Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности

На правах рукописи ГЛАДКОВА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

РОЛЬ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К ПРОГЕСТЕРОНУ В КЛИНИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003449973

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Вера Михайловна Сидельникова

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Геннадий Тихонович Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Людмила Евгеньевна Мурашко

(МОНИИАГ)

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов. Защита диссертации состоится «11» ноября 2008г в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 125 01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий" по адресу 117997, г Москва, ул Академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий"

Автореферат разослан «_»_2008г

Ученый секретарь диссертационного совета

(ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий")

доктор медицинских наук, профессор

Ольга Федоровна Серова

доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Согласно современным представлениям до 80% ранних репродуктивных потерь неясной этиологии обусловлено иммунологическими нарушениями, которые принято подразделять на аллоиммунные и аутоиммунные

Данное исследование посвящено изучению аутоиммунных механизмов прерывания беременности и в частности антителообразования к прогестерону Согласно данным американской школы акушеров, занимающихся иммунологией репродукции [Beer А Е , Kwak J Y Н, 1999], аутоантителл к прогестерону играют негативную роль в генезе привычного невынашивания беременности

Иммунологическая реакция во время беременности необходима для распознавания материнским организмом чужеродных ему антигенов плода В результате на системном и локальном уровнях развиваются механизмы иммуносупрессии, необходимые для иммунолоштеской защиты фстоплацентарного комплекса в течение беременности Одновременно с этим индуцируются механизмы плацентарного иммунотрофизма, способствующие развитию трофобласта и затем плаценты Причиной репродуктивных потерь иммунологического генеза может явиться нарушение в деятельности одного или нескольких перечисленных компонентов

В последние годы наибольшее внимание исследовагелей привлечено к аутоиммунным аспектам репродуктивных потерь

С общепринятых позиций, под аутоиммунными состояниями понимают ряд симптомов и заболеваний, возникающих вследствие неконтролируемой активности иммунных реакций, направленных против собственных структур организма В нормальных условиях существует иммунологическая толерантность к собственным клеткам, тк в пре- и постнатальном периоде клеточные клоны, возникающие против собственных структур, блокируются

или разрушаются Однако при определенных условиях эта толерантность может нарушаться, что ведет к развитию патологического процесса

Наличие аутоантител является нормальным физиологическим и жизненно-необходимым компонентом, обеспечивающим существование организма Аутоиммунная катастрофа возникает в тех ситуациях, когда количество, эпитопная специфичность и аффинность аутоантител превышают допустимые границы

Аутоантитела обнаруживаются при многих заболеваниях скорее как реальность, чем как причина, тем не менее, при таких заболеваниях как антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит и др аутоантитела играют основную патогенетическую роль Вероятно, понимание механизмов иммунологического взаимодействия во время беременности позволит определить место и роль антителообразования к гормонам в генезе репродуктивных потерь Считается, что на долю аутоиммунизации приходится до 22% привычного невынашивания беременности иммунною генеза [Mahnowski А, Szpakowski М , Zeman К, 1997]

Научные исследования роли антител к. стероидам проводились с начала 30 годов XX века, когда была сформулирована концепция аллергии на гормоны яичников [Bosze Р, 1988] В дальнейшем, в 70-80 годы прошлого столетия разрабатывались контрацептивные средства на основе моноклональных антипрогестероновых антител [Dalgleish A G, Kennedy R С ,1988, Йен С С К, Джаффе РБ, 1998] Тем не менее, несмотря на многолетние исследования в этой области успехи создания вакцин на основе прогестерона нельзя признать обнадеживающими

Более того, появились публикации о роли аутоантител к прогестерону в генезе предменструального синдрома, дисменореи, аутоиммунного дерматита [Rasi А, Khatami А , 2004, Baptist А Р , Baldwin J L, 2004] Исследования роли патологической сенсибилизации к про1естерону при привычном невынашивании беременности стали проводиться только в последние годы [Beer АЕ, 1999] При высоком уровне антител к прогестерону могут

нарушаться механизмы, обеспечивающие процессы имплантации, формирования трофобласта, развития беременности

Н Оогеат и соавт (1997) впервые выделили антипрогестероновые антитела ^М и подробно исследовали их структуру II И. ЯоЬу и соавт (2006) определяя с помощью иммуноферментного анализа антитела к прогестерону и эстрадиолу 1цО, ^М и ^Е, установили высокую частоту наличия ауюантител у пациенток с астмой, мигренями, дерматитом и дисменореей

В работе АМ Шекэоп и соавт (2007) на основании трансдермальных тсстов, проведенных во II фазу менструального цикла, женщинам с самопроизвольными репродуктивными потерями в анамнезе выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев По мнению авторов, причинами аутосенсибилизации явились предшествующие репродуктивные потери, а также прием препаратов гестагенового ряда в анамнезе

Таким образом, возможность как спонтанного, так и индуцированною появления аутоантител к прогестерону делает актуальной изучение проблемы влияния патологической аутосенсибилизации к этому гормону на репродуктивную функцию женщины

Цель исследования

Целью настоящею исследования является оптимизация тактики нредгестационной подготовки и ведения беременности у женщин с привычными репродуктивными потерями аутоиммунного генеза с учетом сенсибилизации к прогестерону

Задачи исследования

1 Определить частоту встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону у пациенток с привычным невынашиванием беременности

2 Изучить предрасполагающие факторы, приводящие к развитию сенсибилизации к прогестерону

3 Провести анализ гинекологической заболеваемости, состояния репродуктивной системы, иммунного статуса у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности

4 Разработать и оценить влияние комплексной предгестационной подготовки на иммунологические, ультразвуковые показатели у женщин с сенсибилизацией к прогестерону

5 Изучить особенности течения беременности у женщин с сенсибилизацией к прогестерону

6 На основании полученных результатов разработать тактику ведения беременности у женщин привычны невынашиванием беременности и сенсибилизацией к прогестерону

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности на наличие аутоантител к прогестерону

Установлено, что развитию аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют самопроизвольные и искусственные прерывания беременности в анамнезе, аутоиммунные заболевания, использование в лечении препаратов прогестеронового ряда при предыдущих беременностях

Выявлены клинические проявления аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется дисменореей, гипоплазиеи эндометрия, повышением относительного содержания лимфоцитов с фенотипом СБ 19+5+ в периферической крови

Наиболее частыми осложнениями течения беременности являются гипоплазия хориона (33%) и плацентарная недостаточность (19,2%)

Полученные данные позволяют более глубоко понять генез прерывания беременности у сенсибилизированных женщин и оптимизировать комплекс мероприятий по подготовке к беременности

Практическая значимость

Устинов тена целесообразность включения в алгоритм обследования у женщин с потерями беременности в анамнезе определения аутосенсибилизации к прогестерону

На основании тщательною иммунологического обследования оптимизированы схемы лечения с учетом выявленных нарушений у каждой конкретной больной

Разработана оптимальная предгестационная подготовка и тактика ведения беременности пациенток с аутосенсибшшзацией к прогестерону, включающая использование препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона

Определены критерии эффективности проведенного лечебного воздействия вне и вовремя беременности, включающие нормализацию иммунного, интерферонового статуса, состояния эндометрия, снижения активности аутоантител к прогестерону

Положения, выносимые на защиту:

1 Аутосенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% женщин с привычными репродуктивными потерями и, возможно, является одним из факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности

2 Наличие антител к прогестерону клинически проявляется дисменореей, гипоплазией эндометрия во II фазе менструального цикла при нормальном уровне прогестерона в крови Отмечена эффективность проведения комплексного лечения с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона, дидрогестерона и иммуномодулирующей терапии в качестве подготовки к зачатию

3 У пациенток с аутосенеибилизацией к прогестерону отмечается развитие гипоплазии хориона в I триместре беременности и в ряде случаев плацентарной недостаточности с внутриутробной задержкой развития плода Адекватная терапия в процессе беременности, с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона, своевременные профилактика и лечение плацентарной недостаточности позволяют добиться рождения жизнеспособных детей в 92,1% случаев

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии 17 12 2007г и на заседании апробационной комиссии ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий" 24 12 2007г

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий" при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями беременности, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам привычного невынашивания беременности По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 117 страницах машинописного текста (включая список литературы), работа иллюстрирована 34 табтицами, 2 диаграммами и 3

рисунками Библиографический указатель включает 183 источников, из них 16 отечественных, 167 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Для реализации поставленных задач, с целью проведения скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону, нами было проведено обследование 260 женщин, обратившихся за консультацией в научно-поликлиническое отделение ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий" в течение 2004-2007 гг по поводу привычной потери беременности Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил 31,2+4,2 лет Проанализированы анамнестические данные у 205 (78,9%) женщин имело место привычное невынашивание беременности ранних сроков (2-7 самопроизвольных выкидыша и/или неразвивающихся беременностей в сроках 5-12 недель гестации), у 32 (12,3%) женщин - поздние гестационные потери при сроках 16-24 недель беременности, у 23 (8,8%) -антенатальная гибель плода в анамнезе в сроках 24-38 недель гестации

Результаты проведенного скрининга сенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% (109) женщин В 58% (151) случаев аутоантитела к прогестерону не выявлялись

Таблица 1

Результаты скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону

Скрининг 260 пациенток

Отсутствие сенсибилизации к прогестерону 151 (58%)

Сенсибилизация к прогестерону 109 (42%)

52 (20%)

ш 41 (15,8%)

и Г§0 16(6,2%)

После проведенного обследования из 260 женщин были отобраны 89 пациенток в две группы исследования

Критериями отбора в группы исследования явились репродуктивный возраст, наличие или отсутствие аутоантител к прогестерону, отсутствие по данным клинико-лабораторного обследования активации бактериально-вирусной инфекции, отсутствие пороков развития матки, отсутствие аномалий кариотипа, возможность проведения обследования и ведения беременности в условиях ФГУ НЦ АГиП

В соответствии с критериями включения основную группу составили 52 женщины с наличием аутоантител к прогестерону Группу сравнения составили 37 женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и отсутствием аутосенсибилизации к прогестерону

Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил в I группе 31,1+4,3 лет, во II группе - 31,3+4,2 лет

Все женщины прошли тщательное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включающие генетические,

иммунологические, вирусологические, гемостазиологические,

микробиологические и биохимические методы исследования

Определение антител к прогестерону проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА), разработанным в лаборатории клинической иммунологии ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий "

На полистирольные микропланшеты (Nunc, Дания) иммобилизовали конъюгат прогестерон- lla-БСА (Michigan Diagnostics, LLC, США) из фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБР) при 20±2°С в течение 18±2 часов Перед проведением ИФА образцы сывороток крови разводили 1 100 раствором для разведения (ФСБР, содержащий 0,5% желатина и 0,5% твина-20) и вносили по 100 мкп в лунки планшета с иммобилизированным на поверхности полистирола прогестероном Инкубировали на встряхивателе при 20±2°С в течение 60 минут, отмывали 4 раза ФСБР, содержащим 0,5% твина-20

Затем вносили мышиные моноклональные антитела против иммуноглобулинов М и G человека, конъюгированные с пероксидазой хрена (Sigma, США) После инкубации при 20±2°С в течение 60 минут лунки отмывали и добавляли по 100 мкл субстратно-хромогенного раствора, содержащего тетраметилбензидин и перекись водорода Планшеты инкубировали в течение 15-20 минут, ферментативную реакцию останавливали внесением в лунки по 100 мкл 0,5М H2SO4 При постановке исследования использовались положительный и отрицательный контроли Учет результатов анализа проводили инструментально путем измерения оптической плотности на фотометре "Multiskan" (Labsystem, Финляндия) при длине волны 450 нм

Результаты исследования оценивали полуколичественным способом Пограничное значение (cut-off) определяли как сумму среднего значения оптической плотности отрицательного контроля и трех среднеквадратичных отклонений Проба считалась слабоположительной при средней оптической плотности, превышающей cut-off до 1,5-2 раз, положительной - при превышении cut-off в 2 раза, резкоположительной - в 3 и более раз

Антитела к хорионическому гонадотропину человека и антифосфолипидные антитела (к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину) (IgM, IgG) определялись по методикам иммуноферментного анализа, разработанным в лаборатории клинической иммунологии НЦ АГиП

Исследование клеточного звена иммунитета проводилось выделением лейкоцитов из периферической крови методом градиентного центрифугирования, производилась характеристика субпопуляционно! о состава лейкоцитов периферической крови методом проточной цитофлуометрии и определение иммуноглобулинов класса G, М, А методом радиальной иммунодиффузии по Манчини Для определения интерферонового статуса биологическим методом (Григорян С С, Ершова Ф И 1989) использовали препараты цельной крови

Ультразвуковое исследование, допплерометрия выполнялись с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных мультичастотных датчиков с частотой 8-6-4 МГц

Статистическая обработка полученных данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладного программного обеспечения «Statistics for Windows», версия 7, StatSoft Inc (США)

Клиническая часть работы выполнена в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности (руководитель - профессор В M Сидельникова), научно-поликлиническом отделении Центра (руководитель -профессор В H Прилепская) Родоразрешение больных проводилось в I-акушерском отделении Центра (руководитель - профессор Е А Чернуха)

Лабораторные методы исследования осуществлялись в следующих подразде тениях ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий" лаборатория клинической иммунологии (руководитель - академик РАМН, профессор Г Т Сухих), лаборатория функциональной диагностики (руководитель - профессор В H Демидов), лаборатория генетики (руководитель - профессор В А Бахарев), лаборатория микробиологии (руководитель -профессор А С Анкирская)

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ анамнестических данных, результатов клинического, лабораторно-инструментально1 о обследования, течения и исходов беременностей у 89 женщин с привычным невынашиванием беременности

На основании проведенного сравнительного анализа анамнестических данных нами выявлено, что предшествующие искусственные и самопроизвольные репродуктивные потери, сопровождающиеся иммуногормональным стрессом, Moiyr способствовать синтезу аутоантител, что согласуется с результатами исследования A M Itsekson и соавт (2007)

При анализе соматической заболеваемости пациенток с сенсибилизацией к прогестерону установлено, что аутоиммунизация к прогестерону чаще всего наблюдается у женщин с аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит, АФС, аутоиммунный васкулит Аутоиммунные заболевания достоверно чаще диагностированы у женщин I группы в 25% случаев по сравнению с 2,7% во II группе (р<0,001)

Принимая во внимание данные литературы о роли аутоантител к прогестерону в генезе дисменореи (Roby R R, 2006) нами был проведен анализ гинекологической заболеваемости У женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону выявлен более высокий процент дисменореи и гипоплазии эндометрия, 61,5% и 55,8% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями во II группе 35,1% (р<0,05) и 8% (р<0,001) Характерной особенностью пациенток с сенсибилизацией к прогестерону является прием препаратов прогестерона в анамнезе в 76,9% случаев

Установлено, что при наличии аутосенсибилизации к прогестерону отмечается повышение содержания в периферической крови лимфоцитов с фенотипом CD 19+5+, что свидетельствует об активации антителообразования и согласуется с данными А Е Beer и соавт (1999)

Доказательством системной аутоиммунной активности является выявление у пациенток с антителами к прогестерону аутосенсибилизации к ХГЧ в 53,8% случаев, АФА - в 55,8%, антител к аннексину - у 9,5% и антител к ß2-гликопротеину-1 - у 15,4% женщин В группе сравнения аутосенсибилизация к ХГЧ диагностирована в 21,6% случаев, АФА - в 18,9%, антитела к аннексину выявлены - у 2,7% и антитела к р2-гликопротеину-1 - у 8,1 % женщин (р<0,05)

Всем пациенткам было проведено тщательное клинико-лабораторное обследование и подготовка к беременности

Система проводимых реабилитационных мероприятий включала - нормализацию параметров иммунного и интерферонового статусов, с применением индукторов интерферона, с учетом подбора чувствительности,

— подготовку эндометрия, с использованием препаратов гестагенного ряда (дюфастон во II фазу менструального цикла в дозировке 20 мг в сутки) в течение двух менструальных циклов,

— в качестве иммуномодулирующей терапии проводилось лечение иммуноглобулином в цикле зачатия на 8-10 день цикла (интраглобин, октагам курсовая доза 5,0-10,0г),

— глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (мегипред) 4мг в сутки, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла, пациенткам с аутосенсибилизацией к прогестерону,

— иммуноцито герапию лимфоцитами мужа или донора на 5-7 день менструального цикла в цикле зачатия (при совместимости супругов по системе НЬА по 3 аллелям и отсутствии АФС, в I группе - 10 и во II - 8 пациенткам)

После проведения перечисленных мероприятий в случае нормализации параметров контрольных исследований иммунного, интерферонового статуса и состояния эндометрия беременность разрешалась

Особенности течения беременности были прослежены у 52 женщин I группы и 37 во II

Таблица 2

Структура осложнений течения беременности у обследуемых групп женщин

Вид патологии I группа («=5?) II группа (п=37)

абс % абс %

Гипоплазия хориона 17 33,0* 1 2,7

Плацентарная недостаточность 10 19,2** 4 10,8

*р<0,001

**р<0,05

Анализ течения беременности пациенток с сенсибилизацией к прогестерону показал, что, несмотря на проводимую подготовку, профилактику и своевременную терапевтическую коррекцию, наиболее характерным осложнением беременности является гипоплазия хориона в I триместре

14

беременности, которая составила 33% и в дальнейшем определяла формирование плацентарной недостаточности в 19,2% наблюдений (таблица 2) В группе сравнения гипоплазия хориона диагностирована в 2,7%, плацентарная недостаточность в 10,8% наблюдений (р<0,001 и р<0,05)

По видимому, механизм прерывания беременности при сенсибилизации к прогестерону связан с формированием неполноценной первой волны инвазии трофобласта, что клинически проявляется гипоплазией хориона в сроках 5-6 недель беременности

Опираясь на анализ особенностей течения беременности у пациенток с сенсибилизацией к прогестерону, нами были сформулированы и научно обоснованы принципы ведения беременности, сочетающие эффективность лечения и безопасность для пациентки

Терапия во время беременности включала в себя

- дидрогестерон (дюфастон) 20-30 мг в сутки с цикла зачатия до 16 недель беременности,

- использование глюкокортикоидных препаратов -метилпреднизолон (метипред) в дозе 4-8 мг в сутки в течение всей беременности,

- препараты иммуноглобулина, инграглобин, октагам курсовая доза 5,0-10,Ог, 3 и более курса в течение беременности (в сроке 7-8 недель беременности, в 24 недели и перед родоразрешением),

- иммунотерапию лимфоцитами мужа или донора пациенткам с совместимостью антигенов по системе НЬА по 3 и более аллелям и также при гипоплазии хориона (в I группе 22 и во II группе 8 пациенткам),

- профилактику и/или комплексную терапию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода препаратами актовегин 200 мг - 5,0 мл внутривенно капельно №5-10, инстенон 2,0 мл внутривенно капельно №5-10, пирацетам 20%-5,0 мл внутривенно капельно №5-10, инфезол 500,0 мл внутривенно капельно №5-10,

- При клинических проявлениях угрозы преждевременных родов с учетом срока беременности и противопоказаний назначали один из видов токолитической терапии (ß-адреномиметики, нифедипин, индометацин и магнезиальная терапия)

На современном этапе изучения аутоиммунных состояний наиболее дискутабельным является вопрос об использовании глюкокортикоидных препаратов, тк по данным некоторых исследователей возможно развитие побочных эффектов у новорожденного В то же время имеются данные [Scott JR, 1994], свидетельствующие о высокой эффективности глюкокортикоидной терапии в качестве подготовки к беременности и лечения аутоиммунных процессов непосредственно во время беременности за счет снижения антителообразования, угнетения системы комплемента и образования фиксированных и циркулирующих иммунных комплексов Quenby S и соавт (2005) в своем исследовании доказали эффективность предгестационной подготовки с применением преднизолона у пациенток с аутоиммунными нарушениями и высоким уровнем естественных киллерных клеток в эндометрии В работе ПА Кирющенкова (2001) доказана высокая эффективность применения глюкокортикоидных препаратов, как в качестве предгестационной подготовки, так и терапии в течение беременности при аутосенсибилизации к ХГЧ

Также имеются данные об отсутствии неблагоприятного влияния метилпреднизолона на плод и новорожденного Это связано с рядом факторов

— повышенной способностью материнской плазмы связывать глюкокортикоидные препараты, что ограничивает их перенос через плаценту,

— высокой ферментативной активностью плацентарного барьера,

— не способностью печени плода реактивировать препарат до конца II триместра

Еще один дискутабельный вопрос о применении иммуноглобулина в лечении беременных с аутоиммунными нарушениями Имеются

многочисленные данные о том, что большие дозы иммуноглобулина подавляют продукцию аутоанттел Рекомендуемая доза составляет 1г/1кг веса в течение 2-х дней каждого месяца беременности до 36 недель, терапию начинали с ранних сроков беременности, проводимое лечение дало хорошие результаты -все пациентки благополучно завершили беременность Тем не менее, существует много противников терапии иммуноглобулином и основные положения состоят в следующем

- высокая стоимость препаратов иммуноглобулина,

- возможность передачи вирусной инфекции,

- существуют осложнения лечения в виде тошноты, головной боли, гипотензии, аллергических реакций вплоть до анафилактического шока, Несмотря на возражения, интерес к терапии иммуноглобулином

чрезвычайно высок С целью уменьшения побочных эффектов и, что немало важно, стоимости терапии, в настоящее время разрабатываются алгоритмы лечения иммуноглобулином с использованием низких доз В КоМап и соавт в (2006) успешно проводили лечение пациенток с привычным невынашиванием беременности иммунного генеза внутривенным иммуноглобулином в курсовой дозе 0,5г/кг В работе IIВ БШскег и соавт (2000, 2005) доказана эффективность низких доз иммуноглобулина в лечении спонтанных репродуктивных потерь аутоиммунного генеза В исследовании проводилась предгестационная подготовка иммуноглобулином в цикле зачатия, курсовая доза составила 0,2г/кг, затем терапия продолжалась во время беременности ежемесячно до 2630 недель гестации На фоне проводимого лечения благополучно беременность завершилась в 95% случаев

Под влиянием проводимой терапии у пациенток I группы в сроке 8-9 недель беременности, отмечено выраженное снижение активности аутоантител Антитела к прогестерону определялись гочько у 42,3% (22) пациенток (р<0,05) I группы (таблица 3)

Таблица 3

Определение аутоантител к прогестерону у пациенток I группы в сроке 8-9

недель беременности

Аутоантитела к прогестерону I группа до лечения (п=52) I группа после лечения (п=52)

абс % абс %

1БМ 19 39,5* 8 15,4

24 46* 11 21,1

^М и 9 17,5* 3 5,8

*р<0,05

В 92,1% (82) наблюдениях беременность завершилась рождением жизнеспособного потомства Таким образом, результаты проведенной работы продемонстрировали сопоставимую эффективность комплексной предгестационной подготовки и лечения в течение беременности, хорошую переносимость препаратов и отсутствие побочных эффектов Исходы беременностей у наблюдаемых женщин представлены в таблице 4

Таблица 4

Исходы наблюдаемых беременностей у обследованных женщин

Исходы беременностей I группа (п=52) II группа (п=37)

абс % абс %

Неразвивающаяся беременность 2 3,8 2 5,4

Анэмбриония 1 1,9 1 2,7

Антенатальная гибель плода 1 1,9 — —

Преждевременные роды 3 5,8 1 2,7

Своевременные роды 45 86,6 33 89,2

При доношенном сроке было родоразрешено 78 женщин, преждевременные роды имели место у 4 пациенток

У 4 женщин в сроке 7-8 недель гсстации диагностирована неразвивающаяся беременность (I группа 3,8% (2), II группа 5,4% (2)) Анэмбриония была диагностирована в двух наблюдениях (в каждой группе но 1 случаю) В I группе у 1 (1,9%) женщины произошла антенатальная гибель плода в сроке 28 недель гестации на фоне плацентарной недостаточности тяжелой степени, преэклампсии легкой степени У пациенток с ранними потерями была диагностирована совместимость супругов по системе HLA более чем по грем локусам, сенсибилизация к ХГЧ, АФА При ультразвуковом исследовании до наступления неразвивающейся беременности диагностирована гипоплазия хориона Кариотипирование эмбриона было проведено в 1 случае, кариотип абортуса - 46 XX После удаления остатков плодного яйца была назначена реабилитационная терапия и подготовка к беременности с учетом выявленных нарушений

У 92,1% (82) женщин исследуемых групп беременность завершилась родами, у 92,3% (48) пациенток в I и 91,9% (34) во II группе соответственно

Своевременные самопроизвольные роды произошли у 42,7% (38) женщин, в I группе у 22, во II группе у 16 Родоразрешены путем операции кесарево сечение 44,5% (40) женщин (в I группе 23, во II группе 17) Дети в обеих группах родились с массой тела в среднем 3268,1±197,9г, длиной 50,25±1,03см, оценка по шкале Апгар составила 8/9 баллов

Преждевременно были родоразрешены 3 пациентки в I группе и 1 во II Причинами преждевременных родов являлись краевая отслойка плаценты при частичном предлежании в сроке 33-34 недель беременности у 1 (1,9%) пациентки I группы, преждевременное излитие околоплодных вод в сроке 34-35 недель i естации, в I группе у 2 (3,8%) женщин и во II группе у 1 (2,7%) Во всех случаях преждевременных родов родились жизнеспособные дети с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов, средняя масса при рождении составила 2165,5±95,2г, длина 43,75± 1,0см

выводы

Среди пациенток с привычной потерей беременности сенсибилизация к прогестерону выявлена в 42% случаев Аутосенсибилизация к прогестерону в основном диагностируется в группе пациенток, у которых выявлены различные аутоантитела (к ХГЧ, тиреохлобулину, АФА) Предрасполагающими факторами развития аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе являются отягощенный аллергологический анамнез (25%), самопроизвольные и искусственные (40,4%) прерывания беременности, искусственное прерывание первой беременности (26,9%), прием препаратов нрогестеронового ряда при предыдущих беременностях (76,9%)

Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется определенными клиническими и иммунологическими изменениями дисменорея (61,5%), гипоплазия эндометрия (55,8%), повышение относительного содержания лимфоцитов с фенотипом СБ 19+5+ (42,3%) в периферической крови

Проведение соответствующей предгестационной подготовки, которая должна включать в себя нормализацию параметров иммунного и интерферонового статусов, снижение уровня СО 19+5+ в периферической крови, нормализацию толщины эндометрия, путем применения дидро1 естерона и иммуномодуляторов способствовало более благополучному течению беременности

На фоне проводимой прегравидарной подготовки и профилактики плацентарной недостаточности течение беременности при аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется высокой частотой развития гипоплазии хориона (33%) и развитием плацентарной недостаточности (19,2%)

Терапия, проводимая у беременных с сенсибилизацией к прогестерону, должна носить комплексный и дифференцированный характер с

использованием метилпреднизолона и препаратов иммуноглобулина, необходимо своевременно проводить профилактику и лечение плацентарной недостаточности Своевреме1шая диагностика и комплексная терапия у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности способствовали рождению жизнеспособных детей в 92,1% случаев

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм обследования женщин с привычными потерями беременности, отягощенным аллергологическим анамнезом следует включить обследование на наличие антител к прогестерону При выявлении антител к прогестерону предгестационная подготовка включает в себя коррекцию иммунного статуса и подготовку эндометрия препаратами иммуноглобулина, дидрогестерона, а также назначение метилпреднизолона, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла Применение препаратов натурального прогестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенсибилизации к прогестерону

Во время беременности необходимо продолжить проводимую глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (4-8мг/сут), проводить курсы внутривенного введения иммуноглобулина (курсовая доза 5-Юг, минимум 3 курса в течение беременности), в I триместре беременности прогестсроновую поддержку осуществлять препаратом дидрогестерона (20-30мг/суг) до 16 недель беременности У беременных женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону необходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности, начиная с I триместра беременности

ВА

АФА

HLA

Ig

АФС

ХГЧ

CD

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

антитела к фосфолипидам антифосфолипидный синдром волчаночный антикоагулянт

р2 субъединица хорионического гонадотропина человека кластер дифференцировки лейкоцитарные антигены человека иммуноглобулин

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Гладкова, К.А. Сенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности первого триместра [Текст] / К А Гладкова, ИВ Менжинская // Мать и дитя материалы VII Рос науч форума - 2005 - С 48

2 Гладкова, К.А. Сенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К А Гладкова, И В Менжинская // Мать и дитя материалы VIII Рос науч форума -2006 - С 69

3 Гладкова, К.А. Аугосенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К А Гладкова // Первый международный конгресс по репродуктивной медицине - 2006 - С 203-204

4 Гладкова, К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К А Гладкова, И В Менжинская, В М Сидельникова, Г Т Сухих // Проблемы репродукции. - 2007. - №6 - С. 95-99.

5 Гладкова, К.А. Аугосенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К А Гладкова, И В Менжинская // Мать и дитя материалы IX Рос науч форума - 2007 - С 51

6 Привычное невынашивание беременности Антитела к прогестерону [Текст] / В М Сидельникова, К.А. Гладкова // Акушерство национальное руководство под ред Э К Айламазяна, В И Кулакова, В Е Радзинского, Г М Савельевой - 2007 - С

7 Антипрогестероновые антитела в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] /ИВ Менжинская, К А Гладкова, В М Свделышкова, Г Т Сухих // Иммунология. - 2008 - №1. - С 34-37.

8 Антитела к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности [Текст] /ИВ Менжинская, К.А. Гладкова, В М Сидельникова, Г Т Сухих//Аллергология и иммунология -2008 -том 9 -С 89