Этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом

Хачатурова, Маргарита Дарчоевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хачатурова, Маргарита Дарчоевна Краснодар 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом

На правах рукописи

ХАЧАТУРОВА МАРГАРИТА ДАРЧОЕВНА

ЭТАПНОЕ ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ, ОБУСЛОВЛЕННЫМ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар -2004

Работа выполнена в Кубанской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор О. К. Федорович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Л. В. Цаллагова

доктор медицинских наук, доцент А. Ф. Михельсон

Ведущее учреждение: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится « I Ь » ^ 2004 г. в (О.ОО часов на засе-

дании диссертационного совета К 084.53.02 при Кубанской Государственной медицинской академии (350063, Краснодар, ул. Седина 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан Л

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

И. И. Куценко

¿006 -/9/34

г\Ь£\(>ъ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Невынашивание беременности - одна из актуальных проблем современного акушерства (Бакулева JI П. и соавт., 1973, Гилязутдинова З.Ш. и соавт., 1998, Демидова Е.М., 1993, Петру-нин Д.Д., Петрунина Ю.А., 1995, Терещенко JI. И., 1982, Gleicher N., 1994, Orgiazzi J. et al., 1996), в патогенезе которой немалая роль принадлежит экстрагенитальным заболеваниям (Бакулева Л.П и соавт., 1973, Гилязутдинова З.Ш и соавт., 1998, Демидова Е.М., 1993). Среди них ведущее место занимает патология щитовидной железы (Бакулева Л.П. и соавт., Бакшеев Н. С., 1973, Бархатова Т. П, 1978, Терещенко Л. И., 1982, Gleicher N., 1994, Nauman J. et al., 1996). Частота досрочного прерывания беременности при тиреоидной патологии по данным разных авторов колеблется от 25 до 50%. В то же время сама беременность в определенных условиях может явиться.пусковым механизмом развития патологии щитовидной железы (Glinoer D., et al., 1990, Gli-noer D., 1992, Glinoer D., Riahi M., Grun JP et al., 1994). В последние годы ухудшение экологической обстановки на территории России способствует прогрессированию тиреоидной патологии (Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., 1988, Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А., 1997), особенно аутоиммунных тиреопатий, наиболее распространенной среди которых является аутоиммунный тиреоидит (AT). AT наблюдается преимущественно у женщин (Балаболкин М.И., 1997, Ра-фибековД.С., 1995, Amino N.,Tada Н., Hidaka Y., 1996), нередко манифестируя и прогрессируя именно во время беременности в связи с усилением физиологической тиреоидной стимуляции (Orgiazzi J., 1996). Первичный гипотиреоз матери как исход аутоиммунного ти-реоидита оказывает неблагоприятное влияние на течение гестацион-ного процесса, развитие нервной системы плода и формирование интеллекта будущего ребенка (Балаболкин М.И., 1997, Бурумкулова Ф.Ф.,1997, Man Е.В., Serunian S.A., 1976, Volpe R., 1992), что выдвигает эту проблему на одно из ведущих мест при изучении патогенетических механизмов невынашивания беременности. Коррекция функциональных нарушений щитовидной железы у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, к сожалению, не всегда предотвращает развитие спонтанных выкидышей. И, несмотря на обширность и значительное раз-

ное. !'3 ■ '< ■'- ХЛЬНАЯ BV'.. '' ЕКА (.. Петербург ЗООбРК

нообразие научных исследований по влиянию аутоиммунного тирео-идита на течение и исход беременности, многие стороны этой проблемы остаются еще недостаточно изученными (Bussen S., Stek Т., 1995, Gleicher N„ 1994). Так, до конца не ясна роль аутоиммунного тиреоидита и дисфункциональных расстройств щитовидной железы в генезе невынашивания беременности. А исследований, направленных на изучение аутоиммунного тиреоидита и тиреоидного статуса у женщин с невынашиванием беременности, в доступной литературе практически нет. Учитывая высокую частоту различной аутоиммунной патологии при невынашивании беременности, полиэтиологический характер данной патологии, несомненный интерес представляет изучение частоты сочетания аутоиммунного тиреоидита и других аутоиммунных состояний. Эти исследования помогут оценить роль аутоиммунного тиреоидита в генезе развития спонтанного выкидыша. Изучение тиреоидного статуса у женщин с невынашиванием беременности и аутоиммунным тиреоидитом вне беременности и в определенные сроки гестации поможет разработать диагностические критерии и оптимальные методы сочетанной патогенетически обоснованной терапии во время подготовки к запланированной беременности и в процессе ее последующего течения. Ранняя диагностика и своевременное лечение патологических изменений тиреоидной функции у женщин с AT будут способствовать улучшению процесса вынашивания беременности, рождению физически и интеллектуально здорового ребенка и профилактике физического здоровья женщины.

Цель исследования - разработать этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ:

1. Определить частоту аутоиммунного тиреоидита (AT) у женщин с привычным невынашиванием беременности, наблюдаемых в Перинатальном центре.

2. Изучить особенности течения беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности и верифицированным диагнозом AT.

3. Определить уровень гормонов \ женщин с АТ вне беременности на 5-7 и 22-24 дни цикла - ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона, прогестерона, эстрадиола, кортизола, ДГЭС, во время беременности -хорионического гонадотропина, прогестерона, ДГЭС, пролактина, тестостерона, кортизола. 17-ОКС.

4. Провести клинико-лабораторные исследования для выявления АФС, нарушений гемостаза, функционального состояния щитовидной железы - определение тиреотропного гормона, свободных фракций трийодтиронина (РГ 3) и тироксина (1Т4), антител к тиреоглоб>лину (1^»АЬ), антител тиреоидной пероксидазе (ТРОАЬ).

5. Изучить показатели иммунитета (СДЗ, СД4, СД8, СД22, интер-лекина-6) у беременных с привычным невынашиванием на фоне аутоиммунного тиреоидита.

6. Проанализировать исход беременности для матери и плода у пациенток. страдающих привычным невынашиванием на фоне АТ с гипотиреозом при этапном ведении по предложенной методике.

7. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение методику этапного ведения женщин с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом. определить периодичность и кратность исследования тиреоидного статуса во время беременности, а также необходимость назначения патогенетической терапии в период гестации.

Научная новизна.

1. Впервые разработаны диагностические критерии, оптимальная тактика ведения и методы сочетанной патогенетически обоснованной терапии во время подготовки к запланированной беременности и в процессе гестации у женщин с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреодитом.

2. Впервые показано, что ранняя диагностика и своевременное лечение нарушений функции щитовидной железы, коррекция изменений в системе иммунитета у женщин с аутоиммунным тиреоидитом способствуют профилактике невынашивания беременности, пролонгируя ее до срока родов, и рождению здорового потомства.

3. Впервые доказано, что при наступлении беременности у женщин с гипотиреозом на фоне аутоиммунного тиреоидита заместительную гормональную терапию необходимо начинать с 5-6 недели беременности, что позволяет снизить частоту осложнений беременности, пролонгировать ее до срока родов.

4. Научно-практическое значение работы.

- на основании проведенного исследования выявлена роль аутоиммунного тиреоидита как маркера высокого риска по невынашиванию беременности;

- разработаны диагностические критерии, определяющие периодичность и кратность исследования тиреоидного статуса у женщин группы риска по невынашиванию беременности вне и во время беременности;

- обоснована необходимость включения в комплексное обследование женщин группы риска по невынашиванию беременности дополнительных методов исследования: скринингового определения в крови интерлейкина-6, тиреотропного гормона и свободных фракций гормонов щитовидной железы, а также УЗИ-сканирования щитовидной железы и УЗД органов малого таза;

- обоснована тактика ведения и принципы сочетанной патогенетически обоснованной терапии (гормонотерапии, иммунокоррегирую-щего лечения) во время беременности у пациенток группы риска невынашивания беременности с АТ.

Результаты диссертационного исследования используются при чтении лекций на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанской медицинской академии, внедрены в работу отделения акушерской патологии беременности Перинатального центра городской больницы № 2, ГУЗ Центра планирования семьи и репродукции с 1995 г.

Публикация материалов диссертации.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы. Основные положения диссертационной работы доложены на межкафедральном заседании кафедр: акушерства и гинекологи ФПК и ППС, акушерства

и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом УЗД ФПК и ППС Кубанской государственной медицинской академии, научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка», город Анапа - 17 октября 2003 года.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками и 14 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, методической части, глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 56 отечественных и 168 зарубежных источников.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Аутоиммунный тиреоидит (АТ) является маркером высокого риска по развитию невынашивания беременности (26,6%), первичного гипотиреоза, который оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода.

2. Одним из факторов невынашивания беременности, обусловленным аутоиммунным тиреодитом, могут являться полифункциональные нарушения системы иммунитета, выявленные у 63,4% пациентов.

3. При развитии первичного гипотиреоза у женщин с АТ при планировании беременности или во время беременности следует немедленно начинать заместительное гормональное лечение левотироксином натрия (Ь-тироксином) с мониторированием адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

4. Клинические проявления угрожающего самопроизвольного аборта у беременных с аутоиммунным тиреодитом необходимо купировать комплексной патогенетической терапией, включающей ХГЧ и гестагены.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поставленные цели и задачи исследования обусловили его методические особенности, которые включают в себя специфику существующих на сегодняшний день методов обследования беременных с аутоиммунным тиреоидитом. При проведении исследования были использованы клинические, клинико-лабораторные, ультразвуковые, иммунологические и статистические методы. Исследования проводились в отделении патологии беременных Краснодарского Перинатального Центра и ГУЗ Центра планирования семьи и репродукции с использованием оборудования краевого диагностического центра и краевого центра пренатальной диагностики - ультразвуковые сканнеры Combi-son 530 и Brul&Cjaer Panther 2000. Статистическая обработка полученных результатов производилась с помощью ПЭВМ IBM-IntelPentium II в среде MS-Office- ХР с использованием программ MS Access и MS Excel.

В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 200 пациенток, обратившихся в клинику. Основную (I) группу составили 60 женщин с привычным невынашиванием беременности и верифицированным диагнозом аутоиммунного тиреоидита. 40 пациентов данной группы находились в 1 триместре беременности, осложненной угрозой выкидыша, в сроки гестации от 5 до 8 недель беременности, и были выделены в I-A подгруппу. В подгруппу 1-Б вошли 20 женщин вне беременности с диагнозом аутоиммунного тиреоидита и с привычным невынашиванием в анамнезе. II группу (сравнения) составили 100 женщин группы риска невынашивания беременности, не имеющих патологии щитовидной железы на момент обследования, из них 60 пациенток находились в 1 триместре беременности, осложненной угрозой выкидыша, в сроки гестации от 5 до 8 недель беременности, и были выделены в II-A подгруппу. 40 вне беременности, с привычным невынашиванием в анамнезе, составили Н-Б подгруппу. Обследование женщин этих групп было проведено для уточнения роли аутоиммунного тиреоидита в патогенезе привычного невынашивания беременности. Контрольную, III группу составили 40 пациенток в 1 триместре

беременности, с физиологическим течением гестационного процесса, неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Клинические методы исследования включали в себя медицинские осмотры пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и беременных с аутоиммунным тиреоидитом, госпитализированных для лечения с клиникой угрожающего выкидыша. Углубленному исследованию подвергалась репродуктивная система изучаемого контингента больных. Проведен анализ состояния гинекологического здоровья, течение периода гестации, течение родов, паритет. Обследование на урогенитальную инфекцию, ультразвуковое исследование, иммунологические исследования - изучение клеточного иммунитета, определение тиреоидного статуса, определение интерлейкина-6.

Нами определено, что для пациенток с АТ наиболее характерны: возраст старше 30 лет (55%), отягощение наследственности заболеваниями щитовидной железы (30%), высокая частота вирусных и бактериальных инфекций (36,25%), высокая частота отягощенного аллергического анамнеза (37,5%), высокая частота бесплодия в анамнезе (41,25%), позднее менархе (42,5%), нарушения менструальной функции (33,75%), в том числе олигоменорея (28,75%), высокий процент самопроизвольных выкидышей в 1-м триместре беременности (75,5%), высокая частота гиперпролактинемии (50%), достоверно более высокая частота выявления антифосфолипидных антител (60%) и хронического тромбофилического состояния (70%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группе женщин с невынашиванием беременности и аутоиммунным тиреоидитом доминировали аутоиммунные факторы невынашивания, процент потерь желанных беременностей в анамнезе у них был высок и наблюдался преимущественно в I триместре беременности.

Результаты проведенного нами исследования у женщин с аутоиммунным тиреоидитом и привычным невынашиванием беременности позволили думать о развитии полифункциональных нарушений в системе иммунитета, которые, в свою очередь, играют роль в генезе самопроизвольного выкидыша.

Верификация диагноза аутоиммунного тиреоидита проводилась совместно с эндокринологом на основании повышения титра TgAb, ТРОАЬ (достоверным считали титр 100 Ед/млс и более и соответственно титр 100 МЕ/мл и более), изменений структуры и размеров щитовидной железы при ультрасонографии (увеличение объема, неоднородность эхо-структуры с налинием гипоэхогенных участков). Функциональную активность щитовидной железы оценивали по изменению уровней тирео-тропного гормонов и свободных фракций тиреоидных гормонов.

В первой группе обследованных титр ТРОАЬ был достоверно выше в подгруппе I-A - 188 МЕ/мл, в сравнении с 1-Б - 146 МЕ/мл (рис. № 1).

ЕД/мл Группа IA

Рисунок 1. Динамика распределения ТРОАЬ в I группе

При определении титра TgAb было также выявлено увеличение его во время беременности в I-A подгруппе - 225,3 ЕД/мл, в сравнении с пациентами вне беременности в I-Б подгруппе - 182,4 ЕД/мл. (рис. № 2).

Рисунок 2. Динамика распределения TgAb в I группе.

Проводилось изучение уровня динамики ХГ в зависимости от срока и течения беременности на фоне проводимой сохраняющей терапии (рис.3.).

| 90 Ш 80 £ 70 £вО 50 40 30 20 10 0

III; 80 I А, 80 ai . .

/ IA; 60

/ " WW "Ч Ñjít^-56. 1 А; 45

Til; 50/ у*47 ilAT^s^*^ „ д. ,к

III; 35 м 26

^А: 17

5-6

7-8

9-10

11-12

13-14 15-16 Недели беременности

Рисунок 3. Динамика уровня хорионического гонадотропина (ХГ) в зависимости от срока и характера течения беременности.

Из представленных данных следует, что у женщин с привычным невынашиванием и AT - (I-A подгруппа) отмечается низкий и медленный подъем ХГ. Снижение концентрации ХГ в раннем сроке беременности (5-6 недель) свидетельствует об иммунных нарушениях нидации плодного яйца, которое влечет за собой нарушения трофобласта.

При определении уровня прогестерона в 5-6 нед. беременности в I-А подгруппе (16,7 ммоль/мл) также было выявлено снижение в сравнении со II-A подгруппой (22 ммоль/мл). К 15-16 нед. уровень прогестерона на фоне проводимой терапии соответствовал уровню физиологически протекающей беременности (рис.4).

46 III; 46

13-14

15-16

Недели беременности

Рисунок 4. Динамика уровня прогестерона (ПГ) в зависимости от срока и характера течения беременности.

Учитывая влияние тиреоидных гормонов матери на метаболические процессы, особый интерес вызывало изучение клеточного и гуморального иммунитета в процессе гестации у пациенток с верифицированным диагнозом аутоиммунного тиреоидита. В генезе привычного невынашивания беременности у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом играет роль нарушение супрессорной функции иммунной системы. У беременной I-A подгруппы (41,76±1,98) при поступлении выявлено достоверное увеличение СД4 в сравнении со И-А подгруппой (39,24±1,64). После терапии ХГЧ, дидрогестероном, нормальным человеческим иммуноглобулином показатель СД4 несколько снизился и продолжал снижаться на протяжении всего гестационного процесса. У I-A подгруппы (19,43±1,87) выявлено снижение СД8 в сравнении со II-A подгруппой (21,32+1,56). После лечения отмечено повышение этого показателя.

Необходимо отметить, что уровень ИЛ-6 в крови практически здоровых беременных был 4,8±0,9, что достоверно ниже, чем у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом: 16,7±0,06 (р<0,01). Содержание ИЛ-6 в крови беременных с аутоиммунным тиреодитом достигает максимума при высоком титре антител TgAb и ТРОАЬ.

Исходя из изложенного, базисную терапию, проводимую всем беременным с угрожающим выкидышем в 1 триместре беременности, составляли адекватные дозы ХГЧ (Профази - 1500 ЕД в 1 триместре, с постепенным снижением дозы до 0 к 16 неделе гестации) и дидрогесте-рон в индивидуально подобранной дозе - 40 мг с постепенным снижением к 24 неделе беременности. Ряду пациенток (с преждевременными родами в анамнезе) назначалась поддерживающая гормональная терапия 17-оксипрогестерон капронатом (17-ОПК) 12,5% - 1,0 мл в/м 1 раз в неделю до 37-й недели беременности. Это, на наш взгляд, позволило избежать высокого процента преждевременных родов.

Контроль тиреотропного гормона и свободных фракций тиреоидных гормонов всем женщинам с высокими титрами TgAb и ТРОАЬ необходимо проводить не реже двух раз в 1 триместре беременности (с обязательным исследованием ТТГ, FT4 и FT3 в 11-12, 20 и 28 недель гестации (по показаниям -1 раз в месяц).

При верификации первичного гипотиреоза у женщин с АТ следует немедленно начинать заместительную гормональную терапию лево-I ироксином натрия (L-тироксином) с мониторированием адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

Женщинам с медикаментозной компенсацией гипотиреоза на фоне АТ до беременности показано повышение дозы препарата с наступлением беременности не менее чем на 50%, а иногда и на 100%, с последующей коррекцией дозы в 20 недель и, возможно, 28 недель. При проведении заместительной гормональной терапии, направленной на коррекцию функции щитовидной железы женщинам с АТ, мы руководствовались данными тиреоидного статуса пациентки. Наличие у женщины аутоиммунного тиреоидита можно рассматривать как маркер высокого риска привычного невынашивания беременности. Высокая частота первичного гипотиреоза, сопровождающего аутоиммунный тиреоидит у обследованных женщин, является основным фактором, способствующим прерыванию беременности, т.к. гормоны щитовидной железы стимулируют функцию желтого тела, играющего важную роль в поддержании беременности на ранних сроках, а также одной из причин рождения детей с осложненным течением перинатального периода и низким интеллектом, обусловленным врожденным гипотиреозом. Первичный гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита был выявлен у 38 беременных (63%). Функциональное состояние щитовидной железы, охарактеризованное как гипертиреоз, имело место только у 12 (3%) больных аутоиммунным тиреоидитом. У остальных 14 (35%) женщин состояние щитовидной железы соответствовало эутиреоидному. Данные наших исследований подтверждают высокую частоту первичного гипотиреоза у беременных с аутоиммунным тиреоидитом (63%), что, вероятно, связано с неблагоприятной экологической ситуацией в Краснодарском крае. Высокая частота осложнений, связанных с беременностью, и отягощенный акушерский анамнез у обследованных нами женщин подтверждают негативное влияние первичного гипотиреоза при АТ на течение гестационного процесса.

Всем беременным с аутоиммунным тиреоидитом показан обязательный скрининг на наличие антител к фосфолипидам. Комплекс лечебных мероприятий во время подготовки к запланированной беременности и в процессе ее последующего течения женщинам с АТ должен включать обязательную коррекцию нарушений иммунитета (глю-кокортикоидную, иммуномодулирующую терапию) и гемостаза (анти-агреганты и антикоагулянты).

Предлагаемый комплекс лечебных мероприятий включал патогенетически обоснованные виды терапии, взаимосвязанные с выявленными факторами привычного невынашивания у женщин с АТ. У пациенток с АТ была выявлена достаточно высокая частота других аутоиммунных состояний (повышение концентраций антифосфолипидных антител до 60%). В основу лечебных мероприятий, направленных на пролонгирование беременности у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом, входила обязательная коррекция иммунных и гемостазиологических нарушений.

В комплекс терапии при диагностировании аутоиммунных состояний (АФС) включали минимальные терапевтически эффективные дозы глюкокортикоидных препаратов (дексаметазон 0,5-1 мг или мети-пред 2-4 мг в сутки) и в/в капельное введение иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг массы тела N 3-5. Коррекция нарушений сосудисто-чромбоцитарного звена гемостаза проводилась антиагрегантами: ку-рантилом 150-225 мг/сутки, аспирином 100 мг/сутки, тренталом 400600 мг/сутки и др. При комбинированной патологии системы гемостаза (сочетании гиперагрегации и гиперкоагуляции) к лечению добавляли реополиглюкин 400 в/в или НАЕ8 6% - 500,0 мл в/в капельно через день 3-5 раз и антикоагулянты: низкомолекулярные антикоагулянты прямого действия: фраксипарин 0,3 мг х 1-2 раза п/к или фрагмин 2500-5000 ЕД х 1 раз п/к. Гемостазиологический контроль в процессе лечения проводили не реже 1 раза в 10-14 дней.

При выявлении гиперандрогении глюкокортикоидные препараты назначали под контролем уровня дегидроэпиндэстерона и 17-КС (с учетом срока беременности и возраста пациентки). В случае выявления урогенитальной инфекции этиотропную терапию проводили с 1213 недель беременности.

У пациенток с АТ и привычным невынашиванием в анамнезе, обследованных вне беременности, предгравидарная подготовка основывалась на патогенетически обоснованных видах терапии.

Учитывая высокую частоту аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности и полиэтиологический характер данной патологии, несомненный интерес представляло изучение частоты сочетания различных аутоиммунных состояний и АТ у женщин с при-

вычным невынашиванием беременности. В качестве маркера аутоиммунной патологии был выбран АФС как наиболее часто выявляемый аутоиммунный синдром при невынашивании беременности (около 60%). По-нашему мнению, эти исследования дали возможность по-новому подойти к изучению роли АТ в генезе развития привычного спонтанного выкидыша. Результаты проведенного нами исследования выявляют высокую частоту повышенных концентраций антифосфо-липидных антител (60% - в группе беременных с привычным невынашиванием, обусловленным АТ) и различных хронических тромбофи-лических состояний (70%).

Течение и исход беременности для матери и плода у обследованных женщин с АТ.

Угроза прерывания беременности в 1 триместре была у 40 (100%) женщин, во 2 триместре беременности - у 24 (60%) и в 3 триместре - у 5 (12,5%) в 1-А подгруппе. Беременность, пролонгированная до сроков физиологических родов, у 35 (87,5%) женщин, преждевременные роды на 33-34 нед. наступили у 3 (7,5%) пациенток. В I-A подгруппе родилось 40 живых детей (у 2-х из обследованных беременных была двойня), из них 36 доношенных. Оценка по шкале Апгар 8-10 баллов у 30 (75%), 7 (17,%) новорожденных имели 6-7 баллов по шкале Апгар, 3 (7,5%) - 4-5 баллов. Все дети, рожденные от матерей с аутоиммунным тиреоидитом, были обследованы на наличие врожденного гипотиреоза. Обследование новорожденных, проводимое на 5-7-е сутки после рождения, включало определение сывороточных уровней: 111, FT4 и FT3. Скрининг тиреоидной функции детей на врожденный гипотиреоз рожденных от матерей с АТ, получавших в течение беременности адекватную заместительную терапию левотироксином натрия (L-тироксином), не выявил врожденного гипотиреоза.

Все пациентки в послеродовом периоде продолжили прием левоти-роксина натрия (L-тироксина) под контролем гормонов крови.

На основании проведенного исследования, учитывая частоту выявленного гипотериоза у женщин с АТ, нами была предложена этап-ность ведения женщин с АТ, страдающих привычным невынашиванием до, во время беременности и после родов.

ЭТАПНОСТЬ ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С АУТОИМУННЫМ

ТИРЕОИДИТОМ, СТРАДАЮЩИХ ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ ДО, ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕ РОДОВ (гипотиреоз)

I этап (вне беременности)

Назначение ГЗТ I. - тироксином с мониторингом 1 раз в месяц

II этап (беременность)

Определение в динамике ХГ. 17-кс. прогестерона.

¡ПНШКТИВВ по критическим срокам для коррекции

При медикаментозной компенсации до беременности первичного гипотиреоза на фоне АТ доза препарата увеличивается на 50-100%%

Назначение ГЗТ I. - тироксином

с момента верификации диагноза

III этап '(после родов£

Консультации эндокринолога

Продолжать коррекцию аутоиммунных нарушений под контролем титра антител к ФосФолипидам 1 раз в месяц,

системы гемостаза под контролем коагулограммы 1 раз в 7 суток

ИССЛЕДОВАНИЕ ТТГ, П"3, П"« на 5-е сутки

шА

Продолжить ЗГТ I. - тироксином в течение 12 нед с контролем гормонов 1 раз в месяц

выводы

1. Разработанная этапность ведения беременных с привычным невынашиванием, обусловленным АТ, позволила у 87,5% пациенток пролонгировать беременность до доношенного срока и предупредить развитие гипотиреоза у плода.

2. Среди наблюдавшихся женщин, страдающих привычным невынашиванием, эндокринологом был верифицирован АТ у 60 (37,5 %) пациенток, из них вне беременности у 20 (12,5 %), при беременности у 40 (25%).

3. Особенностью течения у наблюдавшихся беременных с привычным невынашиванием, обусловленным АТ, явилось: 1) угроза прерывания беременности до 11-12 недель у 40 (100%) женщин, в 22 недели у 24 (60%), в 32 недели у 5 (12,5%); 2) высокая частота сочетания с АФС (антифосфолипидные антитела выявлены у 60% беременных); 3) хронические тромбофилические состояния были выявлены у 70% беременных; 4) развитие позднего гестоза у 13 (32,5%) пациентов.

4. При определении гормонов у женщины вне беременности на 5-7 и 22 и 24 дни менструального цикла, страдающих привычным невынашиванием с АТ, была выявлена недостаточность лютеиновой фазы, уровень прогестерона (16,7±0,7 нмоль/л), гиперпролактинемия (725 мМЕ/л), гиперандрогения (17-ОП 4,2±0,09 н/г; ДГЭС 5,6±0,07 моль/л).

5. При обследовании беременных с привычным невынашиванием на фоне АТ и развившимся гипотиреозом в 7-8 недель гестации было выявлено изменение гормонов, регулирующих функцию щитовидной железы (FT4 = 11,8 ± 0,06 пмоль/л; ТТГ = 5,9 ± 0,09 мкМЕ/мл), повышение уровня TgAb и ТРОАЬ, снижение уровня ХГ до 47000 ММЕ/мл и прогестерона до 24 нмоль/мл. Эти данные подтверждают влияние гормонов щитовидной железы на выработку ХГ и прогестерона, являющихся иммуномодуляторами.

6. Супрессорная функция иммунноЯ системы у женщин с АТ и привычным невынашиванием подавляется приемом Дидрогестерона и ХГЧ, нормального человеческого иммуноглобулина, что подтверждается снижением СД 4, повышением СД8, нормализация уровня ИЛ-6.

7. При велении беременных с привычным невынашиванием на фоне АТ (40 беременных) по предложенной методике доношена беременность до срока родов у 35 женщин (87.5° о), преждевременные роды произошли у 3 (7,5%) на 33-34 неделе беременности, прервалась беременность у 2 (5%) в 1 и 2 триместре беременности. Среди доношенных детей с признаками незрелости было 3 (7,5%) новорожденных, с дыхательными нарушениями - 7 (17,5%), с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и общего угнетения ЦНС - у 9 (22,5%). При проведении скрининга тиреоидной функции у новорожденных гипотиреоз не был выявлен.

8. Для вынашивания беременности до срока родов у женщин с привычным невынашиванием. АТ и гипотиреозом необходимо использовать терапию в соответствии с предложенной этапностью ведения беременных, что включает в себя: 1) верификацию диагноза АТ и определение титра TgAb и ТРОАЬ в 7-8, 11-12 и 22, 28 недель беременности; 2) раннее назначение ХГЧ и дидрогестерона; 3) назначение иммуноглобулина в 11-12, 22-24 и 28-30 недель беременности; 4) выявление АФС и коррекция тромбофилических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате исследования показателей гормонального статуса, клеточного и гуморального иммунитета, гемостаза и функционального состояния щитовидной железы в процессе гестации у женщин с АТ разработаны диагностические критерии и этапность ведения, определяющие периодичность и кратность исследований до и во время беременности:

1. До планируемой беременности должен быть проведен:

- Скрининг на наличие а>гоиммунных нарушений щитовидной железы (TgAb и ТРОАЬ).

- Контроль тиреоидных и тнреотропного трмонов всем женщинам с высокими титрами TgAb и ТРОАЬ.

- УЗИ щитовидной железы.

- При верификации первичного гипотиреоза у женщин с АТ следует немедленно начинать заместительное гормональное лечение Ь-тироксином с мониторированиеч адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

- Определение стероидных гормонов по фазам менструального цикла и последующая коррекция установленных нарушений по показаниям.

- Обязательный скрининг на наличие АФС и патологии системы гемостаза всем женщинам с привычным невынашиванием беременности с АТ, коррекция установленных нарушений (антиагрегантами, антикоагулянтами, глюкокортикоидами).

2. Во время беременности:

- Скрининг на наличие аутоиммунных нарушений щитовидной железы и ТРОАЬ) необходимо проводить в ранние сроки гестации (до 7-8 недель).

- Контроль тиреоидных и тиреотропного гормонов всем женщинам с высокими титрами Т§АЬ и ТРОАЬ необходимо проводить не реже двух раз в I триместре беременности (с обязательным исследованием ТТГ и РГ4 в 7-8 и в 11-12 недель), а также в 20 и 28 недель гестации (по показаниям - 1 раз в месяц).

- УЗИ-сканирование щитовидной железы в 1-м триместре.

- При верификации первичного гипотиреоза у женщин с АТ следует немедленно начинать заместительное гормональное лечение Ь-тироксином с мониторированием адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

- Беременным с медикаментозно компенсированным до беременности первичным гипотиреозом на фоне АТ показано повышение дозы препарата с наступлением беременности не менее чем на 50-100%.

- Определение уровня стероидных гормонов: ХГ, прогестерон, пролактин, 17-КС в динамике в течение беременности согласно критическим срокам и своевременная по показаниям коррекция.

- Обязательный скрининг на наличие АФС и патологии системы гемостаза всем беременным с привычным невынашиванием беременности и АТ в течение беременности, своевременная адекватная коррекция.

3. После родов:

- Обязательное продолжение ЗГТ Ь-тироксином в послеродовом периоде в течение 12 недель под контролем тиреоидных гормонов 1 раз в месяц.

- Коррекция аутоимунных нарушений под контролем титров антител к фосфолипидам 1 раз в месяц и коагулограммы 1 раз в 7 суток.

- Скрининговое исследование ТТГ в крови новорожденного.

Список статей, опубликованных по теме диссертации

1. Хачатурова М. Д., Федорович О. К., Панов А. Г., Мосутова И. Т. Влияние комплексной терапии на иммунологические факторы невынашивания беременности при аутоиммунном тиреоидите // Сборник статей «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска». - Ростов/Дон.- 2003. - Стр. 230 - 233.

2. Хачатурова М. Д., Федорович О. К., Таймасукова А. А. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных с угрозой прерывания при аутоиммунном тиреоидите // Сборник статей «Пре- -натальная диагностика и беременность высокого риска». - Ростов /

Дон. - 2003. - Стр. 233 - 236.

3. Хачатурова М. Д., Федорович О. К. и др. Особенности течения беременности у пациенток, страдающих гипотиреозом // Сборник трудов «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и «репродукции» человека». - Краснодарский край. Город Анана. 2001. - Стр. 207 - 208.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ- аутоиммунный тиреоидит

АФС - антифосфолипидный синдром

111 - тиреотропный гормон

КГ4 - свободный тироксин

БТЗ - свободный трийодтиронин

TgAb - антитела к тиреоглобулину

ТРОАЬ - антитела к тиреоидной пероксидазе

ХГ - хорионический гонадотропин

17 ОП - 17 оксипрогестерон

ДГЭС - дегидроэпиндэстерон

17 КС - 17 кетостероиды.

Подписано в печать 14.04.2004 г. Объем 1,0 уч. - изд. л. Печать ризограф. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Заказ № 2512. Тираж 100 экз. Подготовлено к печати и отпечатано в редакционно-издательском комплексе ОИПЦ «Перспективы образования», г. Краснодар, ул. Володарского, 6

РНБ Русский фонд

2006-4 19134

Оглавление диссертации Хачатурова, Маргарита Дарчоевна :: 2004 :: Краснодар

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Функция щитовидной железы во время беременности.

1.2. Биологическая роль тиреоидных гормонов женщины во время беременности.

1.3. Аутоиммунный тиреоидит и беременность.

1.3.1. Этиология аутоиммунного тиреоидита.

1.3.2. Патогенез аутоиммунного тиреоидита.

1.3.3. Клинико-лабораторная характеристика аутоиммунного тиреоидита.

1.3.4. Влияние аутоиммунного тиреоидита на репродуктивную и фетоплацентарную систему женщины.

1.3.5. Иммунология беременности и её влияние на развитие и течение аутоиммунного тиреоидита.

1.3.6. Развитие неонатального гипотиреоза у новорожденных от женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

1.3.7. Первичный гипотиреоз и беременность.

1.3.8. Диагностический критерий аутоиммунного тиреоидита при беременности.

1.3.9. Послеродовый тиреоидит.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы обследований.

2.3. Объем проводимых исследований.

2.4. Клиническая характеристика обследованных женщин.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Результаты клинико-лабораторных исследований.

3.2 Диагностические критерии аутоиммунного тиреоидита у женщин группы риска по невынашиванию беременности.

3.3 Исследование иммунного и тиреоидного статуса, выявление антител к волчаночному антикоагулянту и кардиолипину, определение стероидных гормонов в процессе гестации у женщин с аутоиммунным тиреодитом.

3.4. Течение и исход беременности для матери и плода у обследованных женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

3.5. Предлагаемая этапность обследования и лечения пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Хачатурова, Маргарита Дарчоевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Невынашивание беременности - одна из актуальных проблем современного акушерства (5, 17, 19, 38, 53, 106, 173), в патогенезе которой немалая роль принадлежит экстрагенитальным заболеваниям (5, 19, 53). Среди них ведущее место занимает патология щитовидной железы (5, 6, 8, 46, 48, 53, 106, 107, 169, 172, 180). Частота досрочного прерывания беременности при тиреоидной патологии по данным разных авторов колеблется от 25 до 50% (5, 6, 8, 48, 53, 59, 103). В то же время сама беременность, в определенных условиях, может явиться пусковым механизмом развития патологии щитовидной железы (107, 110, 114). В последние годы ухудшение экологической обстановки на территории России способствует прогрессированию тиреоидной патологии (11, 28), особенно аутоиммунных тиреопатий, наиболее распространенной среди которых является аутоиммунный тиреоидит (AT). AT наблюдается преимущественно у женщин (7, 42, 43, 61), нередко манифестируя и прогрессируя именно во время беременности в связи с усилением физиологической тиреоидной стимуляции (173). Первичный гипотиреоз матери, как исход AT, оказывает неблагоприятное влияние на течение гестационного процесса, развитие нервной системы плода и формирование интеллекта будущего ребенка (7, 11, 158, 211), что выдвигает эту проблему на одно из ведущих мест при изучении патогенетических механизмов невынашивания беременности. Коррекция функциональных нарушений щитовидной железы у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, к сожалению, не всегда предотвращает развитие спонтанных выкидышей. И не смотря на обширность и значительное разнообразие научных исследований по влиянию AT на течение и исход беременности, многие стороны этой проблемы остаются еще недостаточно изученными (77, 106,107).

Так, до конца не ясна роль AT и дисфункциональных расстройств щитовидной железы в генезе невынашивания беременности. А исследований, направленных на изучение АТ и тиреоидного статуса у женщин с невынашиванием беременности, в доступной литературе практически нет. Учитывая высокую частоту различной аутоиммунной патологии при невынашивании беременности, полиэтиологический характер данной патологии, несомненный интерес представляет изучение частоты сочетания аутоиммунного тиреоидита и других распространенных аутоиммунных состояний. Эти исследования помогут оценить роль АТ в генезе развития спонтанного выкидыша. Изучение тиреоидного статуса у женщин с невынашиванием беременности и аутоиммунным тиреоидитом вне беременности и в определенные сроки гестации поможет разработать диагностические критерии и оптимальные методы сочетанной патогенетически обоснованной терапии во время подготовки к запланированной беременности и в процессе ее последующего течения. Ранняя диагностика и своевременное лечение патологических изменений тиреоидной функции у женщин с АТ будут способствовать улучшению процесса вынашивания беременности, рождению физически и интеллектуально здорового ребенка и сохранению здоровья женщины.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - разработать этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие ЗАДАЧИ:

1. Определить частоту аутоиммунного тиреоидита (АТ) у женщин с привычным невынашиванием беременности, наблюдаемых в Перинатальном центре.

2. Изучить особенности течение беременности у женщин с привычным невынашиванием беременности и верифицированным диагнозом аутоиммунного тиреоидита.

3. Определить уровень гормонов у женщин с АТ вне беременности на 5-7 и 22-24 дни цикла - ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона, прогестерона, эстрадиола, кортизола, ДГЭС, во время беременности - хорионического гонадотропина, прогестерона, ДГЭС, пролактина, тестостерона, кортизола, 17-ОКС.

4. Провести клинико-лабораторные исследования для выявления АФС, нарушений гемостаза, функционального состояния щитовидной железы - определение тиреотропного гормона, свободных фракций трийодтиронина (БТ 3) и тироксина (РТ4), антител к тиреоглобулину (Т&АЬ), антител тиреоидной пероксидазе (ТРОАЬ).

5. Изучить показатели иммунитета (СДЗ, СД4, СД8, СД22, интерле-кина-6) у беременных с привычным невынашиванием на фоне аутоиммунного тиреоидита.

6. Проанализировать исход беременности для матери и плода у пациенток, страдающих привычным невынашиванием на фоне АТ с гипотиреозом при этапном ведении по предложенной методике.

7. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение методику этапного ведения женщин с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом, определить периодичность и кратность исследования тиреоидного статуса во время беременности, а также необходимость назначения патогенетической терапии в период гестации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Научно-практическое значение работы:

- обоснована необходимость включения в комплексное обследование женщин группы риска по невынашиванию беременности дополнительных методов исследования: скринингового определения в крови интер-лейкина-6, тиреотропного гормона и свободных фракций гормонов щитовидной железы, а также УЗИ-сканирования щитовидной железы и УЗД органов малого таза;

- обоснована тактика ведения и принципы сочетанной патогенетически обоснованной терапии (гормонотерапии, иммунокоррегирующего лечения) во время беременности у пациенток группы риска невынашивания беременности с АТ.

Результаты диссертационного исследования используются при чтении лекций на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанской медицинской академии, внедрены в работу отделения акушерской патологии беременности Перинатального центра КМЛДО, ГУЗ Центра планирования семьи и репродукции с 1995 г.

Внедрение результатов исследований.

Публикация материалов диссертации.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологи ФПК и ППС акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов Кубанской государственной медицинской академии, научно-практической конференции "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка" город Анапа - 17 октября 2003 года.

Структура и объем работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Этапное ведение беременных с привычным невынашиванием, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом"

ВЫВОДЫ.

2. Среди наблюдавшихся женщин, страдающих привычным невынашиванием, был верифицирован АТ вне беременности у 12,5 %, при беременности у 25% пациенток.

3. Особенностью течения у наблюдавшихся беременных с привычным невынашиванием, обусловленным АТ, явилось: 1) угроза прерывания беременности до 11-12 недель у 40 (100%) женщин, в 22 недели у 24 (60%), в 32 недели у 5 (12,5%); 2) высокая частота сочетания с АФС (ан-тифосфолипидные антитела выявлены у 60% беременных); 3) хронические тромбофилические состояния были выявлены у 70% беременных; 4) развитие позднего гестоза у 13 (32,5%) пациентов.

4. При определении гормонов у женщины вне беременности на 5-7 и 22 и 24 дни менструального цикла, страдающих привычным невынашиванием с АТ, была выявлена недостаточность лютеиновой фазы (уровень прогестерона 16,7±0,7 нмоль/л), гиперпролактинемией (725±0,86 мМЕ/л), гиперандрогенией (17-ОП 4,2±0,09 н/г; ДГЭС 5,6±0,07 моль/л).

5. При обследовании беременных с привычным невынашиванием на фоне АТ и развившимся гипотиреозом в 7-8 недель гестации было выявлено изменение гормонов, регулирующих функцию щитовидной железы (РТ4 = 11,8 ± 0,06 пмоль/л; ТТГ = 5,9 ± 0,09 мкМЕ/мл), повышение уровня TgAb и ТРОАЬ, снижение уровня НСС до 47000 ММЕ/мл и прогестерона до 24 нмоль/мл. Эти данные подтверждают влияние гормонов щитовидной железы на выработку НСО и прогестерона, являющихся имму-номодуляторами.

6. Супрессорная функция иммунной системы у женщин с АТ и привычным невынашиванием подавляется приемом дидрогестерона (Дюфастон) и ХГЧ, нормального человеческого иммуноглобулина, что подтверждается снижением СД 4, повышением СД8, нормализация уровня ИЛ-6.

7. При ведении беременных с привычным невынашиванием на фоне АТ (40 беременных) по предложенной методике доношена беременность до срока родов у 35 женщин (87,5%), преждевременные роды произошли у 3 (7,5%) на 33-34 неделе беременности, прервалась беременность у 2 (5%) в 1 и 2 триместре беременности. Среди доношенных детей с признаками незрелости было 3 (7,5%) новорожденных, с дыхательными нарушениями - 7 (17,5%), с синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и общего угнетения ЦНС - у 9 (22,5%). При проведении скрининга тиреоидной функции у новорожденных гипотиреоз не был выявлен.

8. Для вынашивания беременности до срока родов у женщин с привычным невынашиванием, АТ и гипотиреозом необходимо использовать терапию в соответствии с предложенной этапностью ведения беременных, что включает в себя: 1) верификацию диагноза АТ и определение титра TgAb и ТРОАЬ в 7-8, 11-12 и 22, 28 недель беременности; 2) раннее назначение ХГЧ и дидрогестерона; 3) назначение иммуноглобулина в 11 -12, 22-24 и 28-30 недель беременности; 4) выявление АФС и коррекция тромбофилических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В результате исследования показателей гормонального статуса, клеточного и гуморального иммунитета, гемотаза и функционального состояния щитовидной железы в процессе гестации у женщин с АТ, разработаны диагностические критерии и этапность ведения, определяющие периодичность и кратность исследований до и во время беременности:

1. До планируемой беременности должен быть проведен:

- Осмотр эндокринолога

- Скрининг на наличие аутоиммунных нарушений щитовидной железы (Т§АЬ и ТРОАЬ).

- Контроль тиреоидных и тиреотропного гормонов всем женщинам с высокими титрами TgAb и ТРОАЬ.

- УЗИ щитовидной железы.

- При верификации первичного гипотиреоза у женщин с АТ следует немедленно начинать заместительное гормональное лечение левотироксином (Ь-тироксин) с мониторированием адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

- обязательный скрининг на наличие АФС и патологии системы гемостаза всем женщинам с привычным невынашиванием беременности с АТ, коррекция установленных нарушений (антиагрегантами, антикоагулянтами, глюкокортикоидами).

2. Во время беременности:

- Наблюдение эндокринолога

- Скрининг на наличие аутоиммунных нарушений щитовидной железы (^АЬ и ТРОАЬ) необходимо проводить в ранние сроки гестации (до 7-8 недель).

- Контроль тиреоидных и тиреотропного гормонов всем женщинам с высокими титрами TgAb и ТРОАЬ необходимо проводить не реже двух раз в I триместре беременности (с обязательным исследованием ТТГ и БТ4 в 7-8 и в 11-12 недель), а также в 20 и 28 недель гестации (по показаниям -1 раз в месяц).

- УЗИ-сканирование щитовидной железы в 1 -м триместре.

- При верификации первичного гипотиреоза у женщин с АТ следует немедленно начинать заместительное гормональное лечение лево-тироксином (Ь-тироксин) с мониторированием адекватности дозы не реже 1 раза в месяц.

- обязательный скрининг на наличие АФС и патологии системы гемостаза всем беременным с привычным невынашиванием беременности и АТ в течение беременности, своевременная адекватная коррекция.

3. После родов:

- Наблюдение эндокринолога

- Обязательное продолжение ЗГТ левотироксином (Ь-тироксин) в послеродовом периоде в течение 12 недель под контролем тиреоидных гормонов 1 раз в месяц.

- Скрининговое исследование ТТГ в крови новорожденного

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Хачатурова, Маргарита Дарчоевна

1. Баграмян Э.Р., Касаткина Ю.Н., Аметов A.C. // Советская медицина 1977 - №6 - С. 51-54.

2. Баграмян Э.Р. Особенности гормональных изменений в системе мать плацента плод: Дис. д-ра мед. наук, - М, 1980.

3. Баграмян Э.Р., Бархатова Т.П. //Акушерство и гинекология. 1984 - № 4 -С. 73-76.

4. Баграмян Э.Р., Фанченко Н.Д., Малышева В.А. // Акушерство и гинекология 1987- № 2 - С. 29-32.

5. Бакулева Л.П., Гнеушев Е.Т., Бачурин A.A., Смирнов В.И.// Профилактика и лечение невынашивания беременности. Минск, 1973 - С. 290-294.

6. Бакшеев Н.С. Эндемический зоб и беременность. Киев, 1963.

7. Балаболкин М.И. //Тер. арх. 1997 - № 10 - С. 5-10.

8. Бархатова Т.П. Репродуктивная функция и развитие детей у женщин с заболеваниями щитовидной железы и надпочечников: Дис. д-ра мед. наук. М., 1978.

9. Брейдо И.С. // Актуальные проблемы хирургической эндокринологии: Тез. докл. респ. конф. Иркутск, М., 1990. - С. 10-11.

10. Бунатян А.Ф., Басе Ж.Ж., Алимова И.А. // Акушерство и гинекология -1970 № 11 - С. 17-21.

11. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. // Медикал маркет. 1997 - № 26 - С. 42-44.

12. Вакуленко А. Д. // Пробл. эндокринол.— 1980.—№ 5.— С. 82-87.

13. Варламова Т.М., Керова А.Н., Абуд И.Ю., Озерова O.E., Шехтман М.М. // Акушерство и гинекология. 1999 - №4 - С. 22-25.

14. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С., Чилингариди К.Е., Ванушко В.Э. // Заболевания щитовидной железы. // М. 1996г. С. 85-89.

15. Воронецкий И.Б., Зубовский Г.А., Курцева JT.C. // Методические рекомендации. М., 1991 -21 с.

16. Гитель Е.П. // Лабораторная диагностика заболеваний щитовидной железы. // Материалы I Всероссийской конференции по заболеваниям щитовидной железы. М. - 2001г.

17. Гилязутдинова З.Ш., Баширова Д.К., Фассахов P.C., и др. Экстрагенитальная патология и беременность. Практические рекомендации. - М - 1998.

18. Гладкова А.И. // Проблемы эндокринологии 1984 - № 3 - С. 7989.

19. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Дис. д-ра мед. Наук. М., 1993.

20. Измайлов Г.И. Иммунологические аспекты в патогенезе гипо-тиреоидных состояний. Лекция. Полтава, 1996. — 27 с.

21. Калинин А.П., Рафибеков Д.С., Потемкина Е.Е. // Матер, научи, конф., посвяещен. 75-летию Укр.НИИ фармакотерапии эндок-рин. заболев. Харьков, 1994 - С. 86-88.

22. Калинин А.П., Левит И.Д., Рафибеков Д.С. // Здравоохр. Кырг. 1994 - № 3-4 - С. 43-47.

23. Калинин А.П., Потемкина Е.Е., Пешева Н.В., Рафибеков Д.С. // Проблемы эндокринологии 1994 - № 1 - С. 56-58, - № 4 - С. 21-23.

24. Калинин А.П., Левит И.Д., Рафибеков С. // Депонир.рукопись в Гос. цетр. мед. б-ке № Д-24137 от 30.05.94 г.

25. Калинин А.П., Рафибеков Д.С., Потемкина Е. Е., Фомина Е.Е. // Тез. докл. V съезда эндокринологов Украины. Киев, 1994. -С.225.

26. Кан Н.И. Прогнозирование и профилактика развития крупного плода в условиях женской консультации: Дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1986.

27. Касаткина Э.П., Соколовская В.Н. // Проблемы эндокринологии 1988 - №2 - С. 38-41.

28. Э.П. Касаткина. // Проблемы эндокринологии. 1997- том 46, май-июнь - С. 3-7.

29. Кудряшов В.К., Гоч Е.М., Плохов В.Н. // Проблемы эндокринологии 1992 - №2 - С. 29-31.

30. Левит И.Д. Аутоиммунный тиреоидит. Челябинск, 1991, - 256с., Левит И.Д. Лечение аутоиммунного тиреоидита //Научный обзор // -Челябинск - Тель-Авив, 1997, с. 40-42.

31. Левит И.Д. // Проблемы эндокринологии 1992 - №4 - С. 18-19.

32. Макаров О.В., Николаев H.H., Бахарева И.В. // Материалы II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. // М. -1997 С.77-78.

33. Мирходжаев Л.Х. // Проблемы эндокринологии 1981 - № 1 - С. 39-41.

34. Мещерякова А.В."Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности". Дис. к-та мед. Наук. М., 2000.

35. Ниязова Ж.М., Вакуленко А.Д. // Проблемы эндокринологии. 1982 №4 - С. 25-27.

36. Петунина H.A., Балаболкин М.И., Арион В.Я. //Рос. мед. журнал 1992 - №5-12 - С. 19-24.

37. Петрунин Д.Д., Петрунина Ю.А. // Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья. М., 1995 - С.214.

38. Портянкина Л.Б., Лисенкова Л.А., Гасанова Т.А., Шанина Л.Н. // Матер. 4 Россииск. симп. но хирургич. Эндокринол. Уфа, - 2Л28 сент. 1995 С-Пб., 1995 - С. 316.

39. Полозкова Н.И. Клинико-лабораторные, гормональные и иммуногенетические критерии выбора метода лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: Автореф. дис." .канд. мед. наук. М., 1990-20 с.

40. Привалов В.А., Яйцев C.B., Суслов Т.А., Селиверстов О.В. // Заболевания щитовидной и околощитовидных желез: Тез. докл. Всесоюз. симпозиума по хирургической эндокринологии. Харьков, 1991.- С. 9596.

41. Раскин A.M. Аутоиммунный тиреоидит и аутоиммунные процессы при заболеваниях щитовидной железы: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук.-Л., 1970.

42. Рафибеков Д.С., Калинин А.П. // Аутоиммунный тиреоидит. -Бишкек 1995. Л * .

43. Рахматуллин И.Г. // Акт. пробл. хирургич. эндокринол.: Тез. докл. респ. конф. Иркутск, М., 1990 - С. 82-83.

44. Рахматуллаева Г.Р. // Проблемы эндокринологии 1986 - №1 - С. 77-81.

45. Розовский И.С., Спесивцева В.Г. // Сов.мед. 1967 - К9 - С.6469.

46. Рымашевская Э.П. Взаимоотношения между уровнями эстрогена, прогестерона и альдостерона при нормальной беременности и осложненной привычным невынашиванием: Дис. . канд. мед. наук. -Ростов-н/Д., 1977.

47. Сахаров В.И., Чочуа И.Т. // Акушерство и гинекология. 1967 -№5-С. 18-20.

48. Серов В.Н., Глебова В.В., Френкель И.Г. и др. //Акушерство и гинекология 1974 - №5 - С. 14-17.

49. Сидельникова В.М. «Привычная потеря беременности». М.-2002-С.36-101.

50. Старкова Н.Т. "Руководство по клинической эндокринологии". Санктъ-Петербург 1996 - С. 115-170.

51. Суслова Т.А., Привалов В.А. // Акт. вопр. злокач. новообраз. и аутоиммун. процессов щитовидн. железы. Челябинск, 1990 - С. 22-27.

52. Терещенко Л.И. Гормональные нарушения и их регуляция у женщин с привычным невынашиванием беременности: Дис. . канд. мед. наук.-М., 1982.

53. Хакимова С.Х. // Всесоюзная конференция по вопросам физиологии и патологии эндокринной системы женщин, 1-н: Труды, Душанбе, 1965 - С. 100-105.

54. Хомасуридзе А.Г. Функциональное состояние щитовидной железы у потомства гипотиреоидных крыс: Дис. канд. мед. наук. М., 1969.

55. Яковлева О.Н. // Объединенная науч. конф. мед. и науч.исслед. ин-тов Ростова-на-Дону, 5-я Материалы.— Ростов-н/Д., 1968 Ч. 2 - С. 348349.

56. Amino N.,Yamada Т., Mitsuma Т. et al. // J. Clin. Endocr. -1981-Vol.53 -P. 1288-1446.

57. Amino N., Mori H., Iwatani Y. et al. High prevalence of transient postpartum thyrotoxicosis and hypothyroidism. N Engl J Med 1982; 306:84952.

58. Amino N., Aozas M., Tamaki H. et al // New York: Frontiers in Thyroidology. Plenum Medical. 1986 - P. 1381-1387.

59. Amino N. // Baillires Clin Endocrinol. Metab. 1988 - Vol. 2 - N.3 - P.591.617.

60. Amino N.,Tada H., Hidaka Y. // J. Endocr. Invest. 1996 - Vol.19 - P. 59-70.

61. Ahuja S., Baumgarten S., OeffK. // Acta endocr. (Kbh.) 1980 - Vol. 93 - P. 202-204.

62. Ballabio M., Poshyachinda M., Ekins R.P. Pregnancy indused changes in thyroid function: role chorionic gonadotropin as putative regulator of maternal thyroid. J. Clin. Endocrinol Metab 73: 824,1991.

63. Bauch K., Meng W., Ulrich F. E. et al. // Endocr. exp. 1986 - Vol. 20- P. 67-77.

64. Bernal J., Pekonen F. Ontogenesis of nuclear 3,5,3' triiodothyronine receptors in human fetal brain. Endocrinology 1984; 114:677-80

65. Bell D.A. // J. Rheumatol. 1986 - Vol. 13 - № 2 - P. 244-248.

66. Bogner U., Hegedus L., Hansen J. M. et al // Eur. J. Endocrinol. -1995 Vol. 132 - P. 69-74.

67. Bona G., Chiovato L., Campra D., et al. Thyroid autoimmunity: really an important cause of sporadic congenital hypothyroidism?" PanMinerva Medical 991 ;33:145-5172.

68. Bonnyns M., Bourdoux P. // Europ. J. Intern. Med. 1990 - Vol. 1 - N 2- P.231-235.

69. Bottazzo GF. Form-Christensen A., Doniach D. Islet cell antibodies in diabetes mellirus with autoimmune polyendocrine deficiency. Lancet 1974; 2:1279-83.

70. Boukis M.A., Koutras D.A., Souvatzoglou A., Evangelopoulou A. et al. Thyroid hormone and immunological studies in endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57:859-62.

71. Braverman L.E., Ingbar S.H., Vagenakis A.G., Adams L. et al. Enhanced susceptibility to iodide myxedema in patients with Hashimoto'sdisease. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:515-21.

72. Brown R.S., Keating P., Mitchell E. Maternal thyroid blocking immunoglobulins in congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1341-6.

73. Brown R.S. Immunoglobulins affecting thyroid growth: a continuing controversy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1506-8.

74. Brown R.S., Bellisario R.L., Botero D., et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1147-51.

75. Burr W. // Obstet. and Gynec. 1986 - Vol. 13 - P. 277-290.

76. Bussen S., Stek T. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions. Human Reproduction 1995; 10(11): 2938-40.

77. Chiovato L., Bassi P., Santini F., et al. Antibodies production complement-mediated thyroid cytotoxicity in patients with atrophic or goitrous autoimmue thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:1700-5

78. Chiovato L. et al. Recent insights in the pathogenesis neonatal hypothyroidism. // The Thyroid and age. // European Thyroid Symposium. Italy 1998, April 30 - May 2. P.90-108.

79. Contempre B., Jauniaaux E., Calvo R., et al. Detection-of thyroid homone in human embryonic cavities during the first trimester of pregnancy. J. Clin. Endocrinol Metab 1993; 77: 1719-22.

80. Costagliola S., Many M.-C., Stalmans-Falys M., et al. Transfer of thyroiditis, with syngeneic spleen cells sensitized with the human thyrotropin receptor, to naive BALB/c and NOD mice. Endocrinology 1996; 137: 4637-43.

81. Costa A., Benedetto V., Ricci C., Borelli P. et al. Immunological features of endemic goiter. Clin Immunol Immunopalhol 1986; 41:265-72.

82. Cox A., Duff G.W. // J. Pediatric Endocrinol. Metabol. -1996 -Vol. 9, N1, P. 129-132.

83. Cunningham E.T., Souza E.B. Interleukin I receptors in the brain and endocrine tissues. Immunol Today 1993; 14: 171-6.

84. Dallas J.S., Desal R.K., Cunninuhan S.J. et al. // Endocrinology. -1994-Vol. 134-P. 1437-1445.

85. De Bruin T.N.A., Braverman L.E., Broun R.S. // Amer. J. Med. Sci., 1990 Vol. 229 - N 5 - P. 291-297.

86. Delange F., Fisher D.A., Glinoer D. Research in congenital hypothyroidism. New York: Plenum Press, 1989:1-367.

87. Delange P. Correction of iodine deficiency: benefits and possible side effects. Eur. J Endocrinol, 1995; 132:542-3.

88. Drexhage H.A., Bottazzo G.E., Bitensky E., Chaycn J. Evidence for thyroid growth-stimulating immune-globulins in some goitrous thyroid diseases. Lancet 1980; 2:287-92.

89. Drury M., Surgue D., Drury R. // Clin. exp. Obstet. Gynec 1984 -Vol. 11 - P. 79-89.

90. Dumont J.E., Roger P.P., Ludgate M. Assays for thyroid growth immunoglobulins and their clinical implications: methods, concepts and misconceptions. EndocrRev 1987; 8:448-52.

91. Dumont J.E., Lamy E., Roger P., Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev 1992; 72:667-97.

92. Dubuis J.-M., Glorieux J., Richer F., Dussault J.H., Van Vliet G. Outcome of severe congentional hypothyroidism: closing the developmental gap with early high dose levothyroxine treatment. J. Clin. Endocrinol Metab 1996; 81:222-7.

93. Dussault J.H., Letarte J., Gyda H., et al. Lack of influence of thyroid antibodies on thyroid function in the newborn on a mass screening program. J Pediatr 1980; 96:385-9.

94. Farid N.R., Beur J.C. // Endocrinol. Rev. 1981 - Vol. 2 - N1 - P. 5086.

95. Fenzi G.F., Giani C., Carelli P., Bartalena 1 et al. Role of autoimimme and familial factors in goiter prevalence. Studies performed in a moderately endemic area. J Endocrinol Invest 1986; 9:161-4.

96. Feit T., Stochle G. et al. Dagnostischer wert von Titerhohe ahd Hautgkeit der thyroide Antikörper bei Scaiddrusenkranaungen. // Med. Woca. -1984.

97. Fenzi G.F., Bartaleno L., Lombardi A. et al. // Thyroid autoimmunity and endomic goiter. // Endoer. Exp. -1986 P. 49-56.

98. Fort R., Moses N., Fasano M. et al // J. Amer. Coll. Nutrit. 1990 -Vol.9 - N3 - P. 164-167.

99. Fukuta S., Kuma K., Sugawara M. // 9m internal congr. of endocri-nol. Abstr. - Nice, 1992 - P. 05-31.166.

100. Gcrstein H.C. How common is postparrum thyroiditis? A méthodologie overview of the literature. Arch Intern Med 1990; 150:1397-400.

101. Gembicki M. // Endocr. Pol. 1984 - Vol.35 - P. 61-78.

102. Geva E., Lessing J.B., Lemer-Geva L., Azem F., Yovcl I., Amit A. The presence of antithyroid patients with unexplained infertility and tubal obstruction. American Journal of Reproductive Immunology 1997; 37(2): 184-6.

103. Giordano C., Stassi G., De Maria R., et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis. Science 1997; 275:960-2.

104. Gleicher N. Autoantibodies and pregnancy loss. Lancet 1994. 343; 747-8.

105. Glinoer D., De Nayer P., Bourdoux P., Lemone M. et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1990 - Vol. 71 - P. 276-287.

106. Glinoer D., De Nayer P., Lejeune B. et al. Antityroid peroxidase antibodiese in normal pregnancy In : Carayon P., Ruf J. ed. Tyro peroxidase and Tyroid autoimmunity. Colloque INSERM/Libbey Eurotex 1990; 207: 303-11.

107. Glinoer D., Lemone M. Goiter and pregnancy: a new insight ito an old problem. Thyroid 1992; 2: 65-70.

108. Glinoer D., Delange F., Laboureur I., et al. Maternal and neonatal thyroid function at birth in an area of marginally low iodine intake. J. Clin. Endocrinol Metab.1992; 75: 800-5.

109. Glinoer D., de Nayer P., Robyn C., Lejeune B. et al. Serum Levels of intact human chorionic gonadotropin (HCG) and its free a and (3 subunits, in relation to maternal thyroid stimulating during nomal pregnancy. J Endocrinol Invest 1993;16:881-8.

110. Glinoer D. et al. Risk/benefit of thyroid hormon supplementation during pregnancy. // The Thyroid and Tissues. // European Thyroid Symposium. Strasbourg 1994. P. 192-199.

111. Glinoer D., Riahi M., Grun J.P. et al. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:197-204.

112. Glinoer D. The thyroid gland and pregnacy: iodine,, restriction and goitorogenesis revealed. // Thyroid Tnt. 1994 - J'f - P. 1-16.

113. Glinoer D. The thyroid in pregnancy: a european perspective. In : Thyroid Today. Oppenheimer (ed).; 1995; 18:1-11.

114. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997; 18: 404-33.

115. Glinoer D. Thyroid hyperfunction during pregnancy. // The Thyroid and age. // European Thyroid Symposium. Italy 1998, April 30 - May 2. P. 3-13.

116. Goodwin T.M., Montoro M., Mestman J.E.T. Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravidarum: clinical aspects, Am J Obstet Gyne-coli67:648,1992.

117. Goodwin T.M., Montoro M., Mestman J.H., Pekary A.E., Hershman J.M. The role of chononic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J. Clin. Endocrinol Metab 75:1333,1992.

118. Gray R.S., Elton R.A., Clarke B.F. // Guart. J. Med. 1983 - Vol. 52. N" 206. - P. 244-255.

119. Green A., Gale E.A.M., Patterson C.C. for the ELTRODIAB ACE Study Group. Incidence of childhood-onset insulin-dependent diabetes mclli-tus: EROD 1AB ACE Study. Lancet 1992; 339:905.

120. Hachiya T., Inuit T., Ochi Y. et al. // 9th internal congr. of endocri-nol. Abstr. Nici. 1992. P. 05.31.154.

121. Hall R., Turner W.M., Doniach D. Autoantibodies in iodide goiter and asthma. Clin Exp Immunol 1966; 1:285-96.

122. Hall R. Pregnancy and autoimmune endocrine disease. In: Bailliere's Clin Endocrinol Metab 1995; 9: 137-55.

123. Hara T., Tamai T., Macuta T. et al. // Clin. Endocrinol. 1992 - Vol. 36. Ni. P. 69-74.

124. Headington J.T., Tantajumroon T. Surgical thyroid disease in northern Thailand. A study in geographic pathology. Arch Surg 1967; 95: 15761.

125. Hennemann G., Krenning E. // Report of the 11th International Thyroid Congress. Toronto. Canada. Sept. 10-15. 1995, 28 p.

126. Hidaka Y., Anino N., Iwatani Y., et al. Increase in peripheral natural killer cell activity in patients with autoimmune thyroid disease. Autoimmunity 1992; 11:239-46.

127. Hieronimus S., Lacosfe C., Poustis-Delpont C., Hartar M. // 9 internal. congr. of endocrinol. Abstr. Nici, 1992 - P. 05.34.

128. Ilicki A., Larsson A., Karisson F.A. Circulating thyroid antibodies in congenital hypothyroidism. Acta Paediatr Scand 1991; 80:805-11.

129. Iovanovic L., Dawood M., Landisman R., Saxena B. II Amer. J. Obstet. Gynec. 1978 - Vol. 130 - P. 274-278.

130. Iwatani Y., Gerstein A. C., litaka M. II J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 Vol. 63 - N 3 - P. 695-708.

131. Iwatani Y., Amino N., Mori H. et al. I/J. Clin. Endocrinol. Metab. -1985. Vol. 56, N 2. P. 251-254; 1988.Vol. 35, N3 - P. 379-384.

132. Jansson R., Karlsson F.A., Linde A., Sjoberg O. Postpartum activation of autoimmunity:transient increase of total IgG levels in normal women and in women with autoimmune thyroiditis. Clin exp Immunol 1987; 70: 6873.

133. Jansson R., Thompson P.M., Dark F., McLachlan S.M. Association between thyroid micro-somal antibodies of subclass IgG-1 and hypothyroidism in autoimmune postpartum thyroiditis. Clin exp Immunol 1986; 63: 80-6.

134. Kalits J., Reintan M. II 9th internal congr. of endocrinol. Abstr. -Nice, 1992-P. 05.3 1.053.

135. Kampe O., Jansson R., Karisson P.A. Effects of L-thyroxine and iodide on the development of autoimmune postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:10 14-8.

136. Kanasawa S., Nakamura A., Saida K., Tojo S. II Acta obstet, gy-nec. scand. 1976. 55 P. 201-205.

137. Kennedy R.L., Dame J. The role of HCG in regulation of the thyrOid gland in normal and abnormal pregnancy. Obstet Gynecol 78:298,1991.

138. Kimura M., Amino M., Tamaki H. et al. Physiologic thyroid activation in normal early pregnancy is indused by circulating HCG, Obstet Gynecol 75:775,1990.

139. Kimura M., Amino M., Tamaki H. et al. Gestational thyrotoxicosis and hyperemesis gravidarum : possible role of HCG with higher stimulating activity. Clin. Endocrinol. 1993; 38: 345-50.

140. Kincade P.W., Medina K.L., Smithson G., Scott D.C. Pregnancy. A clue to normal regulation of B lymphopoiesis. Immunology Today 1994; 15: 539-44.

141. King V., Loke Y. W. Uterine large granular lymphocytes: a posibi-role in embryonic implantation? American J. of Obstetrics and Gynecology, 1990; 162: 308-310.

142. Kok J.H. Thyroid fuction in preterm infants with and without the repiratory distress syndrome. Thesis. Amsterdam: University of Amsterdam, 1985.

143. Koopdonk-Kool T.M., de Vijlder J.J.M., Veenboer G.J.M., et al. Type II end type III deiodinase activity in human placenta as a function of gestational age. J. Clin. Endocrinol Metab.1996; 81:2 154-8.

144. Kombluth J., Kozlowski M., Portis T. Identiflcatidn of a novel cytokine iducible gene associated with NK cytolytic activity. Natural Immunity 1995; 14,72 (abstract).

145. Lazarus J.H., Othman S. Thyroid disease in relation to pregnancy. Clin Endocrinol 1991; 34:91-8.

146. Lazarus J.H., Hall R., Othman 5, et al. The clinical spectrum of postpartum thiroid disease. Quart J Med 1996; 89: 429-35.

147. Lazarus I.H., Amman F., Oretti R., Parkes A.B., Richards C.J., Harris B. Clinical aspects of recurrent postpartum thiroiditis. J Roy Coil Gen Pract 1997; 47: 305-8.

148. Lazarus J.H. et al. Autoimmune thyroiditis: repercussions during and after pregnancy. II The Thyroid and age. European Thyroid Symposium. Italy 1998, April 30 - May 2. P. 15-27.

149. Lee C. S., Wooding F. B., Morgan G. Quantitative analysis of intraepithelial large granular lymphocyte distribution and matemofetal cellular interaction in the synepitheliochorial placenta of the deer., J. of anatomy, 1995; 187: 445-460.

150. Liblau R.S., Singer S.M., McDevitt. HOThI and Th2 CD4+ T Cells in the pathogenesis of organ-specific autoimmune diseases. Immunology Today 1995; 16: 34-8.

151. Limanova Z. // Csl. Gynek. 1986 - Vol.51 - P. 358-362.

152. Mafhieson P.W. // J. Pediatric Endocrinol. Metabol. 1996 - Vol. 9 -N 1 - P. 133-138.

153. Man E.B., Serunian S.A. Thyroid function in human pregnancy. IX.

154. Development or retardation of 7-year old progeny of hypothyroxinemic women. Am J Obstet Gynecol 1976; 125:949-57.

155. Mandel S.J., Lasen P.R., Seely E.W. et al. Increased need for thyroxin during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engi J Med 1990; 323:91.

156. Marcocci C, Giusti L, Chiovato L, et al Screening for risk of delivery of a hypothyroid baby. Lancet 1986; 2:403.

157. Mariotti 5, Barbesino G., Caturegli P. Atl.cni F et al. False negative results observed in anti-thyroid peroxidase autoantibody determination by competitive radioimmunoassays using monoclonal antibodies. Eur J Endocrinol 1994; 130:552-8.

158. Mariotti S. et al. The role of iodine in autoimmune thyroid disease in humans. II The Thyroid and Iodine.!! European Thyroid Symposium. Warsaw,1996. P. 155-168.

159. Marsico S., Pizzo A., Mancuso A., Sodo G. // Minerva gi-nec. 1986 -Vol. 38-P. 19-25.

160. McGregor A.M., Rees Smita B., Holl R. Thyrotropin-reseptor antibodies // Prosiiding of the VI hit. Congress of endocrinol. 1980, P. 122-125.

161. Mizukami Y., Michigishi T., Nonomura A., et al. Postpartum thyroiditis A clinical, histologic and immunologic study of 15 cases. Am J Clin Pathol 1993; 100:200-5.

162. Morita S., Arima T., Matsuda M./IJ. Clin.Endocrinol. Metab. 1995 -Vol. 80. P. 1203-1206.

163. Muñoz A., Rodrigues-Pena A., Perez-Castillo A., Ferreira B., et al. Effects of neonatal hypothyroidism on rat brain gene expression. Mol Endocrinol, 1991; 16:239-45.

164. Muntoni S., Songini M. Sardinian Collaborative Group for Epidemiology of IDDM: high incidence of IDDM in Sardinia. Diabetes Care 1992; 15:13 17-22.

165. Nauman J., Glinoer D., Bravernian E.(Ed.) The Thyroid and Iodine. European Thyroid Symposium. Warsaw, 1996.

166. Noppen M., Velkeniers B., Steenssend L., Vanhaelst L. // Acta din. Beig. 1988 Vol. 43, N 5 - P. 381-385.

167. Obregon M.J., Mallol J., Pastor R., Morreale de Escobar G., et al. L Thyroxine and 3,5,3'triiodo L- thyroxine in rat embryos before onset of fetal thyroid function. Endocrinol 1984; 114:305-7.

168. Orgiazzi J., Leclere J. The Thyroid and Tissues. II European Thyroid Symposium. Strasbourg, 1994.

169. Orgiazzi J., Madec A.M. Autoimmune thyroid disease and pregnancy. European Thyroid Symposium. - Warsawa, 1996; 169-177.

170. Othman S., Phillips D.I., Lazarus J.H., Parkes A.B., et al. Iodine metabolism in postpartum thyroiditis. Thyroid 1992,2:107-11.

171. Othman S., Phillips D.I.W., Parkes A.B., et al. A long-term follow-up of postpartum thyroiditis. Gun Endocrinol 1990; 32: 559-64.

172. Parra J., Gomes J., Valeco L. A., et al. l/9th internat. congr. of en-docrinol. Abstr. Nice, 1992 - P. 05.31.159.

173. Parkes A.B., Darke C., Othmari S., et al. MHC class II and complement polymorphism in postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol 1996; 134: 449-53.

174. Piosik P.A., Van Groeningen M., Ponne N.J., Bolhuis P.A. RC3 / neurogranin structure and expression in the caprin brain in relation to congen-tional hypothyroidism. Mol Brain Res. 1995 ; 29:119-30.

175. Piosik P.A., Van Groeningen M., Ponne N.J., Valentijn U. Caprine homologue of rodent 5' AMP activated protein kinase subunit and yaest SNF4/CAT3 is down- regulated by thyroid hormone. Submitted.

176. Pinchera A., Mann K., Hostalek U. The Thyroid and age.// European Thyroid Symposium. Italy 1998, April 30 - May 2.

177. Pharoah P., Connolly K., Elkind R., Hardling A. II Gun. Endocr. -1984 Vol.21 P. 265-270.

178. Pop V.J., de Vries E., van Baar A.L., et al. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a marker of impaired child development? J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3561-6.

179. Polk D.H. Thyroid hormone metabolism during development . Reprod Fertil Dev 1995; 7: 469-77.

180. Pratt D.E., Kaberlein G., Dudkiewicz A., Karande Y., Gleicher N. The association of antithyroid antibodies in euthyroid non-pregnant womenwith recurrent first trimester abortions in the next pregnancy. Fertility and Sterility. 1993; 60: 1001-5.

181. Premawardhana U.D.K.E., Uazarus J.H., Adams H., Parkes A.B. Abnormalities of thyroid function and morphology 7- 10 yeas after postpartum thiroid dysfunction (PPTD). J Endocrinol Invest 1996; 19: 74 (abstr. 147).

182. Roti E., Minelli R., Gardini E., Bianconi L., et al. Impaired intral-hyroidal iodine organification and iodine-induced hypothyroidism in euthyroid women with a previous episode of postpartum thyroiditis, J Clin Endocrinol MDlab 1991; 73:958-63.

183. Roti E., Emerson C.H. Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:3-5.

184. Safran M., Paul T.L., Roti E., Braverman L.E. // Endocrinol. Me-tabol. Clin N. Amer. 1987 - Vol. 16, N 2. - P. 327-342.

185. Scherbaum W.A.Ü Nuklearmediziner. 1993 - Bd. 16, N 3 - S.241249.

186. Singh A., Dantas Z.N., Stone S.C., Asch R.H. Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure: biochemical versus clinical pregnancies. Fertility and Sterility 1995; 63(2): 277-81.

187. Soto R.J., Imas B., Brunengo A.M., Goldberg D. Endemic goiter in Misiones, Argentina: pathophysiology related to immunological phenomena. J Clin Endocrinol Metab 1967; 27:1581-7.

188. Stragnaro-Green A., Roman S.H., Cobin R.H. et al. // IJ. Clin. En-docri nol.Metab. 1992 - Vol. 74, N 4 - P. 645-653.

189. Struve C., Ohien S. // Dtsch. med. Wsch. 1990 - Bd. 115., N 5. - S. 1050 1053.

190. Sutherland J.M., Esselborn V.M., Burket R.L., et al. Familial non-goitrous cretinism apparently due to maternal antithyroid antibody. J Engi J Med 1960; 263:336-41.

191. Tatjakova M., Hancinowa D., Langer P., et al.H Clin. Wsch. 1990 -Bd. 68. N.3 - S. 503-506.

192. Taverne J., Rainer D.C., Vander Mtide P.H., et al. // Europ. J. Immunol 1988 - Vol. 17, N2 - P. 1855- 858.

193. Thorpe-Beeston J.G., Nicoloaides K.N.,Felton C.V., Butler J., McGregor A.M. Maturation of the secretion of thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone in the fetus. N Engi J Med 1991: 324: 532-6. and Fetal thyroid function. Thyroid 2: 207;1992.

194. Toft A.D. Thyroxin therapy. N Engi J Med 1994; 331:174-80.

195. Tunbridge WMG. Evercd DC, Hall R, Appicton D Ct al. Lipid profiles and cardiovascular disease in the Whickham area with particular reference to thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1977; 7:495-508.

196. Tumbridge W.M.G., Evered D., Hall R. et al. // Clin Endocrinol. -1977. Vol. 7,N6.-P. 481-489.

197. Turnbridge W.M.G., Evered D., Hall R. et al. // Clin. Endocrinol. -1987-Vol. 7, N4-P. 495-499.

198. Van der Gaag R.D., Drexhage H.A., Dussault J.H. Role of maternal immunoglobulins blocking TSH-inUuced thyroid growth in sporadic forms of congenital hypothyoidism. Lancet 1985; 2:246-50.

199. Volpe RI/Ann. Tnt. Mod. 1977 - Vol. 87 - P. 86-99.

200. Volpe R. //Arm. Endocrinol. 1981 - Vol. 42, N3 - P. 169-194.

201. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease II Triangle. -1984 Vol.23-P. 95-109.

202. Volpe R. // The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. Phy-ladelhia:J. B. Lippincott Co., - 1986 - P. 747-86 1.

203. Volpe R. The thyroid and autoimmunity. Amsterdam, 1986.

204. Volpe R. // Moiec. Biol. Med 1986 - Vol. 3. - N 1 - P. 25-51.

205. Volpe R. // N. Engl. J Med. 1987 - Vol. 316 - N 1 - P. 44-46.

206. Volpe R. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Amer. 1991 - Vol. 20 - N3. P. 65587.

207. Volpe R. //Autoimmunity. 1992 - Vol. 13 - P. 1-3.

208. Vuisma T., Gons M.H., De Vijider JJ.M. Maternal fetal transfer of thyroxine in congentional hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. New Engi J Med. 1989 ; 321:13-6.

209. Vuisma T., Kooistra L. Motor and cognitive development in children with congentional hypothyroidism. Reply. J Pediatr 1995; 126:673-4.

210. Vuisma T., JJ.M. de Vijider. Transplacental transfer of thyroid homones.: /7 The Thyroid and age.!! European Thyroid Symposium. Italy 1998, April 30 - May 2. P.39-47.

211. Walfish P. II Gun. Endocr. Metab. 1985 - Vol. 14 - P. 417-447.

212. Walfish P.G., Meyerson J., Provias J.P., Vargas M.T., Papsin F.R. Prevalence and characteristics of post-partum thyroid dysfunction: results of a survey from Toronto, Canada. J Endocrinol Invest 1992; 15:265-72.

213. Van Wassenaer A.G., Kok J.H. , De Vijider J.I.M., et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks gestation. N Engi Med 1989; 321: 13-6.

214. Watts M., Dankest J.I.R., Morgan B.R. Isolation and characterisation of a membrane-attack-complex-inhibiting protein present in human serum and other biological fluids. Biochem J 1990;265:471-7.

215. Weetman A.P. Is endemic goiter an autoimmune disease? J Cliii Endocrinol Metab 1994; 78:10 17-9.

216. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship. Is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunology Today 1993; 14: 353-6.

217. Ynomata H., Tsuynasaki T., Sesaki N. et al. // Endocrinol. Jap. -1988-Vol. 35, N3 P. 379-384.

218. Yoshimura M., Hershman J.M. Thyrotropic action of human choE gonadotropin. Thyroid 1995; 5: 425-34.

219. Zou M., Shi V., Farid N. // 10th internal, congr. of endocrinol. -Abstr.San Francisco, 1996. Vol. 1 - P. 1-1069.

220. Karisson F.A., Dahiberg P.A., Aim J., et al. Maternal TSH-rece::or antibodies and TSH antibodies in screening for cong hypothyroidism. Acta Paediatr Scand 1986; 75:756-61.