Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогностическое значение некоторых эндокринных и биохимических показателей при невынашивании беременности

2Л ФЕО 1П97

ы На правах рукописи

Бахарева Ирина Викторовна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ЭНДОКРИННЫХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

(14.00.01 — Акушерство и гинекология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского Государственного медицинского Университета.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор О. В. МАКАРОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. М. СИДЕЛЬНИКОВА

доктор медицинских наук, профессор Н. М. ПОБЕДИНСКИЙ

Ведущее учреждение — Московский областной научно—исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ).

Защита диссертации состоится "_"_1997 г.

в__часов на заседании диссертационного совета К.084.14.03

российского Государственного медицинского Университета (117437, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного медицинского Университета.

Автореферат разослан "_"_ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л. В. САПЕЛКИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности, имеющая не только медицинское, но и социально-экономическое значение, остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии. Это осложнение беременности неблагоприятно сказывается на репродуктивной функции женщины и полноценности потомства, являясь одной из ведущих причин детской заболеваемости и смертности, в то же время частота его, составляющая 10-25% (Сидельникова, 1994), не имеет тенденции к снижению.

Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов, как социально—биологических, так и медицинских (Сидельникова, 1986). Выяснение причин невынашивания является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение; в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным.

В этиологии невынашивания беременности чрезвычайно важна роль гормональных нарушений, на их долю приходится около 45% причин, приводящих к невынашиванию (Сидельникова, 1994); при этом для невынашивания эндокринного генеза характерны стертые формы гормональных нарушений. Согласно современным представлениям, физиологическое течение беременности и нормальное развитие плода обеспечиваются комплексом гормональных изменений, которые развиваются в формирующейся во время беременности системе мать—плацента—плод. Вновь возникающая во время беременности железа внутренней секреции — плацента продуцирует большое количество гормонов разной химической природы. Течение беременности сопровождается изменением уровня гормонов, продуцируемых железами внутренней секреции матери, в частности, корой надпочечников, щитовидной железой и другими эндокринными органами. Вследствие формирования эндокринных желез плода в период беременности устанавливается сложный обмен гормонов между организмами матери и плода. Всё это приводит к значительной гормональной перестройке в организме матери.

Для своевременной диагностики эндокринной патологии у пациенток с невынашиванием необходимо комплексное проспективное исследование гормонального статуса. Исследованию гормональных показателей при угрозе прерывания беременности посвящено множество работ, однако большинство исследований носило ретроспективный характер, учитывая особенности радиоим— мунологического метода исследования. Появляющиеся в последнее время новые высокоэффективные технологии позволяют осуществлять скрининговое обследование и проводить в случае необходимости мониторинг гормональных показателей. Кроме того, создаются новые, более чувствительные реагенты и тесты, позволяющие точнее оценить имеющуюся эндокринную патологию.

Выбор исследуемых гормональных показателей основывался на данных литературы. Для мониторинга развития беременности проводилось определение ХГ сыворотки, как наиболее изученного гормона, а также оценивалось влияние ХГ на другие гормональные показатели.

Анализ данных литературы показал, что комплексное обследование беременных с угрозой невынашивания в зарубежных странах включает обязательны!! скрининг функции щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы играют большую роль в развитии беременности, влияют на обмен веществ, рост и морфологию тканей, на нервную, сердечно—сосудистую системы, а также на адаптационные реакции организма. Нарушения тиреоидной функции (как повышение, так и снижение) оказывают существенное влияние на развитие беременности, формирование и развитие щитовидной железы у плода, повышают риск невынашивания беременности, мертворождения, задержки роста плода, врожденных пороков развития (Бархатова, 1978: Гудакова, 1982,1984; Рахматуллаева, 1985). Следует отметить, что в последние десятилетия отмечен рост всех аутоиммунных заболеваний, в том числе и заболеваний щитовидной железы. Частота встречаемости аутоиммунной тиреоидной патологии среди женщин составляет 5—10% (Volpe, 1991). Было показано, что у 31% женщин с привычным невынашиванием имеются антитиреоидные антитела (Pratt, 1993), а частота преждевременных родов у женщин с бессимптомными аутоиммунными ти-реоидными нарушениями составляет 16% (Glinoer, 1994). Более

высокая частота невынашивания у женщин с тиреоидными аутоиммунными нарушениями является прежде всего следствием активации аутоиммунных процессов, а не следствием нарушения функции щитовидной железы. Однако было доказано, что у таких беременных часто снижен функциональный тиреоидный резерв (GH— поег, 1991), что проявляется развитием субклинического гипотиреоза на протяжении беременности у 42% женщин с аутоиммунными нарушениями, при этом на ранних сроках функция щитовидной железы не нарушена (Glinoer, 1994). Улучшение исходов беременности и родов для матери и плода при тиреоидной патологии зависит от своевременной диагностики и адекватной терапии заболеваний щитовидной железы, правильной оценки реципрокных отношений тиреоидной патологии и беременности, оценки влияния медикаментозной и хирургической коррекции тиреоидной патологии на состояние плода. Ранняя диагностика существующей тиреоидной патологии позволяет осуществлять дальнейший мониторинг тиреоидной функции и при необходимости корригировать ее лекарственными препаратами. К сожалению, в нашей стране скрининг тиреоидной функции у беременных с невынашиванием доступен далеко не всем клиницистам, а большинство имеющихся тестов не удовлетворяет современным требованиям. Учитывая то, что обследование функции щитовидной железы у беременных имеет свои особенности, а также дороговизну исследования, необходим рациональный выбор тестов, необходимых и достаточных для достоверной диагностики имеющейся патологии.

В комплексное обследование беременных с угрозой невынашивания включено исследование пролактина, учитывая достаточно противоречивые данные литературы о его диагностической и прогностической ценности при патологии беременности, в частности, при невынашивании и ОПГ—гестозах (Marlettini, 1990; Thorpe—Be— eston, 1992). Согласно имеющимся данным, пролактин оказывает влияние на регуляцию водно—электролитного обмена, осмолярность околоплодных вод, и, возможно, играет роль в преждевременном излитии вод (Ron, 1983; Ross, 1985), что было проанализировано в данной работе. Учитывая важные физиологические функции пролактина в нормальном развитии плода (влияние на созревание легких плода вследствие стимулирования синтеза сурфактанта, под—

держание нормальной осмолярности плазмы плода, стимулирующее влияние на рост надпочечников плода (Casey, 1985), в проведенном проспективном исследовании предпринята попытка определения прогностических критериев уровня пролактина при респираторном дистресс—синдроме и гипотрофии недоношенных новорожденных. Кроме того, проведено исследование взаимосвязи пролактина и показателей тиреоидного статуса при невынашивании беременности.

В данной работе также планировалось определение некоторых биохимических показателей при невынашивании беременности, недостаточность которых может служить этиологическим фактором самопроизвольных абортов, преждевременной отслойки плаценты, пороков развития плода. Принимая во внимание особенности исследуемой группы с угрозой невынашивания, высокую частоту распространенности анемии (Neiger, 1993), указания литературы на низкую обеспеченность фолиевой кислотой и витамином В12 среди жительниц г.Москвы (Алейник, 1992), в комплексное проспективное исследование беременных с угрозой прерывания решено включить скрининг фолиевой кислоты и витамина В12, учитывая их большое значение для нормального течения процессов роста и развития плода, а также возможности применяемого метода в проведении этого достаточно сложного исследования.

Цель исследования. Оценка целесообразности комплексного проспективного исследования некоторых гормональных и биохимических показателей сыворотки крови в качестве скринингового метода обследования беременных с угрозой невынашивания.

Задачи исследования.

1. Комплексное клиническое обследование пациенток с угрозой невынашивания беременности.

2. Проспективное рандомизированное исследование гормональных и биохимических показателей сыворотки крови: хорионического гонадотропина, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), общего тироксина (Т4), свободного тироксина (FT4), трийодтиронина (ТЗ), коэффициента остаточного связывания тиреоидных гормонов (TU), фолиевой кислоты, витамина В12 в группе беременных с угрозой невынашивания и в контрольной группе здоровых беременных.

3. Проведение статистического анализа гормональных и биохимических показателей и корреляционного анализа их взаимосвязи с клиническими и лабораторными данными.

4. Сопоставление данных клинического и гормонального обследования с клиническим течением данной беременности, выявление прогностического значения исследуемых гормональных показателей при невынашивании беременности.

5. Медикаментозная коррекция выявленных отклонений с последующим лабораторным контролем.

6. Разработка среднестатистических нормативов исследованных гормональных и биохимических показателей сыворотки крови в зависимости от срока беременности для данной методики измерения и определенной социо—географической популяции (жительниц г.Москвы).

7. Оценка эффективности данного исследования при ведении беременных с угрозой невынашивания и прогнозировании возможных осложнений; разработка критериев лабораторной диагностики субклинических гормональных нарушений у этих пациенток.

Новизна полученных результатов. Впервые в России проведено рандомизированное проспективное исследование некоторых гормональных и биохимических показателей при невынашивании беременности, показана их роль в невынашивании беременности, развитии гестозов и других осложнений беременности и родов. В результате сопоставления клинических, гормональных и биохимических результатов разработаны клинико—лабораторные критерии диагностики эндокринной патологии у пациенток с невынашиванием беременности, выявлены группы риска по развитию акушерских осложнений, показана необходимость диагностики субкли— нических форм гормональных нарушений у этого контингента женщин. В проведенной работе показана целесообразность определения исследуемых гормональных и биохимических показателей современными методиками в качестве скринингового метода при невынашивании беременности.

Практическая значимость. Разработаны клинико—лабораторные и дифференциально—диагностические критерии некоторых форм гормональных нарушений при невынашивании беременнос-

ти. Проведенный анализ результатов современных тестов оценки тиреоидного статуса свидетельствует о недооценке роли тиреоид— ной патологии клиницистами, в том числе в генезе невынашивания, и доказывает целесообразность скрининга функции щитовидной железы у беременных с невынашиванием. Проспективное определение изученных гормональных и биохимических показателей позволяет своевременно диагностировать имеющиеся отклонения от нормальных значений и проводить их коррекцию с последующим лабораторным контролем. Доклиническое проведение корригирующей терапии и разработка методов профилактики будут способствовать уменьшению частоты акушерских осложнений, улучшению исходов беременности для матери и плода.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Российского Государственного медицинского Университета 1 июля 1996 года.

Материалы диссертации отражены в двух опубликованных работах. Предложенная методика внедрена в практику работы родильных домов 8 ГКБ, 29 ГКБ.

Структура диссертации. Работа изложена на страницах машинописи и состоит из введения и 5 глав, в которых приводятся данные литературы, результаты собственных исследований, заключение и выводы.

Диссертация содержит 10 таблиц и 16 графиков.

В библиографический указатель включено 30 отечественных и 170 зарубежных источников литературы.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в 1993—1994 гг. на базе родильного дома 8 ГКБ. В соответствии с целью и задачами работы было проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование 297 беременных: 228 беременных с угрозой прерывания беременности различных сроков (22 — первый триместр, 95 — второй триместр, 111 — третий триместр) и 69 беременных контрольной группы с нормально протекающей беременностью (9 — первый триместр, 30 - второй триместр, 30 — третий триместр). Комплексное клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, общее и специ—

альное акушерское исследование, консультации специалистов, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковых и кардиотокографических исследований в динамике, по показаниям — бактериологического и вирусологического исследований, а также патогистологического исследования плаценты.

Гормональные исследования проводились у всех обследованных беременных при поступлении в стационар, в дальнейшем в динамике по показаниям (при выявлении отклонений в полученных показателях и для оценки результатов их медикаментозной коррекции). Взятие крови из локтевой вены осуществлялось у всех беременных в 8 часов утра, с последующим центрифугированием и гормональным исследованием сыворотки непосредственно в день забора крови.

Определение гормональных и биохимических показателей осуществлялось на автоматизированной хемилюминесцентной системе фирмы Ciba Corning Diagnostics Corp. ACS: 180 /Automated Che— miluminescence System/, с применением хемилюминесцентной технологии иммунологических исследований, впервые разработанной и внедренной в практику Ciba Corning. Система, основанная на хе— .милюминесцентой технологии, обладает высокой скоростью работы — Г80 тестов в час, более высокой чувствительностью по сравнению с другими методами (в частности, радиоиммунологическим анализом), в то же время она лишена многих недостатков РИА (работа с радиоактивными материалами, короткий период полураспада радиоизотопов, обеспечение безопасности исследователя и др.) Высокая точность результатов обеспечивается полной автоматизацией всех ручных процессов, автоматическим сканированием реагентов и исследуемых сывороток, автоматическим разведением и повторным анализом при высоких концентрациях определяемого соединения, мониторингом контроля качества с применением статистических методов обработки.

Статистическая обработка данных производилась на персональном IBM PC — совместимом компьютере с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном проспективном исследовании была предпринята попытка анализа нарушений тиреоидного статуса при беременности, осложнившейся угрозой прерывания. Средние значения (¿среднеквадратичное отклонение) показателей тиреоидной функции (Т4, ТЗ, РТ4, ТТГ, Ти) приведены в таблице 1. Основные тенденции изменения концентрации тиреоидных гормонов на протяжении беременности представлены в таблице 2.

Проведенный анализ показал, что концентрация общих фракций гормонов щитовидной железы (Т4 и ТЗ) значительно возрастает в 1 триместре беременности как при угрозе прерывания, так и в контрольной группе, и остается постоянно повышенной во 2 и 3 триместрах. Выявлено, что концентрация Т4 при угрозе прерывания во втором триместре (9,05+2,47 мкг/дл) статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе (10,12+2,65 мкг/дл; р<0,05; ^ев^; в первом и третьем триместре статистически достоверных -различий между группами не отмечено. Статистически значимое снижение Т4 во 2 триместре в группе с угрозой прерывания по сравнению с контрольной группой можно объяснить снижением содержания эстрогенов при невынашивании, приводящим к пониженному образованию сывороточных глобулинов, вследствие чего может наблюдаться низкий уровень Т4.

Анализ содержания свободной, т.е. биологически активной фракции гормонов щитовидной железы, ЯТ4, показал, что в обеих группах концентрация КГ4 статистически достоверно снижается во 2 и 3 триместрах беременности по сравнению со значениями в 1 триместре.

Следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий ИТ4 между группами, диапазон значений в 1 группе варьирует от 0,5 до 2,0 нг/дл, тогда как во 2 группе — от 0,69 до 1,21 нг/дл. В группе с угрозой невынашивания в 30 случаях уровень РТ4 выходит за пределы нормальных значений: у 27 беременных уровень ИТ4 во 2 и 3 триместрах снижался до значений <0,69 нг/дл, у 3 беременных во 2 и 3 триместрах уровень РГ4 был >1,80 нг/дл.

Таблица 1. Сравнение средних значений показателей тиреоидной функции в исследуемых группах по триместрам.

Триместр 1 2 3 Р (t- -test)

Т4, мкг/дл р (t—test) 1 группа 2 группа 9,34+1,92 9,20+1,27 NS 9,05+2,47 10,12+2,65 <0,05 9,36+2,75 10,2+2,61 NS NS* NS

ТЗ, нг/мл р (t—test) 1 группа 2 группа 1,7+0,308 1,757+0,343 NS 1,764+0,383 1,87+0,307 NS 1,696+0,449 1,713+0,278 NS NS NS

FT4, нг/дл р (t—test) 1 группа 2 группа 1,017+0,168 0,998+0,093 NS 0,863+0,177 0,892+0,109 NS 0,864+0,217 0,882+0,135 NS

ТТГ, 1 мМЕ/л 2 р (t—test) группа группа 1,179+0,758 1,317+0,759 NS 1,637+0,945 1,516+0,710 NS 1,677+1,148 1,485+0,723 NS *** NS

TU 1 группа 2 группа р (t—test) 0,77+0,09 0,74+0,06 NS 0,66+0,09 0,66+0,07 NS 0,67+0,13 0,63+0,07 <0,05 ****

*NS — нет статистически достоверных различий. **FT4 р (t—test) 1 трим. : 2 трим. <0,001 в 1 группе; <0,05 во 2 группе

1 трим. : 3 трим. <0,005 в 1 группе; <0,05 во 2 группе

2 трим. : 3 трим. —NS в обеих группах

***ТТГ р (t—test) 1 трим. : 2 трим. <0,05 в 1 группе; NS во 2 группе

1 трим. : 3 трим. —NS в обеих группах

2 трим. : 3 трим. —NS в обеих группах

****TU р (t—test) 1 трим. : 2 трим. <0,001 в 1 группе; <0,05 во 2 группе

1 трим. : 3 трим. <0,001 в обеих группах

2 трим. : 3 трим. —NS в обеих группах

Таблица 2. Изменение концентрации тиреоидных гормонов при беременности в обеих группах (сравнение между триместрами).

■ Триместр 1—ый — 2—ой 2—ой — 3—ий 1-ый — 3-ий

i Т4 Без изменений Без изменений Без изменений

!тз Без изменений Без изменений Без изменений

! FT4 Снижение (2)* Без изменений Снижение (2)

: ттг Увеличение (1) Без изменений Увеличение(1)

¡ти 1 Снижение (2) Без изменений Снижение (2)

*(1) - р<0,05: (2) - р<0,001 (t—test)

Выявлена статистически достоверная обратная корреляция FT4 с поздним гестозом. В группе с угрозой прерывания беременности при гестозе во 2 и 3 триместрах концентрация FT4, составляющая 0,833+0,234 нг/дл, статистически достоверно ниже, чем у беременных этой же группы без гестоза (0,901+0,179 нг/дл; р<0,001; t—test). В контрольной группе сохраняется такая же зависимость: уровень FT4 при гестозе (0,831+0,165 нг/дл) ниже, чем в отсутствие гестоза (0,901+0,164 нг/дл; р<0,05; t—test).

Выявлено, что концентрация FT4 при анемии (0,823+0,124 нг/дл) статистически достоверно ниже, чем без анемии (0,897+0,219 нг/дл; р<0,05; ANOVA). Показано наличие корреляций FT4 с концентрацией гемоглобина (Spearman test; r=0,30; р<0,005) и витамина В12 (г=0,22; р<0,05).

Таким образом, уровень общих гормонов щитовидной железы, Т4 и ТЗ, повышается в 1 триместре беременности, а затем достигает плато, в то время как уровень тиреоид—связывающего глобулина продолжает расти, что приводит к постепенному снижению FT4 по мере прогрессирования гестации. Разногласия в оценке различными авторами динамики FT4 при беременности (Ballabio, 1990; Boss, 1981; Chan,1988; Nissim, 1991), по-видимому, связаны с методиками определения. Существует мнение, что незначительное снижение FT4 к концу беременности сопровождается увеличением количества клеточных рецепторов тиреоидных гормонов, что компенсирует низкую концентрацию FT4 в плазме (Davies, 1986). Для

правильной оценки тиреоидной функции при беременности необходимо знание средних значений FT4 в каждом триместре.

Анализ TSH (ТТГ) показал, что концентрация ТТГ в группе с угрозой прерывания беременности статистически достоверно различается между 1 и 2 триместрами и между 1 и 3 триместрами (р<0,05; ANOVA). Уровень ТТГ сыворотки статистически достоверно снижен в 1 триместре, что совпадает с пиком значений ХГ. Распределение значений ТТГ в группе с угрозой прерывания значительно шире, чем в контрольной группе. В 1 группе значения ТТГ изменяются от гипертиреоидных (min 0,02 мМЕ/л) до гипотиреоидных (max 5,92 мМЕ/л); в контрольной группе диапазон индивидуальных значений ТТГ 0,28 — 3,49 мМЕ/л. У беременных с угрозой невынашивания отмечено значительное смещение показателей ТТГ вправо, по сравнению со здоровыми беременными. Во 2 триместре ТТГ>3 мМЕ/л у 6 (6,3%) пациенток с угрозой прерывания (в контрольной группе — у 1 (3,3%), в т.ч. ТТГ>4 мМЕ/л у 2 (2,1%) пациенток (в контрольной группе — нет). Уровень ТТГ в 3 триместре >3 мМЕ/л в 1 группе встречается у 17 (15,3%) пациенток (в т.ч. >4 мМЕ/л — у 5; >5 мМЕ/л — у 2 пациенток); в контрольной группе случаев ТТГ>3 мМЕ/л в 3 триместре не отмечено. В 3 триместре уровень ТТГ<0,5 : мМЕ/л у 12 (10,8%) беременных с угрозой невынашивания (в контрольной группе — у 2 (6,7%), в т.ч. ТТГ<0,2 мМЕ/л у 2(1,8%) пациенток 1 группы (в контрольной группе — нет).

Непараметрический корреляционный анализ (Spearman Rank Order correlations) показал, что в группе с угрозой невынашивания беременности имеются корреляции ТТГ со следующими клиническими показателями: заместительная терапия гормонами щитовидной железы (г=0,24; р<0,001), струма (г=0,19; р<0,05), первичное бесплодие (г=0,20; р<0,05), ожирение 3 степени (г=0,20; р<0,05), гестоз (г=0,19; р<0,05), хроническая гипоксия плода (г=0,20; р<0,05). При этом выявлено, что уровень ТТГ>3 мМЕ/л коррелирует с наличием струмы (г=0,54; р<0,001), развитием позднего гестоза (г=0,53; р<0,001), наличием гипотрофии плода (г=0,58; р<0,001), с массой новорожденного (г=—0,76; р<0,001). Концентрация ТТГ при заместительной терапии гормонами щитовидной железы в анамнезе составляет 3,06+1,67 мМЕ/л, что статистически достоверно выше, чем в остальной популяции (1,59+1,01 мМЕ/л; р<0,005; ANOVA); при

струме (2,10+1,51 мМЕ/л) выше, чем у беременных 623 струмы (1,61 + 1,04 мМЕ/л; р<0,05; ANOVA). Уровень ТТГ при первичном бесплодии в анамнезе (2,24+1,38 мМЕ/л) также достоверно выше, чем у пациенток без бесплодия (1,56+0,99 мМЕ/л; р<0,005; ANOVA). Анализ зависимости концентрации ТТГ и позднего гестоза показал, что при гестозе во 2 и 3 триместрах уровень ТТГ, составляющий 1,82+1,15 мМЕ/л, статистически достоверно выше, чем у пациенток без гестоза (1,56+0,99 мМЕ/л; р<0,05; ANOVA); особенно эта зависимость выражена при нефропатии (2,03+1,38 мМЕ/л). При хронической гипоксии плода во 2 и 3 триместрах уровень ТТГ также выше, чем в отсутствие гипоксии (1,80+1,18 и 1,51+0,89 мМЕ/л соответственно; р<0,05; ANOVA).

Был проведен корреляционный анализ уровня ХГ и показателей тиреоидного статуса. Определение концентрации ХГ показало, что уровень ХГ достигает пика в 1 триместре (87227+25208 МЕ/л), и затем снижается (25180+13513 и 23408+11751 МЕ/л во 2 и 3 триместрах соответственно). В 1 триместре наблюдается негативная корреляция ТТГ и ХГ (г=—0,26; р<0,02), но во 2 и 3 триместрах корреляции не выявлено. Кроме того, эта корреляция выражена в большей степени (г=—0,37; р<0,005) при рассмотрении более ранних сроков 1 триместра беременности (до 8—9 нед.). Статистически значимых корреляций между ХГ и Т4, ТЗ, FT4, TU не выявлено.

Таким образом, проведенный анализ показал, что уровень ТТГ плазмы незначительно снижается в 1 триместре и находится у нижней границы нормальных значений, что согласуется с данными литературы (Hall, 1992). По—видимому, в 1 триместре высокие значения ХГ способствуют незначительному стимулированию тирео— идной функции, особенно на ранних сроках беременности, благодаря наличию у ХГ ТТГ—подобной активности (Ballabio, 1990, 1991). В этом случае для поддержания FT4 на нормальном уровне требуется меньшее количество ТТГ (гипоталамо—гипофизарно—тирео— идный механизм обратной связи). Наблюдаемое повышение значений ТТГ в течение беременности может быть связано со снижением концентрации FT4; однако следует отметить, что при анализе индивидуальных показателей выраженное повышение уровня ТТГ не сопровождается соответствующим снижением FT4.

Следует отметить, что необходимым и достаточным для оценки функции щитовидной железы у беременных является определение FT4 и ТТГ, что согласуется с данными литературы; показатели связанной фракции тиреоидных гормонов (Т4 и ТЗ) малоинформа— тивны в оценке тиреоидного статуса у беременных.

Повышенный уровень ТТГ к концу беременности (>3 мМЕ/ л) свидетельствует о развитии субклинического гипотиреоза, что может быть обусловлено у этих пациенток снижением функциональной способности адаптации к тиреоидным изменениям, происходящим при беременности. В этой группе пациенток выявлена корреляция с более высокой частотой прерывания беременности в анамнезе. Легкая степень тиреоидной недостаточности может играть роль в самопроизвольном прерывании беременности, даже если более высокая частота выкидышей является результатом более общего аутоиммунного дефекта. Однако в настоящее время неизвестно, помогут ли мониторинг или даже лечение гормонами щитовидной железы уменьшить частоту выкидышей в этой группе, что требует дальнейших исследований роли аутоиммунных тиреоидных нарушений в невынашивании беременности. Анализ акушерских осложнений у таких пациенток позволяет сделать вывод, что при уровне ТТГ > 3 мМЕ/л при беременности следует проводить мониторинг функции щитовидной железы для своевременной диагностики и заместительной терапии субклинических (латентных) форм гипотиреоза. Кроме того, таких пациенток необходимо обследовать и наблюдать в послеродовом периоде (Fung, 1988).

В проведенном исследовании также показана зависимость между снижением тиреоидной функции и развитием позднего гестоза, что согласуется с данными литературы (Сотникова, 1993; Lejeune, 1993; Patel, 1991). Lao (1990) отметил, что у беременных с нефропатией часто отмечается биохимический гипотиреоз, однако в большинстве случаев снижение FT4 со значительным повышением ТТГ позволяет предположить наличие истинного гипотиреоза у этих пациенток. Patel (1991) сообщил о так называемом "гестозоподобном" синдроме (pre—eclamptic—like syndrome) у беременных с гипотиреозом, поскольку гипотиреоз может клинически проявляться симптомами, сходными с симптомами ОПГ—гестоза. Так, гипотиреоз является установленной причиной обратимой гипертензии у небеременных (Bing, 1980; Saito,

1983); нарушение функции щитовидной железы может сочетаться с протеинуриеи, например, в исследовании Weetman (1985) у 30% больных аутоиммунным тиреоидитом выявлена протеинурия. Кроме того, протеинурия может приводить к возрастанию экскреции тироксина и тиреоид—связывающих белков (Сотникова, 1993; Gavin, 1978), что усугубляет гипотиреоз. У беременных с диагностированным гипотиреозом лечение "гестозоподобного" синдрома следует начинать с достижения эутиреоидного состояния, что при выраженной проте-инурии может потребовать увеличения дозы тироксина, а при отсутствии указаний на патологию щитовидной железы у беременной с тяжелым гестозом показано исследование тиреоидной функции с последующей её коррекцией (Patel, 1991).

Анализ TU показал, что в обеих группах его значения статистически достоверно выше в 1 триместре, чем во 2 и 3 триместрах (р<0,001; t—test), между 2 и 3 триместрами статистически достоверных различий нет. Выявлено, что TU коррелирует с исходом беременности: в 1 группе во 2 триместре TU при пролонгировании беременности (0,69+0,12) статистически достоверно ниже, чем при прерывании беременности поздних сроков (0.77+0.11; р<0,05; ANOVA). Корреляционный анализ (Spearman test) показал наличие обратной корреляции TU и пролактина (г=-0.45: р<0,001). Корреля— . ция TU и пролактина обусловлена зависимостью обоих показателей от уровня эстрогенов в организме: чем больше уровень эстрогенов. тем больше концентрация пролактина и, соответственно, тем меньше показатели TU. Учитывая это, следует думать, что высокие значения TU, особенно во 2 и 3 триместрах, являются критериями эстрогенной недостаточности, и, следовательно, состояний, при которых она может встречаться: угроза прерывания беременности, фетоплапентарная недостаточность и др.

Следует отметить, что показатель TU не коррелирует с уровнем гормонов, наиболее достоверно отражающих функцию щитовидной железы (FT4, TSH), что связано, по-видимому, с тем, что основной детерминантой TU является не тиреоидный статус, а повышение уровня эстрогенов, приводящее к увеличению концентрации тиреоид—связывающего глобулина. Между Т4, FT4 и TU существует определенная зависимость: FT4 = Т4 х k х TU / 100. Коэффициент к (% TU) у небеременных составляет 25%—35% (в

среднем 30%), однако при беременности в связи с изменениями тиреоидного статуса его значение также изменяется. Была предпринята попытка рассчитать к (%Ти) у беременных исследуемых групп, в результате чего оказалось, что этот коэффициент является достаточно постоянной величиной, составляющей 14,02 + 0,24% и не зависящей от срока беременности. Определенный в данном исследовании коэффициент взаимосвязи Т4, БТ4 и Ти позволяет исследовать тиреоидный статус беременных в том случае, если имеется недостаточное количество реагентов, например, нет реагентов для РГ4, являющихся в практике менее распространенными и более дорогими. В этом случае при постоянном к РТ4 можно рассчитать по формуле РГ4 = Т4 х к х Ти / 100.

В 2 случаях проводился мониторинг тиреоидного статуса у беременных, получающих гормоны щитовидной железы до и во время настоящей беременности, для контроля адекватности проводимой терапии. Заместительная терапия диагностированного при данном обследовании гипотиреоза с последующим мониторингом тиреоидного статуса проводилась, к сожалению, только в 2 случаях; также в 2 случаях проводилась коррекция диагностированного ги— пертиреоза В—адреноблокаторами.

Таким образом, проведенное исследование показало характер изменения тиреоидных гормонов при беременности: уровень общих гормонов щитовидной железы, Т4 и ТЗ, повышается в 1 триместре беременности, а затем достигает плато, оставаясь постоянно высоким; уровень РГ4 постепенно снижается по мере прогресси— рования гестации; уровень ТТГ незначительно снижается в 1 триместре, в дальнейшем остается в пределах нормальных значений; показатель Ти прогрессивно снижается на протяжении беременности. Более высокая частота тиреоидных нарушений, как клинически выраженных, так и субклинических, выявлена в группе с угрозой невынашивания беременности, что указывает на необходимость скрининга тиреоидной функции (определение БТ4 и ТТГ) у беременных с невынашиванием, особенно в следующих группах риска: с бесплодием в анамнезе, привычным невынашиванием, струмой, нейро—эндокринно—обменными нарушениями. Мониторинг функции щитовидной железы при беременности следует проводить при значениях ТТГ > 3 мМЕ/л для своевременной диагностики и

заместительной терапии субклинических (латентных) форм гипотиреоза, а также для контроля медикаментозной коррекции нарушений тиреоидной функции.

Анализ содержания пролактина показал, что во время беременности концентрация пролактина постепенно повышается в обеих группах, от минимального значения 18 нг/мл в 1 триместре до максимального значения 622 нг/мл в третьем триместре, что обусловлено повышением продукции эстрогенов.

Различия в концентрации пролактина между триместрами статистически достоверны в обеих группах (р<0,001; t—test). Проведенный по триместрам анализ средней концентрации пролактина в обеих группах не выявил статистически достоверных различий средних значений пролактина в группе с угрозой прерывания и в контрольной группе. Анализ возможных корреляций уровня пролактина и акушерских осложнений выявил корреляцию между концентрацией пролактина и наличием позднего гестоза (г=0,25; р<0,05; Spearman test). При угрозе прерывания беременности концентрация пролактина у беременных с поздним гестозом (298,67 + 153,67 нг/мл) статистически достоверно выше, чем у беременных без гестоза (226,94 + 117,67 нг/мл; р<0,05; ANOVA). Такая же зависимость наблюдается и в контрольной группе: во второй половине беременности уровень пролактина при гестозе, составляющий 325,5 + 121,05 нг/мл, статистически достоверно выше, чем в отсутствие гестоза (259,41 + 94,23 нг/мл; р<0,05; ANOVA). Следует отметить, что у беременных с гестозом во втором и третьем триместрах уровень пролактина коррелирует с уровнем ХГ сыворотки: при гестозе значения ХГ статистически достоверно выше, чем в отсутствие гестоза (42833+9538 и 20499+16485 МЕ/л соответственно; р<0,05; ANOVA). Повышение концентрации пролактина при гестозе может быть связано со снижением центральной дофаминергической активности, обычно происходящим при гестозе (Marlettini, 1990), а также с возрастанием активности ангиотензина 2, являющегося позитивным модулятором синтеза пролактина. Кроме того, пролактин играет важную роль в регуляции водно—электролитного обмена и осмо— лярности плазмы, и обладает некоторым антидиуретическим действием, что может способствовать развитию отеков при беременности. Пролактин уменьшает ренальную экскрецию воды, натрия и

калия. В проведенном исследовании выявлена слабая прямая корреляция пролактина с уровнем калия плазмы (г=0,20; р<0,05) и отсутствие взаимосвязи с уровнем натрия. Последнее может быть связано с тем, что экскреция натрия при беременности тщательно регулируется при участии многих факторов, в т.ч. прогестерона, аль— достерона, простагландинов и др., что, возможно, маскирует влияние пролактина на экскрецию натрия.

Концентрация пролактина также изменяется в зависимости от имеющегося многоводия во втором и третьем триместрах. Уровень пролактина у беременных с угрозой прерывания и многоводней (326,02 + 134,92 нг/мл) статистически достоверно выше, чем у беременных этой группы с нормальным или сниженным количеством околоплодных вод (225,08 + 113,18 нг/мл; р<0,001; А]ЧОУА); аналогичная зависимость наблюдается и в контрольной группе (330,07 + 51,18 против 268,54 + 104,32 нг/мл; р<0,05; АЫОУА). В первой группе непараметрический корреляционный анализ показал слабую корреляцию между концентрацией пролактина и преждевременным и ранним излитием околоплодных вод (г=0.19 и г=0,21 соответственно; р<0,05). Изменение концентрации пролактина при преждевременном излитии вод и при многоводии может быть связано с осморегулирующей функцией пролактина, с изменением осмолярности околоплодных вод и вязкоэластических свойств оболочек.

Анализ зависимости уровня пролактина матери и патологии раннего неонатального периода выявил обратную корреляцию уровня пролактина и развития синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных (г=—0,26; р<0,001), уровня пролактина и гипотрофии плода (г=—0,17; р<0,05). В 1 группе при преждевременных родах уровень пролактина матерей новорожденных с диагностированной пневмопатией статистически достоверно ниже, чем у матерей недоношенных новорожденных без легочной патологии (233,17 + 85,84 и 326,09 + 136,80 нг/мл соответственно; р<0,05; АЫОУА), эта связь статистически достоверна вне зависимости от срока беременности, при котором происходили преждевременные роды. На большую зрелость недоношенных новорожденных при высоком уровне пролактина матери указывает и более высокая концентрация пролактина матери в случаях отсутствия постгипокси—

ческого поражения ЦНС недоношенных детей (402,51 + 48,49 нг/ мл) по сравнению с уровнем пролактина при неврологической патологии (257,31 + 113,65 нг/мл; р<0,05; AN OVA).

Таким образом, выявленная гиперпролактинемия при гипотрофии плода, по—видимому, является компенсаторной реакцией, способствующей росту плода и его созреванию в неблагоприятных условиях (угроза преждевременных родов, гестоз); возможно, что пролактин действует в этом случае подобно гормону роста, имеющему сходную структуру. Пролактин также обладает тропным действием на надпочечники плода и способствует созреванию легких плода вследствие стимулирования синтеза пальмитиновой кислоты, и, следовательно, сурфактанта. Полученные данные показали, что низкий уровень пролактина матери коррелирует с последующим развитием синдрома дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных, в то время как при высоких концентрациях пролактина СДР встречается редко.

Корреляционный анализ (Spearman test) концентрации пролактина и других имеющихся лабораторных данных при различных сроках беременности показал, что существует прямая корреляция уровня пролактина и концентрации ТТГ (г=0,37; р<0,05) и обратная корреляция с показателем TU (г=—0,48; р<0,05); корреляции с другими показателями функции щитовидной железы не обнаружено.

Прямая корреляция концентрации пролактина и ТТГ связана с тем, что секреция обоих гормонов зависит от стимулирующего влияния тиреотропин—рилизинг—гормона (TPГ), кроме того, ТТГ стимулирует синтез пролактина, являясь его позитивным модулятором; обратная корреляция пролактина и TU обусловлена по-видимому, зависимостью обоих показателей от эстрогенной насыщенности организма.

Таким образом, в проведенном исследовании средние значения пролактина не различаются в группе с угрозой невынашивания и в контрольной группе, однако следует отметить статистически достоверное повышение уровня пролактина у беременных с гесто— зом, гипотрофией плода. Определение уровня пролактина в комплексе с тиреоидными гормонами способствует правильной оценке функции щитовидной железы.

Анализ показателей фолиевой кислоты не выявил статистически достоверных различий в уровне фолиевой кислоты в зависимости от срока беременности. Несмотря на нормальные средние значения фолиевой кислоты, в группе с угрозой прерывания беременности содержание фолиевой кислоты в 29.4% случаев ниже нормальных значений (< 5 нг/мл), что чаще, чем в контрольной группе (18,8%; р<0.05; X—квадрат). Относительная недостаточность фолиевой кислоты (<4 нг/мл) встречается у 18% пациенток с угрозой невынашивания по сравнению с 5,8% пациенток контрольной группы (р<0,05; X—квадрат), а абсолютная недостаточность фолиевой кислоты (<2,6 нг/мл) — у 4,8% пациенток 1 группы и 1,4% пациенток 2 группы (р<0,05; Х-квадрат).

При анемии в группе с угрозой прерывания концентрация фолиевой кислоты (6,39+4,44 нг/мл) статистически достоверно ниже, чем у беременных этой группы без анемии (7.81+4,01 нг/мл; р<0.05; ANOVA). Следует отметить, что в 1 группе у 45.8% беременных с анемией выявлена относительная недостаточность фолиевой кислоты (<5 нг/мл).

Проведенный корреляционный анализ показал, что в 1 группе при преждевременной отслойке плаценты уровень фолиевой кислоты, составляющий 5,83+3,0 нг/мл, статистически достоверно ниже, чем в отсутствие отслойки плаценты (7.66+4.25 нг/мл: г=-0,25; р<0,05; ANOVA). Непараметрический корреляционный анализ выявил также наличие слабой негативной корреляции уровня фолиевой кислоты и гипотрофии плода (г=—0,21; р<0,0()5: Spearman test). Из определяемых лабораторных показателей концентрация фолиевой кислоты коррелируете концентрацией витамина В12 (г=0.39; р<0,001), с уровнем гемоглобина (г=0,37; р<0,001), эритроцитов (г=0,23; р<0.05). железа (г=0,33; р<0,001); слабо коррелирует с уровнем FT4 (г=0.20; р<0,05) и ТТГ (г=0,15; р<0.05).

Анализ содержания витамина В12 покачан, что уровень В12 при анемии (244.48+127,14 пг/мл) статистически достоверно ниже, чем у беременных без анемии (324.76+140,40 пг/мл; р<0.001; ANOVA); эта зависимость характерна для обеих групп.

Анализ индивидуальных значений В12 показал, что частота относительной недостаточности витамина В12 (<250 пг/мл) в группе с угрозой прерывания статистически достоверно выше, чем в кон—

трольной группе (40,4% и 27% соответственно, р<0,05; X—квадрат); абсолютная недостаточность (<140 пг/мл) выявлена у 7,9% пациенток 1 группы и 2,9% пациенток контрольной группы.

Непараметрический корреляционный анализ (Spearman test) выявил наличие корреляций В12 со следующими клиническими и лабораторными показателями: самопроизвольные аборты в анамнезе (г=—0,20; р<0,05), фетоплацентарная недостаточность (г=— 0,18; р<0,05), гипотрофия плода (г=—0,19; р<0,05), гемоглобин (г=0,42; р<0,001), эритроциты (г=0,23; р<0,05), железо (г=0,26; р<0,05), фолиевая кислота (r=0,39; р<0,001), FT4 (г=0,22; р<0,05), ТТГ (г=0,16; р<0,05).

В группе с угрозой прерывания проводилось лечение недостаточности фолиевой кислоты у 16 беременных, недостаточности витамина В12 — у 10 беременных, с последующим контролем этих показателей в сыворотке крови. Среднее значение фолиевой кислоты до лечения составляло 3,11 + 1,15 нг/мл, через 1—2 недели после лечения (суточная доза 3 мг) уровень фолиевой кислоты повысился до 6,17+2,45 нг/мл. Коррекция дефицита В12 проводилась путем внутримышечного введения 200 мкг препарата, при этом уровень В12 повысился от 180,45+80,78 пг/мл до 284,34+110,67 пг/мл.

Таким образом, в проведенном исследовании выявлена низкая обеспеченность фолиевой кислотой и витамином В12 в данной популяции, что совпадает с данными других авторов (Алейник, 1992). Относительная недостаточность фолиевой кислоты имеется у 29,4% беременных с угрозой невынашивания и 18,8% беременных контрольной группы, а относительная недостаточность витамина В12 — у 40,4% беременных с угрозой невынашивания и 27% беременных контрольной группы. Абсолютная недостаточность витамина В12 выявлена у 7,9% беременных с угрозой невынашивания и 2.9% пациенток контрольной группы. Определенный в данном исследовании показатель существенно превышает частоту недостаточности витамина В12, приводимую в большинстве зарубежных статей, что свидетельствует о низком социально—экономическом уровне популяции.

Общеизвестно неблагоприятное влияние анемии, приводящей к более высокой частоте преждевременных родов, гестозов, пиелонефрита, инфекционных заболеваний (Klebanoff, 1991, U1— mer, 1988). В данном исследовании у 45,8% беременных с анемией

выявлена недостаточность фолиевой кислоты, что диктует необходимость определения этого показателя у всех беременных с анемией, а при отсутствии возможности его определения показано профилактическое назначение фолиевой кислоты всем беременным с анемией. Недостаточность железа, являющаяся основной причиной анемии беременных, предрасполагает к развитию недостаточности фолатов. поэтому фолиевую кислоту лучше назначать в комплексе с препаратами железа. И напротив, прием больших доз железа вызывает снижение концентрации фолатов, поэтому при терапии препаратами железа также рекомендуется назначать (родиевую кислоту.

В проведенном исследовании не выявлено зависимости между уровнем фолиевой кислоты и исходом беременности, что противоречит данным одних авторов (Baker. 1991; Shojania, 1984; Sutherland, 1989). но совпадает с результатами проспективных исследований других зарубежных авторов (Neiger, 1993). В целом в литературе существует мнение, что содержание фолиевой кислоты влияет на исход беременности, особенно в популяциях с выраженной недостаточностью фолатов. а назначение фолатов эффективно в популяциях, живущих в развивающихся странах или с низким социально-экономическим уровнем (Larroque, 1992).

Статистически достоверна взаимосвязь между снижением концентрации фолатов и такими акушерскими осложнениями, как преждевременная отслойка плаценты, гипотрофия плода. Выявленная зависимость между концентрацией фолатов и преждевременной отслойкой плаценты совпадает с данными ранних исследований, но противоречит данным более поздних исследований (Clianarm, 19<S5: Shojania. 1984). и также может быть связана с сопутствующей ане— мизапией беременных при преждевременной отслойке плаценты.

На взаимосвязь недостаточности фолиевой кислоты и гипотрофии плода указывали многие авторы (Huber. 1988: Mcl'artlm, 1993; Tchernia. 1982). в проведенном исследовании также показана па взаимосвязь. Выявление гипотрофии плода можно считать показанием к лабораторному исследованию уровня фолатов и назначению препаратов фолиевой кислоты.

При анализе корреляций исследованных показателей была обнаружена достоверная корреляция содержания фолиевой кисло—

ты и витамина В12, что совпадает с данными литературы (Chana— rin,1985).

Корреляция показателей тиреоидного статуса с показателями фолиевой кислоты и витамина В12 может быть обусловлена тем, что довольно частым осложнением беременности при гипотиреозе является развитие железо-фолиеводефицитной, так называемой тиреопривной (тиреогенной) анемии. Гипотиреоз часто сопровождается ахлоргидрией, уменьшением всасывания в желудочно—кишечном тракте железа, фолиевой кислоты и витамина В12, а также угнетением обменных процессов в костном мозге.

Исходя из данных литературы и проведенного исследования, следует считать, что скрининг уровня фолиевой кислоты лучше проводить в первом триместре беременности, т.к. в этом случае можно своевременно диагностировать недостаточность фолатов, не только связанную с их недостаточным поступлением или избыточным потреблением при беременности, но и недостаточность вследствие нарушения метаболизма фолатов (Hibbard, 1993), часто приводящую к самопроизвольным абортам. Метаболический дефект может быть диагностирован при скрининге уровня фолиевой кислоты до планируемой беременности, особенно это обследование рекомедуется пациенткам с привычным невынашиванием и пороками развития плода в анамнезе.

ВЫВОДЫ

1. Проспективное исследование уровня пролактина при невынашивании беременности является диагностическим и прогностическим критерием ряда акушерских осложнений: преждевременного излития вод, гестоза, гипотрофии плода, синдрома дыхательных расстройств.

2. Комплексное обследование беременных с угрозой невынашивания должно включать скрининг тиреоидной функции (определение РТ4 и ТТГ), особенно у беременных групп риска: с бесплодием в анамнезе, привычным невынашиванием, струмой, не— йро—эндокринно—обменными нарушениями, поздним гестозом, анемией.

3. Мониторинг функции щитовидной железы при беременности следует проводить при ТТГ > 3 мМЕ/л для своевременной диагностики и заместительной терапии субклинических (латентных) форм гипотиреоза; а также для контроля медикаментозной коррекции нарушений тиреоидной функции.

4. Определение показателя Ти (коэффициента остаточного связывания тиреоидных гормонов) у беременных позволяет не только оценить содержание свободных фракций тиреоидных гормонов, но и прогнозировать развитие акушерских осложнений.

5. Высокая частота анемии в исследуемой популяции требует комплексного обследования беременных для выявления дефицита железа, фолиевой кислоты и витамина В12. Высокая частота выявления недостаточности фолиевой кислоты и витамина В12 при невынашивании указывают на необходимость исследования этих показателей у пациенток с угрозой прерывания беременности и с привычным невынашиванием в анамнезе.

6. Профилактическое назначение фолиевой кислоты показано беременным следующих групп риска: с привычным невынашиванием в анамнезе, анемией, гестозом, фетоплацентарной недостаточностью, гипотрофией плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проспективное определение исследуемых гормональных и биохимических показателей целесообразно в качестве скрининга— вого метода обследования при невынашивании беременности. При привычном невынашивании обследование пациенток рекомендуется проводить в первом триместре беременности, для ранней диагностики и своевременной коррекции имеющихся гормональных нарушений. Скрининг тиреоидной функции у беременных должен включать определение двух показателей: свободного тироксина (РТ4) и тиреотропного гормона (ТТГ) чувствительными методиками.

2. Субклинические формы гормональных нарушений при невынашивании беременности часто сопровождаются акушерскими осложнениями, что требует их своевременной лабораторной диагностики, а также динамического наблюдения и мониторинга гор—

мональных показателей в течение беременности. Мониторинг функции щитовидной железы при беременности следует проводить при ТТГ > 3 мМЕ/л для своевременной диагностики и заместительной терапии латентных форм гипотиреоза, а также для контроля медикаментозной коррекции нарушений тиреоидной функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щитовидная железа и беременность.

Соавт. О.В.Макаров, Н.Н.Николаев, J1 .В.Фандеева. "Российский медицинский журнал". Сдана в печать.

2. Фолиевая кислота и витамин В12 при беременности.

Соавт. О.В.Макаров, Н.Н.Николаев, JI.В.Фандеева. "Медико-фармацевтический вестник", № И, 1996 г.