., Eschenbach D. Intrauterine infection and preterm delivery: evidence for activation of the fetal hypothalamic -pituitary adrenal axis. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - vol. 182. -№6. -p.1404-1413.
122. Hallidey H., Hirata T. Perinatal infection. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. - vol. 133. -p.405-410.
123. Heine R., Wiesenfeld H., Mortimer L., Greig P. Amniotic fluid defensins: potential markers of subclinical intrauterine infection. // Clin. Infect. Dis. 1998. - vol. 27. -№3. -p.513-518.
124. Hillier S., Krohn M., et al. A case-controlled study of chorioamnionitic infection and histologic horioamnionitis in prematurity. // Eng. J. Med. 1988. - vol. 319. -p.972-978.
125. Horn L., Rose I. Placental and fetal pathology in intrauterine viral infection. //Intervirology. 1998. - vol. 41. -№ 4-5. -p.219-225.
126. Hoskins A., Johnson T., Winkel S. Leukocyte esterase activity in human amniotic fluid for the rapid detection of chorioamnionitis. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - vol. 157. -p.730-732.
127. Inglis R., Kuno K., Peeper Q., Witkin S. Detection of tumor necrosis-a, IL-6, and fetal fíbronectin in the lower genital tract duringpregnancy: relation to outcome. I I Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. -vol. 171.-p.5-10.
128. Kelly R., Leask R., Calder A. Choriodecidual production of IL-8 and mechanism of parturition. // Lancer 1992. - vol. 339. - p.776-777.
129. Kenney J., Masada M., Allison A. Development of quantitative two-site ELISAs for soluble proteins. // Laboratory methods in immunology. Boca Raton. Florida. 1990. - vol. 1. - p.232-240.
130. Kirwald H., Montag A. Stage 3 syphilis of the mouth cavity. // Laryngorhinootologie 1999. - vol. 78. - №5 - p.254-258.
131. Kuby J. Immunology. //- 2nd /ed/. Freeman and Co.N.Y. 1994. -p.25-30.
132. Leikin E., Garry D., Visintainer P., et al. Correlation of neonatal nucleated red blood cell counts in preterm infants with histologic chorioamnionitis. //Am. J. Obstet. Gynecol 1997.-vol. 177-p.27-30.
133. Leviton A., Paneth N., Reuss M., et al. Maternal infection, fetal inflammatory response and brain damage in very low birth weight infants. // Pediatric Recearch 1999,- vol. 45. - №5 - p.49-56.
134. Liy Z., Men K., Xu D. A follow-up study on correlated factors for intrauterine infection of hepatitis B virus. // Chung. Fang. Chili. 1997-vol. 31. - №5 - p.263-265.
135. Lockwood C., Wein R., Casal D. Increased IL-6 concentrations in cervical secretions are associated with preterm delivery. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1994.-vol. 171,-p.109-112.
136. Maberry M., Gilstrap I., Bawdon R., et al. Anaerobic coverage for intra-amniotic infection. Material and perinatal impact. // Am. J. Perinatal. -1991.-vol. 8-p.338.
137. Maher C., Haran M., Farrell D., et al. Ureaplasma urealyticum chorioamnionitis. //J. Obstet. Gynecol 1994-vol. 34-p.477-479.
138. Martin D., Koitsky L., Eschenbach D., et al. Prematurity and perinatal mortality in pregnancies complicated by maternal Chlamydia trachomatis infection. //JAMA.- 1982.-vol. 247.-p. 1585-1588.
139. Matsuda Y., Kouno S., Kamitomo M., Ibara S., et al. Intrauterine infection, magnesium sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of gestation. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2000.- vol. 91.- №2 - p. 159-164.
140. Matsuzaki N., Shimova K., et al. Placental IL-6 production is enhanced in intrauterine infection but not in labor. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1993.-vol. 168.-p.94-97.
141. Mayer D., Chescheir N., Spielman F. Increased intrapartum antibiotic administration associated with epidural analgesia in labor. // Am. J. Perinatal.-1997,-vol. 14.-p.83-86.
142. Mecredy R., Wiswell T., Hume R. Outcome of term gestation neonates whose mothers received intrapartum antibiotics for suspected chorioamnionitis. //Am. J. Perinatal 1993-vol. 10.-p.365-368.
143. Mei S., Wang Y. Infection of Ureaplasma urealyticum between patients and their newborns. // Chung. Hua. Fu. Chan. Ko. Tsa. Chih. -1997,- vol. 32.-№5 p.302-304.
144. Mercer B., Arheart K. Antimicrobial therapy in expectant management of preterm premature rupture of the membranes. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1996.-vol. 17.-p. 15-23.
145. Modzelewski B., Czekalski P., Markert R. Proinflammatory cytokines with free oxygen radicals in septic syndrome. // Pol. Merkuriusze. Lek.- 1997,- vol. 2.-№12 -p.389-391.
146. Morales W. The effect of chorioamnionitis on the developmental outcome of preterm infants at one year. // Obstet. Gynecol 1987 — vol. 70.-p. 183-186.
147. Mosman T., Fong T. Specific assaya for cytokine production. // J. Immunol. Meth. 1989.-vol. 116.-№2-p. 151-158.
148. Monif G. Antenatal group A streptococcal infection. II Am. J. Obstet. Gynecol.- 1975.-vol. 123.-p.213-214.
149. Newton E., Prihoda T., Gibbs R. Logistic regression analysis of risk factors for intra-amniotic infection. // Obstet. Gynecol- 1989 vol. 73-p.571-575.
150. Patric S., Larkin M. Immunologicar and molecular aspects of bacterial virulence. // Chichester New York 1995 - p.275.
151. Patric R., Murray. ASM pocket guide to clinical microbiology. // Washington.- 1996.-p.274.
152. Petrilli E., Ledger W., et al. Lysteria monocytogenes chorioamnionitisis: diagnosis by transabdominal amniocentesis. // Obstet. Gynecol.- 1980,-vol. 55.-p.5-8.
153. Philip A., Hewitt J. Early diagnosis of neonatal sepsis. // Pediatrics.- 1980.-vol. 65-p.1036-1041.
154. Pollard J., Mitchell M. Intrauterine infection and the effects of inflammatory mediators ob prostaglandin production by myometrial cells from pregnant women. // Am. J. Obstet. Gynecol 1996 - vol. 174. —№2-p.682-686.
155. Poovorawan Y., Chongsrisawat V., Theamboonlers A., Vimolkej L., Yano M. Is there evidence for intrauterine HBV infection in newborns of gepatitis B carrier mothers? // Southeast.Asian. J. Trop. Med. Public. Health. 1997.-vol. 28. -№2-p.365-369.
156. Puchner T., Egarter C., Wimmer C., et al. Amniotic fluid IL-8 as a marker for intraamniotic infection. // Arch. Obstet. Gynecol 1993 - vol. 253.-p.9-14.
157. Rizzo G., Capponi A., Vlachopoulou A., Angelini E., Grassi C., Romanini C. The diagnostic value of EL-8 and fetal fibronectin concentrations in patients with preterm labor and intact membranes. // J. Perinat. Med. 1997. - vol. 25.-p.461-468.
158. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. // Mosby. 1996.-p.112.
159. Romero R., Emamian M., et al. The value and limitations of the Gram stain examination in the diagnosis of intra-amniotic infection. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. - vol. 159.- p.l 14-119.
160. Romero R., Emamian M., et al. Diagnosis of intra-amniotic infection: the acridine orange stain. // Am. J. Perinatol. 1989. - vol. 6-p.41-45.
161. Romero R., Emamian M., et al. The value of the leukocyte esterase test in diagnosing intra-amniotic infection. // Am. J. Perinatol. 1988. -vol. 5-p.64-69.
162. Romero R., Mazor M. Infection and preterm labor. // Clin. Obstet. Gynecol. 1988. - vol. 31.-p.554-584.
163. Saetta A., Agapitos E., Davaris P. Determination of CMV placentitis. Diagnostic application of the polymerase chair reaction. // Virchows. Arch. 1998. - vol.432. -№2 - p. 159-162.
164. Satin A., Maberry M., Leveno K., et al. Chorionamnionitis: A harbringer of dystocia. // Obstet. Gynecol. 1992. - vol. 79.- p.913-915.
165. Shimada M., Kotani T., Sameshima H., Nagamine Y., Kodama Y., Ikenoue T., Kenri T. Two patients with premature labour associated with Mycoplasma hominis infection. // J. Med. Microbiol. 1998. - vol. 47. -№2-p. 179-82.
166. Silver R., Gibbs R., Castillo M. Effect of amniotic fluid bacteria on the course of labor in nulliparous women at term. // Obstet. Gynecol. -1986.-vol. 68 — p.587-592.
167. Soper D., Mayhall C., Dalton H. Risk factors for intra-amniotic infection: A prospective epidemiologic study. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1989.-vol. 161,-p.562-568.
168. Steinborn A., Gunes H., Roddiger S., Halberstadt E. Elevated placental cytokine release, a process associated with preterm labor in the absence of intrauterine infection. // Obstet. Gynecol. 1996. - vol. 88. -№4 -p.534-539.
169. Tezuko T., Sugita K., Mizobe N., Goi K., et al. Transient increase in CD 4 expression on T-lymphocytes in infected newborns. // Pediatr. Res. 1998. - vol. 43. -№4 - p.283-290.
170. Trautman M., Dudley D., Edwin S. Amnion cell biosynthesis of IL-8: regulation by inflammatory cytokines. // J. Cell. Physiol.- 1992. vol. 153. -p.38-43.
171. Tu W., Cheung P., Lau Y. IGF-1 increases interferon gamma and IL-6 mRNA expression and protein production in neonatal mononuclear cells. // Pediatric. Reseach. 1999. - vol. 46. -№5 - p.57-60.
172. Van-den-Veyver I., Ni J., Bowles N., Carpenter R., Weiner C., Yankowitz J., Moise K., Henderson J., Towbin J. Detection of intrauterine viral infection using the polymerase chain reaction. // Mol. Genet. Metab. -1998. vol. 63. -№2 -p.85-95.
173. Wertz J., Frising M., Arendt J. The threat of premature labor: new aspects for management. // Bull. Soc. Sci. Med. Grand. Duche. Luxemb. -1998. -vol. 135. -№1 p.51-58.
174. Whitelaw A., Chiristie S., Pople I. Transforming growth factor beta. 1: A possible signal molecule for posthemorrhagic hydrocephalus? // Pediatr. Res. 1999. - vol. 46. -№5 -p.86-89.
175. Zhu Q., Lu Q., Gu X., Duan S. A preliminary study on interruption of HBV transmission in uterus. // Chin. Med. J. Engl. 1997. - vol. 110. -№2 —p. 145-147.
176. YamadaH., Polgar K., Hill J. Cell-mediated immunity to trofoblast antigens in women with recurrent spontaneous abortion. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, May - 170 (1), 1339.