Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Этиологический профиль хронических заболеваний печени у больных тералевтического стационара

на правах рукописи

Ермолаева Лариса Геннадьевна

Р' Этиологический профиль хронических заболеваний печени у больных терапевтического стационара

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ: 14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 1997 год

Работа выполнена в Санзкг-Петербургской государственной медицинско) академии им.И.И.Мечникова.

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор В.А.Горшков;

Доктор медицинских наук, профессор ¡Б.С.Сережин.| Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор

С.Л.Мукомолов.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В.Г.Радченко;

Доктор медицинских наук, профессор Б.Г.Лисочкин. Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская военная медицинская академия.

Защита состоится 27 ноября 1997 г. в _ часов на заседаши-

диссертациоаного Совета К.084.21.02. Санкт-Петербургской государственно?, медицинской академии им.И.И.Мечникова (195067, Санкт-Петербург. Пискаревский пр., 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им.И.И.Мечникова.

Автореферат разослан «_»__ 1997 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета доктор медицинских наук, Профессор

В.В.Семенова

Актуальность темы: Хронический гепатит и цирроз печени являются одной из важнейших проблем клинической гастроэнтерологии. Они занимают значительное место, как во внутренней патологии, так и в структуре инфекционных болезней (Апросина З.Г., 1996 г.; Рахманова А.Г., 1997 г.; Desmen V., 1995; Renger F.G., 1985). Наиболее сложной проблемой хронических поражений печени является уточнение их этиологии. В настоящее время ведущим в этиологии признается вирусная инфекция (Ивашкин В.Т., 1994 г.; Подымова С.Д., 1996 г.; Рахманова А.Г., 1997 г., Desmen V., 1995). Открыт ряд новых вирусов, ведущих к развитию хронического гепатита. Кроме того, установлены субтипы отдельных вирусов, в частности вируса ГС (Апросина З.Г., 1996 г.; Виноградова E.H., 1996 г.; Подымова С.Д., 1996 г.), а также возможность появления и мутантов, которые лучше изучены при хроническом вирусном ГВ (Соринсон С.Н., 1995 г., Caiman W.F., 1989; Gerken G., 1991). Уточняется роль в хронических поражениях печени таких этиологических факторов, как алкоголь, наркотики, лекарственные средства и аутоиммунные реакции (Апросина З.Г, Серов В.В., 1995 г.; Подымова С.Д., 1996 г.; Серов В.В., 1996 г.). Широкое внедрение в практику пункционной биопсии печени позволило уточнить патогистологические особенности хронического гепатита и цирроза печени, диагностировать степень выраженности активности процесса. Были выявлены косвенные патоморфологические признаки вирусного и алкогольного поражения печени (Аруин Л.И., 1995 г.; Мироджов Г.С., 1980 г., Подымова С.Д., 1993 г., Серов В.В., 1979 г.). Накопленные данные привели в 1994 году к пересмотру ранее существовавшей классификации хронических диффузных заболеваний печени, в основу которой был положен этиологический принцип, с обязательным учетом степени активности и стадии процесса (выраженность фиброза) (Albekt J., 1995; Knodell R.G., 1981; Desmen V., 1995). Согласно данной классификации главным этиологическим фактором хронических гепатитов является вирус. Алкоголь исключен как самостоятельная причина названного заболевания. Данная классификация получила широкий резонанс в мире и рекомендована к использованию ведущими гепатологами нашей страны (Ивашкин В.Т., 1994 г.;

Серов В.В., 1996 г.; Апросина З.Г., 1995 г.; Логинов A.C., 1996 г.). Вместе с тем ее применение на практике наталкивается на определенные трудности, связанные главным образом с тем, что выявление некоторых из известных в настоящее время вирусов гепатита затруднительно или невозможно. Даже с использованием наиболее специфичных и чувствительных методов (полимеразная цепная реакция) вирусная природа гепатита подтверждается по некоторым данным не более чем в 80% случаях, а по другим данным еще реже (Апросина 3.3., 1995 г.; Рахманова А.Г., 1997 г.; Виноградова E.H., 1996 г.). Таким образом, возможность применения на практике рекомендуемой классификации требует дальнейшего изучения и анализа, равно как и роль хронической алкогольной интоксикации в развитии хронического гепатита и цирроза печени.

Цель работы. Выяснить возможности этиологической диагностики хронических диффузных заболеваний печени у больных в условиях терапевтического стационара, а также выявить корреляции между этиологией заболевания и его клинико-морфологическими особенностями.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту встречаемости маркеров вируса у больных хроническими поражениями печени в условиях терапевтического отделения.

2. Выяснить влияние злоупотребления алкоголем на клинические, функциональные и патогистологические особенности хронических диффузных поражений печени.

3. Дать сравнительную оценку в диагностике активности процесса патоморфологических признаков и активности трансаминаз при хроническом гепатите.

4. Изучить клинические, биохимические и патоморфологические особенности при вирусном ГВ и ГС.

5. Сопоставить показатель репликации вируса ГС с клиническими, биохимическими и гистологическими особенностями при патологии печени.

Научная новизна. Показано, что с помощью комплексного набора диагностических средств, включая иммуноферментный анализ, вирусная природа

заболевания в терапевтическом стационаре может быть установлена не более, чем у половины больных, с идентификацией вируса примерно у трети пациентов, что ограничивает возможность использования на практике классификации 1994 года. Показано, что хроническое злоупотребление алкоголем и вирусная инфекция могут выступать как независимые этиологические факторы хронического гепатита и цирроза печени, с присущими им клинико-морфологическими особенностями. Патоморфологическое исследование биоптатов печени позволяет диагностировать активный воспалительный процесс у больных с нормальной активностью трансаминаз и является наиболее чувствительным способом выявления хронического гепатита на ранних этапах его развития. Репликация вируса не коррелирует с выраженностью клинической симптоматики.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При использовании метода иммуноферментного анализа (ИФА) для подтверждения наличия вируса ГВ и 1'С, а также ряда морфологических признаков, вирусная этиология обнаружена у половины больных хроническими диффузными поражениями печени терапевтического стационара.

2. У злоупотребляющих алкоголем больных хроническими поражениями печени установлен ряд клинических и морфологических особенностей, свидетельствующих в пользу самостоятельного значения хронической алкогольной интоксикации в развитии хронического гепатита и цирроза печени.

3. Активность процесса при патоморфологаческом исследовании может выявляться у больных с нормальными показателями трансаминаз крови.

4. Репликация вируса не имеет клинико-морфологического эквивалента и не коррелирует с активностью хронического гепатита.

Научно-практическая значимость. При наличии даже слабовыраженных признаков заболевания печени необходимо проводить детальное серологическое (маркеры вирусов) и патоморфологическое исследование на предмет хронического вирусного гепатита. Повышенная активность сывороточных трансаминаз всегда сочетается с наличием активного воспалительного процесса при

патоморфологическом исследовании биоптата. С учетом возможной самостоятельной этиологической роли хронической алкогольной интоксикации в развитии хронического гепатита и цирроза печени, рекомендуется больным с хроническими диффузными заболеваниями печени полностью отказываться от употребления алкоголя.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены на заседаниях Терапевтического общества им.С.П.Боткина (1994 г.) и на 92 Фальковском симпозиуме (1996 г.). По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Внедрение в практику. Полученные результаты используются в работе гастроэнтерологического отделения кафедры Пропедевтики внутренних болезней СПГМА, в планировании дальнейших научных разработок кафедры, в учебном процессе.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах, состоит из введения, 3-х глав, обсуждения и выводов. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 24 таблицами. Библиографический указатель включает в себя 85 отечественных и 165 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования.

В разработку были включены 100 больных с признаками хронических диффузных заболеваний печени, которые находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении. Преобладали мужчины (77 чел.). Возраст больных варьировался от 16 до 58 лет. Полное обследование в стационаре, включая пункционную биопсию печени, было проведено у 93 больных. У 7 пациентов с декомпенсированным циррозом печени биопсия не проводилась ввиду наличия противопоказаний. Обследование включало: сбор анамнеза, фгоикальное исследование, определение функциональных проб печени, УЗИ печени и селезенки, эндоскопическое исследование пищеварительного тракта. Каждому симптому давалась полуколичественная оценка в баллах по следующей градации: 0 - отсутствует, ■ 1 - слабо выраженный, 2 - умеренно выраженный, 3 -резко выраженный. Дополнительно собирались сведения о количестве

употребляемого алкоголя. Мы выделяли 3 группы больных. К первой относили больных, которые потребляли не более 50 грамм этилового спирта в день. Они составили группу малопьющих. Ко второй группе отнесли тех, кто выпивал от 50 до 150 грамм этилового спирта в день и квалифицировали их как умеренно пьющих. И, наконец, в третью группу вошли лица, которые употребляли свыше 150 грамм чистого спирта в день. Они расценивались как систематически злоупотребляющие алкоголем. Из специальных методов исследования: были использованы прижизненное морфологическое исследование печени, а также серологическое исследование крови на маркеры вирусов. Нами проводилась «слепая» биопсия печени с помощью иглы Mengini. Использовались специальные методы окраски биоптата печени и гистохимические реакции: окрашивание гематоксшшн-эозином по Ван-Гизона, проводилась ШИК-реакция на выявление полисахаридов в биоптате, окрашивание орсеином для выявления австралийского антигена по методу Шиката. На препаратах определялся характер поражения печени (стеатоз, хронический гепатит или цирроз печени)^ степень активности процесса и его стадия. В целях удобства сопоставления получаемых результатов нами была использована модифицированная бальная оценка патоморфологических результатов по индексу Knödel, которая проводилась по 4-х бальной системе: 0 -признак отсутствует, 1 - слабо выражен, 2 - умеренно выражен, 3 - выражен. Кроме того, в процессе исследования окрашенных орсеином препаратов обращалось внимание на наличие косвенных признаков присутствия вируса в ткани печени. Серологическое исследование крови на наличие маркеров вирусов проводилось иммуноферментным методом (ИФА). Маркеры вируса гепатита В (HbsAg; HBeAg; anti-Нве) и вируса гепатита С (anti-HCV; anti-HCV cor JgM; генотипы) определялись с помощью диагностических Т-систем. Все полученные цифровые данные обрабатывались с помощью методов параметрической статистики;. ;. При сравнении средних величин использовался t-критерий по Стьюденту в соответствии с рекомендациями Л.С.Каминского.

Содержание работы и обсуждение полученных результатов.

1. Оценка диагностических подходов при хронических вирусных поражениях печени. Диагностика вирусных поражений печени основывалась на следующей информации: - наличие в анамнезе перенесенного острого или хронического вирусного гепатита, - определение маркеров вирусного ГВ (HBsAg, HBeAg, апЬ-НЬе) и маркеров вирусного ГС (апЦ-НСУ, ^М НСУ) в сыворотке крови -результаты патоморфологического исследования биоптата печени (положительная реакция Шиката, "песочные ядра", лимфоидаые фолликулы). Из полностью обследованных 93 больных по совокупности признаков вирусное поражение печени было выявлено у 45 больных (48,4%), что составляет около половины от всех находившихся под наблюдением. У 1/5 больных можно было заподозрить вирусное поражение печени на основании анамнеза, у 1/3 больных подтверждалось наличие косвенных признаков вирусного поражения печени. Инфицирование вирусом гепатита С встречалось почти, ь 2 раза чаще инфицирования вирусом гепатита В. Сочетание вирусов гепатитов В и С выявлялось только у 3-х пациентов. У остальных 48 наблюдаемых (51,6%) не было получено данных, которые служили бы подтверждением вирусной этиологии поражения печени.

2. О значении алкоголя при хронических заболеваниях печени.

Наряду с вирусом алкоголь так же рассматривается, как один из возможных этиологических факторов развития хронических диффузных поражений печени. Из 93 больных 59 (68%) пациентов составили умеренно пьющие и злоупотребляющие алкоголем, а 34 больных (32%) можно было отнести к малопьющим. У малопьющих маркеры вирусов выявлялись чаще, чем у злоупоггребляющих алкоголем. Причем различия в частоте их выявления было статистически значимыми (р<0,05). Более низкая частота выявления маркеров вируса у лиц злоупотребляющих алкоголем косвенно указывает на возможную самостоятельную роль алкоголя в развитие заболевания.

3. Морфологические варианты поражения печени.

При морфологическом исследовании печени выявлялись разные степени ее поражения, от нормы до цирроза печени. Наиболее часто - 61 - встречалась картина хронического гепатита, который установлен у 67 из 93 больных. У 52 больных морфологическая картина хронического гепатита характеризовалась умеренным склерозом портальных трактов и незначительной пролиферацией эпителия желчных протоков в пораженных, портальных трактах, структура долек не изменялась. Изменения гепатоцитов были представлены зернистой и гидропической, жировой дистрофией. Воспалительный инфильтрат состоял преимущественно из лимфоцитов, макрофагов, единичных плазматических клеток, нейтрофильных лейкоцитов. Признаки регенерации выявлялись в половине пункгатов. Описанная картана расценивалась как хронический гепатит различной этиологии с минимальной или слабовыраженной активностью. Средняя бальная морфологическая оценка биогггата печени в этой группе составила 3,9 ± 0,19 баллов на человека. У 15 больных, при морфологическом исследовании, хронический гепатит был более значительным. Гепатоциты находились в состоянии выраженной зернистой и вакуольной дистрофии. Жировая дистрофия выявлялась значительно реже, чем белковая. Портальные тракты были склерозированы. Во всех портальных полях наблюдались лимфомакрофагальные инфильтраты, с примесью лейкоцитов и небольшого количества плазматических клеток. Воспалительная инфильтрация распространялась за пределы портальных полей, внутрь дольки. Целостность пограничной пластинки была нарушена. Наблюдались единичные ступенчатые некрозы в пределах пограничной пластинки. Воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникали до середины дольки. Постоянно наблюдались морфологические проявления: регенерация гепатоцитов, ядерный полиморфизм. Такая картина расценивалась, как хронический гепатит с умеренной активностью. Средняя бальная оценка патогистологической картины в этой группе составила 7,2 ± 0,1 на человека, что

примерно в 2 раза выше по сравнению с больными 1 группы. У 13 больных хроническим гепатитом проявление активности процесса было значительным. Для этой формы хронического гепатита характерны мелко-очаговые некрозы в виде цепочек в перипортальной зоне печеночных долек и наряду с этим, в дольках выявляли в виде мелких очажков (2-3 гепатоцита) некрозы. В портальных трактах и в зоне некроза, инфильтрат состоял из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток и небольшого числа нейтрофилышх лейкоцитов. Благодаря склерозу и некрозам нарушалась архитектоника печени, возникал очаговый коллапс стромы и склероз перипортальных зон. Образование ложных долек только намечалось. Описанная картина свойственна как гепатиту с умеренной или выраженной активностью, так и начальной стадии цирроза печени. Поэтому морфологическое заключение определялось как хронический гепатит с выраженной активностью и с трансформацией в цирроз печени. Средняя балльная оценка препарата в этой группе составила 6,3 ± 0,27. Четвертая группа больных (13 человек) расценивалась по данным гистологического исследования как цирроз печени. При мелкоузловом циррозе печени - узлы менее 1 см. Ложные дольки построены из фрагментов одной дольки, лишены портальных трактов и эфферентных вен, окружены узкими соединительно-тканными кольцами. Гепатоциты в состоянии белковой дистрофии. Портальные тракты склерозированы, воспалительная инфильтрация лимфогистиоцитарная с единичными лейкоцитами. У 5 наблюдаемых больных данной группы был установлен гемосидероз различной степени выраженности и гемохроматоз, на фоне цирроза печени. В среднем у 13 больных четвертой группы изменения в биоптатах оценивались в 5,5 ± 0,38 баллов.

4. Клинико-функциональные и морфологические сопоставления между хроническим гепатитом и циррозом печени.

Особенности клинической симптоматики в зависимости от патогистологической картоны отражены в таблице 1. Как видно из таблицы, между морфологическим диагнозом и выраженностью клинических проявлений заболевания выявляется довольно четкое соответствие. Так в труппе больных с

морфологическими признаками цирроза печени, все рассматриваемые симптомы, за исключением двух (астено-вегетативного и снижения массы тела), были выражены более резко. Корреляция морфологических изменений с клинической симптоматикой, особенно с двумя последними признаками -увеличением печени и селезенки, определенно указывает на то, что результаты заключения по биопсии отражают патологический процесс в целом органе. При сопоставлении функциональных показателей с данными гистологического исследования были более выражены отклонения в белковом обмене у больных с морфологическими признаками цирроза печени и более частым наличием у этих больных гиперспленизма.

Таблица 1.

Соотношение результатов патогистологического исследования

диагноза с выраженностью клинических проявлений заболевания.

Выраженность клинических признаков (в баллах) Морфологическое заключение

ХГ (п = 67) ЦП (п = 26) Р

Боли в правом подреберье 1,06 ±0,09 1,65+0,17 р< 0,001

Астено-вегетативный синдром 1,1 ±0,1 1,4 ±0,16 р > 0,05

Снижение массы тела 0,25 ± 0,07 0,54 ±0,19 р > 0,05

Желтуха 0,34 ± 0,06 0,81 + 0,08 р< 0,001

Телеангиэктазии 0,13 + 0,04 1,42 + 0,15 р< 0,001

Гепатомегалия 0,43 ± 0,07 1,5 ±0,15 р <0,001

Спленомегалия 0,38 ± 0,09 1,4 ± 0,23 р< 0,001

Суммарная оценка клинических симптомов 4,20 ± 0,23 8,70 + 0,62 р < 0,001

5. Значение активности процесса по индексу Кпос1е11 в оценке патологического процесса в печени.

При современной диагностике хронических диффузных заболеваний печени имеет существенное значение оценка активности патологического процесса,

которая наиболее точно определяется по индексу Knodell (в баллах). Согласно полученным данным по мере прогрессирования патологического процесса индекс Knodell сначала растет, а затем при циррозе статистически значимо снижается по сравнению с его величиной у больных хроническим гепатитом умеренной активностью. Напротив, выраженность фиброзных изменений, характеризующих стадию процесса по мере прогрессирования заболевания, нарастает и достигает максимума у больных с циррозом печени. Эта данные говорят о том, что для оценки тяжести патогистологических изменений использование индекса Knodell недостаточно и должно быть дополнено характеристикой фиброзных изменений, выраженность которых не учитывается в индексе Knodell, но является важной в оценке трансформации хронического гепатита в цирроз. При сопоставлении гистологической акгавности по индексу Knodell и выраженностью клинических симптомов у больных хроническим гепатитом было установлено, что клинические проявления слабо коррелируют с патоморфологическими признаками активности процесса. Убедительную прямую связь удалось установить лишь между выраженностью гепатомегалией и активностью процесса. При циррозе печени это не наблюдалось. Из функциональных показателей печени у больных хроническим гепатитом индекс Knodell коррелировал с активностью АЛТ. Эти данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Соотношение индекса Knodell с активностью АлТ

Индекс Knodell (в баллах) Кол-во больных( п=67) Кол-во больных с нормальными значениями АлТ Значения АлТ

X min Xmax X±m

1-3 17 13 0,12 - 5,2 0,58±0,29

4-6 35 15 0,12 3,1 0,7б±0,12

7-8 15 1 0,26 7,2 2,4±0,6

Как видно из таблицы 2, даже при выраженной активности по ивдексу Кж^е11 встречались нормальные значения активности АЛТ. При минимальной

активности (значение индекса Кпоёе11 меньше 3) количество нормальных показателей АЛТ составило 45% от общего числа. Эти данные свидетельствуют о том, что при всей ценности определения активности АлТ следует помнить, что ее нормальное значение не исключает активности процесса, для выявления которого более надежные данные могут быть получены при патоморфологическом исследовании биоптата. Функциональные изменения при циррозе печени мало связаны с гистологической активностью.

6. Особенности хронического поражения печени в зависимости от инициирующих его причин.

Были сопоставлены клинико-функциональные показатели у больных с наличием маркеров вирусов (1 группа), злоупотребляющие алкоголем без маркеров вируса (2 группа) и у которых наличие маркеров вирусов сочеталось с злоупотреблением алкоголем. Оказалось, что выраженность клинических симптомов была минимальной у больных с наличием маркеров вирусов (4,4±0,5 балла) и наиболее выражена в 3 группе (6,1±0,8 балла, р<0,05). Аналогичный показатель во 2 группе имел промежуточное значение (5,2±0,5 балла). Диагностическое значение имеют биохимические показатели, в частности тимоловая проба и активность АЛТ, которые дают наибольшее отклонение у больных с положительными маркерами вирусов. Злоупотребление алкоголем при отсутствии маркеров вирусов дает минимальные изменения биохимических показателей и нередко сочетается с увеличением тромбоцитов в периферической крови, что не характерно для больных с вирусным гепатитом, особенно в цирротической стадии заболевания.

Нам не удалось обнаружить значимых различий в морфологической картине заболевания в сравниваемых группах. За исключением более выраженной жировой дистрофии у больных злоупотребляющих алкоголем, и белковой дистрофии при вирусных гепатитах, индекс Кпос1е11 в обсуждаемых группах существенно не отличался. Таким образом, проведенные сопоставления указывают на скудную клиническую симптоматику хронических вирусных поражений печени на ранних

этапах. Важное значение имеют некоторые биохимические тесты для установления факта заболевания и активности патологического процесса. Наибольшее значение имеет определение активности АлТ и тимоловой пробы. Известную роль в разграничении природы заболевания вирусной и алкогольной играет определение количества тромбоцитов в периферической крови. Повышенное количество тромбоцитов характерно для алкогольного поражения печени и редко сочетается с вирусным поражением. Надежных морфологических признаков пригодных для разграничения вирусной и алкогольной природы заболевания нам обнаружить не удалось. Правда, в целом для вирусного поражения более характерна белковая дистрофия, тогда как при злоупотреблении алкоголем - жировая дистрофия.

7. Сопоставление клинико-морфологических показателей в зависимости от варианта вирусного поражения печени.

Были подобраны 2 группы больных: первая - с наличием положительного HBsAg и с отрицательным HBeAg, то есть не было репликации вируса (п =7); вторая группа с наличием anti-HCV и отрицательным anti-HCV cor YgM, что свидетельствовало так же об отсутствии репликации вируса (п = 7). Каких либо специфических клинических, биохимических и патоморфологических отклонений изучаемых параметров, которые позволяли бы отличить различные варианты вирусного гепатита, обнаружить не удалось. Можно полагать, что симптоматика при вирусном ГВ более выражена, чем при вирусном ГС. При вирусном ГВ преобладает астено-вегетативный синдром и гегатомегалия. Достоверных различий в функциональных и морфологических показателях в зависимости от варианта вируса не было обнаружено. Имеется тенденция к более выраженным фиброзным изменениям при вирусном ГВ.

8. О клинико-морфологических особенностях у больных вирусным ГС в зависимости от репликации вируса и генотипа.

Вирусный ГС диагностирован у 21 больного. Из них у 19 дополнительно был проведен анализ на репликацию вируса (anti HCV cor JgM ). По данным института Пастера, репликация вируса считается достоверной, если интенсивность

окрашивания комплекса А^5+А1+тсоньюгат, определяемая фотометрическим методом, соответствует экстинции 0,1 и более. Клиническая картина слабо коррелирует с данными, указывающими на репликацию вируса. При репликации вируса чаще выявляется заметное увеличение печени и селезенки. Иногда встречались сосудистые звездочки и снижение массы тела - признаки, не характерные для больных с отсутствием репликации вируса. Биохимические признаки не коррелируют с показателями репликации, а при патогистологаческом исследовании репликация вируса чаще сочеталась с фиброзом и жировой дистрофией и тенденцией к увеличению индекса Кпо(1е11, правда статистически это не подтверждается. Современные серологические методики позволяют установить не только репликацию вируса, но и его генотип. Из 21 больного с наличием вируса ГС у 20 был определен генотип (по методу Бшшюпск). У 8 из 20 больных был обнаружен 1 генотип, а у 5 инфицирование двумя генотипами вируса ГС. Было показано, что при наличии репликации вируса ГС отчетливо преобладает 1 генотип, а при отсутствии репликации такой закономерности не отмечается. Это позволяет считать, что 1 генотип является наиболее неблагоприятным вариантом вирусного ГС в наблюдаемых группах больных.

Данные представления о сущности хронических заболеваний печени предполагают вирус в качестве основной причины их развитая, отражают безусловный процесс в клинической гепатологии и вместе с тем ставят ряд вопросов практического характера. Первый из них касается возможности этиологической диагностики хронических гепатитов и циррозов печени у преобладающего большинства больных. Дело в том, что не всегда вирусы организма человека удается выявить с помощью ИФА. Нередко для этого требуются более трудоемкие и дорогостоящие методы исследования, как например ПЦР (полимеразная цепная реакция ), которые имеют ограниченное применение в широкой клинической практике. Второй вопрос касается самостоятельной этиологической роли в генезе хронических диффузных заболеваний печени алкоголя. И, наконец, выявление различных вариантов

хронического вирусного гепатита ставит на повестку дня вопрос о соответствии клинической картины заболевания этиологическому фактору. Используемые методы исследования - биохимический, серологический и патоморфологический в принципе позволяли составить представление об этиологии, активности процесса и стадии заболевания, что удовлетворяло требованиям, предусмотренным рекомендуемой классификацией хронических диффузных поражений печени. Серологические исследования проводились в лаборатории института им. Пастера (заведующий лабораторией д.м.н., профессор С Л.Мукомолов). Гистологическое исследование - на кафедре патологической анатомии СПГМА (заведующий кафедрой д.м.н., профессор Н.М.Аничков). При серологическом исследовании вирусные ГВ и ГС в сыворотке крови удалось обнаружить только у 32 больных из 93 с явными признаками хронического гепатита или цирроза печени по данным морфологического исследования. Полученные результаты свидетельствуют о невысокой частоте обнаружения вируса с помощью использованных нами серологических тестов у больных хроническими заболеваниями печени в терапевтическом стационаре. Количество больных с предполагаемой вирусной этиологией заболевания печени несколько увеличилось при дополнительном использовании косвенных признаков вирусной инфекции. Это - анамнестические указания на перенесенный острый или хронический вирусный гепатит (подтвержденные в прошлом наличием маркеров вирусов в сыворотке крови) и патоморфологические признаки, которые чаще всего ассоциируются с вирусным поражением печени. При таком подходе о вирусной природе заболевания можно было говорить в 48,4%. Возникает вопрос о природе заболевания у половины обследованных нами больных, где вирус ни прямо, ни косвенно обнаружен не был. Мы не исключали, что полученные данные можно объяснить недостаточной чувствительностью и специфичностью используемых методов определения маркеров вируса. Вероятно, использование ПЦР позволило бы повысить обнаружение вирусной инфекции и у наших больных. О причастности алкоголя, а точнее хронической алкогольной интоксикации к поражению печени, сомнений быть не может. Вопрос стоит в том, способен ли

алкоголь самостоятельно вызывать заболевания типа хронического гепатита. В этой связи заслуживает внимание полученные нами данные о неодинаковой частоте выявления маркеров вируса у малопьющих и злоупотребляющих алкоголем больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Оказалось, что у злоупотребляющих алкоголем маркеры вируса выявлялись существенно реже, чем у малопьющих больных. Это может указать на самостоятельную этиологическую роль алкоголя в развитии хронического гепатита и цирроза печени. В пользу самостоятельной этиологической роли алкоголя говорят и некоторые особенности клинической картины у злоупотребляющих алкоголем больных с хроническими диффузными поражениями печени. Это своеобразие проявлялось более выраженной гепатомегалией, частым наличием телеангиэктазий, редкостью и незначительным повышением АлТ и тимоловой пробы по крайней мере в период абстиненции. У злоупотребляющих алкоголем даже при наличии цирроза печени нам не приходилось сталкиваться с выраженной тромбоцитопенией. Напротив, нередко встречался относительный тромбоцитоз.

На нашем материале нам не удалось наблюдать больных с классической картиной аутоиммунного гепатита. У каждого 5 больного в этиологическом плане заболевание осталось нераспознанным, то есть речь шла о крипгогенном гепатите и циррозе печени. Очевидно, что все мероприятия по предупреждению прогрессирования процесса должны проводится как можно раньше. Поэтому огромное значение имеют методы ранней диагностики хронического гепатита. Наибольшей чувствительностью в указанном отношении обладает патоморфологическое исследование биоптата печени с определением активности процесса по совокупности воспалительно-некротических изменений, выраженных в бальной оценке - индекс КпобеН. Оказалось, что исследование небольшого кусочка печеночной ткани способно представить достаточно надежную информацию о поражении органа в целом, так как патоморфологические данные коррелируют с клиническими и биохимическими признаками поражения печени. Выраженные отклонения функциональных показателей: высокая активность

аминотрансфераз крови (АлТ ), тимоловой пробы, особенно в сочетании с клиническими признаками заболевания (гепатомегалией и спленомегалией, желтухой ) является менее чувствительными признаками хронического поражения печени и при их наличии делать пункционную биопсию печени не столь актуально, так как при этом всегда выявляются признаки умеренной или выраженной активности процесса. Правда, в этих случаях патоморфологическое исследование позволяет ориентироваться в определении стадии процесса по выраженности фиброзных изменений. Заметим, что определение активности по индексу Кпо<1е11 оказалось мало информативным в определении тяжести процесса по мере прогрессирования хронического гепатита в цирроз печени и при разграничении этиологических вариантов заболевания. Так, нам не удалось обнаружить существенных отличий в величине индекса Кпо<1еП у больных хроническим вирусным гепатитом, хроническим алкогольным гепатитом и при сочетании вирусного гепатита с хронической алкогольной интоксикацией. Определенную помощь в разграничении данных вариантов заболевания представляли такие патогистологические признаки как белковая и жировая дистрофия. Первая чаще встречалась при вирусной этиологии заболевания, вторая - при алкогольной. Дополнительную и нередко более весомую информацию можно было получить, опираясь на данные кдинико-функционального исследования. Такие клинические признаки как увеличение печени и селезенки, кожные печеночные знаки оказались наиболее характерными для больных хроническим алкогольным гепатитом. При хроническом вирусном гепатите наиболее характерной была стертость клинической картины в сочетании с высокой активностью АлТ и положительной тимоловой пробой, а также относительной тромбоцитопенией. При вирусном гепатите в сочетании со злоупотреблением алкоголем выявлялось как бы суммирование упомянутых клинических признаков заболевания, что свидетельствовало в целом о более тяжелой его клинической картине. Было показано, что наиболее выраженные различия между вирусом ГВ и ГС касаются астено-вегетативного синдрома и гепатомегалии. Эти симптомы более выражены при вирусном ГВ. При вирусном

ГВ, по данным морфологических показателей преобладает белковая и жировая дистрофия, и, что важно, достоверно выше показатель стадии процесса -выраженность фиброза. При вирусном ГС имеется тенденция к большей активности АлТ или синдрому цитолиза. Таким образом, создается впечатление, что клшппсо-морфологические изменения при вирусном ГВ более выражены, чем при вирусном ГС. Одной из важных характеристик вирусного поражения печени является наличие репликации вируса. Она определяется иммуноферментными методами (HBeAg, ДНК-вируса, ДНК-полимераза - при вирусном ГВ; РНС - при вирусном ГС). Под репликацией понимают внедрение вирусов в восприимчивую к им клетку, воспроизведение их генетического материала и белков, их высвобождение и способность к воспроизведению потомства. Некоторые авторы практически отождествляют репликацию вируса с обострением заболевания. У части наблюдаемых больных нам удалось определить наличие репликации на фоне инфицирования вирусом ГС. Оказалось, что на основании клинико-лабораторных данных, равно как и на основании морфологических изменении в печени, судить о наличии или отсутствии репликации вируса не представляется возможным, так как между этими показателями и репликацией вируса достоверной корреляции не выявляется. Это говорит о том, что репликация вируса и клинически выявляемое обострение заболевания представляет собой разные проявления патологического процесса. По-видимому, обострение наступает в результате не самой репликации, а иммунного ответа на проникновение вируса в клетку. В последнее время придается значение различным генотипам вируса ГС при хроническом гепатите и циррозе печени. У 20 наблюдаемых был определен генотип вирусного ГС (их было обнаружено 4 подвида). Кроме того, у 5 больных из 20 было найдено одновременно 2 генотипа. При сопоставлении генотипа вируса С с репликацией вируса было выяснено, что наличие последней характерно для 1 геношпа. Особенности клинической симптоматики и функциональных показателей при различных вариантах генотипа НСУ отсутствовали. Возможно, это связано с небольшим количеством наблюдений.

Выводы:

1. Среди больных хроническими диффузными заболеваниями печени в терапевтическом стационаре вирусная этиология обнаружена в 48,4%. Причем, только у 2/3 этих пациентов удалось серологически (методом ИФА) идентифицировать маркеры вирусов НВУ и НСУ, а у трети больных вирусная природа заболевания установлена по косвенным признакам.

2. У 31,2% злоупотребляющих алкоголем больных с отрицательным серологическим ответом на маркеры вируса установлены особенности клинической картины: выраженная гепагомегалия и спленомегалия, более частое выявление телеангиэктазии, низкая активность АлТ, тенденция к тромбоцитозу, при наличии выраженных признаков жировой дистрофии в биоптатах печени. Названные особенности не позволяют исключить ведущее значение алкогольной интоксикации в генезе хронических гепатитов.

3. Патогистологическое исследование биохгтата печени предоставляет надежную информацию об активности процесса, которая в основных чертах коррелирует с клинико-биохимическими показателями, но является более ранним и чувствительным показателем обострения процесса.

4. Репликация вируса при хроническом вирусном ГС чаще ассоциировалась с такими клинико-биохимическими показателями, как гепато- и спленомегалия, относительной тромбоцитопенией и выраженностью фиброза. Выраженных отличий в уровне активности АлТ и величине индекса Кпос1е11, характеризующих остроту процесса, у больных с репликацией вируса и без таковой не установлено.

5. Хронический вирусный гепатит В характеризуется в целом более выраженной клинической симптоматикой по сравнению с хроническим вирусным гепатитом С. К особенностям данной формы гепатита можно отнести более частую встречаемость астено-вегетативного синдрома и гепатомегалии.

Практические рекомендации.

1. В ранней диагностике хронического активного гепатита наибольшей чувствительностью обладает патоморфологическое исследование биоптата печени, которое следует проводить несмотря на нормальные показатели

активности трансаминаз сыворотки крови у больных с диффузными заболеваниями печени.

2. У больных с подозрением на хронический гепатит гепатомегалию следует рассматривать, как признак активности воспалительного процесса. Ибо, гепатомегалия коррелирует с биохимическими и патоморфологическими признаками активности процесса.

3. На основе клинических критериев нельзя получить достоверные сведения о репликации вируса. Для этого необходимо проведение специальных методов исследования.

Список научных работ:

1. О частоте выявления маркеров вирусов гепатита у больных с хроническими заболеваниями печени в терапевтическом стационаре. //СПб, Сб.: «Актуальные вопросы современной медицины. - 1996,- С.8.

2. Использование метода серотипирования для определения генотипов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт-Петербурге. //СПб, 92 Фальк, симпозиум. - 1996.- С.421.

3. Клинико-морфологические особенности вирусных и алкогольных гепатитов. //СПб, 92 Фальк, симпозиум. - 1996,- С.242.

4. Оценка эффективности эссенциале в лечении и предупреждении алкогольных поражений печени. //Москва, 2 Гастроэнт.неделя. - 1996,- С.68.

5. О функционально-морфологических признаках активности патологического процесса при хроническом гепатите. //СПб, Сб.: «Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний печени. -1997.- С.66.